TÜBERKÜLOZ. Mehmet UNGAN. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Aile Hekimliği Ana Bilim Dalı

Transkript

1 TÜBERKÜLOZ Mehmet UNGAN Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Aile Hekimliği Ana Bilim Dalı Hasta Hikayesi 16 yaşında erkek hasta ailesi ile birlikte Amerika ya göçmek için gerekli muayenelerden geçmektedir. Bilinen hiçbir şikayeti ve fizik muayenesinde dinleme bulgusu ya da diğer vital ve sistem bulgusu yoktur. Akciğer grafisi raporundaki fibrotik sekel şeklinde bir bulgu ile hekim ileri tetkik için kişiyi negatif basınçlı numune verme odasına aldırır ve 3 ardışık günün sabahında balgam numunesi alınarak laboratuvara yaymada aside dirençli basil (ARB) aranması ve tüberküloz (TB) kültürüne ekilmesi için gönderilir. Kişi ve ailesi o ana kadar hiç TB hastası ile temaslarının olmaması bir yana hastanede dahi yatmadıklarını belirterek itiraz ederler. Ailenin ikna edilmesi uzun bir süre alır. 3 yaymadan ilk 3 ARB yayması da negatiftir ancak 7 hafta sonra neticesi gelen 3. gün numunesinin kültüründe Mycobacterium Tuberculosis ürer. Verem Savaş Dispanseri ne bildirilerek 4 lü antitüberküloz tedavi başlanması, aynı evde yaşayanların (temaslılar) da tüberküloz deri testi ile Latent Tüberküloz Enfeksiyonu açısından (LTBI) ayrıca akciğer filmi, balgam ARB, TB Kültürü ile aktif enfeksiyon açısından taranmaları sağlanır. Tüm ilaçlara duyarlı Mycobacterium Tuberculosis çıkan bu şanslı hastanın tedavisine DGT (Dogrudan Gözetim Altında Tedavi) şeklinde yaşadığı yerdeki bölge Verem Savaş Dispanseri ve aile hekiminin koordinasyonunda devam edilir.

2 1. Etken/Patogenez Giriş. Tüberküloz Hastalığı (TB), aerobik, aside dirençli, kapsülsüz bir zorunlu hücre içi bakteri olan Mycobacterium tuberculosis tarafından oluşturulur. Olguların 1/3 ünde diğer organlar etkilenebilirse de TB primer olarak akciğerleri etkiler. Hasta kişiden hava yolu ile sağlam kişiye bulaşır. En bulaştırıcı olan hastalar balgam mikroskopisinde boyama ile ARB pozitif ve/veya TB kültüründe üreme olan akciğer ve larinks tüberkülozlulardır. Tanı yöntemlerinde iyileştirmeler, ilaç çalışmaları, aşı iyileştirme çalışmaları ve hastalık aktivitesindeki biyomarkerların anlaşılmaya başlanması ile bu küresel yıkıcı hastalıkla mücadelenin ileride daha etkili olabileceği umut edilmektedir. Epidemiyoloji Dünya yüzünde yaşayanların 1/3 ü enfektedir. Dünya genelinde 2009 yılı tüberküloz insidansı ortalaması ise yüz binde 137 dir. Dünyada yılda 8 milyondan fazla yeni vaka görüldüğü ve yılda 2-3 milyon TB ilişkili ölüm olduğu bilinmektedir. Her 10 saniyede bir 1 ölüm gerçekleşmektedir. Çoklu ilaç direnci (multipl drug resistant-mdr) olan vakalar seyahat ve dolaşımın hızla arttığı ve kolaylaştığı tüm dünyaya yayılmakta olduğu bilinmekte ve Hindistan, Çin, Rusya Federasyonu, Güney Afrika ve Bengaldeş te en yüksek oranlarda olduğu belirtilmektedir (2010). Bazı ülkelerde yeni vakaların %20 si MDR TB olduğu bilinmektedir. Ülkemizde 2011 TB raporuna göre 222 vakada MDR TB tespit edilmiştir yılında Verem Savaş Dispanserleri ne yeni kayıt yapıldığı ve TB olgu hızının 24/ , Türkiye nin tüberküloz insidansının da yüz binde 29 olduğu bildirilmektedir (2011 Tüberküloz Raporu). Latent TB infeksiyonu olan (aktif hastalık olmayan enfekte kişiler- PPD, tüberküloz deri testi ya da interferon gamma release assay testi (IGRA) pozitif olması ile tanı konan) kişilerin profilaktik tedavisi ile aktif Tüberküloz riski %90 azaltılmaktadır. Etkili tedavi ile basil sayısı ile beraber öksürük sıklığı da tedavinin ilk günlerinde hızla azalır ve bulaştırıcılık, tedavi etkili ise 3 hafta sonra

3 biter. Bu nedenle, hastayı erken izole etmek ve tedaviye başlamak önemlidir.tedavi olmaksızın aktif tüberkülozlu hastaların 1/3 ü ilk bir yıl içerisinde ölmekte, yarısı ise ilk 5 yıl içerisinde ölmektedirler. 5 yıl sağ kalanların %60 ı spontan remisyona girebilmekte geri kalanı ise ileri derecede enfeksiyöz olmaya devam etmekte, hastalığı yaymaktadırlar. TÜBERKÜLOZ BİLDİRİMİ ZORUNLU BİR HASTALIKTIR Etyoloji Hapşırma, öksürme gibi aerosol etkisi ile havada birkaç saat asılı halde bulunabilen ve alveollere kadar ulaşan damlacık çekirdeklerindeki basiller yolu ile hastalık geçişi olur. Bulaşanların yaklaşık yaşam boyu %10 unda, genellikle de takip eden 1-2 yıl içinde (%5), aktif TB hastalığı gelişir. Tüm tüberküloz olgularının %80-90 ında hastalık akciğerlerde ortaya çıkar. Bunun için TB basilinin bağışıklık sisteminin savunmasını yenmesi ve çoğalması gereklidir. Diğer organ tüberkülozlarının birçoğu da akciğerlerdeki tüberküloz enfeksiyonunu takiben meydana gelir. Akciğer dışı TB genellikle bulaştırıcı değildir ancak doku üzerinde çalışan sağlık çalışanının önlem almasının, aerosol oluşumu ile bulaşma ihtimalini engellemek açısından önemli olabileceği söylenmektedir. Yüksek prevalans olan yerlerde TB sıklıkla çocuklarda görülür. Bu nedenle çocuklara dikkatle yaklaşmak ve şüpheci olmak gerekir. Hastalık genelde orta ve üst akciğer zonlarında (Tüberküloz basili akciğer dokusundan lenfatik kanallar yolu ile yayıldığından) hiler ve paratrakeal lenfadenopati eşliğinde akciğer bulgusu verir. Pimer odak genelde spontan olarak iyileşir ve tümüyle kaybolabildiği gibi fibroblastlar ile kollajen lifleri ile kapsullenerek kalsifiye akciğer nodulu (Ghon Kompleksi) olarak da görünür hale gelebilir. Risk faktörleri İnfeksiyon ya da aktif TB gelişebilmesi açısından risk faktörleri Göçmenler, sığınmacılar, ve yaşadıkları ortamları (aşırı kalabalık ve beslenme zorluğuna maruz kalırlar)

4 2. Tanı Bağışıklığı baskılayacak hastalık, örneğin:hiv (aktif tüberküloz gelişme relatif riski [RR] 10). Dünyadaki TB vakalarının %12 si HIV enfekte olgulardır. Sahra Afrikasında her 5 TB vakasından 4 ü HIV ilişkilidir. Diyabet ya da kortikosteroid (en az 2-4 hafta süreyle günde en az 15 mg prednizolon eşdeğeri) kullananlar, kronik böbrek, transplantasyon, TNF alfa blokor antiromatoid ajanlar gibi tedaviler; silikozis), sigara tiryakileri, iv uyuşturucu kullananalar, hastane çalışanları, hapishane çalışanları, malignite, 5 yaşından küçük çocuklar, yetişkin kadın olmak (yetişkin erkeğe göre 2 kat risk), ideal vücut ağırlığına göre %5 ve daha düşük kilosu olanlarda hastalığa yakalanma riski artmaktadır. Hastanın (indeks vaka) balgamında basil sayısı, öksürük hapşırık vb ile aerosol etkisi oluşması, antimikrobiyal ilaçların kullanımı, basilin virülansı, ortamın havalandırılması, ultraviyole, güneş ışığı, aynı aile bireyi olması, hasta ile birlikte geçirilen süre (günler), bulaşan kişinin hastalığa/basile direnç durumu (önceki hastalık, koruyucu tedavi, BCG, TB dışı mikobakteri enfeksiyonları), hastalanmayı artıran durumlar ve diğer hastalıklar bulaşıcılığı etkileyen hususlardır. Seyri günümüzde sıklıkla kitaplardakinden farklı olmakta, akla geç geldiğinden ya da hastanın, ailesinin kabullenmesi zor olduğundan, laboratuvar testlerinde numune toplanma yöntemlerinden çalışma aşamalarına kadar çeşitli bariyerlerle de birleşince tanı konması zorlaşmaktadır. Aktif Tüberkülozun tanısında yüksek isabet oranları çok şüpheci bir yaklaşımı gerektirir. Ayrıca TB olasılığı yüksek kişilerde (son 5 yıl içinde göç etmiş olanlar, immunsuprese, diyabetik, kronik böbrek hastalığı, TB hastası ile teması olanlar, sağlık çalışanları gibi) hedefe yönelik latent Tüberküloz tarama yöntemlerinin infeksiyonu baştan, hastalık gelişmeden

5 tanımak açısından tereddütsüz uygulanmasını şart kılar.tüberkülozun kesin tanısı bakteriyolojik olarak konur. Radyoloji nin tanıya büyük ölçüde yardımı ve yönlendirmesi olduğu halde tanı koydurucu değildir. Her araştırmaya rağmen tüm laboratuvar testleri negatif dahi olsa hastanın kliniği ve anamnezi, muayene sonuçları ile birlikte değerlendiren klinisyenin yine de tedavi kararı alması mümkündür. Klinik Özellikler Tüberküloz ile enfekte kişi genellikle aşikar hastalık gelişmediği sürece hiçbir belirti vermeden yaşar. Günümüzde Tüberküloz hastalığı tipik belirtileri beklenmeden akla gelmesi gereken bir hastalıktır. TB hastalığı ya da şüphesi olan kişilerde, önceden TB hastalığı geçirip geçirmediği ve yakınlarında TB hastasının olup olmadığı öğrenilmelidir. TB hastalığı geçirmişse, hastalığı döneminde kullandığı ilaçlar, süre ve düzenliliği ile ilgili bilgi alınmalı ve kayıtları incelenmelidir. Hastanın TB açısından riski artıran bir sağlık sorununun olup olmadığı da sorgulanmalıdır. Hastanın değerlendirilmesinde kapsamlı bir tıbbi yaklaşım gerekir: hastanın öyküsü (anamnezi), fizik bulguları, akciğer filmi, tüberkülin cilt testi ile hastalıktan şüphelenilir ve bakteriyolojik ya da histolojik inceleme ile tanı kesinleştirilir. Akciğer tüberkülozunda genellikle sadece bu hastalığa özel olan bir fizik bulgu yoktur. Pulmoner (Akciğer) Erken dönem nonspesifik bulgular: ateş, gece terlemesi, düşkünlük, anoreksi, kilo kaybı Sonradan nonprodüktif öksürük (2-3 hafta süren) ya da pürülan balgamlı öksürük Üç hafta süren her öksürükte tüberkülozdan şüphelenilmelidir. Öksürük, çoğu zaman balgamla birlikte görülür; bazen kanlı olabilir.ancak balgam ve hemoptizi her zaman görülmeyebilir.

6 Yaygın hastalığı olanlarda nefes darlığı gelişebilir: Akciğerde yaygın olduğu ya da plevra sıvı miktarının arttığı durumlarda görülür. Özgün olmamakla birlikte dinleme ile ronkus ve çıtırtı sesleri duyulabilir. Göğüs ağrısı, sırt ağrısı, yan ağrısı: Solunum yaparken ağrı plevra tutulumunu gösterebilir. Larinks tutulumu olursa ses kısıklığı görülebilir. Extrapulmoner (Akciğer dışı) Hematojen yolla yayılım neden olur. Bulgular, tutulan organa göre değişir. Genellikle ilk 2 yılda gelişen akciğer dışı hastalık, 3-4 ayda hematojen yayılım ile ciddi (menenjit, milier) TB hastalığı, plörezi; 3 yıla kadar kemik-eklem tüberkülozu, 8 yıla kadar böbrek tüberkülozu görülebilir. Aşağıda sıklık sırasına göre sıralanmıştır: Lenf düğümleri: supraklavikular ve servikal bölgede ağrısız şişme (scrofula) Plevra: Exudatif Plevral efüzyon Ürogenital Sistem: üretra darlığı, böbrek hasarı, infertilite (kadında fallopian tüpleri ve endometrium etkilenebilir) Kemik ve eklemler: Omurgada ağrı (Pott hastalığı) Diğer daha az sıklıkla etkilenen yerler meninks, periton, bağırsaklar, deri, göz, kulak, perikard Deri Tüberkülozu (scrofuloderma), deride ülserler görülür. Latent Tüberküloz Enfeksiyonu (LTBI) Tanısı Tüberküloz deri testi (TST) ya da Interferon gamma release assay (IGRA) testleri pozitif netice verdiğinde Latent Tüberküloz İnfeksiyonu (LTBI) tanısı konur. Bunun tek istisnası aktif tüberküloz enfeksiyonunun

7 varlığıdır ki sonraki adımda çekilen akciğer filminde bulgu yok ise aktif akciğer Tüberkülozu hastalığı dışlanarak henüz infeksiyon aşamasında olduğu düşünülerek LTBI tanısı konur. PPD ya da diğer adı ile TST testi + demek için, ön kolun (tüy, pigment, sjar vb engellerin daha az olduğu) iç tarafına, kolun antekübital cukurundaki deri kat izinden 3-4 cm aşağıya, kol aksı istikametinde, deriden 5-10 derece açıyla yaklaşarak, oblik kesik ucu yukarıya çevrili bir kullanımlık 27 gauge kalınlığında iğnesi olan enjektör ile, 0.1 ml (5 TU) PPD yi dermis içine intradermal, deri üzerinde gözle görülen 6-10 mm çapında bir tekerlek oluşturacak şekilde (oluşmazsa tekrar yapılır) verilmesi ve verilen yerin etrafına sonradan bulmayı kolaylaştırmak için büyükce bir halka çizildikten saat sonra, işaretli alanda oluşan endurasyon esas alınarak yapılan ölçümün 10 mm ve üzeri olması, eğer kişi immun suprese ya da aktif tüberküloz hastası ile temaslı ise 5 mm ve üzeri olması gerekir. Ölçüm her zaman milimetre cinsinden yazılmalı (örneğin 0 mm ya da 6 mm, 10 mm vb), sadece negatif ya da pozitif terimleri kullanılması yanıltıcı ve eksik bilgi olabilmekte bazı durumlarda kabul edilmemektedir. Öncesinde herhangi bir dezenfektan ile cild temizlenmez. Ülkemizde ise tüberkülin deri testi (TDT) reaksiyonunu değerlendirme kriterleri farklıdır: o BCG lilerde 0-5 mm negatif, 6-14 mm BCG ye bağlı olabilir, 15 mm ve üzeri pozitif kabul edilir. o BCG si olmayanlarda 0-5 mm negatif, 6-9 mm şüpheli, 10 mm ve üzeri pozitif kabul edilir. o İmmunsuprese kişilerde 5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir. TST, aktif Tüberküloz hastalığına tanı koydurucu olarak kullanılamaz sadece LTBI, yani basille karşılaşılmış, enfekte olma ancak hasta olmama durumunu ortaya koymak için uygulanır. Halen çeşitli IGRA testleri (Quantiferon TB Gold ve T-Spot) Tüberküloz deri testi kullanılan yerlerde benzer şekilde kullanılabilmektedir. En büyük avantajı, alınan kan numunesi sonrası

8 kişinin tekrar testi okutmak için gelmesine gerek olmaması ve TST e göre özgünlüğünün daha yüksek olmasıdır. Yani daha az yanlış pozitiflik vermekte ve daha az ileri test (akciğer filmi ) gerekliliği doğmaktadır. Dezavantajı ise çok pahalı olması, gelişmiş laboratuvar ortamlarını gerektirmesi ve her yerde bulunamaması ve halen toplu taramalarla ulaşılmak istenen netice açısından yeteri kadar üstün olduğuna dair yeteri kadar çalışmaların olmamasıdır. Hastalığı taramanın amacı mümkün olduğu kadar enfekte bireyi ortaya çıkartmak ve bunların içinden hasta olanları hemen tedaviye almak olduğu düşünüldüğünde, her iki yöntemin de kullanım amacına yönelik üstünlükleri vardı. Her iki test, TST ve IGRA, yakın zamanda geçirilmiş bir viral (örneğin Kızamık) infeksiyonu ya da canlı virus aşısı yapılmış olması ile yanlış sonuç (yalancı negatif) verebilir olduğundan dikkatli kullanılmalı gereğinde canlı aşı sonrası 4 hafta beklenip uygulanmalıdırlar. Yapılmaması gereken kişiler genel olarak şunlardır: Kişinin TB geçirdiği biliniyorsa ya da TB tedavisi aldığı biliniyorsa, geçmişte tüberkülin cilt testinde büllü reaksiyonu olmuşsa, aşırı yanıkları ya da ekzeması varsa, son bir ayda kızamık, kabakulak gibi önemli virüs enfeksiyonu geçirmiş ya da canlı virüs aşısı olmuşsa TST yapılmamalıdır. HIV vakalarında Aktif Tüberküloz tanısı açısından IGRA yanlış sonuç verebileceğinden ayırıcı tanıda yalnız başına kullanılmamalıdır. Pratikte IGRA HIV kliniklerinde M. Tubercülosis taramasında standart olarak yer almaya başlamıştır. Bazı çocuk kliniklerinde TST duyarlılığı %82 civarında, IGRA duyarlılığı Quantiferon TB Gold in Tube ile %78, TSPOT ile %66 bulunmuştur. Hem TST hem IGRA birlikte kullanımında ise TB infeksiyonunu dışlama özelliği açısından daha yüksek duyarlılık yakalanmıştır. Balgam numunesi üzeride çalışılmakta olan Nükleik asit amplifikasyon testleri (NAATs) iyileştirilmekte ve araştırılmakta, bazı kurumlarda tanıyı dogrulama amaçlı kullanılma aşamasındadır.

9 Laboratuvar Tesleri Akciğer radyolojisinde bulgular Tüberküloz enfeksiyonunu dışlayamadığı takdirde hemen bakteriyolojik laboratuvar testleri ile devam edilmelidir. Özgün olmayan laboratuvar bulgusu olarak hafif anemi ve orta derecede lökositoz, bazen idrarda steril piüri görülebilir. Aside dirençli basil (ARB) balgam, plevral ya da peritonal mayinin, lenf düğümü ince iğne aspirasyon materyalinin boyanmasında görülebilir. Kesin tanı balgam yaymasında aside dirençli basillerin-arb saptanması ile birlikte ve/veya 6-8 hafta sonunda, ARB başta negatif dahi olsa Tüberküloz besiyerlerinde, kültürde Mycobacterium Tuberculosis üremesi ile konabilir. ARB negatif olması tek başına anlamlı değildir. Kültür sonucunun da negatif olması gerekmektedir. ARB negatif ama Kültür Pozitif vaka sayısı azımsanmayacak kadar yüksek oranlarda olduğu yayınlanmakta ve Amerikan Hastalık kontrol Merkezince uyarı olarak belirtilmektedir. ARB pozitifliği Tüberküloz dışı mycobacterium tarafından (non tuberculosis Mycobacterium-NTM) da oluşabilmektedir ancak, kültür neticesinde tanı kesinleşmektedir. NTM yi tedavi edip etmemek klinisyenin NTM li hasta kliniğine göre değişebilecek kararına bağlıdır. Şüpheli kişiden; hem balgam yaymasında (smear) ARB aranması için hem de Tüberküloz kültürü için numuneler uygun şekilde alınmalıdır: Aç karnına, üç sabah üst üste ( 3 ayrı gün) (ideal olarak 24 saat ara ile olması tercih edilmektedir, en az 8 saat ara bırakılmalıdır) Açık havada izole ortamda ya da UV ışığı olan, negatif basınçlı bir oda şeklinde havalandırılmakta olan özel bir ortamda Numunelerin uygunluğu numune verildiği sırada deneyimli bir sağlık çalışanı tarafından teyid edilmeli gerekirse numune kabul edilmemelidir çünkü uygunsuz numune (orneğin tükürük, salya) tanı

10 konma ya da dışlama açısından yanılgıya ve gecikmelere yol açarak hastanın yaşamını etkiler. Kontaminasyon da klinisyen kararında zorlu hususlarındandır, genel olarak laboratuvarın TB kültürlerindeki yıllık en fazla %5 e kadar kontaminasyon oranı var ise normal kabul edilebilir. Klinisyen TB laboratuvarının yıllık kotaminasyon oranlarını görmelidir. 3 numuneden 2 sinde kontaminasyon belirtilmişse, dekontaminasyon ile kültüre devam edilmesinin istenmesi ancak hastadan tekrar numune alınması daha sağlıklı olacaktır. Her numunenin alındığı gün laboratuvara transportu da uygun şekilde yapılmalıdır. Mycobacterium Tuberculosis yavaş büyümekte olan bir basildir ve 4-8 hafta kültürde belirmesi için süre geçecektir. Eğer basil identifiye edilirse laboratuvarda hemen ilaç duyarlılık testlerine (DST) başlanmalıdır. Multi-Drug Resistant (MDR) TB (Çoklu İlaç Direnci ): Hem Isoniazid hem de Rifampisin e birlikte direnç görülmesini ifade eder. Genellikle tedaviye uyumsuzluk, ilaçların kalitesizliği, ilaç temini güçlüğü gibi çeşitli nedenleri vardır. Daha uzun (6-24 ay), daha toksik, daha pahalı ( kat), daha yüksek mortalite olasılığı ve HIV taşıyanlarda felaketlerle neticelenen bir toplumsal problemdir. Son balgam numunesinden en geç 6-8 hafta sonra gelecek olan 3 kültürün neticesi tanı koydurucu olacaktır. Görünüleme: Akciğer Grafisi Tüberkülozda görülen lezyonlar başka bir çok hastalıkta da vardır. Akciğer filmlerinin, aktif TB tanısında duyarlılığı %70-80 dir. Özgüllük ise %60-70 dir. Akciğer filminin değerlendirilmesinde uzmanlar arasında yorum farklılığı sıktır ve bu nedenle sadece radyoloji ile tüberküloz tanısı konulamaz. Tüberküloz şüphesi olan her akciğer filmi, klinisyen tarafından bakteriyolojik olarak da test edilirse hastalığın gözden kaçma olasılığı azalmaktadır.

11 Klinisyen tanının radyolojik konmasını beklememelidir. Sadece tüberküloz bulguları arasında da sayılabilecek lezyonları bilip bunların grafide varlığı ya da yokluğu konusunda gereğinde radyoloji uzmanına başvurmalıdır. Son karar radyoloji negatif olsa dahi klinisyenindir ve ileri bakteriyolojik testlere gitme kararı verebilir. CT ya da MR görüntüleme yöntemlerinin rutin Akciğer TB taramasında kullanılmasının kesin tanı açısından çok büyük önemi yoktur. Ayırıcı tanıda imkan var ise kitle vb ayırımı, erken tanısı açısından kullanılabilir, ancak neticede kültür ve yayma ile yani bakteriyolojik yöntem ile TB kesin tanısı konacaktır. Spinal MR ın vertebra tüberkülozunda deformitenin gelişiminden önce lezyonların saptanması açısından duyarlılığı %100, özgünlüğü ise %88 dir. Aynı şekilde akciğer filminde lokal bir kitle ya da nodüler opasite, geçirilmiş TB a bağlanmamalıdır. Bu düşük olasılıktır ve kişiye çok büyük ihtimalle hasta olmadığı anlatılmalı ancak kendisi, ailesi ve toplumun sağlığı açısından tüberküloz u dışlamanın iyi olacağına ikna edilerek, bunu tek yolu olan bakteriyolojik testlere yönlendirilmelidir. Bunu ayırmanın tek yolu hem ARB hem de TB kültürlerinin negatif çıkmasıdır. Kısaca, bir kişide TB hastalığı olup-olmadığına radyoloji ile kesin karar verilemez. 3. Tedavi /İzlem Tedaviye hazırlama ve tedavinin takibinden, hastası ile ilişkisinin zamana dayanması, onu çevresi ile tanıması, multimorbiditesinin farkında olması ve fiziksel olarak ulaşılabilir olması gibi nedenler ile hemen her ülkede birinci basamakta çalışan aile hekimi primer olarak sorumlu olmakla birlikte hastalığın yönetimini bu alanda uzmanlaşmış klinik ya da merkezler ile koordinayon içerisinde, dünya standartlarına uygun şekilde yapmakta, tedavi rejimi, bazı ara takipleri ve sonlandırılması konusunda uzmanlaşmış kliniklerin kararlarına uymaktadır.

12 Tedavi başlamadan Laboratuvar testlerinin yapıldığı bir fırsatta, 35 yaş ve üzeri kişiler için karaciğer fonksiyon testlerini yaptırmak tedavi takibinde elde başlangıç baz değerlerinin olması açısından önemlidir. Renk körlüğü dahil görme testleri Etambutol ilaçlar arasında olacaksa tedavi öncesinde baştan yapılmalıdır. Farmakolojik olmayan destek yöntemler hakkında kanıt yeterli olmasa da beslenme düzenlenmesi, düzenli besin sağlanması, vitamin D seviyesi tespiti ve takviyesi gibi öneriler genelde faydalı görülmektedir. Yetişkin aktif tüberküloz hastalarında 4 ana ilaç başlangıç tedavisinde kullanılır. 4 ilaç birlikte kullanılmalı ve dozların bölünmesinden kaçınılmalıdır. Hastanın multimorbiditesi var ise halen kullandığı diğer ilaçlar ile ilaç etkileşimi açısından aile hekimi uyanık olmalı tedavi öncesi kayıtlarını inceleyip gereğinde tedavi başlayan merkeze yazılı fikrini belirtmelidir. İlaçlar Ülkelere göre değişmekle birlikte genelde bir başlangıç protokolü vardır (Dirençsiz vakalarda). American Thoracic Society (ATS), Infectious Diseases Society of America (IDSA) ve Center for Control and Prevention (CDC) şu rejimi onaylamaktadır. 2 aylık 4 lü bir başlangıç tedavisi : İsoniazid (INH) 5mg/kg/gun (maximum 300mg), ya da 15mg/kg haftda 3 kez (max 900 mg), Rifampin (RIF) 10mg/kg/gun ya da haftada 3 kez (max 600mg), Pyrazinamid (PZN) 20-25mg/kg/gün (max 2gr) ya da 30-40mg/kg (max 3 gr) haftada 3 kez, Etambutol (ETM) 15-20mg/kg/gün ya da 25-30mg/kg haftada 3 kez. Eğer DST tüm ilaçlara duyarlı gelirse diğerleri kesilir ve INH ve RIF 4 aylık idame tedavisi ile devam eder. Başlangıç tedavisinden sonra kaviteli hastada hala balgamda basil pozitif ise veya hasta gebeyse 7 aya uzatılarak devam eder. WHO 2010 önerileri RIF in 6 ay devamının gerektiğine katılmakta ve ilaç duyarlılık testleri ile hasta idamesinin yönetilmesinin önemini vurgulamaktadır. INH nöropati yapabilir. Özellikle de B6 vitamini eksikliği riskinde olanlarda, örneğin alkolik, malnutrisyonlu, HIV+, kronik

13 hastalıkları olanlar, gebeler ya da emzirenlerde, daha sık görülebilen nöropatiyi engellemek için günde mg Pyridoxine verilebilir. INH, RIF, EMB gebelikte güvenli. Tedavinin tamamlanmasında tedavi süresinin yanında doz sayısı da belirleyicidir. TB hastalarının % 95 i DOT (DGT-Doğrudan Gözetim altında Tedavi) ile iyileşir: Hastalık ve ölüm oranlarında azalma, maliyette düşme _ Hastalığın sıçraması yayılmasında azalma (Tüberkülozlu bir hasta ortalama 30 diğer kişiyi enfekte eder) Dirençli vakalarda azalma American Thoracic Surgery guidelines for treatment of TB (ATS) kılavuzuna uygun ve her adımın yazılı olarak belgelenmesi açısından aile hekimi ve hasta ailesi olağanüstü gayret ve işbirliği göstermelidir. WHO (Dünya Sağlık Örgütü) kılavuzlarına göre yapılacak bir tedavi bazı kurumlar, örneğin Amerikan Hastalık Kontrol Merkezi (CDC) tarafından geçerli kabul edilmeyebilir. O nedenle uluslararası kriterlere uygun kayıt tutulmalıdır. Bazı durumlarda tedavi ya da TB açısından son durum resmi olarak aile hekimlerinden sorulabilmektedir. Örneğin ; iş, okul ve seyahat araçları, göçmenlik vb. Önceden tedavi olan birisi açısından; Aile hekimi, Verem Savaş Dispanseri ya da diğer bir hekimden ya da bir hastaneden temin edilmiş olan belgede her adımın belirtilmiş olması, detayların mutlaka belgelenmiş olması gerekir. Bir tedavi belgesi aşağıdakileri mutlaka içermelidir: İlaçların isimleri İlaçların dozları Her ilacın verilme tarihleri Balgam yayma, kültür ve ilaç direnç testi sonuçları

14 Akciğer filmlerinin raporları DGT (DOT) uygulamasının ne şekilde yapıldığı Bu tedavi esnasında ve/veya tedavi sonrasında, başlangıç, ara kültür ve yaymalar, tedavi tamamlandıktan sonraki testler de dahil tüm belgelerin tarihleri ile aile hekiminin kaydına girmesi gerekir. Tüberküloz Tedavisinin İzlemi TB tedavi ve izlem kılavuzları, ilaç tedavisi sırasında laboratuvar testlerinin (DST) sıklığına karar verebilmek açısından genelde ilaç duyarlılık testlerini kullanmaktadırlar. Tedavi sırasında, ısrarlı kilo kaybı, ateş, öksürük ya da Akciğer filmi görüntüsünden herhangi birinde kötüye gidiş tespit edildiğinde balgam yayma ve kültürleri ile ilaç duyarlılık testlerinin tekrarı gerekmektedir. En az-minimum- 2 hafta uygun tedaviyi DOT (DGT- Doğrudan Gözlem altında Tedavi) alana ve 3 ardışık kez sabah erken alınan ARB negatif ve kültürler negatif olana ve de klinik iyileşme gözlenene kadar hastalar bulaştırıcı kabul edilir. İlaca uyum ve ilaç istenmeyen etkileri her ay klinik takip sırasında gözlenmelidir.ilaca yanıt izlenmelidir-kültür negatif olana kadar her ay balgam yayma ve kültürleri yapılmalıdır (genelde %80 i 2 ay sonunda negatif olur). Eğer extrapulmoner hastalık var ise klinik izlem önemlidir. 3 ay ve daha uzun süre kültür negatif olmazsa direnç ya da tedavide başarısızlık üzerinde durulmalı fazladan araştırma ve tedavi yöntemlerine başvurulmalıdır. CDC Kılavuzunda ATS önerisi olan Tedavi ve Takip Özeti İlaçlara Duyarlı Vaka: Her ay 2 balgam numunesi test et. o Tedavi başlangıcından itibaren, başlangıç testlerinden başka ardışık iki ay üst üste kültürler negatif olana kadar 2 balgam numunesi alınmalı ve Aside dirençli basil (yayma) ile mikobakter kültürü her ay yapılmalıdır. o Tedavinin sonunda da iki adet balgam yayması ve kültürü yapılmalıdır. Tek ilaca dirençli (Sadece isoniazid ya da rifampin): Her ay 2 balgam numunesi test et.

15 Ardışık iki ay üst üste kültürler negatif olana kadar 2 balgam numunesi alınmalı ve aside dirençli basil (yayma) ile mikobakter kültürü her ay yapılmalıdır. o Tedavinin sonunda da iki adet balgam yayması ve kültürü yapılmalıdır Birden çok ilaca dirençli ancak isoniazid ya da rifampine duyarlı (ilaca dirençli ancak MDR TB değil : Her ay test o Ardışık iki ay üst üste kültürler negatif olana kadar 2 balgam numunesi alınmalı ve Aside dirençli basil (yayma) ile mikobakter kültürü her ay yapılmalıdır. o Tedavinin sonunda da iki adet balgam yayması ve kültürü yapılmalıdır Çoklu İlaç Direnci (MDR- TB yani hem isoniazid hem de rifampine dirençli): Her ay 2 balgam numunesi test et. o Ardışık iki ay üst üste kültürler negatif olana kadar 2 balgam numunesi alınmalı ve Aside direncli basil (yayma) ile mikobakter kültürü her ay yapılmalıdır. o Tedavinin sonunda da iki adet balgam yayması ve kültürü yapılmalıdır. İlaç duyarlılık testi sonuçları yok (kültür negatif): Her ay 1 balgam numunesi test et ama tüm tedavi boyunca! o Tüm tedavi süresince her ay bir balgam numunesi alınarak yayma ve kültür sonucu izlenmelidir. o Tedavinin sonunda da iki adet balgam yayması ve kültürü yapılmalıdır. Tüberküloz kültürü ve /veya yayması pozitif bulunmuş Akciğer Tüberkülozu olan kişilerle günler ya da haftalar boyunca (ama dakikalar ya da saatler değil!) evde, işte vb ortamlarda aynı havayı soludukları bilinen temaslı olarak adlandırılan kişilerden klinik bulguları olan, testleri pozitif bulunanlar ya da akciğer grafisinde Tuberküloz ile uyumlu olabilecek bulguları olanlar yayma ve kültür için en az 3 balgam numunesi vermek zorundadırlar. Kültür ya da yayması pozitif Akciğer Tüberkülozu olan bu kişilerle teması olanların Tüberküloz Enfeksiyonu riski artmaktadır. Temas süresi Tüberküloz hastası olan kişinin izole edilmesi ya da tedavi esnasında kültür ve yaymalarının negatif hale dönmesi ile sona ermektedir. Aile hekimleri tanıları hakkında ilgili sağlık kurum ve kuruluşlarını hasta ve temaslıları açısından uyarmak ve haberdar etmek ile yükümlü tutulmaktadır. Şüphelilerin Tüberküloz teması açısından uzman kuruluşlar (VSD) tarafınca incelenmesi gereklidir.

16 Tüm temaslılara Tüberküloz deri testi ya da IGRA uygulanmalıdır. Eğer TB deri testi 5 mm ve üzerinde ya da IGRA pozitif bulunmuş ise temaslı, doktor tarafından tekrar hikaye, fizik muayene ve akciğer grafisi ile değerlendirilmelidir. Eğer temaslıya Latent Tüberküloz Enfeksiyonu (LTBI) Tedavisi başlanmamış ise hikaye, fizik muayene ve akciğer grafisi ile uzman kliniğe ulaştırılana kadar her 3 ayda bir değerlendirilmelidir. Eğer TB deri testi 5 mm den küçük, IGRA negatif ise temaslı profilaksiye alınmaz ancak 3 ayda bir TB deri testi ya da IGRA yapılır o Tüberküloz hastası ile temasın kesilmesinden itibaren 8 hafta sona erene, o Indeks vaka tedavisi esnasında 2 ay üst üste kültürü ve yayması negatif bulunana ya da o TB deri testi 5 mm ya da IGRA pozitif olana kadar her 3 ayda bir TB deri testi ya da IGRA ile kontrol edilmelidir. Klinik bulguları ya da akciğer filminde Tüberküloz la uyumlu bulguları olan temaslılardan 3 balgam numunesi alınmalı ve Aside direncli basil (yayma) ile mikobakter kültürü yapılmalıdır. Tüberküloz kültürü ya da yayması pozitif olan temaslılar da tedavilerini programlara uygun şekilde tamamlamalı ve yukarıda belirtildiği şeklide aile hekimine belgelemelidir. Tüberküloz enfeksiyonu değerlendirmesi açısından negatif bulunan temaslılar, iş, okul ve seyahat araçları açısından uygun görülebilir. Bu kişiler sonradan tekrar değerlendirilmelidirler. Kemoproflaksi için izoniyazid erişkinlerde günde 5 mg/kg (maksimum 300 mg), çocuklarda 10 mg/kg/gün hesabıyla 300 mg ı geçmeyecek şekilde 6 ay süreyle verilir. HIV pozitifler, silikozis olanlar, bağışıklığı baskılayıcı tedavi alanlar, eski TB sekeli olanlara 9 ay önerilmektedir. Kaynak olgu izoniyazide dirençli ise rifampisin 10 mg/kg/gün, maksimum 600 mg/gün kullanılır. Koruyucu tedavide rifampisin (birlikte İNH da olabilir) en az 4 ay; RİF ve PZA verilirse 2 ay süreyle verilmelidir. TB hastalarının temaslılarına koruyucu tedavi verilirken, hastaya verilen tedavi süresinden daha uzun olmamasında yarar vardır. Koruyucu ilaç tedavisine başlamadan, o kişide TB hastalığı olmadığı gösterilmelidir. Bunun için, akciğer filmi, hastanın tıbbi öyküsü alınır, fizik muayene ile değerlendirilir. TB hastalığı düşündüren bulgu saptanırsa, bakteriyolojik inceleme yapılır. TB hastalığı varsa ve saptanmazsa, koruyucu tedavi ilaç direnci gelişimine neden olabilir. Koruyucu tedavinin 19 yıla kadar etkili olabildiği gösterilmiştir.

17 Koruyucu tedavinin bitiminde tüberkülin cilt testinin değişime uğraması beklenmez. 4. Korunma Halen yaklaşık 10 adet aşı klinik deneme aşamasındadır ancak henüz etkili yeni bir aşı olduğu söylenemez. BCG aşısı 1921 den beri kullanılmaktadır ve dünya rakamları ile en fazla %50 ye kadar koruyabildiği önemli bir gerçektir. Bu nedenle, globalleşen ve seyehatlerin, göçlerin çok hızlı yaşandığı bölgemiz dahil dünya üzerinde standart uygulama ile önceden BCG aşısı varlığı deri testi yapılmaması için bir neden olmamalı, taramalarda deri testi pozitifliğine ait ölçüm limiti (ÖRN 10 mm, hem BCG li hem BCG olmayan çocuklar) kararı da etkilememeli görüşü yaygınlaşmaktadır (CDC). BCG nin Türkiye de bütün yaş gruplarında koruyuculuğu %72.7 bulunmuştur (1982). BCG, bir çok populasyonda basilin yayılmasında temel kaynaklar olarak bilinen primer infeksiyonu ya da latent akciğer enfeksiyonunun reaktivasyonunu engellemiyor gibi görülse de çocuklarda yaygın TB ve TB menenjit hastalıklarının gelişmesine karşı da koruyucu bir etkiye sahiptir. Bazı çalışmalarda düşük doğum ağrılıklı bebeklerin doğumdan sonra aşılanmalarının mortaliteyi düşürdüğünü ancak çocukların tekrar aşılanmalarının ise mortaliteyi arttırdığı görülünce çalışmalar sonlandırılmış ve CDC bu aşının kullanımına seçilmiş kişilerde ancak TB uzmanları ile yerel koşullara göre karar verilmesi yönünde bir öneride bulunmuştur. Bu önerinin diğer çalışmaların sonuçları ile çelişkileri olduğunu ve daha çok çalışma neticesine ihtiyaç duyulduğunu bildiren uzman görüşleri de vardır. Aşının toplum sağlığı açısından verdiği hizmet ortadadır ve bölgemizde hastalığın kontrolü açısından önemli olmuştur. Tüberkülozun yayılmasını engellemek açısından hastalık kontrol merkezlerinin üzerinde hemfikir olduğu, TB hastalarının tanısal testleri ve bakımının yapılması için hastaneye rutin yatırılmaması, gerek olunca yatırılması, TB hastalarının bağışıklık sistemi baskılanmış olanlardan ayırılmaları, maske, eldiven ya da eğer MDR TB şüphesi var

18 ise ya da aerosol etkisi yaratan işlemler gerçekleştirilecekse bariyer bakım yöntemlerinin kullanımına özen gösterilmesi, ARB pozitif akciğer, larenks, ya da solunum yolu infeksiyonu olan hastaların tedavinin ilk 2 haftasında ev dışındaki ( iş, günlük aktiviteler, okul vb) başka kişiler ile temastan kaçınmaları konusunda eğitilmesi ve yakın temaslı çocukların ailelerinden ayırılmalarından kaçınmak açısından kemoprofilaksi verilmesinin düşünülmesi gibi hususlar vardır ve dünya üzerinde yaygın olarak uyulmaktadırlar. Ülkemizde koruyucu ilaç tedavisi verilecek kişileri, ABD de yapıldığı gibi, sadece tüberkülin deri testi değerlendirmesi ile belirlememiz olanaksızdır; çünkü toplumumuzda BCG, TST değerlendirmesini zorlaştırmaktadır. Bunun yerine, koruyucu ilaç tedavisi verilecek grupları TB hastası ile teması olan ve olmayanlar şekilde sınıflamak daha basit olmaktadır. KAYNAKLAR 1. Center for Disease Control MedlinePlus /medlineplus/tuberculosis 3. American Thoracic Society, CDC, and Infectşous Diseases Society of America. Treatment of Tuberculosis. MMWR Recomm Rep 2003;54/RR-11):1-77, 4. Occupational Safety&Health Administration. Tuberculosis--- SLTC/tuberculosis/index.html. 5. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi, Sağlik Bakanliği Yayini, ISBN: , Başak Matbaacilik ve Tanitim Hizmetleri Ltd. Şti, Türkiye de Verem Savaşı 2011 Raporu, T.C. Sağlık Bakanlığı Verem Savaşı Dairesi Başkanlığı Yayını ISBN: , Fersa Ofset, Türkiye de Tüberkülozun Kontrolü İçin Başvuru Kitabı, Özkara Ş, Ve Ark, T.C.Sağlık Bakanlığı Verem Savaşı Daire Başkanlığı Yayını, 2003 (