Orijinal makale. Fatma KEREN 1, Eda TANRIKULU ŞİMŞEK 2, Özlem ŞAHİN BALÇIK 2, Ali KOŞAR 2

Transkript

1 Yeni Tıp Dergisi 2014;31:-176 Orijinal makale Varfarine Bağlı Antikoagülan Etkiyi Geri Çevirmede Protrombin Komplex Konsantresi Kullanımı: Tek Merkez Deneyimi (To use prothrombin complex concentrate for reversing the anticoagulant effect depending on warfarin: A single-center study) Fatma KEREN 1, Eda TANRIKULU ŞİMŞEK 2, Özlem ŞAHİN BALÇIK 2, Ali KOŞAR 2 1 Turgut Özal Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Kliniği, ANKARA 2 Turgut Özal Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Kliniği ANKARA ÖZET Amaç: Antikoagülan etkinin düzeltilmesi amacıyla kullanılan protrombin kompleks konsantresi (PCC) etkin ve güvenilir bir tedavi alternatifidir. Bu nedenle kliniğimizde varfarine bağlı antikoagülan etkiyi normale getirmek amacıyla kullanılan PCC ve taze donmuş plazma (TDP) arasındaki farkı ve benzerlikleri değerlendirdik. Materyal ve Metot: Kliniğimizde varfarin doz aşımına bağlı kanaması olan ve varfarin kullanıp acil cerrahi operasyon planlanan INR değerleri yüksek olan 50 hasta değerlendirildi. INR değerlerini normalize etmek için 25 hastaya PCC, 25 hastaya TDP kullanıldı, verileri retrospektif olarak değerlendirildi. Bulgular: PCC grubunda ve TDP grubunda endikasyon yönünden fark yoktu ve PCC grubunun yaş ortalaması daha yüksekti (p:0,021). PCC grubunda TDP grubuna göre tedavi öncesi protrombin zamanı (PT) (p:0,001), INR değeri (p:0,001) daha yüksekti. Tedavi sonrası PCC grubunda PT değeri (p:0,001) ve INR değeri (p:0,001) daha fazla düşmüştü. Sonuçlar: Bu bulgular bize antikoagülan tedavinin hızla geri döndürülmesi gerektiği durumlarda PCC tedavisinin etkin ve güvenli bir seçenek olduğunu göstermektedir. Özellikle yaşlı hastalarda da güvenle kullanılabilen alternatif bir tedavi seçeneği olabilir. Anahtar Kelimeler: Antikoagülan; PCC; TDP GİRİŞ Tromboz riskini azaltmak için kullanılan Varfarin tedavisi faktör II, VII, IX, X u azaltır ve INR değerini yükseltir. Oldukça etkin olan ve yaygın olarak kullanılan bu tedaviler hastaneye yatmayı gerektiren ve ölümcül olabilen kanamalarla ilişkilidir 1-2. Antikoagulan etkinin düzeltilmesi bu nedenle klinik olarak oldukça önemlidir. Tedavide vitamin K, taze donmuş plazma (TDP), Protrombin Kompleks Konsantresi (PCC) ve rekombinant faktör VIIa kullanılmaktadır 3-4. Yazışma adresi: Dr. Fatma KEREN Turgut Özal Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Kliniği, Ankara drffatma@gmail.com Yazının geldiği tarih : Yayına kabul tarihi : ABSTRACT Background: PCC is a safe and effective alternative treatment that is used for the purpose of revising the anticoagulant effect. Therefore, in our clinic we evaluated the differences and similarities between PCC and fresh frozen plazma (FFP) which are used to normalize anticoagulant effect of warfarin. Materials and Methods: In our clinic 50 patients were evaluated with high INR values, who had on bleeding due to warfarin overdose and who were planned to have emergency surgical operations using warfarin. To normalize INR values 25 patients were used PCC and 25 patients were used FFP, data were retrospectively evaluated. Results: PCC group and FFP groups did not differ in terms of indications and PCC group had a higher mean age (p=0.021). In PCC group pre-treatment prothrombin time (PT) (p= 0.001) and INR values (p= 0.001) were higher than FFP group. After treatment PT value (p= 0.001) and INR values (p=0.001) decreased more in the PCC group. Conclusions: These results shows us the PCC is an effective and reliable treatment in cases were the anticoagulant therapy has to be reversed quickly. It is an alternative treatment which can especially be used in elderly patients too. Key Words: Anticoagulants; PCC; FFP PCC preparatları insan plazmasından elde edilir. Üç-faktör (Faktör II, IX, X) veya dört-faktör (Faktör II,VII,IX,X) pıhtılaşma faktörü içerir. Pıhtılaşma faktörlerinin konsantrasyonu normal plazmanın yaklaşık 25 katıdır. Pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonunu engellemek için antitrombin ve/veya heparin içermektedirler. Daha önce literatürde pek çok çalışma PCC nin etkin ve güvenli bir tedavi alternatifi olduğunu göstermiştir 3. Heparin içermesi nedeniyle, Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT) gelişen olgularda kullanılmaz. Fakat literatürde PCC kullanımı ile ilişkili HIT oluşumunu destekleyen ve ilişkilendiren kanıt bulunmamaktadır 5-6. Biz bu çalışmada varfarine doz aşımı tedavisi ve varfarin kullanıp acil cerrahi operasyon geçirmesi gereken hastalarda antikoagülan tedaviyi geri döndürmek amaçlı 4 Faktör içeren PCC (Cofact,

2 Yeni Tıp Dergisi 2014;31:-176 F. Keren ve ark. Centrion Farma) kullanan hastalarımızın ve TDP kullanan hastalarımızın verilerini retrospektif olarak değerlendirdik. MATERYAL ve METOT Hastanemizde varfarin doz aşımına bağlı kanama komplikasyonu geçiren ve varfarin kullanıp acil operasyon geçirmesi gereken (proflaksi) 50 hastanın dosyaları retrospektif olarak değerlendirildi. Kanama tedavisi ve proflaksi amacıyla tedavi alan hastaların 25 tanesi PCC, 25 tanesi TDP kullanmıştı. Her iki grubun demografik verileri, endikasyonları değerlendirildi. Tedavi öncesi ve tedavi sonrası Protrombin zamanı (PT), tedavi öncesi ve tedavi sonrası INR değerleri, tedavi öncesi ve sonrası INR değerleri arasındaki farklar değerlendirildi. Hastaların yatış süreleri ve her iki tedavinin INR değerini normale getirdiği etki süreleri karşılaştırıldı. Etik kurul onayı hastanemiz etik kurulundan alınmış olup çalışma retrospektif olduğu için hasta onayı alınamamıştır. İstatistiksel analizler için NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007&PASS (Power Analysis and Sample Size) 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metotların (Ortalama, Standart Sapma, Medyan, Frekans, Oran, Minimum, Maksimum) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin karşılaştırmalarında Student t Test, normal dağılım göstermeyen parametrelerin karşılaştırmalarında ise Mann Whitney U testi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Yates Continuity Correction test (Yates düzeltmeli Ki-kare) kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında ise Wilcoxon Signed Ranks test kullanıldı. Anlamlılık p<0,01 ve p<0,05 düzeylerinde değerlendirildi. BULGULAR Çalışmaya alınan 50 olgunun yaşları yıl arasında değişmekte olup, ortalama 63,94±19,36 yıldı. TDP grubunun yaş ortalaması 57,72±19,41 yılken, PCC grubunun yaş ortalaması 70,16±17,54 yıldı. İki grup arasındaki yaş farkı istatistiksel olarak anlamlıydı (p:0,021). TDP grubunda; 16 (%64) kadın, 9 (%36) erkek, PCC grubunda; 14 (%56) kadın, 11 (%44) erkek vardı. TDP ve PCC grupları arasında cinsiyet yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p: 0,773 ). TDP grubunda 15 (%60) hasta kanama nedeniyle, 10 (%40) hasta profilaksi nedeniyle tedavi almıştı. PCC grubunda 21 (%84) hasta kanama nedeniyle 4 (%16) hasta profilaksi nedeniyle tedavi almıştı. Hem TDP hem PCC grubundaki hastaların hepsi varfarin kullanıyordu, kanama varfarin overdoza bağlı gastrointestinal sistem kanaması, intraserebral kanama ve genitoüriner sistem kanamalarıydı. Proflaksi amacıyla tedavi kulanan hastalar varfarin kullanan ve acil operasyona alınması gereken hastalardı. Her iki grup arasında kullanım endikasyonu açısından istatistiksel anlamlı fark yoktu (p:0,115). Hastalara kullanılan TDP dozu minimum 1- maksimum 8 ünite, ortalama 3,24±2,14, medyan 3 ünitedir. Kişiselleştirilmiş PCC dozu minimum 10 ml, maksimum 120 ml, ortalama 22,40±22,03 ml dir. TDP grubunda tedavi öncesi PT (pre-pt) 29,64±17,01 saniye (sn), PCC grubunda ise pre- PT 61,14±29,71 sn saptanmıştı. Her iki grup arasındaki pre-pt değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p:0,001). TDP grubunda tedavi sonrası PT (post-pt) 18,91± 4,54 sn, PCC grupta ise 27,97±6,88 sn saptandı. Tablo 1. Hasta Demografik Verileri ve Sonuçlar TDP PCC P değeri Yaş (yıl) 57,7±19,4 70,1 ± 17,5 ᵃ.021* Cinsiyet Kadın n (%) 16 (%64) 14 (%56) Erkek n (%) 9 (%36) 11 (%44) ᵓ.773 Endikasyon Kanama n (%) 15(%60) 21(%84) Profilaksi n (%) 10(%40) 4(%16) ᵓ.115 Tedavi öncesi-pt d 21,10(14,7-68,7) 53,50(22,3-120,0) ᵇ.001** Tedavi sonrası PT d 18,30(12,0-28,4) 29,30(14,0-32,0) ᵇ.001** PT farkı d 3,90(-2,40-46,70) 24,80(-1,50-98,00) ᵇ.001** Tedavi öncesi -INR d 1,96(1,40-8,29) 6,50(1,92-16,24) ᵇ.001** Tedavi sonrası -INR d 1,49(0,80-2,42) 2,81(1,15-4,12) ᵇ.001** INR farkı d 0,67(-0,18-7,10) 3,73(0,0-13,43) ᵇ.002** Hastanede yatış süresi (gün) 7,5 ± 11,6 7,4 ± 10,5 ᵇ.762 Etki süresi (saat) 32,6 ± 15,3 25,5 ± 17,0 ᵇ.011* ᵃ Student t Test ᵇ Mann Whitney U Test ᵓ Yates Continuity correction d Mean (minimum-maximum) *p<0,05 **p<0,01

3 F. Keren ve ark. Yeni Tıp Dergisi 2014;31:-176 Her iki grup arasındaki post-pt değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p:0,001). TDP grubunda pre-pt ve post-pt arasındaki fark 10,43±13,42 sn, PCC grupta ise 33,24±27,80 sn saptandı. Her iki grup arasındaki pre-pt ve post- PT değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p: 0,001). TDP grubunda tedavi öncesi INR (pre-inr) 3,23±2,28, PCC grubunda ise pre-inr 7,22±3,70 bulundu. Her iki grup arasındaki pre-inr değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p:0,001). TDP grubunda tedavi sonrası INR (post-inr) 1,54±0,47, PCC grupta ise 2,73±0,86 saptandı. Her iki grup arasındaki post-inr değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p: 0,001). TDP grupta pre-inr ve post-inr arasındaki fark 1,70±2,05, PCC grupta ise 4,53± 3,48 saptandı. Her iki grup arasındaki pre-inr ve post-inr değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p:0,002). Etki süresi koagulasyon parametrelerinin kontrol edildiği saat olarak ele alındı. Etki süresi yönünden karşılaştırıldığında TDP grubunda 32,64± 15,30 saat, PCC grubunda 25,52±17,02 saat saptandı. İki grup arasında istatistiksel olarak fark anlamlıydı (p:0,011). TDP grubunun hastanede yatış süresi 7,56± 11,64 gün, PCC grupta 7,44±10,53 gün bulundu. Her iki grup arasında yatış günü acısından istatistiksel fark yoktu (p: 0,762). Sonuçlar Tablo 1 de özetlenmiştir. TARTIŞMA PCC insan protrombin etken maddeli, faktör II, VII, IX ve X gibi insan kanının normal bileşenlerini içeren ve antikoagülan tedaviyi geri döndürmek için kullanılan alternatif bir tedavi yöntemidir. Bu faktörlerin bir veya birkaçının eksikliği sonucu meydana gelen kanamaların tedavisinde ve önlenmesinde kullanılır. Ülkemizde halen kullanım endikasyonları; pıhtılaşma faktörlerinin edinilmiş ve/ veya kazanılmış yetmezliklerinde, örneğin vitamin K antagonistleri ile tedavi veya vitamin K antagonistlerinin aşırı dozda uygulanması ile meydana gelen yetmezliklerde, bu yetmezliklerin hızlı bir şekilde düzeltilmesi gereken durumlarda ve K vitaminine bağımlı koagülasyon faktörlerinin doğumsal olarak eksikliğinde kullanımıdır. Biz bu çalışma ile PCC nin vitamin K antagonistleri ile tedavi veya vitamin K antagonistlerinin aşırı dozda uygulanması ile meydana gelen yetmezlikler ve bu yetmezliklerin hızlı bir şekilde düzeltilmesi gereken durumlarda kullanımı endikasyonuna dayanarak tedavi ettiğimiz hasta grubunu geleneksel tedavi olan TDP kullanımı ile karşılaştırmayı hedefledik. Bu çalışmada PCC tedavisi kullanılan 25 hasta ve aynı dönemde benzer endikasyonlarla TDP kullanılan 25 hastaya ait verileri karşılaştırdık. PCC grubunun yaş ortalamasının daha yüksek olduğunu saptadık. Bunu da özellikle yaşlı hastalarda antikoagulan tedaviyi normalize etmek isterken daha hızlı etki ettiğini deneyimlediğimiz PCC yi tercih etmiş olmamıza bağlı olabilir. Retrospektif olarak bildirilen İtalyan tecrübesinde 47 hastanın yaş ortalaması 76 yıldır. Onlarında hasta grupları yaşlı hastalardan oluşmaktaydı, bu konuda deneyimlerimiz benzerdi 7. Literatürde yine PCC nin 25 geriatrik travma hastasında güvenle ve etkin olarak kullanıldığına dair veri mevcuttur 8. PCC ve TDP tedavi grupları endikasyon yönünden benzerdi. İki grubun cinsiyet dağılımları da benzerdi. PCC grubunda pre-pt değerleri TDP grubundan yüksekti. Tedavi öncesi PT değerlerinin daha yüksek olması bizi PCC kullanmaya yönlendirmiş olabilir. Her iki grupta tedavi sonrası PT değerleri anlamlı şekilde düşmüştü fakat PCC gruptaki düşme daha fazlaydı. Tedavi öncesi INR değerleri PCC kullanan hastalarda daha yüksekti. Tedavi sonrası koagülasyon paremetreleri değerlendirildiğinde görüldü ki iki tedavi de etkindi. Fakat PCC grubunda INR düşüşü çok daha fazlaydı ve istatistiksel olarak anlamlıydı. Biz bu klinik deneyim ile PCC yi daha yaşlı hastalarda ve koagülasyon parametreleri (PT, INR) daha yüksek olan hastalarda kullandığımızı gördük. Daha önce yapılan çalışmalar acil durumlarda antikoagülan etkinin PCC tarafından TDP ye göre daha hızlı ve daha etkin bir şekilde düzelttiğini göstermektedir Bizde bu bulgularla PCC tedavisinin etkin bir tedavi seçeneği olduğunu düşünmekteyiz. TDP transfüzyonu alerjik reaksiyonlar ve akut akciğer hasarı gibi potansiyel yan etki riski taşımaktadır fakat bizim TDP hasta grubumuzda herhangi bir yan etki gözlenmedi. Bunun yanında PCC tedavisi de kaşıntı, ürtiker, bronkospazm, anjiyoödem ve anaflaxi gibi alerjik reaksiyon riski taşımakla beraber biz hastalarımızda bu etkilerden herhangi birini görmedik 13. Majeed ve ark. nın 160 hastayı yan etki yönünden değerlendirdikleri bir çalışmada tromboemboli riski %3,8 (6 hasta; 3 inme, 1 akut miyokard enfarktüsü, 1 dalak enfarktı) olarak bildirilmiştir 14. Düşük doz PCC alan hastada perioperatif miyokardiyal enfarktüs de bildirilmiştir 15. Bizim çalışmamızdaki hastaların 6 aylık takibinde trombotik bir komplikasyon izlenmedi. Bu bulgular da bize PCC tedavisinin güvenli bir seçenek olduğunu düşündürmektedir. Acil olmayan durumlarda antikoagulan kullanan, INR si 5,0 dan büyük olan, yaşlı hastalarda 174

4 Yeni Tıp Dergisi 2014;31:-176 F. Keren ve ark. vitamin K uygulaması sonrası 24. saatte INR cevabı oldukça yeterlidir 16. Fakat acil durumlarda INR nın çok daha hızlı ve güvenli şekilde düzeltilmesi gereklidir. Bu durumlarda konvansiyonel olarak TDP kullanılırken yeni bir tedavi alternatifi PCC kullanılabilir 17. PCC preparatları arasında da küçük farklılıklar olmakla birlikte pek çoğu faktör II, VII, IX, X içermektedir. Fakat faktör VII içerikleri değişkendir. Bizim tedavide kullandığımız PCC (Cofact Centurion Pharma) heparin içermiyordu, faktör II 15 IU/ml, faktör VII 5IU/ml, faktör IX 20 IU/ml, faktör X 15 IU/ml, düşük konsantrasyonda antitrombin ( 0,6 IU/ml), protein C ve protein S içeriyordu 18,19. Pabinger ve ark. nın yaptığı çok uluslu bir çalışmada akut kanama ve acil cerrahi sebebiyle antikoagulan durumun düzeltilmesi gereken 43 hastada PCC kullanımı değerlendirilmiştir. Bu hastaların INR değeri 2 nin üzerindeydi (medyan INR: 3,2). Hastaların tümünde tedavinin 30. dakikasında INR değeri 1,4 ün altındaydı. Sadece 1 hastada fetal tromboembolik olay (pulmoner enboli) gözlenmişti 20. Çalışmaya alınan hastaların tümü oral antikoagulan olan varfarin kullanıyordu, PCC yi antikoagulan etkiyi geri döndürmek için kullanmıştık. Literatür incelendiğinde yeni antikoagulanların (rivaroxaban ve dabigatran) istenmeyen antikoagulan etkisini geri döndürmek için de PCC denenmişti, rivaroxabanın etkisini geri döndürürken dabigatranın etkisini döndürmediği saptanmıştır 21,22. Demeyere ve ark. nın yaptığı çalışmada kardiyopulmoner by-pass yapılan hastalarda oral antikoagulanların etkisini düzeltmek amacıyla PCC ve TDP kullanan hastalarda tedavi etkinliğini değerlendirmişlerdir. Tedavinin 15. Dakikasında hedef INR değerini PCC grubunda 16 hastanın 7 tanesinde ulaşılırken, TDP grubundaki 17 hastanın hiçbirinde hedef INR ye ulaşılamamıştı (p: 0,007). Fakat tedaviden sonraki 1. saatte her iki grup arasında fark saptanmamış. Yirmi hastanın 6 sında ek PCC dozuna ihtiyaç olurken, TDP grubunun 20 hastanın 20 sine de ek TDP dozu ihtiyacı olmuştu (p 0,001) 23. Yasaka ve ark. nın optimal PCC dozunu tespit edebilmek için yaptıkları bir çalışmada 30 hastada 9 IU/kg dozunda PCC ile INR değeri 2,5 den 1,2 ye düşürülmüştür. Diğer bir grup hastada IU/kg dozunda PCC ile INR değeri 2,3 den 1,0 e düşürülmüştür 24. Bunun yanında oral antikoagulanların etkilerinin PCC ile düzeltilmesinin takibinde INR kullanımının yeterli bir yöntem olduğunu destekleyen veriler sınırlıdır 25. Van Aart ve ark. nın yaptığı bir çalışmada PCC dozu bireyselleştirilmiş ve bir gruba standart doz verilirken diğer gruba hedef INR, başlangıç INR ve vücut ağırlığı göz önüne alınarak kişiselleştirilmiş dozlar uygulanmıştı. Tedaviden 15 dakika sonra tedavi etkinlikleri karşılaştırıldığında, kişiselleştirilen doz verilen grupta %89, standart dozda ise %43 hastada hedefe ulaşılmıştı ve istatistiksel olarak anlamlıydı (p 0,001) 19. Bizim çalışmamızda retrospektif inceleme yaptığımız için her iki tedavinin etki başlangıç süresini karşılaştırma imkanımız olmadı. Ancak etki sürelerini karşılaştırdığımızda TDP grubunda 32,64± 15,30 saat, PCC grubunda 25,52±17,02 bulundu, iki grup arasındaki istatistiksel fark anlamlıydı (p: 0,011). Bu sonuç bize PCC grubun da antikoagulan etkinin daha hızlı geriye döndüğünü düşündürmekle beraber bu konudaki değerlendirmenin prospektif çalışmalarla gösterilmesi daha uygun olacaktır. Etki süresinin çok uzun görünmesi ise hastalardan yapılan laboratuvar tetkiklerinin zamanlamalarının farklı olmasından da kaynaklanmış olabilir. SONUÇLAR Antikogülan tedavinin hızla geri döndürülmesi gerek durumlarda PCC etkin, hızlı etkisi sayesinde vakit kazandıracak ve güvenle kullanılabilecek alternatif bir tedavi seçeneğidir. Geleneksel tedavi yöntemi olan TDP ile kıyaslandığında daha uygun bir seçenek olarak görünmekte ancak daha kesin sonuçlar için prospektif ve geniş serili çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. REFERANSLAR 1. Makris M, Watson HG. The management of coumarin induced overanticoagulation. British Journal of Haematology 2001;114: Fhin SD, McDonell M, Martin D, et al. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicentre study. Warfarin optimized outpatient follow-up study group. Ann Intern Med 1993;118: Makris M, Veen JJ. Three or four factor prothrombin complex concentrate for emergency anticoagulation reversal? Blood Transfus 2011; 9: Ageno W, Garcia D, Aguilar MI, et al. Prevention and treatment of bleeding complications in patients receving vitamin K antagonists, part 2:treatment. Am J Hematol 2009;84: Rodgers GM. Protrombin complex concentratesin emergency bleeding disorders. Am J Hematol 2012;87: Samama CM. Protrombin complex concentrates: A brief reviev. Eur J Anaesthesiol 2008;25: Barillari G, Pasca S, Barillari A, Angelis V. Emergency reversal of antikoagulation: from theory to real use of protrombin complex concentrates. A retrospective Italian experience Blood Transfus 2012;10: Quick JA, Bartels AN, Coughenour JP, Barnes SL. Experience with prothrombin complex fort he emergent reversal of anticoagulation in rural geriatric trauma patients. Surgery 2012;152: Makris M, Greaves M, Phillips WS, Kitchen S, Rosendaal FR, Preston EF. Emergency oral anticoagulant reversal:the relative efficacy of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy. Thromb Haemost 1997;77: Fredriksson K, Norrving B, Stromblad LG. Emergency reversal of anticoagulation after intracerebral hemorrhage. Stroke 1992;23:

5 F. Keren ve ark. Yeni Tıp Dergisi 2014;31: Cartmill M, Dolan G, Byren JL, Byren PO. Prothrombin complex concentrate for oral anticoagulant reversal in neurosurgical emergencies. Br J Neurosurg 2000;14: Hutter HB, SChellinger PD, Hartmann M, et al. Hametoma growth and outcome in treated neurocritical care patients with intracerebral hemorrhage related to oral anticoagulant therapy: comparison of acute treatment strategies using vitamin K, fresh frizen plasmaand prothrombin complex concentrates. Stroke 2006;37: Sorensen B, Spahan D, Innerhofer P, Spannagl M, Rossaint R. Clinical review: Protrombin Complex concentrates-evaluation of safety and thrombogenicity. Critical Care 2011;15: Majeed A, Eelde A, Agren A, Schulman S, Holmström M. Tromboembolic safety and efficacy of prothrombin complex concantrates in the emergncy reversal of warfarin coagulopathy. Throm Res 2011 Jul Bagot CN, Gregg R, Patel RK, Shaift A, Arya R. Perioperative myocardial infarction in a patient receiving low-dose prothrombin complex concentrates. Thromb Haemost 2007;98: Pautas E, Peyron I, Bauhadiba S, et al. Reversal of overantikoagulation in Very Elderly Hospitalized Patient with an INR above 5.0: 24-Hour INR Response after Vitamin K Administration, The American Journal of Medicine 2011;124: Ansel J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacoogy and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence- Based Clnical Practice Guidlines (8th edition). Chest 2008;33: Kalina U, Bickhard H, Schulte S. Biochemical comparison of seven commercially available prothrombin complex concentrates. Int J Clin Pract 2008;62: van Aart L, Eijkhout W H, Kamphuis S J, et al. Individualized dosing regimen for prothrombin cpmplex concentrate more effective than standard treatment in the reversal of oral anticoagulant therapy: An open, propective randomized controlled trial. Throm Res 2006;118: Pabinger I, Brenner B, Kalina U, et al. Anticoagulation Reversal Stutdy Group. Prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) for emergency anticoagulation reversal: a prospective multinational clinical trial. J Thromb Haemost 2008;6: EErenberg ES, Kamhuisen PW, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin comlex concantrate:a randomized, placebocontrolled, crossover study in healtly subjects. Circulation 2011;124: Dzik W. Reversal of grug-induced anticoagulation:old solutions and new problem. Transfusion 2012;52 sppl:45s-55s. 23. Demeyere R, Gillardin S, Arnout J, Strengers PFW. Comparison of fresh frozen plazma and protrombin complex concentrate for he reversal of oral anticoagulants in patient undergoing cardiopılmonary bypass surgery: a randomized study. Vox Sang 2010;99: Yasaka M, Sakata T, Naritomi H, Minematsu K. Optimal dose of prothrombin complex concentrate for acute reversal of anticogulation. Throm Res 2005;115: Solbeck S, Ostrowski RS, Johansson IP. A review of the clinical utility of INR to monitor and guide administration of prothrombin complex concentrate to orally anticoagulated patients. Thormb J 2012:10: