Kronik Böbrek Hastalığında Dislipidemi Tedavisi Kanıta dayalı yararlar ve riskler

Transkript

1 Kronik Böbrek Hastalığında Dislipidemi Tedavisi Kanıta dayalı yararlar ve riskler Dr. Mustafa ARICI Hacettepe Nefroloji TND Kardiyorenal Çalışma Grubu Başkanı

2 Bir Nefrolog & Lipidler

3 NKF-K/DOQI vs ATP-III 1. KBH olanlar en yüksek risk grubu olarak ele alınmalıdır. 2. Lipid düzeyi KBH ile başvuruda, tedavi değişikliğinde ve yıllık olarak takip edilmelidir. 3. Üç ay süre ile yaşam stili değişikliklerini takiben LDL değeri mg/dl ise ilaç başlanmalıdır. 4. Yüksek LDL için başlangıç tedavisi statin ile olmalıdır. 5. Evre 5 KBH nda fibratlar: a)tg 500 mg/dl, b) TG 200 mg/dl, non-hdl kolesterol 130 mg/dl olan ve statinleri tolere edemeyenlerde kullanılabilir. 6. Trigliserid düzeyleri yüksek olan KBH nda seçilecek fibrat gemfibrozil olabilir KBH olanlar diğer gruplardan farklı ele alınmıyor 2. Lipid düzeyleri 5 yılda bir takip edilmelidir. 3. LDL mg/dl için ilaç tedavisi opsiyoneldir. 4. Yüksek LDL için başlangıç tedavisi statin, safra asidi bağlayıcı veya nikotinik asit olabilir. 5. Evre 5 KBH nda fibratlar kontrendikedir 6. Hipertrigliseridemi tedavisinde hangi fibrat kullanılacağına dair herhangi bir tercih yapılmamıştır. 2002

4 Kılavuzlar Ne Derse Desin... In the NHANES survey, only 22% and 55% of patients with stage 3 or 4 CKD without and with CVD, respectively, were on lipid lowering treatment. Am J Nephrol. 2009;30:44-54.

5 Konu kolesterol tedavisine gelince...

6 CREDIT: Türkiye KBH Prevalans Araştırması

7 TND: Kardiyorenal Çalışma Grubu Mustafa ARICI: Kardiyo-Nefrolog???

8 Lipidler & Böbrek Hastalığı Fatty metamorphosis (Bright hastalığı) Wirchow R, Cellular Pathology, 1860 Lipoid nephrosis Munk F, Med Klin, 1916 Diyabetik glomerülosklerozda yağ embolisi Hartroft WS, Am J Pathol, 1955 Nefrotik sendromda lipoproteinler Baxter JH, JCI, 1960 Lipid nefrotoksisitesi Moorhead JF, Lancet, 1982 Albüminürik hastada lipidlerin tubulotoksik etkisi Arici M, Kidney Int, NDT, JASN,

9

10 Atheroskleroz & Nefroskleroz

11 Atheroskleroz & Nefroskleroz 52 Sklerotik Glomerül (%) Orta-Şiddetli Atheroskleroz Yaş (Yıl) Hafif Atheroskleroz Kasiske BL, KI, 1987

12 Atherojenik Lipoproteinler ve Nefroskleroz Monositler LDL ICAM-1 VCAM-1 Mezangial Hücreler Glomerüler Kapiller Endotel M-CSF MCP-1 PDGF TGF- Makrofaj Ox-LDL Hücre Proliferasyonu ESM Artışı

13 Total Kolesterol: mg/dl LDL-Kolesterol: mg/dl Proteinuria: gr/gün GFR: 1.48 ml/dak Fatal KV olay: RR 0.81 Fatal olmayan KV olay: RR 0.78 Tüm nedenlere bağlı mortalite: RR 0.92

14

15 Peki ben ne anlatacaktım?

16 4 Kasım 2013

17 KDIGO: Lipid Kılavuzu 56 sayfa - 13 öneri (9 erişkin, 4 çocuk)

18 Kanıt Düzeyleri 1 öneri 1A % öneri 1B % öneri 1C % öneri 2A % öneri 2B % öneri 2C % öneri 2D % öneri Derecelendirilmemiş (NG) KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

19 Önce durumu değerlendir...

20 Erişkin Kronik Böbrek Hastalarında Lipid Durumunun Değerlendirilmesi Yeni tanı konmuş KBH (kronik diyaliz veya böbrek nakli dahil) hastalarında Lipid profilinin (toplam kolesterol, LDL-K, HDL-K, TG) değerlendirilmesini tavsiye ederiz 1C KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

21 Lipidleri ölçün...çünkü Ciddi hiperkolesterolemi (LDL-K>190 mg/dl) ve hipertrigliseridemiyi (TG>1000 mg/dl) yakalarsınız. Sekonder dislipidemiyi yakalarsınız KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

22 Sekonder Dislipidemi Metabolik Durumlar Nefrotik sendrom Hipotiroidizm Diyabet Aşırı alkol tüketimi Karaciğer hastalığı İlaçlar 13-cis-retinoik asit Antikonvülzanlar HAART Diüretikler Beta blokerler Androjenler Oral kontraseptifler Kortikosteroidler Siklosporin Sirolimus KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

23 Lipidleri ölçün...çünkü Lipidleri ölçmek kolaydır, çok masraflı değildir, sekonder dislipidemili hastaların sağlığında iyileşme sağlar KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

24 Lipidleri ölçün...ama Lipidleri ölçmenin klinik sonuçları iyileştirdiğine ilişkin kanıt yoktur. LDL-K veya HDL-K değerleri tedavi hedefi değildir. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

25 Erişkin Kronik Böbrek Hastalarında Lipid Durumunun Değerlendirilmesi KBH (kronik diyaliz veya böbrek nakli dahil) hastalarında Lipid düzeylerinin tekrar ölçümü hastaların çoğunda gerekmez NG KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

26 Lipidleri bir daha (takipte) ölçmeyin...çünkü LDL-K hedefine göre doz artırımını destekleyen kanıt yoktur LDL-K ölçümlerinde, aynı birey için çok fazla dalgalanma vardır Yüksek doz ilacın potansiyel toksisitesi vardır KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

27 Lipidleri bir daha (takipte) ölçmeyin...çünkü KBH hastalarında lipid düşürücü tedavi endikasyonu, yüksek LDL-K değerleri değil, yüksek KV risktir. Statin alan hastalarda LDL-K düzeyine bakmanın anlamı yoktur, çünkü değer ne olursa olsun tedavi devam edecektir. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

28 Lipidleri bir daha (takipte) ölçmeyin...dedik ama... Statin tedavisi uyumunu gözlemek için RRT modalitesinde değişim nedeniyle yeni bir sekonder dislipidemi nedeni bulmak için <50 yaş ve statin almayan KBH hastalarında kardiyovasküler riski hesaplamak için KBH hastalarının çoğunda yılda bir kez KV riskin hesaplanması tavsiye edilir. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

29 Türkiye de Durum... SUT Lipid düşürücü ilaçların kullanım ilkeleri A - Statinler (antihipertansiflerle kombinasyonları dahil) (1) Statinler, daha önce kullanmayan hastalarda, uzman hekim raporuna dayanılarak kullanılmaya başlanır; a) LDL düzeyinin 190 mg/dl nin üstünde olduğu durumlarda, b) LDL düzeyinin 160 mg/dl nin üstünde olduğu durumlarda; iki ek risk faktörü varsa, c) LDL düzeyinin 130 mg/dl nin üstünde olduğu durumlarda; üç ek risk faktörü varsa, ç) LDL düzeyinin 70 mg/dl nin üstünde olduğu durumlarda; diabetes mellitus, akut koroner sendrom, geçirilmiş Mİ, geçirilmiş inme, koroner arter hastalığı, periferik arter hastalığı, abdominal aort anevrizması veya karotid arter hastalığı olanlarda.

30 Türkiye de Durum... (2) Birinci fıkranın b ve c bentleri için ek risk faktörleri aşağıda belirtilmiştir: a) Hipertansiyon, b) Ailede erken kardiyovasküler hastalık öyküsü, c) 65 yaş ve üstü hastalar. (3) Tedaviye başlamaya esas olan ilk uzman hekim raporunda, bu rapor öncesi son 6 ay içinde, birinci fıkranın a, b ve c bentleri için en az bir hafta ara ile iki defa olmak üzere, yapılmış kan lipid düzeylerinin her ikisinde de yüksek olduğunu gösteren tetkik sonuçları belirtilir. Rapor süresi boyunca tetkik sonuçları değerlendirmeye alınmaz. Raporun yenilenmesinde lipid düzeyini gösteren yeni bir tetkik sonucu istenmez. Bu ilaçlar uzman hekim raporuna dayanılarak tüm hekimlerce reçete edilir.

31 Sonra tedavi gerekli mi diye sor?

32 KBH da LDL-K ve AMI Riski The weaker and potentially misleading association between LDL-C and coronary risk among those with lower levels of kidney function (a group who is at the highest absolute risk) argue against its use for identifying CKD patients who should receive pharmacological cholesterol lowering treatment. Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol 2013; 24:

33 Yaşam tarzı değişikliği iyidir ama... Serum kolesterol düzeylerini çok az ( % 10-20) düşürürler

34 Risk yeterince yüksekse statin tedavisi endikedir, statin seç. Sağlıklı bireylerde lipid düşürücü tedavi başlamak kriterleri Bazal koroner risk MI sonrası ölüm oranı Lipid düşürücü tedavinin yararı KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

35 10-yıllık Koroner Risk Tonelli M, et al. Lancet 2012; 380:

36 Öyleyse... KBH da Statin Dozu

37 Kolesterol Düşürücü Tedavi-1 50 yaşında veya daha yaşlı GFR < 60 ml/dak/1.73m2 Diyaliz veya transplant hastası değil Evre G3a-G5 KBH Statin veya statin/ezetimib kombinasyonu ile tedavi tavsiye ederiz 1A KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

38 Çalışma SHARP Çalışması Prospektif, çift-kör, randomize kontrollü çalışma Populasyon Prediyaliz-Hemodiyaliz-Periton Diyalizi hastaları Sayı İlaç Takip Sonuç 9000 (6000 prediyaliz;3000 diyaliz) Simvastatin 20 mg ve ezetimibe 10 mg En az 4 yıl Major vasküler olaylar (fatal olmayan MI veya kardiyak ölüm, fatal veya fatal olmayan inme, veya revask.) Prediyaliz hastalarında SDBY ne ilerleme Ölüm nedenleri, major kardiyak olaylar (fatal olmayan MI veya kardiyak ölüm, inme ve anjina için hastaneye yatış) Baigent C, et al. Kidney Int Suppl, 2003; S

39

40 Proportion Suffering Event (%) SHARP: Major KV olaylar Risk ratio 0.83 ( ) Logrank 2P= Plasebo Eze / Simv Years of Follow-up Published online June 9, 2011 DOI: /S (11)

41 SHARP: Major Atherosklerotik Olaylar Event Eze / Simv (n=4,650) Placebo (n=4,620) Risk Ratio and 95% CI Major Coronary Event 213 (4.6%) 230 (5.0%) Non-haemorrhagic Stroke 131 (2.8%) 174 (3.8%) Any Revascularization 284 (6.1%) 352 (7.6%) Major Atherosclerotic Event 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 Reduction (p=0.0022) Other Cardiac Death 162 (3.5%) 182 (3.9%) Haemorrhaghic Stroke 45 (1.0%) 37 (0.8%) Other Major Vascular Events 207 (4.5%) 218 (4.7%) Major Vascular Event 701 (15.1%) 814 (17.6%) 5.4% SE 9.4 Reduction (p=0.57) 15.3% SE 4.7 Reduction (p=0.0012) Eze / Simv Better Published online June 9, 2011 DOI: /S (11) Placebo Better

42 SHARP: Böbrek Durumuna Göre Major Atherosklerotik Olaylar Eze / Simv (n=4,650) Placebo (n=4,620) Risk Ratio and 95% CI Non-dialysis (n = 6,247) 296 (9.5%) 373 (11.9%) Dialysis (n = 3,023) 230 (15.0%) 246 (16.5%) Any patient 526 (11.3%) 619 (13.4%) No significant heterogeneity between non-dialysis and dialysis patients (p=0.25) Eze / Simv Better 16.5% SE 5.4 Reduction (p=0.0022) Placebo Better Published online June 9, 2011 DOI: /S (11)

43 KBH Evre 3a-3b/4: Diğer Çalışmalar

44 Koroner kalp hastalığı olan hasta LDL-C değeri mg/dl olan hastalar 10 mg/gün atorvastatin ile 8 hafta tedavi ediliyorlar 8 hafta sonunda LDL-C < 130 mg/dl olanlar atorvastatin 10 mg/gün ve 80 mg/gün e randomize ediliyorlar 3107 kronik böbrek hastası Evre 3 (GFR: ml/dak/1.73 m2): 3078 Evre 4 (GFR: ml/dak/1.73 m2): 29 Evre 4

45 % 13.4 % 9.3

46 Kolesterol Düşürücü Tedavi-2 50 yaşında veya daha yaşlı GFR 60 ml/dak/1.73m2 Evre G1-G2 KBH Statin veya statin/ezetimib kombinasyonu ile tedavi tavsiye ederiz 1B KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

47 KVO İnsidans % Pravastatin Pooling Project (PPP) Çalışma WOSCOPS, CARE, LIPID çalışmalarının post-hoc Plasebo alt grup analizi Populasyon Evre 3 KBH (GFR: ml/dak/1.73 m2) 25 Sayı İlaç 15 Takip 10 Sonuç 5 0 RR: 0,85 Pravastatin 40 mg/gün ~ 5 yıl RR: 0,79 RR: 0,77 Primer sonlanım (koroner mortalite, fatal olmayan MI, koroner revask.) riskinde azalma (HR 0.77), toplam mortalite riskinde azalma (HR 0.86) > 90 ml/dk ml/dk ml/dk Statin Tonelli M, et al. Circulation, 2004; 110:

48 Kolesterol Düşürücü Tedavi yaşında KBH Hastası Diyaliz veya transplant hastası değil Statin tedavisini, bunlardan biri veya daha fazlası varsa öneririz. Koroner arter hastalığı varlığı biliniyorsa (MI veya koroner revaskülarizasyon) Diyabet Geçirilmiş iskemik inme 10 yıllık koroner ölüm veya fatal olmayan MI insidansı tahmini > % 10 2A KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

49 Kolesterol Düşürücü Tedavi-4 Diyalize giren KBH Statin veya statin/ezetimib kombinasyonu başlanmasını önermeyiz. 2A Diyalize giren KBH Diyalize başladığında statin veya statin/ezetimib kombinasyonu kullanıyorsa, devam edilmesini öneririz 2C KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

50 4-D Çalışması Çalışma Plasebo kontrollü randomize çalışma Populasyon Diyabetik HD hastaları Sayı 1255 İlaç Takip Sonuç Atorvastatin 20 mg 4 yıl Birleşik sonlanım noktasında anlamlı olmayan (% 8); kardiyak olaylarda anlamlı azalma (% 18) Wanner C, et al. NEJM, 2005; 353:

51 Median Level of Low-Density Lipoprotein (LDL) Cholesterol from Baseline to the End of the Study Wanner, C. et al. N Engl J Med 2005;353:

52 Estimated Cumulative Incidence of the Composite Primary End Point RR 0.92 (95% CI 0.77 to 1.10); P=0.37 Wanner, C. et al. N Engl J Med 2005;353:

53 AURORA Çalışması Çalışma Populasyon Prospektif, çift-kör, randomize kontrollü çalışma Kronik Hemodiyaliz hastaları Sayı 3000 İlaç Takip Sonuç Rosuvastatin 10 mg/gün 620 adet major KV olay oluncaya kadar Major kardiyovasküler olay zamanı (KV ölüm, fatal MI veya fatal olmayan inme) Bütün nedenlere bağlı mortalite, KV olay olmaksızın sağkalım, KV ölüm, KV olmayan ölüm, vasküler giriş yolunda stenoz veya tromboza bağlı girişimler, koroner veya periferik revask. Fellstrom B, et al. CCTCM, 2005; 6: 9

54 AURORA Sonuçlar; primer sonlanım noktası Kaplan-Meier ilk majör KV olaya kadar geçen tahmini zaman Primer sonlanım noktasının kümülatif insidansı (%) Plasebo Rosuvastatin HR=0.96 (%95 GA ), p= Randomizasyondan itibaren geçen zaman Risk taşıyan hasta sayısı: Rosuvastatin Plasebo Fellstrom B, Jardine A, Schmeider R et al. N Engl J Med 2008:360;

55 Kolesterol Düşürücü Tedavi-5 Böbrek nakli olan erişkin hastalarda Statin tedavisini öneririz 2B KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Inter., Suppl. 2013; 3:

56 ALERT Çalışma Prospektif, plasebo kontrollü randomize çalışma Populasyon Renal transplant hastaları Sayı 2102 İlaç Takip Sonuç Fluvastatin 40 mg/gün 5.4 yıl Primer sonlanım (kardiyak ölüm, fatal olmayan MI, CABG dahil kroner revask.) riskinde anlamlı olmayan azalma (% 17) ve kardiyak ölüm veya kesin MI birleşik sonlanım riskinde azalma (% 35) Holdaas H, et al. Lancet, 2003; 361:

57 ALERT Holdaas H, et al. Lancet, 2003; 361:

58 Trigliserid Düşürücü Tedavi-6 KBH olan erişkinlerde (kronik diyaliz veya böbrek nakli dahil) Yaşam tarzı değişiklikleri önerilmelidir 2D

59 Özetle...bu kılavuz Sekonder dislipidemiyi bul ve ortadan kaldır Tedavi endikasyonunu seç (EVET veya HAYIR) Hedefi tedavi et: HAYIR İlacı ve dozu seç Yüksek doz statin: Güvenilir değil Öneri: Ateş et ve unut (Fire and forget) Takip: Lipid ölçümü???

60 Kardiyologlar bu konuda ne söylüyor?

61

62

63 12 Kasım 2013, Saat 23:00

64

65 12 Kasım 2013, Saat 23:00

66

67 If fully implemented, the guidelines could more than double the number of Americans who qualify for statin therapy, to more than 30 million, the authors estimated.

68 Lipidleri, değil riski tedavi etmeyen... Nefrolog Nefroloğu kovalayan Atherosklerotik süreç

69 Sonuç olarak...

70