Türk Farmakoloji Derneği. Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Seminerleri Programı. Prof. Dr. R. Kazım TÜRKER Toplantısı

Ebat: px
Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Türk Farmakoloji Derneği. Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Seminerleri Programı. Prof. Dr. R. Kazım TÜRKER Toplantısı"

Transkript

1 Türk Farmakoloji Derneği Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Seminerleri Programı Prof. Dr. R. Kazım TÜRKER Toplantısı 7-9 Mart 2007 Aksu, Antalya SEMİNER ÖZETLERİ Nuray ERİN Ahmet HACIMÜFTÜOĞLU Hanefi ÖZBEK Başar SIRMAGÜL Banu Cahide TEL

2 Türk Farmakoloji Derneği Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Seminerleri Programı Prof. Dr. R. Kazım Türker Toplantısı, 7-9 Mart 2007, Aksu, Antalya PROGRAM 7 Mart 2007, Çarşamba Açılış Prof. Dr. Mehmet MELLI TFD Yönetim Kurulu Başkanı Prof. Dr. R. Kazım TÜRKER anısına Prof. Dr. Mehmet MELLİ Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara Fare meme kanseri modelinde, duysal sinirlerin metastaz oluşumundaki rolünün ve etki mekanizmalarının aydınlatılarak, yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi Dr. Nuray ERİN Akdeniz Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Merkezi Araştırma Laboratuvarı, Antalya Tartışma 8 Mart 2007, Perşembe Paklitakselle oluşan ağrı duyarlık artışında glutamat ve taşıyıcılarının rolü Dr. Ahmet HACIMÜFTÜOĞLU Atatürk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, Erzurum Tartışma Foeniculum vulgare L. (rezene), Pimpinella anisum L. (anason) ve Coriandrum sativum L. (kişniş) uçucu yağ ekstrelerinin karaciğeri koruyucu etkisinin araştırılması Dr. Hanefi ÖZBEK Yüzüncüyıl Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, Van Tartışma Pulmoner hipertansiyon üzerinde fosfodiesteraz enzim inhibisyonunun etkileri Dr. Başar SIRMAGÜL Osmangazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, Eskişehir Tartışma Meslekte 40. yılını dolduran Farmakologlara plaket takdimi R. Kazım TÜRKER Genç Farmakolog Teşvik Ödülü-2006 Ödül Töreni 9 Mart 2007, Cuma MPTP'li marmosetler (Callithrix jacchus) üzerinde kronik L-DOPA ve D2/D3 dopamin agonisti tedavisinin striatal kanabinoit CB1 reseptör mrna ekspresyonuna etkisi Tartışma ve kapanış Dr. Banu Cahide TEL Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara

3 Prof. Dr. R. Kazım TÜRKER'in Özgeçmişi Prof. Dr. Mehmet MELLİ Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara Yaklaşık bir yıl önce, 2 Nisan 2006 Pazar günü, özelde diğer işlevleri yanında farmakolojinin araştırma işlevine, genelde ülkemiz üniversitelerinde araştırmaya dikkat çeken değerli hocamız Prof. Dr. Rüştü Kazım TÜRKER i kaybettik. Türk toplumu olarak dikkati çeken bir özelliğimiz; genelde olaylara objektif yaklaşmaktan çok, subjektif yaklaşmamızdır. Bu husus, özellikle vefat eden bir insanın arkasından yapılan değerlendirmelerde çok belirgin olarak ortaya çıkar. Kazım Hoca gibi farmakolojiye uluslararası boyutta katkılar sağlamış ve birçoğumuzun farmakoloji mesleğini seçmemizde belirleyici olmuş bu hocamızı, olabildiğince nesnel olarak değerlendirmek doğru olacaktır. Prof. Dr. Rüştü Kazım TÜRKER, 1 Mayıs 1928 yılında Erzurum'un İspir ilçesinde doğmuştur yılında Çamlıkaya Bucak İlkokulu ve 1945 yılında Erzurum Lisesi'nden mezun olmuştur yılında kayıt olduğu İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden Tıp Doktoru ünvanı ile 1952 yılında mezun olmuştur yılları arasında İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Tedavi Kliniği ve Farmakoloji Enstitüsü'nde Asistan olarak görev yapmış ve eğitimini tamamladıktan sonra İç Hastalıkları Uzmanı ünvanı almıştır. Askerlik hizmetini yılları arasında Haydarpaşa Askeri Hastanesi'nde tamamladıktan sonra, 1958 yılında İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Tedavi Kliniği ve Farmakoloji Enstitüsü'ne Başasistan olarak atanmıştır yılında Farmakoloji Doçenti ünvanı alan Dr. TÜRKER, Eğitim- Öğretim Yılı'nda Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Kürsüsü'ne Doçent olarak atanmıştır yılları arasında Amerika Birleşik Devletleri Ohio eyaleti Cleveland Clinic Farmakoloji Araştırma Bölümü'nde Araştırmacı Asistan olarak görev yapmıştır. Ülkemize döndükten sonra 1967 yılında Profesör ünvanı almıştır. Dr. TÜRKER, yılları arasında Amerika Birleşik Devletleri Ohio eyaleti Cleveland Clinic Farmakoloji Araştırma Bölüm Başkanı olarak görev yapmış ve 1972 yılında ülkemize dönmüştür yılında TÜBİTAK Tıp Ödülü ve 1974 yılında TÜBİTAK Bilim Ödülü'nü alan Dr. TÜRKER, emekli olduğu 1 Temmuz 1995 tarihine kadar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki görevini sürdürmüştür. Prof. Dr. Rüştü Kazım TÜRKER 2 Nisan 2006 tarihinde Ankara'da vefat etmiştir. Kazım Hocamın en belirgin özelliği araştırmaya verdiği önemdir. Araştırma ve araştırma sonuçlarının yayın haline getirilmesi, ülkemizde halen belirli akademik payeler elde etmek için yapılan ve bu payeler kazanıldıktan sonra vazgeçilen yaklaşımlar olma özelliğini korumaktadır. Bir başka deyişle araştırma yapmak, birçok akademisyen için bir yaşam biçimi değildir. Halbuki Kazım Hoca için araştırma yapmak, birçok diğer işlevinin önüne geçen bir yaşam şeklidir. Bir anlamda onun varolma biçimidir. Kazım Hoca emekli oluncaya kadar araştırmadan vazgeçmemiş, neredeyse her gün laboratuvar çalışmalarına devam etmiştir. Kazım Hoca, araştırmaya verdiği önemin yanında, araştırma sonuçlarını hızlı bir şekilde uluslararası dergilerde yayınlamak konusunda, sadece farmakologlara değil, neredeyse ülkemizde tüm sağlık bilimcilerine öncülük etmiştir. Bilimsel çalışmaların ürünü olan bilimsel yayınların uluslararası bilim camiasında tartışılmasıyla anlam kazandığı ve bu nedenle uluslararası yayın yapmanın önemi tüm bilim camiasında kabul edilen bir gerçek olduğuna göre, Kazım Hocamın bu açıdan önderliği inkar edilemez. Ülkemizde uluslararası indekslere giren dergilerde yayın yapmak YÖK ün getirdiği kurallar gereğince üniversitelerin gündemine girmişken, Kazım Hocamın 1960 lı yıllardan beri bu konunun öncülüğünü yapması son derece önemlidir. Kazım Hocamın araştırmaya verdiği önemi vurgulayarak, bir ölçüde, onun eğitimci yönüne haksızlık yaptığımı düşünüyorum. Laboratuvarda çalışırken genelde gergin olan, deneyleri istediği gibi gitmediği zaman elindeki aletleri sağa sola atan Kazım Hoca, derste öğrencileriyle birlikte son derece mutlu olurdu. Bir öğrencinin, uykunun REM fazına girmediyse, Kazım Hocanın anlattıklarını derste öğrenmemek gibi bir şansı yoktu. Zaten davudi sesi ve keyifli anlatımı, hiçbir öğrencinin, bırakınız uyuklamayı, dikkatini dersten başka bir yere odaklanmasına izin vermezdi. Hocamın ders anlatırken en hoşuna giden hususlardan birisi, ders esnasında sorduğu sorulara öğrencilerinin doğru yanıt vermesiydi. Bu öğrenciler Hocamın "bu çocuk ileride Nobel alacak" şeklinde taltif etmesine, neredeyse, Nobel almış gibi sevinirlerdi. Kazım Hocamın hizmet alanında da ülkeye çok önemli katkıları olmuştur. Her şeyden önce ülke çıkarlarını her türlü kişisel çıkarın önünde tutan gerçek bir milliyetçiydi. Gerçekten bir şeyler ürete- 1

4 mediği alanlarda hizmet işlevini yerine getirmek onun için ne kadar çekilmez, sıkıcı olmuşsa, yaşama aynı bakış açısıyla baktığı, sevdiği insanlarla birlikte son derece verimli, ülke çıkarlarını ön plana çıkaran çalışmalar yapmıştır. Bu kapsamda, burada saygıyla andığım rahmetli Prof. Dr. Nusret FİŞEK ile Türk Tabipleri Birliği'nde, çok sevgili öğrencisi sayın Prof. Dr. Mustafa İLHAN ile birlikte TÜBİTAK ta, o zamanki bakan sayın Prof. Dr. Kaya KILIÇTURGAY ile birlikte Sağlık Bakanlığı'nda, o zamanki başkan sayın Prof. Dr. Kemal GÜRÜZ ile birlikte YÖK te yaptığı çalışmaları vurgulamak isterim. Kazım Hocam yaşamı boyunca bilim adına, ülke adına, öğrencileri adına devamlı üretmiştir. Saygınlığı olan uluslararası dergilerde ses getiren yayınlar yapmamız, öğrencilere farmakolojiyi en iyi şekilde öğretmemiz, ülke çıkarlarını gözeterek topluma hizmette bulunmamız, bir yerlerden bizleri seyrediyorsa, onu çok mutlu edecektir. Bir öğrencisi olarak kendi adıma ve Türk Farmakoloji Derneği Yönetim Kurulu Başkanı olarak tüm farmakologlar adına bize örnek alınacak bir model oluşturduğu, farmakoloji biliminin ülkemizde ve uluslararası arenada saygınlığını artırdığı ve ülke çıkarlarını her zaman her türlü kişisel çıkarın üstünde tuttuğu için teşekkür ediyor ve kendisini rahmetle, saygıyla anıyorum. 2

5 Fare meme kanseri modelinde, duysal sinirlerin metastaz oluşumundaki rolünün ve etki mekanizmalarının aydınlatılarak, yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi Dr. Nuray ERİN Akdeniz Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Merkezi Araştırma Laboratuvarı, Antalya GİRİŞ Kansere bağlı ölümlerin çoğu uzak metastazlardan kaynaklanmaktadır ve köklü tedavilerin bulunabilmesi için metastazı etkileyen faktörlerin belirlenmesi gerekmektedir. Metastaz çok basamaklı bir olay olup, hem neoplastik hücrenin özelliklerine hem de hücreyi çevreleyen faktörlere bağlıdır. Özellikle kanser hücresinin bulunduğu mikroçevrenin metastazda önemli olduğu düşünülmektedir. Mikroçevrede bulunan stromal hücrelerle, epitel, endotel ve immün hücreler mitojenik faktörler salgılayarak tümör hücrelerinin çoğalmasına ve yeni damar oluşumuna (anjiyojenezis) neden olmaktadır 4. Tümör hücresini çevreleyen faktörler, yukarıda sayılan hücrelerle sınırlı değildir. Periferik sinir sistemi ve bu sistem içinde yer alan nöromediyatörler, fazla çalışılmamış olmakla birlikte, lokal immün sistemi ve kan akımını düzenleyerek kanser gelişimini etkileyebilir. Örneğin kanser hastalarının yaşam süreleri stres düzeyi arttıkça azalmaktadır 46. Bu durum, sinir sisteminin kanser gelişiminde önemli rol oynadığını göstemekte, fakat mekanizması hakkında bilgi vermemektedir. İlk akla gelen strese bağlı nöroendokrin sistemdeki bozukluların bağışıklık sistemini baskılayarak tümör gelişimini hızlandırmasıdır 47. Diğer yandan, stresin duysal sinirlerin aktivitesini etkileyerek hastalıklara neden olduğu bilinmektedir. Daha önceki çalışmalarımızda, stresin kapsaisine duyarlı duysal sinirleri etkileyerek doku hasarına ve aseptik sistit gibi inflamatuvar hastalıklara neden olduğu gözlemlenmişti 6,7. Kapsaisine duyarlı duysal sinirler miyelinsiz C-liflerinden oluşmakta ve doku sonlanmalarında P maddesi, vazoaktif intestinal peptit ile kalsitonin geni ile ilişkili peptit gibi immün regülatör peptitler içermektedir 16,17. P maddesi kanserle en fazla ilişkilendirilen nöropeptittir. P maddesinin kanser gelişimindeki rolü ile ilgili çalışmaların sonuçları birbiriyle çelişkili bulunmuştur. Çalışmaların bir kısmı P maddesinin tümör gelişimini hızlandırdığını, yeni damar oluşumunu artırdığını ve bu yolla metastazı kolaylaştırdığını göstermektedir 11,24,37,43,50. Diğer yandan, P maddesi geninin kaybı kolon kanserinin gelişimi ile ilişkilendirilmiştir 34. Benzer şekilde, farelerin P maddesi ile önceden tedavi edilmesinin tümöre karşı immün yanıtı artırarak melanoma gelişimini yavaşlattığı gösterilmiştir 28. Sonuçlar ne kadar çelişkili olursa olsun, bu bulgular duysal sinirlerden salıverilen nöropeptitlerin kanser gelişimini etkileyeceğini göstermektedir. Çalışmalarımızın amacı, duysal sinirlerin kanser gelişimi üzerine etkilerini belirlemek ve bu etkilerinin mekanizmasını aydınlatmaktır. Bu amaçla, ilk olarak kapsaisinle duysal sinirlerin inaktivasyonunun meme kanseri üzerine etkisi Balb/c farelerde 4T1 meme kanser hücreleri kullanılarak incelenmiştir. 4. evre meme kanseri modeli çalışmalarında kullanılan 4T1 hücreleri, Balb/c farelerde kendiliğinden oluşan meme kanserinden elde edilmiştir. Duysal sinirlerin inaktivasyonunun akciğer ve kalp metastazlarını artırdığının bulunması üzerine bu etkinin mekanizması microarray teknolojisinden yararlanılarak çalışılmıştır. Bu yöntemle yaklaşık tane genin ekspresyonu kontrol ve duysal sinirleri kapsaisin uygulaması ile inaktive edilmiş farelerde gelişen öncü tümörlerde incelenmiştir. Çalışmanın ikinci kısmında ise duysal sinirleri inaktive edilmiş farelerde, 4T1 tümörlerinin oluşturduğu kalp metastazlarından elde edilmiş hücrelerin karakterize edilmesi amaçlanmıştır. 4THMpc olarak adlandırılan bu hücrelerin in vivo metastaz oluşturma yetenekleri ile orijin aldıkları 4T1 hücrelerinki karşılaştırılmış ve 4THMpc tümörlerinin 4T1'den farklı olarak makroskopik karaciğer metastazı yaptıkları bulunmuştur. Bu çalışmada ayrıca 4THMpc öncü tümörlerinde ve karaciğer metastazlarında gen ekspresyon analizleri yapılmıştır. GEREÇ VE YÖNTEM Dişi Balb/c fareler 4 5 haftalıkken Harlan (Indianapolis, IN) dan alınıp ısı kontrollü odalarda 12 saatlik aydınlık-karanlık döngüsünde barındırılmıştır. Western blot analizlerinde tavşan poliklonal Adam 10 antikoru (Biosciences, katalog numarası ), monoklonal kaspaz-7 (Biosciences, katalog numarası ), monoklonal Elk 3 (Center for Biomedical Inventions, University of Texas Southwestern, Dallas, TX), poliklonal gama-katenin (Zymed Lab, CA, katalog numarası ) antikorları kullanılmıştır. İmmünohistokimya çalışmalarında gama-katenin (Spring Bioscience, CA, E3681), klaudin 4 ve 7 ile ZO-1 (Zymed Lab, katalog numaraları sırasıyla , ve ) kullanılmıştır. Diğer malzemeler Sigma (St. Louis, MO)'dan sağlanmıştır. 3

6 Deney hayvanları ile yapılan çalışmalar Penn State Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Deney Hayvanları Birimi tarafından onaylanmış ve gözetimleri altında yapılmıştır. Meme Kanseri Modeli Çalışmada insanda 4. evre meme kanserine model olan ve fareden orijin alan 4T1 meme kanseri hücreleri kullanılmıştır. 4T1 hücreleri Balb/c farelerde kendiliğinden oluşan meme kanseri hücrelerinin klonal seçimi ile elde edilmiştir 26. Esansiyel olmayan amino asitlerle ve sodyum pürivat ile desteklenmiş %5 serum içeren DMEM- F12 besiyerinde çoğaltılan hücreler ( hücre/fare), 7-8 haftalık Balb-c farelerin meme dokusuna (sağ üst göğüs) injekte edilmiştir. "Ortotopik model" olarak adlandırılan bu yöntem kanserin doğal gelişimini en iyi taklit eden yöntemdir. Önce meme dokusunda çoğalan hücreler belli büyüklüğe geldiğinde (3-4 mm çapında), yaklaşık olarak injeksiyondan gün sonra metastaz yapmaktadır. Ağırlıklı olarak akciğere yayılan 4T1 hücreleri karaciğere ve seyrek olarak da kalbe metastaz yapmaktadır. Duysal Sinirlerinin İnaktivasyonu Kapsaisin toplam 125 mg/kg dozda farelerin boyun yağı içine anestezi altında 24 saat arayla ikiye bölünerek verilmiştir. 50 mg/kg ve 75 mg/kg dozlarında kapsaisin injeksiyonundan beş dakika önce, farelere 1 mg/kg dozunda atropin verilmiştir. 4T1 hücrelerinin injeksiyonu, kapsaisin uygulamasından 7 gün sonra yapılmıştır. Kapsaisinin iki gün içinde vücuttan atıldığı gösterilmiştir 41. Farelerin denerve olup olmadıkları, kornealarına %0.1 lik kapsaisin çözeltisi damlatılarak test edilmiştir. Göz oğuşturma hareketini dakikada on kerenin altında yapan fareler denerve kabul edilmiştir. Kapsaisinle tedavi edilmeyen fareler arasında göz oğuşturma hareketi yapmaktadırlar. Ayrıca, kapsaisinin ara dozlarda (25 mg/kg ve 50 mg/kg) verilmesiyle metastaz oluşumundaki değişiklikler incelenmiştir. Metastazın Değerlendirilmesi Her grupta 8-10 fare kullanılmıştır. Tümör hücrelerinin injeksiyonundan yaklaşık gün sonra nekropsi yapılarak, akciğer, kalp, karaciğer, adrenal bez ile böbrekler çıkartılmış ve metastazların belirginleştirilmesi için Bouin s fiksatifine konmuştur. Makroskopik metastaz düzeyi belirlendikten sonra parafin bloklara alınan dokular hemotoksilen ve eozinle boyanarak mikroskopik düzeyde incelenmiştir. Özellikle kalp dokusu geniş bir alanın taranabilmesi için horizantal olarak 2-3 mm lik 4-5 kesite bölünerek incelenmiştir. İstatistiksel değerlendirme için Student s t-testi kulllanılmıştır. 0.05'ten küçük p değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. 4THMpc Hücrelerinin Elde Edilmesi ve Metastatik Potansiyelinin Belirlenmesi Yüksek doz kapsaisin verilen iki farede oluşan makroskopik miyokardial metastazlar makasla parçalanıp yukarıda tanımlanan 4T1 hücre besi yerinde kültürlenmiştir. Kapsaisin verilmiş farelerde oluşan kalp metastazlarından elde edildiği için "4THMpc" adı verilmiştir (4T1 Heart Metastases post capsaicin). Yedi pasajdan sonra, 4THMpc hücrelerinin metastaz potansiyelini değerlendirmek için her bir farenin meme (sağ üst göğüs) dokusuna hücre injekte edilmiştir. Yukarıda anlatıldığı gibi gün sonra dokular çıkartılarak viseral metastazlar değerlendirilmiştir. Gen Ekspresyonunun Belirlenmesi (Microarray Analizleri) Yaklaşık genin ekspresyon düzeyleri öncü tümörlerde (meme dokusu içinde gelişen tümörler) ve metastatik lezyonlarda incelenmiştir. Bu amaçla, "Affymetrix Murine Genome U74Av2" adlı çip kullanılmıştır. Kontrol farelerde (kapsaisinle tedavi edilmemiş), 4T1 ve 4THMpc hücrelerinin oluşturduğu öncü tümörler ile yüksek doz kapsaisin almış (125 mg/kg) farelerdeki 4T1 öncü tümörler, injeksiyonundan gün sonra anestezi altında çıkartılıp, sıvı nitrojende hemen dondurularak saklanmıştır. Ayrıca, 4THMpc öncü tümörlerinin oluşturduğu makroskopik karaciğer metastazları (2-3 mm) çıkartılıp, sıvı nitrojende dondurulmuştur. Gen ekspresyon analizi için dokular önce sıvı nitrojende toz haline getirilmiş daha sonra da RNAeasy kiti (Qiagen) kullanılarak RNA izole edilmiştir. RNA'dan cdna Superscript II kiti kullanılarak (Invitrogen Life Technologies) ve cdna den RNA, Enzo RNA transcript labeling Kiti kullanılarak sentezlenmiş ve biotinle işaretlenerek parçalara bölünmüştür (fragmented RNA). İşaretli RNA parçaları çiple hibridize edilip, taranarak gene ekspresyonları bulunmuştur. İstatistiksel Analiz İstatistiksel değerlendirmeler Penn State Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Bölümü'nde yapılmıştır. RMA yöntemi kullanılarak çipler arasındaki sinyal farkını ortandan kaldırmak için normalizasyon yapıldıktan sonra, gen ekspresyonundaki anlamlı değişiklikler "Significance Analysis of Microarrays (SAM)" adlı program kullanılarak belirlenmiştir. Western Blot Analizleri Anlamlı değişiklik gösteren genlerin protein düzeyinde değerlendirilmesi amacıyla hücre kültürlerinden ve öncü tümörlerden homojenatlar hazırlanmıştır. Hücre içi ve membran proteinlerinin solübilize edilebilmesi için 50 mm Tris HCl, ph 7.4, 2 mm sodyum dodesil sülfat, %1 igepal, 50 mg 4

7 sodyum deoksikolat, 175 mg sodyum klorür ile 7.6 mg EGTA içeren tampon çözeltide hücreler ve dokular sonikasyonla parçalanmıştır. Ayrıca, kullanmadan hemen önce proteaz inhibitör kokteyli (Sigma) 1:50 oranında tampon çözeltiye eklenmiştir. Elektroforezle ayrıştırılan proteinler horseradish peroxidaz (HRP) içeren ikincil antikorlarla (1:7000 oranında dilüe) ve enhanced chemiluminesence detection (Pierce) sistemi kullanılarak belirlenmiştir. ADAM 10 nun Nöropeptitler Üzerindeki Enzim Aktivitesinin Belirlenmesi Peptitler (P maddesi, kalsitonin geni ile ilişkili peptit, nörotensin ve bradikinin) 100 µm konsantrasyonda 25 nm Adam-10 (R & D Systems) ile 37 o C de Tris tamponun (20 mm Tris-HCl, ph 7.5, 150 mm NaCl) içerisinde 4 saat bekletilmiştir. Reaksiyon %0.1 lik trifloroasetik asit (TFA) eklenerek sonlandırılıp kromatografta (Browlee Microsphere 5 micron column-applied Biosystems) peptit fragmanları ayrıştırılmış, kütle spektrometresi (DE Pro MALDI-TOF Mass Spectrometer- Perceptive Scientific) ile fragmanlar tanımlanmıştır. Hidroliz yüzdesi iki bağımsız çalışanın HPLC' den elde edilen sonuçları değerlendirilerek belirlenmiştir. P maddesinin %25'i kalsitonin geni ile ilişki peptit, %45 i ise ADAM 10 ile hidrolize edilmiştir. İmmünohistokimya 125 mg/kg kapsaisinle tedavi edilen farelerde göz oğuşturma hareketi denervasyonla uyumlu olarak belirgin derecede azalmıştır. 50 mg/kg dozda bazı farelerde azaldığı, bazılarında ise değişmediği gözlenmiştir. 25 mg/kg kapsaisin uygulaması bu teste verilen cevabı etkilememiştir. Akciğer ve kalp metastazları yüksek doz kapsaisinle tedavi edilen farelerde anlamlı derecede artmıştır (Şekil 1 ve 2). Makroskopik kalp metastazına sadece bu grupta rastlanmıştır. Ayrıca mikroskopik incelemede de hem perikardiyumda hem de miyokardiyum- apopitozun gerçekleşmesinde önemli olan kaspaz 7 düzeyindeki azalma da dikkat çekiciydi. İncelediğimiz diğer gen Elk-3, yeni tanımlanmış bir transkripsiyonel repressördür. Elk-3, transkripsiyon aktivatörü olan Ets-2 yi baskılayarak meme kanserinin ilerlemesini etkilediği düşünülmektedir 2,35. Western blot analizleri için homojenatlar kontrol ve yüksek doz kapsaisin verilen farelerde oluşan öncü tümörlerden ve ilgili hücre dizilerinden hazırlanmıştır. Çalışılan üç proteinin de düzeyinin gen ekspresyon analizleriyle uyumlu olarak kapsaisin verilmiş farelerde oluşan tümörlerde belirgin derecede azaldığı gözlenmiştir (Şekil 3). Ayrıca, protein düzeyleri hücre dizileriyle hücre dizilerinin oluşturduğu öncü tümörlerde farklılıklar göstermiştir. Bu durum hücrelerin in vitro ve in vivo ortamlarda çok farklı davrandıklarını göstermektedir. Hücre dizileri sadece ADAM10 un öncü şeklini (100 kda) eksprese ederken, kontrol farelerde gelişen öncü tümörler aktif (mature) şeklini (60 kda) ve kısmen işlenmiş formunu içermekteydi (100 kda). Benzer şekilde, üç banttan oluşan ADAM-10 immünoreaktivitesinin prostat kanserinde de olduğu bildirilmiştir 30. da metastaz düzeyinin arttığı bulunmuştur (Şekil 2). Yüksek doz kapsaisin uygulaması öncü tümörlerin büyüme hızını etkilememiştir. Yüksek doz kapsaisin uygulaması öncü tümörlerde gen eksprasyonunu değiştirmektedir. C-liflerinin inaktivasyonuna bağlı metastazdaki artış hem çevresel hem de hücre içi değişikliklere bağlı olabilir. Hücresel düzeyde oluşan değişiklikleri bulabilmek için gen ekspresyonundaki değişiklikler öncü tümörlerde incelenmiştir. Her grup için en az üç bağımsız örnekten elde edilen sonuçlar karşılaştırıldığında, genden sadece 17 genin ekspresyonunun yüksek doz kapsaisinle tedavi edilen grupta anlamlı derecede azaldığı bulunmuştur (Tablo 1). Daha önce yapılan çalışmalar tarandığında bu genlerin hepsinin hücre çoğalması, diferensiyasyonu ve kanser gelişimi ile bağlantılı olduğu, düzeylerindeki azalmanın ise kötü prognozla ilişkili olduğu bulunmuştur. Çalışmanın devamında anlamlı değişiklik gösteren üç gen protein düzeyinde incelenmiştir. Bu genlerden özellikle ADAM10 (a disintegrin and a metaloprotease 10), P maddesine karşı olası peptidaz aktivitesinden dolayı ilgimizi çekmiştir. Kanser hücrelerinin yaşam avantajı kazanmalarında apopitoz özelliğinin yitirilmesi yer aldığı için, Parafine gömülmüş dokularda immünohistokimya çalışmaları yapılmıştır. Gama-katenin, klaudin 4 ve 7 için düşük ısıda antijen açığa çıkarma yöntemi kullanılmıştır. Kesitler 0.01 M sitrat (ph 6.0) tamponunda 1 saat süreyle 80º C'de bekletilmiştir. Endojen peroksidaz aktivitesi kesitlerin %3 H 2 O 2 'te 5 dakika oda sıcaklığında bekletilerek engellenmiştir. Poliklonal antikor kullanıldığında, spesifik olmayan bağlanma %15'lik normal serum ile %0.3 Triton-X 100 de 20 dakika bekletilerek engellenmiştir. Kesitler 4º C de 16 saat primer antikor ile inkübe edildikten sonra (antikor dilüsyonları klaudin 4-1:100, klaudin 7-1:100, gamakatenin önceden sulandırılmış olarak 2 mg/ml konsantrasyonda) vectastain ABC-Elite kiti kullanılarak Sigma DAB boyaması ile proteinler görüntülenmiştir. BULGULAR Kapsaisinle C-liflerinin inaktivasyonu kalp ve akciğer metastazlarını arttırmaktadır. Kaspaz 7 nin öncü ve aktif şekli kontrol farelerde gelişen öncü tümörlerde görülürken, yüksek doz kapsaisin almış hayvanlarda ölçülebilir düzeyde kaspaz 7 bulunmamıştır. 5

8 Elk-3 immünoreaktivitesi bütün öncü tümörlerde gözlenmiştir, fakat kapsaisin almış farelerden elde edilen tümörlerde azaldığı bulunmuştur. Hücre kültürlerinden elde edilen örneklerde ise Elk-3 e rastlanmamıştır. ADAM-10 P maddesini parçalamaktadır. P maddesi duysal sinirlerden salıverilen ve kanser gelişiminde rol oynadığı düşünülen en önemli peptitdir. P maddesini parçalayan özgül enzim neprilizindir 44. Diğer yandan, neprilizin substratı olan bir peptit (beta-amiloit) 19, ADAM10 tarafından da parçalanmaktadır 8. Bu durum, ADAM10 ile neprilizinin başka ortak substratlarının olacağını ve ADAM10 nun P maddesini parçalayabileceğini düşündürmektedir. Bu olasılığı test etmek için, P maddesi ve ADAM10 birlikte bekletilip, hidroliz ürünleri HPLC ile ayrıştırılarak, MALDI-TOF kütle spektrometresi ile analiz edilmiştir. Temel hidroliz ürünleri Şekil 4 te görünmektedir. İlginç olarak, ADAM10 ve neprilizin, P maddesini aynı noktalardan hidroliz etmektedir ve ADAM10 un da P maddesinin metabolizmasında çok önemli bir yeri olduğunu göstermektedir. Ayrıca, ADAM10, kalsitonin geni ile ilişkili peptiti de hidrolize etmektedir. Kapsaisinle duysal sinirlerinin inaktivasyonu, agresif tümör hücrelerinin daha fazla çoğalmasına neden olmaktadır. Miyokardiyuma metastaz çok az görünmektedir; ayrıca, buraya metastaz yapan hücrelerin çok agresif olması beklenmektedir. Bu nedenle, duysal sinirlerin inaktivasyonundan sonra makroskobik miyokart metastazlarından yöntem kısmında anlatıldığı gibi kültür yapılmış ve bu hücreler 4THMpc (4T1 Heart Metastases post capsaicin) olarak adlandırılmıştır. 4THMpc hücrelerini karakterize etmek amacıyla, hücreler meme dokusuna injekte edilerek, tümör ve metastaz oluşumu değerlendirilmiştir. 4THMpc öncü tümörleri, 4T1 öncü tümörlerine göre anlamlı derecede daha fazla kalp, karaciğer, böbrek ve sürrenal metastazına neden olmuştur (Şekil 5). Karaciğer metastazları 4T1 grubunda mikroskopik düzeyde iken 4THMpc grubunda makroskopik olarak sayılabilmiştir. Öncü tümörlerin büyüme hızında bir farklılık bulunmamıştır. Duysal sinirlerin inaktivasyonu 4THMpc karaciğer metastaz düzeyini değiştirmemektedir. Kapsaisin sistemik olarak duysal sinirleri etkilemesine karşın, 4T1 öncü tümörlerine bağlı metastaz artışı sadece akciğer ve kalpte görülmüştür. Bu durum, 4T1 hücrelerinin özelliklerinden kaynaklanabileceği gibi, duysal sinirlerinin inaktivasyonuna bağlı akciğer ve kalbe özgün değişimlerden de kaynaklanmış olabilir. Bu ikilemi çözmek amacı ile diğer viseral organlara da metastaz yaptığını gösterdiğimiz 4THMpc tümörüne bağlı metastaz oluşumu duysal sinirlerin inaktivasyonundan sonra değerlendirilmiştir. Şekil 6 da görüldüğü gibi sadece akciğerde ve kalp metastazlarında anlamlı artış gözlenmiştir. Kalp metastazının insidansı değişmezken, metastaz alanı özellikle miyokardiyumda anlamlı derecede artmıştır. Bu sonuçlar, dokuların duysal sinir inervasyonu düzeyi ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Farelerde, akciğer ve kalp duysal sinirler ile yoğun bir biçimde inerve edilirken, karaciğer inervasyonu çok sınırlı bulunmuştur 31. Bu sonuçlar, aynı zamanda duysal sinirlerin lokal fonksiyonlarındaki kaybın metastazda artışa neden olduğunu göstermektedir. Şunu da unutmamak gerekir ki, insanda karaciğer çok daha yogun olarak duysal sinirleri ile inerve edilmektedir 31 ve duysal sinirlerde fonksiyon kaybı insanda karaciğer metastazları üzerine daha farklı etki gösterebilir. 4THMpc ile 4T1 öncü tümörleriyle, 4THMpc tümörlerinden gelişen karaciğer metastazlarının gen ekspresyonlarının karşılaştırılması Metastaz sonuçlarıyla uyumlu olarak 4THMpc tümörleriyle 4T1 tümörlerinin gen ekspresyonları arasında belirgin farklar bulunmuştur. 4THMpc tümörlerinde dokuz genin düzeyinin arttığı, 245 genin düzeyinin ise azaldığı bulunmuştur. Bu farkın, karaciğer metastazları ile öncü tümörler karşılaştırıldığında daha belirgin olduğu görülmüştür. Karaciğer metastazlarında, 4T1 tümörlerine göre 866 gende artma, 722 gende azalma ve 4THMpc tümörlerine göre 869 gende artma ve 1661 gende azalma olduğu bulunmuştur. Dizi analizleri aynı grup içindeki örneklerin birbiriyle uyumlu gen ekspresyonu gösterip göstermediklerini belirlemek için yapılmıştır (Şekil 7A). Karaciğer metastazlarının hepsi birlikte gruplanmıştır. 4T1 öncü tümörlerinin hepsi ile 4THMpc tümörlerinin ikisi birarada gruplanırken, 4THMpc tümörlerinden üç örnek ayrı bir grup oluşturmuştur. 6

9 A) B) Göz oğuşturma sayısı * Akciğer Metastazlarının Sayısı/fare Çözücü Cap-25 Cap-50 Cap-125 * B * Doz (mg/kg) C) Çözücü Kapsaisin 125 mg/kg Şekil 1. Kapsaisin uygulamasının akciğer metastazları üzerine etkileri. Kapsaisin 125 mg/kg dozda, göz oğuşturma hareketini belirgin derecede azaltmıştır (Panel A). Aynı dozda kapsaisin akciğer metastazını anlamlı derecede artırmıştır (Panel B ve C). A) Makroskopik Kalp Mets İnsidansı B) Mikroskopik Kalp Mets İnsidansı * Çözücü Kapasisin 25 mg/kg Kapsaisin 50 mg/kg Kapsaisin 125 mg/kg * 0 Çözücü Kapsaisin (mg/kg) 0 Perikardial Myokardial Şekil 2. Kalp metastazı yüksek doz kapsaisin uygulamasından sonra anlamlı derecede artmıştır. Panel A: Makroskopik kalp metastazlarının insidansı. Panel B: Mikroskopik kalp metastazlarının insidansı. 7

10 Şekil 3. ADAM10, kaspaz 7 ve ELK-3 ün western blot analizleri. Kullanılan hücre dizileri: 4T1-fare meme kanseri, 4THMpc-4T1 in kalp metastazlarından elde edilen meme kanseri, HC11- normal meme epitel kültürü. Numaralı örnekler (1, 2, 3) 4T1 ile oluşmuş öncü tümörlerden alınan örnekler. Kapsaisin-yüksek doz kapsaisin alan grup. Şekil 4. P maddesinin ADAM-10 ile hidrolizi sonucu ortaya çıkan temel ürünler. 8

11 A) Makroskopik karaciğer mets * p< B) Metastaz sayısı/fare * p=0.029 * p= T1, n=8 4THM, n=8 0 4THM 4T1 0 Kidney Adrenal C) Kalp Mets İnsidansı T1 4THM * * p=0.054 p= perikardial myokardial Şekil 5. 4T1 ve 4THMpc (4THM) hücrelerinin viseral metastazlarının karşılaştırılması. Panel A: Fare başına düşen makroskopik karaciğer metastazlarının sayısı. Panel B: Böbrek ve sürrenallere metastaz. Panel C: Kalp metastazlarının insidansı. A) Akciğer Mets/fare (4THM) Çözücü p= * Kapsaisin C) 25 B) Kapl Metastaz düzeyi (4THM) Çözücü Kapsaisin Perikardial Myokardial * p=0.04 Karaciğer Mets / fare-4thm Çözücü Kapsaisin Şekil 6. Yüksek doz kapsaisin alan farelerde, 4THMpc öncü tümörlerine bağlı metastaz oluşumundaki değişiklikler. Panel A: Makroskopik akciğer metastazlarındaki değişiklik. Panel B: Mikroskopik incelemeyle belirlenmiş kalp metastaz düzeyindeki değişiklik. Metastaz düzeyi incelenen kesitlerdeki metastatik lezyonlar 0-10 arasında numaralandırılarak değerlendirilmiştir. İncelenen kesitin %90 ı metastatik hücrelerle kaplanmışsa 10 kabul edilmiş ve her fareden 4-5 kesit incelenmiştir. Panel C: Makroskopik karaciğer metastazlarındaki değişiklik. 9

12 . B 4T1- öncü 9-artış 245- azalış 4THMpc öncü 869-artış azalış 3-artış 146- azalış Karaciğer Mets C 4T1- öncü 9-artış 245- azalış 4THMpc öncü 61-gen 16-azalmış Karaciğer Metastaslar 866-upregulated 722-downregulated Hücre adezyon molekülleri Şekil 7. Gen ekspresyon analiz sonuçları. Panel A: Örneklerin dizi analizleri. Panel B: 4T1 öncü tümörlere göre hem 4THMpc tümörlerinde hem de karaciğer metastazlarında aynı yönde değişmiş genlerin sayısı. Panel C: Hücre adezyon moleküllere ulaşırken yapılan karşılaştırmalar. Hücre Dizileri Öncü Tümörler HC11 4T1 4THM 4TLM 4T1 4THM Görüntüleme-pico Görüntüleme-femto Görüntüleme-femto Claudin-7 Şekil 8. Klaudin 4 ve 7 nin western blot ile hücre dizilerinde ve öncü tümörlerde incelenmesi. 4TLM: Karaciğer metastazlarından elde edilen hücre dizisi. 10

13 Şekil 9. ZO-1 in western blot ile hücre dizilerinde ve öncü tümörlerde incelenmesi. 4TLM: Karaciğer metastazlarından elde edilen hücre dizisi. A) Claudin 4 4T1öncü tümörleri 4THMpc öncü tümörleri Karaciğer ve erken metastaz Karaciğer metastazı B) Claudin 4 Kontrol karaciğer Metastatik karaciğer Metastazı çevereleyen karaciğer dokusu Şekil 10. Klaudin 4 ile öncü tümörlerin ve karaciğer metastazların boyanması Panel A da, metastaz içeren ve içermeyen karaciğer dokusunun boyanması Panel B de görünmektedir. 11

14 Şekil 11. Klaudin 7 ile öncü tümörlerin ve karaciğer metastazların boyanması Panel A da, metastaz içeren ve içermeyen karaciğer dokusunun boyanması Panel B de görünmektedir. 12

15 Tablo 1. Kontrol ve yüksek doz kapsaisin alan farelerde oluşan öncü tümörlerin gen ekspresyonlarının karşılaştırılması. 17 gen duysal sinirleri inaktif farelerde gelişen öncü tümörlerde (4T1-kapsaisin) anlamlı derecede azalmıştır. 4T1-Kontrol 4T1-Kapsaisin Değişim Oranı Adı 28, , RIKEN cdna J07 geni 70,015 22, Guanin nüklotit bağlayıcı protein, alfa 12 47, , DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box polipeptidi , , Koagülasyon faktörü II (trombin) reseptörü 201,376 84, WW domain bağlayıcı protein 3 127,402 36, ELK3, ETS onkojen ailesinin üyesi 165,181 92, Kaspase 7 17, , DNA segmenti, Chr 1, Pasteur Institute 1 406, , İnsülin benzeri büyüme faktör bağlayıcı protein 3 66, , Poli A bağlayıcı protein, sitoplazmik 4 186,771 44, Bir disintegrin ve metalloproteaz domaini 10 (ADAM 10) 60, , Eksprese edilen sekans AU , , Chromobox homoloğu 1 (Drosophila HP1 beta) 110,362 44, SMC6 (structural maintenance of chromosomes 6-like) 1 (yeast) 18,5526 9, Zinc finger protein ,692 61, Zinc finger protein ,128 24, Fosfolipaz D1 Tablo 2. 4T1 e göre 4THMpc öncü tümörlerinde azalıp, karaciğer metastazlarında (KM) daha da azalan adezyon molekülleri. Ortalama Sinyal Değişim Oranı q-değeri (%) 4T1 4THMpc KM 4THM/4T1 KM/4THM 4THM/4T1 KM/4THM Adı Nefronektin Trombospondin Karboksipeptidaz X 2 (M14 ailesi) Klaudin 4 Hücre adezyon molekülleri 4THMpc tümörlerinde ve karaciğer metastazlarında 4T1 tümörlerine göre anlamlı derecede azalmaktadır. Gen ekspresyon sonuçları bir kaç değişik şekilde karşılaştırılmıştır. İlk olarak, 4THMpc tümörlerinde 4T1 tümörlerine göre değişiklik gösteren genler belirlenmiştir. İkincil olarak da, bu genlerden, karaciğer metastazları ile 4T1 karşılaştırıldığında farklı olan genlerle benzer değişiklik gösterenler belirlenmiştir. Bu yaklaşımın arkasında yatan düşünce, tutarlı olarak 4T1 ile karşılaştırıldığında hem 4THMpc tümörlerinde hem de karaciğer metastazlarında aynı yönde değişim gösteren genlerin metastatik fenotipi tanımlayacağıydı (Şekil 7B). 146 gen hem 4THMpc tümörlerinde hem de karaciğer metastazlarında 4T1 ile karşılaştırıldığında anlamlı derecede azaldığı göreülmüştür. Gen sayısını biraz daha azaltmak ve metastazda rol alması daha olası genleri bulabilmek için, 4T1 e göre 4THMpc tümörlerinde azalan ve karaciğer metastazlarında daha da fazla azalan genler belirlenmiştir. Sadece 16 genin bu tanıma uyduğu bulunmuştur. Fonksiyonlarına göre genler gruplandırıldığında, bu genlerden dördünün hücre adezyon moleküllerine ait olduğu görülmüştür (Tablo 2). Hücre adezyon moleküllerinin kaybı, tümör hücrelerinin lokal invazyonu ve uzak metastazların oluşması için gereklidir. Gen ekspresyon bulguları, tekrar adezyon molekülleri açısından taranıp 4THMpc tümörlerinde azalan ve karaciğer metastazlarında benzer düzeyde kalan moleküller belirlenmiştir (Tablo 3). Bu genlerden biri olan periostinin mesane kanserlerinin metastazını engellediği ve ekspresyonunun akciğer metastazlarında azaldığı gösterilmiştir 20. Klaudin ailesinin iki üyesi klaudin 7 ve 4 ün de düzeyinde belirgin bir azalma görülmüştür. Klaudinlerin hücreler arası sıkı bağların (tight junctions) oluşmasında ve devamlılığının sağlanmasındaki önemli rolleri göz önüne alınarak, gen ekspresyon sonuçları tekrar klaudinlere yönelerek değerlendirilmiştir. Klaudinlerden 1, 6, 8, ve 11 in düzeyi bütün gruplarda düşük olduğu görülmüştür. Klaudin 2 ile 5 in düzeyi ise göreceli olarak bütün gruplarda yüksek olarak bulunmuştur. Klaudin 3 ise sadece 4THMpc tümörlerinde, 4T1 ile karşılaştırıldığında anlamlı derecede azalmıştır. Bu bulgulara göre, klaudin 7 ve 4 protein düzeyinde çalışılmak üzere seçilmiştir. 13

16 Tablo 3. 4THMpc tümörlerinde ve karaciğer metastazlarında (KM), 4T1 e göre anlamlı azalan hücre adezyon molekülleri. Ortalama Sinyal Değişim Oranı q-değeri (%) 4T1 4THM KM 4THM/4T1 KM/4T1 4THM/4T1 KM/4T1 Gen Claudin Claudin Expressed sequence AI Spectrin alpha Catenin src Procollagen, type I, alpha Junction plakoglobin Procollagen, type III, alpha Nephronectin Integrin alpha Thrombospondin Fibrillin CD34 antigen Filamin, beta Carboxypeptidase X 2 (M14 family) WNT1 inducible signaling pathway protein Integrin beta 5 Tablo 4. Karaciğer metastazlarında (KM) ve 4THMpc tümörlerinde, değişiklik gösteren sıkı bağlara (tight junctions) ait adezyon molekülleri. Ortalama Sinyal Değişim Oranı 4T1 4THMpc KM 4THMc/4T1 KM/4T Tight junction protein 1 (ZO1) Occludin SEC61, alpha subunit 2 (S. cerevisiae) Gen Klaudin ailesi ile fonksiyonel olarak etkileşen ve hücreler arası sıkı bağların oluşumunda yer alan diğer genler ya anlamlı derecede azaldığı (örneğin ZO-1 ve Sec-61) ya da çok düşük düzeyde olduğu görülmüştür (okludin gibi) (Tablo 4). Bu genlerden ZO-1 meme kanseri ile ilgili bulunan genlerden olduğundan 52 protein düzeyinde çalışılmak üzere seçilmiştir. Bütün gruplarda düşük düzeyde bulunan okludindeki azalmanın, kanser gelişiminde rol oynadığı gösterilmiştir 48. ZO-1, klaudin 4 ve 7 nin protein düzeyinde western blot ve immünhistokimya yöntemleri ile incelenmesi Western blot analizleri için öncü tümörlerin ve hücre kültürlerin lizatlarından eşit miktarda protein kullanılmıştır. HC11 hücreleri, Balb/c farelerin normal meme epiteline denk kabul edildiği için bu hücre dizisi de değerlendirmeye alınmıştır 5. Klaudin 4'ün, 4T1 hücrelerinde ve öncü tümörlerinde pikomolar duyarlılıkta ölçülebilir düzeyde olduğu görülmüştür (Pierce West Pico görüntüleme sistemi ile). Testin duyarlılığı femto düzeye çıkarıldığında (Pierce West Femto), klaudin 4 bantları bütün örneklerde gözlenmiştir. Bu durum, klaudin 4 ün 4T1 dışındaki örneklerde bulunduğunu, ama çok düşük miktarda olduğunu (özellikle karaciğer metastazlarından elde edilen hücre dizisinde-4tlm) göstermektedir (Şekil 8). Klaudin 7 immünoreaktivitesi sadece femtomolar duyarlılıkta gözlenebilmiştir. En yoğun sinyal yine 4T1 öncü tümörlerinde bulunmuştur (Şekil 8). Klaudin 7 için immünoblotlarda birden fazla bant gözlenmiştir. Bu durum, olasılıkla klaudin dimerlerinin yeterince parçalanamamasından kaynaklandığını düşündürmektedir. Diğer bir neden, klaudine bağlanıp kolay ayrılmayan proteinlerin varlığı olabilir 33. ZO-1, moleküler ağırlığı yaklaşık 220 kda olan büyük bir proteindir. Bu ağırlıkta bant sadece HC11 ve 4T1 hücrelerinde görülebilmiştir. Öncü tümörlerin her ikisinde (4T1 ve 4THMpc) de immünoreaktif bantlar 120 kda ile 100 kda üzerinde görülmüştür. 4THMpc hücre dizisinde hem gerçek moleküler ağırlıkta hem de düşük moleküler ağırlıktaki bantlar gözlenmiştir (Şekil 9). 14

17 Parafine gömülmüş öncü tümörlerde ve metastatik karaciğerde immünohistokimya ile klaudin 4 ve 7 ekspresyonu incelenmiştir. Klaudin 4 ile membran ve sitoplazmik boyama 4T1 öncü tümörlerinde gözlenirken, 4THMpc öncü tümörleri boyanmamıştır (Şekil 10A). Benzer şekilde, erken dönem karaciğer metastazlarının klaudin 4 için immünonegatif olduğu görülmüştür. İlginç olarak, sitoplazmik ve membran boyanma büyük alan kaplayan ve daha eski olduğu düşünülen karaciğer metastazlarında bulunmuştur (Şekil 10A, karaciğer metastazı). Metastaz çevresideki ve santral venin çevresindeki hepatositlerde klaudin 4 için sitoplazmik boyanma gözlenmiştir. Tümör içermeyen kontrol farelerde ise sadece santral veni çevreleyen hepatositlerin membranlarında boyanma olduğu görülmüştür (Şekil 10B). Klaudin 7 ile boyanma öncü tümörlerin hiçbirinde görünmemiştir. Diğer yandan, tümörü infiltre eden monosit/makrofaj benzeri hücrelerde (ki bu hücreler 4T1 öncü tümörlerinde daha fazlaydı) klaudin 7 ile boyanma gözlenmiştir. Bu bulguların, hem gen ekspresyon analizleri ile hem de western blot sonuçlarıyla uyumlu olduğu görülmüştür. Ayrıca, western blot çalışmalarında elde edilen klaudin 7 bantlarının immün hücrelerden kaynaklandığını göstermektedir. Benzer şekilde, karaciğer metastazları klaudin 7 ile boyanmazken, metatazları çevreleyen immün hücrelerde güçlü boyanma olduğu görülmüştür (Şekil 11A). Kontrol karaciğerlerde, klaudin 7 ile nükleer boyanma sadece Ito hücrelerine benzer hücrelerde bulunmuştur. Tümör hücrelerinin injeksiyonundan iki hafta sonra çıkarılan karaciğerlerde ise klaudin 7 ile boyanmış immün hücreler görülebilmiştir (Şekil 11B). TARTIŞMA Çalışmamızda, duysal sinirlerin organizmanın kansere karşı önemli savunma sistemlerinden biri olduğu ilk kez gösterilmiştir. Özellikle, yüksek doz kapsaisinle duysal sinirlerin inaktivasyonunun, metastatik fenotipe sahip hücrelere yaşamsal avantaj kazandırarak 4T1 meme kanserinin akciğer ve kalp metastazlarını artırdığı gösterilmiştir. Metastatik fenotipe sahip hücrelerin yaşamsal avantaj kazanmasının mekanizması ile ilgili ipuçları gen ekspresyon analizleriyle elde edilmiştir. Sonuçlarımız, duysal sinirlerin kanser hücrelerinde kanser gelişimini engelleyen genleri aktive ettiğini göstermiştir. Bu genlerden biri tümör süpresör özelliği gösterilmiş olan kaspaz 7 dir. Kaspaz aktivitesinin kaybolması apopitoza direnç kazandırarak tümör gelişimine neden olmaktadır 23,38,42. Kaspaz 7'nin efektör kaspazlardan olup, erken dönem apopitozun gerçekleşmesinde önemli olduğu bildirilmiştir 22. Kaspaz 7 düzeyinde azalma, meme kanserinin tedaviye dirençli olmasına neden olmaktadır. Duysal sinirlerin gen ekspresyonunu hangi mediyatörlerle kontrol ettiğinin bulunması, kanserde çok daha fizyolojik ve etkili tedavi yöntemlerinin geliştirilmesini sağlayacaktır. Sonuçlarımız, P maddesinin ve P maddesini hidroliz ettiğini bulduğumuz ADAM10 un kanser hücrelerinin çoğalmasını engellemede önemli olduğunu düşündürmektedir. Giriş kısmında da belirtildiği gibi, kanser gelişimi üzerinde P maddesinin birbiriyle zıt etkileri olduğu bulunmuştur. Bunun olası nedeni, P maddesi ve hidroliz ürünlerinin çok farklı etkilerinin olması ve duruma göre birbirlerinin etkisini antagonize etme leri olabilir. Bu etkileşim daha çok santral sinir sisteminde gösterilmiş olsa da, kanser gelişiminde de önemli olacağını sentetik P maddesi fragmanlarıyla yapılan çalışmalar göstermiştir. Sentetik P maddesi fragmanları kanser hücrelerinin büyümesini yavaşlatmaktadır ve olası antitümör etkileri için klinik denemeler yapılmaktadır. Bu durum, endojen P maddesinin ortamda doğru enzimler bulunduğunda, fragmanları yoluyla antitümör etki göstereceğini düşündürmektedir 4,15,39. Kanser tedavisi için denenen P maddesi fragmanlarının biased agonist olduğu, P madesinin bazı etkilerini taklit ederken, mitojenik etkilerini antagonize etmektedir 27. Henüz P maddesininin fizyolojik fragmanları kanser hücreleri üzerinde test edilmemiş olakla birlikte, bu fragmantlardan SP 1-7 nin santral sinir sitemindeki etkileri ayrıntılı olarak çalışılmış ve SP 1-7 nin biased agonist olduğu ve NK-1 reseptörlerinin düzeyini azalttığı gösterilmiştir 14,18,40. Literatür ile birlikte tartışıldığında bulgularımız, P maddesinin ADAM-10 la hidroliz ürünlerinin antitümör etki gösterebileceğini ve bu etkiyi kaspaz 7 gibi antitümör genlerin aktivasyonuyla yapabileceğini göstermektedir. 15

18 sitokinler Tümör-kaynaklı faktörler Nöromediatörler e.g SP, CGRP Growth inhibition ADAM + expression SP fragmantları ADAM - SP-nöronal non-nöronal Model 1. Duysal sinirlerin aktivasyonuyla tümör hücrelerde büyümenin inhibisyonu. 4T1 hücre dizisi içersinde iki tip hücre bulunmaktadır; ADAM10+ (eksprese eden) ve ADAM10- (eksprese etmeyen). Kanserin oluşturduğu lokal değişikliklerle (sitokinler, otokoidler) duysal sinir sonlanmalarından salıverilen nöromediyatörler ADAM10+ hücrelerde, ADAM-10 sentezini artırmaktadır. Duysal sinirlerden salıverilen P maddesi (SP), ADAM10 tarafından hidrolize edilip biyoaktif fragmanlara dönüşmektedir. Bu fragmanlar hem ADAM10 pozitif hem negatif hücrelerin (4THMpc gibi) çoğalmasını inhibe eder. Bizim tahminiz fragmantlar ADAM negatif hücreleri daha fazla inhibe ediyor olmasıdır, çünkü 4THMpc benzeri hücreler kapsaisin verilen farelerde dominant bulunmuştur. Bir distintegrin ve metaloproteaz olan ADAM10, fonksiyonel olarak birbirinden farklı domainler içermektedir. Bunlar prometaloproteaz, RGD-bağlayan motif (disintegrin), sisteinden zengin, EGFbenzeri ve sitoplasmik domainlerden oluşmuştur. ADAM10 un kanser gelişimindeki rolü çok iyi bilinmemektedir. Diferensiyasyonu indüklediği Drosophilia'da gösterilmiştir 9,36 ve bu özelliği tümör gelişiminin engellenmesinde de önemli olabilir. ADAM-10 nun diferensiyasyon üzerindeki etkisinde P maddesi hidrolizinin olası yeri araştırlmaya değer görülmektedir. Ayrıca, bir membran proteini olan ADAM10 un fonksiyonunun bozulmasına neden olan nükleer lokalizasyonu, prostat kanserinde gösterilmiştir 30. P maddesini ADAM10 gibi hidroliz eden neprilisin ile kanser bağlantısı daha ayrıntılı çalışılmıştır. Neprilizin düzeyindeki azalma akciğer kanserinde kötü prognozla ilişkilendirilmiş ve neprilizin düzeyi artırıldığında kanser gelişiminin yavaşladığı gösterilmiştir 3,49. Bu sonuçlar, peptidaz özelliği bulunun proteazların tümör süpresör etkileri olduğunu göstermektedir. Duysal sinirlerin inaktivasyonu ile yaşamsal avantaj kazanan hücreler, duysal sinirlerin kanser hücreleri üzerine etkilerini daha iyi anlayabilmek için hem gen düzeyinde hem in vivo davranışları açısından karakterize edilmiştir. Kalp metastazlarından seçtiğimiz ve "4THMpc" olarak adlandırdığımız bu hücreler çok daha agresif davranıp, makroskopik karaciğer, kalp ve böbrek metastazları oluşturmuşlardır. Gen ekspresyon analizleriyle, 4THMpc öncü tümörleri ve karaciğer metastazları taranıp, 4T1 tümörleriyle karşılaştırıldığında hücre adezyon moleküllerinin 4THMpc tümörlerinde azaldığı ve bu azalışın karaciğer metastazlarında daha da belirgin olduğu bulunmuştur. Kanser gelişimi ve yayılımı için ilk gereken ve kötü fenotipi gösteren özelliklerden en önemlisi hücreler arası bağların ve iletişimin kaybolmasıdır 13. Duysal sinirlerin inaktivasyonunun bu duruma iki şekilde yatkınlık sağladığı düşünülmektedir. İlk akla gelen hücre adezyon molekülleri düzeyinin, nöromediyatörlerle artırıldığıdır. İkincisi ise, ADAM10 için düşündüğümüz gibi kanser hücrelerinin adezyon moleküllerini kaybeden kısmı duysal sinir aktivitesinin yokluğunda daha hızlı büyümekte başka bir değişle yaşamsal avantaj kazanmaktadır. Çalışmamızda adezyon molekülleri içersinde sıkı bağları oluşturan üç temel genin (klaudin 4, klaudin 7 ve ZO-1) protein düzeyinde azaldığı hatta kaybolduğu gözlemlenmiştir. Klaudinler, sıkı bağların temel yapıtaşlarından olup, herbirinin farklı işlevleri bulunmaktadır ve hücre içi görevlerine göre kanser patojenezine katkıları farklılık gösterebilmektedir 1,12. Çalışmamız, klaudin 4 ve 7 deki kaybın metastaz gelişiminde önemli olduğunu göstermektedir ve diğer çalışmalar da bu durumu desteklemektedir. Örneğin klaudin 4 ün kaybı, fibrillerin disintegrasyonuna ve sıkı bağların çözünerek geçirgenliğin artmasına neden olmaktadır 45. Klaudin 4 düzeyindeki azalış pankreatik kanserde ve gastrik adenokarsinomda kötü prognozla ilişkilendirilmiştir 25,32. Benzer şekilde, klaudin 7 nin 16

19 azalması meme kanserinin invazyon yeteneğini artırmaktadır 21. ZO-1, membrana bağlanan guanilat kinaz (MAGUK) protein ailesinden olup, ekstraselüler sinyalleri intraselüler sinyal yoluna bağlayan ve klaudinlere fiziksel olarak bağlanan bir proteindir 10,51. ZO-1düzeyindeki azalış ya da proteinin intrasellüler lokalizasyonunun değişmesi meme kanseri hastalarında kötü prognozla ilişkilendirilmiştir 29. Bizim modelimizde de ZO-1 nin düzeyi daha agresif hücrelerde azalmıştır. Protein düzeyi dışında, ZO-1 in yapısı değişmiş gibi görünmektedir. Bu durum, olasılıkla bir takım intrasellüler proteazların aktivasyonu ile ZO-1 in parçalanmasına bağlıdır. Bu durumu tarifleyen başka yayın bulunamamıştır ve daha fazla araştırılması gerekmektedir. Sonuç olarak, duysal sinirlerin inaktivasyonu akciğer ve kalbe metastazını, agresif fenotipli hücrelerin yaşamsal avantaj kazanmasına ve tumor süpresör genlerin baskılanmasına neden olarak artırmaktadır. Duysal sinirlerin inaktivasyonuyla düzeyleri değişen her genin, kanser gelişiminde önemli rol oynadığını litaratür desteklemektedir. Duysal sinirlerinden salıverilen hangi mediyatörlerin kanser gelişimini engellediği henüz bilinmemekle birlikte, bulgularımız P maddesi ve biyoaktif fragmanlarına hidrolize eden peptidazların önemli olduğunu göstermektedir. Teşekkür Bu çalışmalara destek veren ve laboratuvarının bütün imkanlarını açan Prof. Dr. Clawson a (Penn State Üniversitesi) ve laboratuvarının üyelerine, çalışmalarımı Türkiye'de devam etme fırsatın veren Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı na çok teşekkür ederim. KAYNAKLAR 1. Anderson, J. M.; Van Itallie, C. M. Tight junctions and the molecular basis for regulation of paracellular permeability. Am J Physiol 1995 Oct;269(4 Pt 1):G467-G Barrett, J. M.; Puglia, M. A.; Singh, G.; Tozer, R. G. Expression of Ets-related transcription factors and matrix metalloproteinase genes in human breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2002 Apr;72(3): Bunn, P. A., Jr.; Helfrich, B. A.; Brenner, D. G.; Chan, D. C.; Dykes, D. J.; Cohen, A. J.; Miller, Y. E. Effects of recombinant neutral endopeptidase (EC ) on the growth of lung cancer cell lines in vitro and in vivo. Clin Cancer Res 1998 Nov;4(11): Cairns, R. A.; Khokha, R.; Hill, R. P. Molecular mechanisms of tumor invasion and metastasis: an integrated view. Curr Mol Med 2003 Nov;3(7): Danielson, K. G.; Oborn, C. J.; Durban, E. M.; Butel, J. S.; Medina, D. Epithelial mouse mammary cell line exhibiting normal morphogenesis in vivo and functional differentiation in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A 1984 Jun;81(12): Ercan, F.; Oktay, S.; Erin, N. Role of afferent neurons in stress induced degenerative changes of the bladder. J Urol 2001 Jan;165(1): Erin, N.; Ercan, F.; Yegen, B. C.; Arbak, S.; Okar, I.; Oktay, S. Role of capsaicin-sensitive nerves in gastric and hepatic injury induced by cold-restraint stress. Dig Dis Sci 2000 Sep;45(9): Fahrenholz, F.; Postina, R. Alpha-secretase activation-an approach to Alzheimer's disease therapy. Neurodegener Dis 2006;3(4-5): Fambrough, D.; Pan, D.; Rubin, G. M.; Goodman, C. S. The cell surface metalloprotease/disintegrin Kuzbanian is required for axonal extension in Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A 1996 Nov;93(23): Fanning, A. S.; Jameson, B. J.; Jesaitis, L. A.; Anderson, J. M. The tight junction protein ZO-1 establishes a link between the transmembrane protein occludin and the actin cytoskeleton. J Biol Chem 1998 Nov;273(45): Friess, H.; Zhu, Z.; Liard, V.; Shi, X.; Shrikhande, S. V.; Wang, L.; Lieb, K.; Korc, M.; Palma, C.; Zimmermann, A.; Reubi, J. C.; Buchler, M. W. Neurokinin-1 receptor expression and its potential effects on tumor growth in human pancreatic cancer. Lab Invest 2003 May;83(5): Furuse, M.; Sasaki, H.; Fujimoto, K.; Tsukita, S. A single gene product, claudin-1 or -2, reconstitutes tight junction strands and recruits occludin in fibroblasts. J Cell Biol 1998 Oct;143(2): Haass, N. K.; Smalley, K. S.; Herlyn, M. The role of altered cell-cell communication in melanoma progression. J Mol Histol 2004 Mar;35(3): Hallberg, M.; Nyberg, F. Neuropeptide conversion to bioactive fragments--an important pathway in neuromodulation. Curr Protein Pept Sci 2003 Feb;4(1): Heasley, L. E. Autocrine and paracrine signaling through neuropeptide receptors in human cancer. Oncogene 2001 Mar;20(13): Holzer, P. Local effector functions of capsaicinsensitive sensory nerve endings: involvement of tachykinins, calcitonin gene-related peptide and other neuropeptides. Neuroscience 1988 Mar;24(3): Holzer, P. Implications of tachykinins and calcitonin gene-related peptide in inflammatory bowel disease. Digestion 1998 Jul;59(4): Hornfeldt, C. S.; Sun, X.; Larson, A. A. The NH2- terminus of substance P modulates NMDA-induced activity in the mouse spinal cord. J Neurosci 1994 May;14(5 Pt 2): Iwata, N.; Mizukami, H.; Shirotani, K.; Takaki, Y.; Muramatsu, S.; Lu, B.; Gerard, N. P.; Gerard, C.; Ozawa, K.; Saido, T. C. Presynaptic localization of neprilysin contributes to efficient clearance of amyloid-beta peptide in mouse brain. J Neurosci 2004 Jan;24(4): Kim, C. J.; Yoshioka, N.; Tambe, Y.; Kushima, R.; Okada, Y.; Inoue, H. Periostin is down-regulated in high grade human bladder cancers and suppresses in vitro cell invasiveness and in vivo metastasis of cancer cells. Int J Cancer 2005 Oct;117(1): Kominsky, S. L.; Argani, P.; Korz, D.; Evron, E.; Raman, V.; Garrett, E.; Rein, A.; Sauter, G.; Kallioniemi, O. P.; Sukumar, S. Loss of the tight junction protein claudin-7 correlates with histological grade in both ductal carcinoma in situ and 17

20 invasive ductal carcinoma of the breast. Oncogene 2003 Apr;22(13): Korfali, N.; Ruchaud, S.; Loegering, D.; Bernard, D.; Dingwall, C.; Kaufmann, S. H.; Earnshaw, W. C. Caspase-7 gene disruption reveals an involvement of the enzyme during the early stages of apoptosis. J Biol Chem 2004 Jan;279(2): Kurokawa, H.; Nishio, K.; Fukumoto, H.; Tomonari, A.; Suzuki, T.; Saijo, N. Alteration of caspase-3 (CPP32/Yama/apopain) in wild-type MCF-7, breast cancer cells. Oncol Rep 1999 Jan;6(1): Lang, K.; Drell, T. L.; Lindecke, A.; Niggemann, B.; Kaltschmidt, C.; Zaenker, K. S.; Entschladen, F. Induction of a metastatogenic tumor cell type by neurotransmitters and its pharmacological inhibition by established drugs. Int J Cancer 2004 Nov;112(2): Lee, S. K.; Moon, J.; Park, S. W.; Song, S. Y.; Chung, J. B.; Kang, J. K. Loss of the tight junction protein claudin 4 correlates with histological growth-pattern and differentiation in advanced gastric adenocarcinoma. Oncol Rep 2005 Feb;13 (2): Lelekakis, M.; Moseley, J. M.; Martin, T. J.; Hards, D.; Williams, E.; Ho, P.; Lowen, D.; Javni, J.; Miller, F. R.; Slavin, J.; Anderson, R. L. A novel orthotopic model of breast cancer metastasis to bone. Clin Exp Metastasis 1999 Mar;17(2): MacKinnon, A. C.; Waters, C.; Jodrell, D.; Haslett, C.; Sethi, T. Bombesin and substance P analogues differentially regulate G-protein coupling to the bombesin receptor. Direct evidence for biased agonism. J Biol Chem 2001 Jul;276(30): Manske, J. M.; Hanson, S. E. Substance-Pmediated immunomodulation of tumor growth in a murine model. Neuroimmunomodulation 2005;12 (4): Martin, T. A.; Watkins, G.; Mansel, R. E.; Jiang, W. G. Loss of tight junction plaque molecules in breast cancer tissues is associated with a poor prognosis in patients with breast cancer. Eur J Cancer 2004 Dec;40(18): McCulloch, D. R.; Akl, P.; Samaratunga, H.; Herington, A. C.; Odorico, D. M. Expression of the disintegrin metalloprotease, ADAM-10, in prostate cancer and its regulation by dihydrotestosterone, insulin-like growth factor I, and epidermal growth factor in the prostate cancer cell model LNCaP. Clin Cancer Res 2004 Jan;10(1 Pt 1): McCuskey, R. S. Anatomy of efferent hepatic nerves. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004 Sep;280A(1): Michl, P.; Barth, C.; Buchholz, M.; Lerch, M. M.; Rolke, M.; Holzmann, K. H.; Menke, A.; Fensterer, H.; Giehl, K.; Lohr, M.; Leder, G.; Iwamura, T.; Adler, G.; Gress, T. M. Claudin-4 expression decreases invasiveness and metastatic potential of pancreatic cancer. Cancer Res 2003 Oct;63(19): Mitic, L. L.; Unger, V. M.; Anderson, J. M. Expression, solubilization, and biochemical characterization of the tight junction transmembrane protein claudin- 4. Protein Sci 2003 Feb;12(2): Mori, Y.; Cai, K.; Cheng, Y.; Wang, S.; Paun, B.; Hamilton, J. P.; Jin, Z.; Sato, F.; Berki, A. T.; Kan, T.; Ito, T.; Mantzur, C.; Abraham, J. M.; Meltzer, S. J. A genome-wide search identifies epigenetic silencing of somatostatin, tachykinin-1, and 5 other genes in colon cancer. Gastroenterology 2006 Sep;131(3): Nozaki, M.; Onishi, Y.; Kanno, N.; Ono, Y.; Fujimura, Y. Molecular cloning of Elk-3, a new member of the Ets family expressed during mouse embryogenesis and analysis of its transcriptional repression activity. DNA Cell Biol 1996 Oct;15(10): Pai, J. T.; Brown, M. S.; Goldstein, J. L. Purification and cdna cloning of a second apoptosis-related cysteine protease that cleaves and activates sterol regulatory element binding proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 1996 May;93(11): Palma, C.; Bigioni, M.; Irrissuto, C.; Nardelli, F.; Maggi, C. A.; Manzini, S. Anti-tumour activity of tachykinin NK1 receptor antagonists on human glioma U373 MG xenograft. Br J Cancer 2000 Jan;82(2): Palmerini, F.; Devilard, E.; Jarry, A.; Birg, F.; Xerri, L. Caspase 7 downregulation as an immunohistochemical marker of colonic carcinoma. Hum Pathol 2001 May;32(5): Rosati, R.; Adil, M. R.; Ali, M. A.; Eliason, J.; Orosz, A.; Sebestyen, F.; Kalemkerian, G. P. Induction of apoptosis by a short-chain neuropeptide analog in small cell lung cancer. Peptides 1998;19(9): Sakurada, C.; Watanabe, C.; Sakurada, T. Occurrence of substance P(1-7) in the metabolism of substance P and its antinociceptive activity at the mouse spinal cord level. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2004 Apr;26(3): Saria, A.; Skofitsch, G.; Lembeck, F. Distribution of capsaicin in rat tissues after systemic administration. J Pharm Pharmacol 1982 Apr;34(4): Shin, M. S.; Kim, H. S.; Lee, S. H.; Lee, J. W.; Song, Y. H.; Kim, Y. S.; Park, W. S.; Kim, S. Y.; Lee, S. N.; Park, J. Y.; Lee, J. H.; Xiao, W.; Jo, K. H.; Wang, Y. P.; Lee, K. Y.; Park, Y. G.; Kim, S. H.; Lee, J. Y.; Yoo, N. J. Alterations of Fas-pathway genes associated with nodal metastasis in nonsmall cell lung cancer. Oncogene 2002 Jun;21(26): Singh, D.; Joshi, D. D.; Hameed, M.; Qian, J.; Gascon, P.; Maloof, P. B.; Mosenthal, A.; Rameshwar, P. Increased expression of preprotachykinin-i and neurokinin receptors in human breast cancer cells: implications for bone marrow metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A 2000 Jan; 97(1): Skidgel, R. A.; Erdos, E. G. Angiotensin converting enzyme (ACE) and neprilysin hydrolyze neuropeptides: a brief history, the beginning and follow-ups to early studies. Peptides 2004 Mar;25 (3): Sonoda, N.; Furuse, M.; Sasaki, H.; Yonemura, S.; Katahira, J.; Horiguchi, Y.; Tsukita, S. Clostridium perfringens enterotoxin fragment removes specific claudins from tight junction strands: Evidence for direct involvement of claudins in tight junction barrier. J Cell Biol 1999 Oct;147(1): Spiegel, D. Effects of psychotherapy on cancer survival. Nat Rev Cancer 2002 May;2(5): Spiegel, D.; Sephton, S. E.; Terr, A. I.; Stites, D. P. Effects of psychosocial treatment in prolonging cancer survival may be mediated by neuroimmune pathways. Ann N Y Acad Sci 1998 May;840:

Fare meme kanseri modelinde duysal sinirlerin metastaz oluşumundaki rolü ve etki mekanizması

Fare meme kanseri modelinde duysal sinirlerin metastaz oluşumundaki rolü ve etki mekanizması Fare meme kanseri modelinde duysal sinirlerin metastaz oluşumundaki rolü ve etki mekanizması Dr. Nuray Erin Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Mitojenik sinyaller, Baskılanmış temas inhibisyonu Apopitozdan

Detaylı

MESANE TÜMÖRLERİNİN DOĞAL SEYRİ

MESANE TÜMÖRLERİNİN DOĞAL SEYRİ MESANE TÜMÖRLERİNİN DOĞAL SEYRİ ve MOLEKÜLER PROGNOSTİK FAKTÖRLER Prof. Dr. Levent Türkeri Üroloji Anabilim Dalı Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mesane Tümörü (Transizyonel Hücreli Karsinom) Yüzeyel

Detaylı

15- RADYASYONUN NÜKLEİK ASİTLER VE PROTEİNLERE ETKİLERİ

15- RADYASYONUN NÜKLEİK ASİTLER VE PROTEİNLERE ETKİLERİ 15- RADYASYONUN NÜKLEİK ASİTLER VE PROTEİNLERE ETKİLERİ İyonlaştırıcı radyasyonların biyomoleküllere örneğin nükleik asitler ve proteinlere olan etkisi hakkında yeterli bilgi yoktur. Ancak, nükleik asitlerden

Detaylı

Doksorubisin uygulanan PARP-1 geni silinmiş farelerde FOXO transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonları spermatogenez sürecinde değişiklik gösterir

Doksorubisin uygulanan PARP-1 geni silinmiş farelerde FOXO transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonları spermatogenez sürecinde değişiklik gösterir Doksorubisin uygulanan PARP-1 geni silinmiş farelerde FOXO transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonları spermatogenez sürecinde değişiklik gösterir Çiler Çelik-Özenci*, Nilay Kuşcu*, Nayçe Bektaş*, Ece

Detaylı

MİDE KANSERİNDE APOPİTOZİSİN BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİNİN PROGNOSTİK ÖNEMİ

MİDE KANSERİNDE APOPİTOZİSİN BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİNİN PROGNOSTİK ÖNEMİ MİDE KANSERİNDE APOPİTOZİSİN BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİNİN PROGNOSTİK ÖNEMİ Cem Sezer 1, Mustafa Yıldırım 2, Mustafa Yıldız 2, Arsenal Sezgin Alikanoğlu 1,Utku Dönem Dilli 1, Sevil Göktaş 1, Nurullah Bülbüller

Detaylı

HORMONLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI

HORMONLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI HORMONLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI Receptörler İntrasellüler hidrofobik(llipofilik)ligandlara baglananlar Nükleer hormon reseptörleri Guanylate siklaz(nitrikoksid receptor) Hücre yüzey hidrofilik ligandlara

Detaylı

MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ

MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ Aslı ÇAKIR 1, Özgür EKİNCİ 2, İpek IŞIK GÖNÜL 2, Bülent ÇETİN 3, Mustafa BENEKLİ 3, Ömer ULUOĞLU 2 1 Çorlu Devlet Hastanesi

Detaylı

Kanser Tedavisi: Günümüz

Kanser Tedavisi: Günümüz KANSER TEDAVİSİNDE MOLEKÜLER HEDEFLER Doç. Dr. Işık G. YULUĞ Bilkent Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü yulug@fen.bilkent.edu.tr Kanser Tedavisi: Günümüz Geleneksel sitotoksik ilaçlar ve

Detaylı

WESTERN BLOT. Yrd. Doç. Dr. Eda Becer. Yakın Doğu Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

WESTERN BLOT. Yrd. Doç. Dr. Eda Becer. Yakın Doğu Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı WESTERN BLOT Yrd. Doç. Dr. Eda Becer Yakın Doğu Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı Northern Blot (RNA) James Alwine George Stark Western Blot (Protein) Eastern Blot (??) George Stark

Detaylı

En Etkili Kemoterapi İlacı Seçimine Yardımcı Olan Moleküler Genetik Test

En Etkili Kemoterapi İlacı Seçimine Yardımcı Olan Moleküler Genetik Test En Etkili Kemoterapi İlacı Seçimine Yardımcı Olan Moleküler Genetik Test Yeni Nesil DNA Dizileme (NGS), İmmünHistoKimya (IHC) ile Hastanızın Kanser Tipinin ve Kemoterapi İlacının Belirlenmesi Kanser Tanı

Detaylı

Chapter 10. Summary (Turkish)-Özet

Chapter 10. Summary (Turkish)-Özet Chapter 10 Summary (Turkish)-Özet Özet Vücuda alınan enerjinin harcanandan fazla olması durumunda ortaya çıkan obezite, günümüzde tüm dünyada araştırılan sağlık sorunlarından birisidir. Obezitenin görülme

Detaylı

Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation

Cover Page. The handle  holds various files of this Leiden University dissertation Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/38405 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Balcıoğlu, Hayri Emrah Title: Role of integrin adhesions in cellular mechanotransduction

Detaylı

MEME KANSERİ KÖK HÜCRELERİNİN GEN EKSPRESYON PROFİLİ

MEME KANSERİ KÖK HÜCRELERİNİN GEN EKSPRESYON PROFİLİ MEME KANSERİ KÖK HÜCRELERİNİN GEN EKSPRESYON PROFİLİ Sait Murat Doğan, A. Pınar Erçetin, Zekiye Altun, Duygu Dursun, Safiye Aktaş Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, İzmir Slayt 1 / 14 Meme Kanseri

Detaylı

NAZOFARENKS KARSİNOMUNDA CLAUDIN 1, 4 VE 7 EKSPRESYON PATERNİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ

NAZOFARENKS KARSİNOMUNDA CLAUDIN 1, 4 VE 7 EKSPRESYON PATERNİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ NAZOFARENKS KARSİNOMUNDA CLAUDIN 1, 4 VE 7 EKSPRESYON PATERNİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ Dinç Süren 1, Mustafa Yıldırım 2, Vildan Kaya 3, Ruksan Elal 1, Ömer Tarık Selçuk 4, Üstün Osma 4, Mustafa Yıldız 5, Cem

Detaylı

N-asetilglukozaminiltransferaz IVa enziminin CD147 nin glikozilasyonu ile fare hepatokarsinoma hücrelerinin metastatik potansiyelini düzenlemesi

N-asetilglukozaminiltransferaz IVa enziminin CD147 nin glikozilasyonu ile fare hepatokarsinoma hücrelerinin metastatik potansiyelini düzenlemesi N-asetilglukozaminiltransferaz IVa enziminin CD147 nin glikozilasyonu ile fare hepatokarsinoma hücrelerinin metastatik potansiyelini düzenlemesi Kerem YANAR-122204040 N-asetilglukozaminiltransferaz nedir?

Detaylı

Protein Ekstraksiyonu

Protein Ekstraksiyonu Protein Ekstraksiyonu Dr.Gaye Güler Tezel Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı Proteinler tüm canlı organizmalar için en önemli makromoleküllerden biridir. Bazıları yapısal komponentleri

Detaylı

Prolidaz; Önemi ve güncel yaklaşımlar

Prolidaz; Önemi ve güncel yaklaşımlar Prolidaz; Önemi ve güncel yaklaşımlar Dr. Ahmet Çelik Sütçü İmam Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı 1. Kahramanmaraş Biyokimya Günleri 7-9 Kasım 2013 Kahramanmaraş Başlıklar Tarihçe,Tanım

Detaylı

PAPİLLER TİROİD KARSİNOMLU OLGULARIMIZDA BRAF(V600E) GEN MUTASYON ANALİZİ. Klinik ve patolojik özellikler

PAPİLLER TİROİD KARSİNOMLU OLGULARIMIZDA BRAF(V600E) GEN MUTASYON ANALİZİ. Klinik ve patolojik özellikler PAPİLLER TİROİD KARSİNOMLU OLGULARIMIZDA BRAF(V600E) GEN MUTASYON ANALİZİ Klinik ve patolojik özellikler Neslihan KURTULMUŞ,, Mete DÜREN, D Serdar GİRAY, G Ümit İNCE, Önder PEKER, Özlem AYDIN, M.Cengiz

Detaylı

TAURİNİN İSKEMİ REPERFÜZYON HASARINDA MMP-2, MMP-9 VE İLİŞKİLİ SİNYAL İLETİ YOLAĞI ÜZERİNE ETKİLERİ

TAURİNİN İSKEMİ REPERFÜZYON HASARINDA MMP-2, MMP-9 VE İLİŞKİLİ SİNYAL İLETİ YOLAĞI ÜZERİNE ETKİLERİ TAURİNİN İSKEMİ REPERFÜZYON HASARINDA MMP-2, MMP-9 VE İLİŞKİLİ SİNYAL İLETİ YOLAĞI ÜZERİNE ETKİLERİ CEMRE URAL 1, ZAHİDE ÇAVDAR 1, ASLI ÇELİK 2, ŞEVKİ ARSLAN 3, GÜLSÜM TERZİOĞLU 3, SEDA ÖZBAL 5, BEKİR

Detaylı

HÜCRE SĠNYAL OLAYLARI PROF. DR. FATMA SAVRAN OĞUZ

HÜCRE SĠNYAL OLAYLARI PROF. DR. FATMA SAVRAN OĞUZ HÜCRE SĠNYAL OLAYLARI PROF. DR. FATMA SAVRAN OĞUZ Çok hücreli organizmaların kompleks omurgalılara evrimi, hücreler birbirleriyle iletişim kuramasalardı mümkün olmazdı. Hücre-hücre Hücre-matriks etkileşimini

Detaylı

XXVII. ULUSAL BİYOKİMYA KONGRESİ

XXVII. ULUSAL BİYOKİMYA KONGRESİ XXVII. ULUSAL BİYOKİMYA KONGRESİ TİP2 DİYABETİK RATLARDA Vitis vinifera L. EKSTRAKTININ PIK3R1 (phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit 1) GEN İFADESİ ÜZERİNE ETKİSİ 1 Emine Gülsün CAN 1 Emine

Detaylı

Wnt/β-katenin Yolağı

Wnt/β-katenin Yolağı Wnt/β-katenin Yolağı Wnt/β-katenin Yolağı Memeli canlılarda oldukça korunmuş ve gelişim için oldukça önemli olan bir yolak7r. Drosophila da yapılan gene>k çalışmalar sırasında keşfedilmiş>r. Özellikle

Detaylı

ANKARA MEME HASTALIKLARI DERNEĞİ BİLİMSEL TOPLANTISI

ANKARA MEME HASTALIKLARI DERNEĞİ BİLİMSEL TOPLANTISI ANKARA MEME HASTALIKLARI DERNEĞİ BİLİMSEL TOPLANTISI 27.11.2014 GEBELİK VE LAKTASYON DÖNEMİNDE MEME KANSERİ Dr.Pınar Uyar Göçün Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji AD 41 y, kadın Sağ memeden

Detaylı

PROKARYOTLARDA GEN EKSPRESYONU. ve REGÜLASYONU. (Genlerin Gen Ürünlerine Dönüşümünü Kontrol Eden Süreçler)

PROKARYOTLARDA GEN EKSPRESYONU. ve REGÜLASYONU. (Genlerin Gen Ürünlerine Dönüşümünü Kontrol Eden Süreçler) PROKARYOTLARDA GEN EKSPRESYONU ve REGÜLASYONU (Genlerin Gen Ürünlerine Dönüşümünü Kontrol Eden Süreçler) Nihal EYVAZ (050559015) Şerife OKAY (050559025) Prof. Dr. Figen ERKOÇ Gazi Eğitim Fakültesi Gen

Detaylı

SAĞ VE SOL KOLON YERLEŞİMLİ TÜMÖRLER: AYNI ORGANDA FARKLI PATOLOJİK BULGULAR VE MİKROSATELLİT İNSTABİLİTE DURUMU

SAĞ VE SOL KOLON YERLEŞİMLİ TÜMÖRLER: AYNI ORGANDA FARKLI PATOLOJİK BULGULAR VE MİKROSATELLİT İNSTABİLİTE DURUMU SAĞ VE SOL KOLON YERLEŞİMLİ TÜMÖRLER: AYNI ORGANDA FARKLI PATOLOJİK BULGULAR VE MİKROSATELLİT İNSTABİLİTE DURUMU Ezgi Işıl Turhan 1, Nesrin Uğraş 1, Ömer Yerci 1, Seçil Ak 2, Berrin Tunca 2, Ersin Öztürk

Detaylı

MOLEKÜLER BİYOLOJİ LABORATUVARI

MOLEKÜLER BİYOLOJİ LABORATUVARI MOLEKÜLER 2014-2015 BİYOLOJİ LABORATUVARI GÜZ DÖNEMİ MOLEKÜLER BİYOLOJİ LABORATUVARI 7.HAFTA DERS NOTLARI GAZİ ÜNİVERSİTESİ FEN FAKÜLTESİ BİYOLOJİ BÖLÜMÜ Sayfa 1 / 6 1. RFLP (RESTRİKSİYON PARÇA UZUNLUK

Detaylı

Tarifname P53 AKTİVASYONU VESİLESİ İLE ANTİ-KARSİNOJENİK ETKİ GÖSTEREN BİR FORMÜLASYON

Tarifname P53 AKTİVASYONU VESİLESİ İLE ANTİ-KARSİNOJENİK ETKİ GÖSTEREN BİR FORMÜLASYON 1 Tarifname P3 AKTİVASYONU VESİLESİ İLE ANTİ-KARSİNOJENİK ETKİ GÖSTEREN BİR Teknik Alan FORMÜLASYON Buluş, p3 aktivasyonu vesilesi ile anti-karsinojenik etki göstermeye yönelik oluşturulmuş bir formülasyon

Detaylı

BCC DE GÜNCEL Prof. Dr. Kamer GÜNDÜZ

BCC DE GÜNCEL Prof. Dr. Kamer GÜNDÜZ BCC DE GÜNCEL Prof. Dr. Kamer GÜNDÜZ Celal Bayar Üniversitesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı-MANİSA Bazal Hücreli Kanser (BCC) 1827 - Arthur Jacob En sık rastlanan deri kanseri (%70-80) Açık

Detaylı

Ateroskleroz ve Endotel Disfonksiyonu. Prof. Dr. Zeliha KERRY Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi

Ateroskleroz ve Endotel Disfonksiyonu. Prof. Dr. Zeliha KERRY Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Ateroskleroz ve Endotel Disfonksiyonu Prof. Dr. Zeliha KERRY Ege Üniversitesi Eczacılık Fakültesi 1 2 3 4 5 Oksidatif stres İntimal hiperplazi LOX-1 reseptörü İntimal hiperplazi Perkütanöz transluminal

Detaylı

PI3K/AKT/mTOR Yolağı

PI3K/AKT/mTOR Yolağı PI3K/AKT/mTOR Yolağı PI3K/AKT/mTOR Yolağı Phospha'dilinositol 3-kinaz/protein kinaz B/mammalian target of rapamycin (PI3K/Akt/mTOR) Normal hücresel fonksiyonların yerine ge'rilebilmesi için gerekli olan

Detaylı

TÜMÖR ANJiYOGENEZİ TUMOR ANGIOGENESIS. Reha Aydın. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

TÜMÖR ANJiYOGENEZİ TUMOR ANGIOGENESIS. Reha Aydın. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi TÜMÖR ANJiYOGENEZİ TUMOR ANGIOGENESIS Reha Aydın İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi TÜMÖR ANJiYOGENEZİ TUMOR ANGIOGENESIS Reha Aydın, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Türkçe

Detaylı

JAK STAT Sinyal Yolağı

JAK STAT Sinyal Yolağı The Janus kinase/signal transducers and ac4vators of transcrip4on (JAK/STAT) JAK/STAT sinyal yolu sitokinler tara>ndan ak4fleş4rilir. ü Hücre farklılaşması ü Hücre çoğalması ü Hücre göçü ü Apoptoz gibi

Detaylı

TÜMÖR BELİRTEÇLERİNİN KLİNİK TANIDA ÖNEMİ. Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2006

TÜMÖR BELİRTEÇLERİNİN KLİNİK TANIDA ÖNEMİ. Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2006 TÜMÖR BELİRTEÇLERİNİN KLİNİK TANIDA ÖNEMİ Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2006 1 Tümör (kanser), Vücudumuzun herhangi bir hücre veya hücre topluluğunun kontrolsüz bir şekilde çoğalması, büyümesi,

Detaylı

Cisplatine Bağlı Akut Böbrek Yetersizliğinde İnterleukin-33 ün Rolü. Uzm. Dr. Kültigin Türkmen S.Ü.M.T.F Nefroloji B.D

Cisplatine Bağlı Akut Böbrek Yetersizliğinde İnterleukin-33 ün Rolü. Uzm. Dr. Kültigin Türkmen S.Ü.M.T.F Nefroloji B.D Cisplatine Bağlı Akut Böbrek Yetersizliğinde İnterleukin-33 ün Rolü Uzm. Dr. Kültigin Türkmen S.Ü.M.T.F Nefroloji B.D Konuşmanın Akışı Genel bilgiler Cisplatine bağlı ABY IL-33 Cisplatine bağlı ABY de

Detaylı

KANSER AŞILARI. Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi

KANSER AŞILARI. Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi KANSER AŞILARI Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi Bir Halk Sağlığı Sorunu Şu an dünyada 24.600.000 kanserli vardır. Her yıl 10.9 milyon kişi kansere yakalanmaktadır. 2020 yılında bu rakam %50

Detaylı

KANSER EPİDEMİYOLOJİSİ VE KARSİNOGENEZ

KANSER EPİDEMİYOLOJİSİ VE KARSİNOGENEZ KANSER EPİDEMİYOLOJİSİ VE KARSİNOGENEZ Gökhan Erdem GATA Tıbbi Onkoloji BD 19 Mart 2014 5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi, 19-23 Mart 2014, Antalya EPİDEMİYOLOJİ Epidemiyoloji, sağlık olaylarının görünme

Detaylı

Probiyotik suşları. Prof Dr Tarkan Karakan Gazi Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Probiyotik suşları. Prof Dr Tarkan Karakan Gazi Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Probiyotik suşları Prof Dr Tarkan Karakan Gazi Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı İnsan ve bakteri ilişkisi İnsan vücudundaki bakterilerin yüzey alanı = 400 m 2 (Tenis kortu kadar) İnsandaki gen

Detaylı

Nitrik Oksit Sentaz ve Nitrik Oksit Ölçüm Yöntemleri

Nitrik Oksit Sentaz ve Nitrik Oksit Ölçüm Yöntemleri Nitrik Oksit Sentaz ve Nitrik Oksit Ölçüm Yöntemleri Nitrik Oksit Sentaz ve Nitrik Oksit Ölçüm Yöntemlerine Giriş Doç. Dr. Bahar Tunçtan ME.Ü. Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Ab.D. ME.Ü. Tıp Fakültesi

Detaylı

Deneysel Hayvan Modelinde Candida Tropicalis Peritonitinin Tedavisinde Kaspofungin ve Amfoterisin B Etkinliğinin Karşılaştırılması

Deneysel Hayvan Modelinde Candida Tropicalis Peritonitinin Tedavisinde Kaspofungin ve Amfoterisin B Etkinliğinin Karşılaştırılması Deneysel Hayvan Modelinde Candida Tropicalis Peritonitinin Tedavisinde Kaspofungin ve Amfoterisin B Etkinliğinin Karşılaştırılması Melis Demirci, Özlem Tünger, Kenan Değerli, Şebnem Şenol, Çiğdem Banu

Detaylı

Klasik Hodgkin Lenfoma Vakalarında PD-L1 Ekspresyonunun Sıklığı, EBV ile İlişkisi, Klinik ve Prognostik Önemi

Klasik Hodgkin Lenfoma Vakalarında PD-L1 Ekspresyonunun Sıklığı, EBV ile İlişkisi, Klinik ve Prognostik Önemi Klasik Hodgkin Lenfoma Vakalarında PD-L1 Ekspresyonunun Sıklığı, EBV ile İlişkisi, Klinik ve Prognostik Önemi Dr. Süleyman ÖZDEMİR, Uzm. Dr Özlem TON, Prof Dr. Fevziye KABUKÇUOĞLU Sağlık Bilimleri Üniversitesi

Detaylı

Meme Olgu Sunumu. Gürdeniz Serin. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı. 3 Kasım Antalya

Meme Olgu Sunumu. Gürdeniz Serin. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı. 3 Kasım Antalya Meme Olgu Sunumu 3 Kasım 2016 Antalya Gürdeniz Serin Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı Olgu 35 yaşında kadın Sağ meme de kitle Özgeçmişinde: SLE - Renal Tx Radyoloji Mamografi: Sağ

Detaylı

GLOBİN GEN REGÜLASYONU

GLOBİN GEN REGÜLASYONU GLOBİN GEN REGÜLASYONU GLOBİN GENLERİN REGÜLASYONU Her bir globin genin dokuya ve gelişime spesifik ekspressiyonu regülatör dizilimdeki transkripsiyon faktörlerinin etkisi ile sağlanmaktadır. Globin

Detaylı

CANDİDA İLE UYARILMIŞ VAJİNAL VE BUKKAL EPİTEL HÜCRELERİNİN SİTOKİN ÜRETİMİ

CANDİDA İLE UYARILMIŞ VAJİNAL VE BUKKAL EPİTEL HÜCRELERİNİN SİTOKİN ÜRETİMİ CANDİDA İLE UYARILMIŞ VAJİNAL VE BUKKAL EPİTEL HÜCRELERİNİN SİTOKİN ÜRETİMİ Emine Yeşilyurt, Sevgi Özyeğen Aslan, Ayşe Kalkancı, Işıl Fidan, Semra Kuştimur Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji

Detaylı

İyonize Radyasyonun Hücresel Düzeydeki Etkileri ve Moleküler Yaklaşımlar

İyonize Radyasyonun Hücresel Düzeydeki Etkileri ve Moleküler Yaklaşımlar İyonize Radyasyonun Hücresel Düzeydeki Etkileri ve Moleküler Yaklaşımlar Aysun Manisalıgil, Ayşegül Yurt Dokuz Eylül Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Medikal Fizik Anabilim Dalı Hücre ve Moleküller

Detaylı

Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Akdeniz Üniversitesi

Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Akdeniz Üniversitesi Ovaryum kriyoprezervasyonu ve ototransplantasyonu sonrasında ortaya çıkan primordiyal folikül kaybında folikül havuzunu koruyan baskılayıcı molekül kaybının rolü olabilir mi? Soner Çelik 1, Ferda Topal-

Detaylı

Dolaşımın Sinirsel Düzenlenmesi ve Arteryel Basıncın Hızlı Kontrolü. Prof.Dr.Mitat KOZ

Dolaşımın Sinirsel Düzenlenmesi ve Arteryel Basıncın Hızlı Kontrolü. Prof.Dr.Mitat KOZ Dolaşımın Sinirsel Düzenlenmesi ve Arteryel Basıncın Hızlı Kontrolü Prof.Dr.Mitat KOZ DOLAŞIMIN SİNİRSEL KONTROLÜ Doku kan akımının her dokuda ayrı ayrı ayarlanmasında lokal doku kan akımı kontrol mekanizmaları

Detaylı

Ders 11 - Protein kodlamayan RNA ların insan hastalıklarındaki rolu

Ders 11 - Protein kodlamayan RNA ların insan hastalıklarındaki rolu Ders 11 - Protein kodlamayan RNA ların insan hastalıklarındaki rolu Kodlamayan RNA lar ü Kodlamayan genomun hem normal gelişim için gerekli olduğu ortaya konulmuş hem de birçok hastalıkla ilişkilendirilmiş8r.

Detaylı

HER2 POZİTİF HASTALIĞA YAKLAŞIM

HER2 POZİTİF HASTALIĞA YAKLAŞIM HER2 POZİTİF HASTALIĞA YAKLAŞIM Dr.Merih Güray Durak DEÜTF Patoloji ABD 9.Ekim.2014 İzmir Meme Hastalıkları Derneği Bilimsel Toplantısı Meme Kanserinde HER2 HER2 (human epidermal growth factor receptor

Detaylı

Parkinson Hastalığı ile α-sinüklein Geni Polimorfizmlerinin İlişkisinin Araştırılması

Parkinson Hastalığı ile α-sinüklein Geni Polimorfizmlerinin İlişkisinin Araştırılması İ.Ü. CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ TIBBİ BİYOLOJİ ANABİLİM DALI Parkinson Hastalığı ile α-sinüklein Geni Polimorfizmlerinin İlişkisinin Araştırılması Araş.Gör. Yener KURMAN İSTANBUL

Detaylı

Meme Kanseri Cerrahisinde İntraoperatif Değerlendirme Ne kadar güvenebiliriz?

Meme Kanseri Cerrahisinde İntraoperatif Değerlendirme Ne kadar güvenebiliriz? Meme Kanseri Cerrahisinde İntraoperatif Değerlendirme Ne kadar güvenebiliriz? Prof. Dr. Banu Bilezikçi Ankara Güven Hastanesi, Patoloji Bölümü Ankara Meme Hastalıkları Derneğinin III. Toplantısı 24 Kasım

Detaylı

Agaroz jel elektroforezi

Agaroz jel elektroforezi MOLEKÜLER TEKNİKLER Dr. Naşit İĞCİ Nevşehir Hacı Bektaş Veli Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü 4. Sınıf (2017-2018 Bahar) 2. NOT Agaroz jel elektroforezi PAGE daha çok proteinlerin ve küçük

Detaylı

HÜCRE MEMBRANINDAN MADDELERİN TAŞINMASI. Dr. Vedat Evren

HÜCRE MEMBRANINDAN MADDELERİN TAŞINMASI. Dr. Vedat Evren HÜCRE MEMBRANINDAN MADDELERİN TAŞINMASI Dr. Vedat Evren Vücuttaki Sıvı Kompartmanları Vücut sıvıları değişik kompartmanlarda dağılmış Vücuttaki Sıvı Kompartmanları Bu kompartmanlarda iyonlar ve diğer çözünmüş

Detaylı

SİSTEMİK İNFLAMASYON VE NÖRONAL AKTİVİTE

SİSTEMİK İNFLAMASYON VE NÖRONAL AKTİVİTE SİSTEMİK İNFLAMASYON VE NÖRONAL AKTİVİTE Eyüp S. Akarsu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji ABD 22. Ulusal Farmakoloji Kongresi 5 Kasım 2013, Antalya 1 Organizmanın çok çeşitli tehdit algısına

Detaylı

İ. Ü İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Filiz Aydın

İ. Ü İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Filiz Aydın İ. Ü İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Filiz Aydın Hücre iletişimi Tüm canlılar bulundukları çevreden sinyal alırlar ve yanıt verirler Bakteriler glukoz ve amino asit gibi besinlerin

Detaylı

I. DÖNEM - 2. DERS KURULU ( )

I. DÖNEM - 2. DERS KURULU ( ) Açıklamalar: I. DÖNEM - 2. DERS KURULU (2014-2015) Kısaltmalar: DK: Ders kurulu, IHU: İyi hekimlik uygulamaları, Mİng: Akademik/Medikal İngilizce, TDE: Türk Dili ve Edebiyatı, Bilgisayar Okur yazarlığı:

Detaylı

Docosahexaenoic Acid Induces Cell Death in Human Non- Small Cell Lung Cancer Cells by Repressing mtor via AMPK Activation and PI3K/Akt Inhibition

Docosahexaenoic Acid Induces Cell Death in Human Non- Small Cell Lung Cancer Cells by Repressing mtor via AMPK Activation and PI3K/Akt Inhibition Docosahexaenoic Acid Induces Cell Death in Human Non- Small Cell Lung Cancer Cells by Repressing mtor via AMPK Activation and PI3K/Akt Inhibition DUYGU PELİSTER - 20130701008 İSTANBUL BİLİM ÜNİVERSİTESİ

Detaylı

MEME KARSİNOMUNDA HER2/NEU DURUMUNU DEĞERLENDİRMEDE ALTERNATİF YÖNTEM: REAL TİME-PCR

MEME KARSİNOMUNDA HER2/NEU DURUMUNU DEĞERLENDİRMEDE ALTERNATİF YÖNTEM: REAL TİME-PCR MEME KARSİNOMUNDA HER2/NEU DURUMUNU DEĞERLENDİRMEDE ALTERNATİF YÖNTEM: REAL TİME-PCR Nuket Eliyatkın Hakan Özgür Pınar Erçetin Safiye Aktaş Ali Küpelioğlu Sunum Planı Meme Kanserinde HER2 nin yeri HER2

Detaylı

7. PROKARYOTLARDA GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ

7. PROKARYOTLARDA GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ 7. PROKARYOTLARDA GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ Başlıklar 1. Prokaryotlar gen ifadesini çevre koşullarına göre düzenler 2. E. Coli de laktoz metabolizması 3. Lac operonu negatif kontrol 4. CAP pozitif kontrol

Detaylı

7. PROKARYOTLARDA GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ

7. PROKARYOTLARDA GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ 7. PROKARYOTLARDA GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ Başlıklar 1. Prokaryotlar gen ifadesini çevre koşullarına göre düzenler 2. E. Coli de laktoz metabolizması 3. Lac operonu negatif kontrol 4. CAP pozitif kontrol

Detaylı

Özel Formülasyon DAHA İYİ DAHA DÜŞÜK MALIYETLE DAHA SAĞLIKLI SÜRÜLER VE DAHA FAZLA YUMURTA IÇIN AGRALYX!

Özel Formülasyon DAHA İYİ DAHA DÜŞÜK MALIYETLE DAHA SAĞLIKLI SÜRÜLER VE DAHA FAZLA YUMURTA IÇIN AGRALYX! Özel Formülasyon DAHA İYİ Yumurta Verimi Kabuk Kalitesi Yemden Yararlanma Karaciğer Sağlığı Bağırsak Sağlığı Bağışıklık Karlılık DAHA DÜŞÜK MALIYETLE DAHA SAĞLIKLI SÜRÜLER VE DAHA FAZLA YUMURTA IÇIN AGRALYX!

Detaylı

ORGANİZMALARDA BAĞIŞIKLIK MEKANİZMALARI

ORGANİZMALARDA BAĞIŞIKLIK MEKANİZMALARI ORGANİZMALARDA BAĞIŞIKLIK MEKANİZMALARI Organizmalarda daha öncede belirtildiği gibi hücresel ve humoral bağışıklık bağışıklık reaksiyonları vardır. Bunlara ilave olarak immünoljik tolerans adı verilen

Detaylı

şımları Dr. Ümit Yaşar Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı

şımları Dr. Ümit Yaşar Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Anti-anjiojenik faktörler ve tedavi yaklaşı şımları Dr. Ümit Yaşar Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Antianjiojenik faktörler Bugüne kadar 300 den fazla inhibitörü madde gösterildi.

Detaylı

¹GÜTF İç Hastalıkları ABD, ²GÜTF Endokrinoloji Bilim Dalı, ³HÜTF Geriatri Bilim Dalı ⁴GÜTF Biyokimya Bilim Dalı

¹GÜTF İç Hastalıkları ABD, ²GÜTF Endokrinoloji Bilim Dalı, ³HÜTF Geriatri Bilim Dalı ⁴GÜTF Biyokimya Bilim Dalı Dr. Derda GÖKÇE¹, Prof. Dr. İlhan YETKİN², Prof. Dr. Mustafa CANKURTARAN³, Doç. Dr. Özlem GÜLBAHAR⁴, Uzm. Dr. Rana Tuna DOĞRUL³, Uzm. Dr. Cemal KIZILARSLANOĞLU³, Uzm. Dr. Muhittin YALÇIN² ¹GÜTF İç Hastalıkları

Detaylı

Hücreler arası Bağlantılar ve Sıkı bağlantı. İlhan Onaran

Hücreler arası Bağlantılar ve Sıkı bağlantı. İlhan Onaran Hücreler arası Bağlantılar ve Sıkı bağlantı İlhan Onaran Doku organisazyonu: Hücrelerin bağlanması 1- Hücre-matriks bağlantıları: ekstraselüler matriks tarafından hücrelerin bir arada tutulması 2- Hücre-hücre

Detaylı

ÖZGEÇMİŞ. Expression Pattern Comparison of Two Ubiquitin Specific Proteases. Functional Characterization of Two Potential Breast Cancer Related Genes

ÖZGEÇMİŞ. Expression Pattern Comparison of Two Ubiquitin Specific Proteases. Functional Characterization of Two Potential Breast Cancer Related Genes ÖZGEÇMİŞ 1. Adı ve Soyadı: Shiva Akhavantabasi 2. Ünvanı: Yrd. Doç. Dr. 3. Email adresi: shiva.akhavan@yeniyuzyil.com 4. Öğrenim Durumu: Derece Alan Üniversite Yıl Lisans Mikrobiyoloji Jahrom Azad Üniversitesi

Detaylı

Oytun Erbaş, Hüseyin Sedar Akseki, Dilek Taşkıran

Oytun Erbaş, Hüseyin Sedar Akseki, Dilek Taşkıran Yağlı Karaciğer (Metabolik Sendrom) Modeli Geliştirilen Sıçanlarda Psikoz Yatkınlığındaki Artışın Gösterilmesi ve Bu Bulgunun İnflamatuar Sitokinlerle Bağlantısının Açıklanması Oytun Erbaş, Hüseyin Sedar

Detaylı

Heterolog tip I kolajen biostimulation deri hücresi

Heterolog tip I kolajen biostimulation deri hücresi Heterolog tip I kolajen biostimulation deri hücresi Andrea Corbo ve Vincenzo Varlaro Heterolog kolajen Tip I ile biostimulation deri hücresi sınıf III tıbbi cihaz (Linerase ) kullanılmasını içerir. I kolajen

Detaylı

(ZORUNLU) MOLEKÜLER İMMÜNOLOJİ I (TBG 607 TEORİK 3, 3 KREDİ)

(ZORUNLU) MOLEKÜLER İMMÜNOLOJİ I (TBG 607 TEORİK 3, 3 KREDİ) T. C. İSTANBUL BİLİM ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ TIBBİ BİYOLOJİ VE GENETİK ANABİLİM DALI YÜKSEK LİSANS PROGRAMI 2015-2016 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILI DERS İÇERİKLERİ I. YARIYIL (ZORUNLU) MOLEKÜLER

Detaylı

b. Amaç: Bakterilerin patojenitesine karşı konakçının nasıl cevap verdiği ve savunma mekanizmaları ile ilgili genel bilgi öğretilmesi amaçlanmıştır.

b. Amaç: Bakterilerin patojenitesine karşı konakçının nasıl cevap verdiği ve savunma mekanizmaları ile ilgili genel bilgi öğretilmesi amaçlanmıştır. İMMÜNOLOJİİ I-DERS TANIMLARI 1- Tanım: Konakçı savunma mekanizmalarının öğretilmesi. b. Amaç: Bakterilerin patojenitesine karşı konakçının nasıl cevap verdiği ve savunma mekanizmaları ile ilgili genel

Detaylı

Prof. Dr. Öner Süzer TFD Yönetim Kurulu Başkanı www.tfd.org.tr

Prof. Dr. Öner Süzer TFD Yönetim Kurulu Başkanı www.tfd.org.tr Türk Farmakoloji Derneği Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Seminerleri Programı Prof. Dr. M. Oğuz Güç Toplantısı, 17-19 Mart 2010, Uludağ, Bursa Prof. Dr. Öner Süzer TFD Yönetim Kurulu

Detaylı

Adaptif İmmünoterapi. Prof.Dr.Ender Terzioğlu Akdeniz Üniversitesi Antalya

Adaptif İmmünoterapi. Prof.Dr.Ender Terzioğlu Akdeniz Üniversitesi Antalya Adaptif İmmünoterapi Prof.Dr.Ender Terzioğlu Akdeniz Üniversitesi Antalya Adaptif immünoterapi İmmün Sistemin kanser oluşumunda koruyucu rolü daha iyi anlaşılmıştır. Monoklonal antikor teknolojisi, Tümör

Detaylı

D Vitaminin Relaps Brucelloz üzerine Etkisi. Yrd.Doç.Dr. Turhan Togan Başkent Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

D Vitaminin Relaps Brucelloz üzerine Etkisi. Yrd.Doç.Dr. Turhan Togan Başkent Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji D Vitaminin Relaps Brucelloz üzerine Etkisi Yrd.Doç.Dr. Turhan Togan Başkent Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Bruselloz Brucella cinsi bakteriler tarafından primer olarak otçul

Detaylı

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarının EGFR Mutasyon Analizinde Real-Time PCR Yöntemi ile Mutasyona Spesifik İmmünohistokimyanın Karşılaştırılması

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarının EGFR Mutasyon Analizinde Real-Time PCR Yöntemi ile Mutasyona Spesifik İmmünohistokimyanın Karşılaştırılması Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomlarının EGFR Mutasyon Analizinde Real-Time PCR Yöntemi ile Mutasyona Spesifik nın Karşılaştırılması Dr.M.Çisel Aydın, Doç.Dr.Sevgen Önder, Prof.Dr.Gaye Güler Tezel Hacettepe

Detaylı

YGS YE HAZIRLIK DENEMESi #7

YGS YE HAZIRLIK DENEMESi #7 YGS YE HAZIRLIK DENEMESi #7 1) 48 saat karanlıkta bekletilen bir saksı bitkisinden bu sürenin sonunda bir yaprak kopartılmış (1. yaprak) ve bitki aydınlık ortamda 12 saat bekletilmiştir. Bu sürenin sonunda

Detaylı

ENDOKRİN BEZ EKZOKRİN BEZ. Tiroid bezi. Deri. Hormon salgısı. Endokrin hücreler Kanal. Kan akımı. Ter bezi. Ekzokrin hücreler

ENDOKRİN BEZ EKZOKRİN BEZ. Tiroid bezi. Deri. Hormon salgısı. Endokrin hücreler Kanal. Kan akımı. Ter bezi. Ekzokrin hücreler ENDOKRİN SİSTEM Endokrin sistem, sinir sistemiyle işbirliği içinde çalışarak vücut fonksiyonlarını kontrol eder ve vücudumuzun farklı bölümleri arasında iletişim sağlar. 1 ENDOKRİN BEZ Tiroid bezi EKZOKRİN

Detaylı

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS KOMPLEKS KLİNİK İZOLATLARINDA İZONİAZİD DİRENCİNE NEDEN OLAN DIŞA ATIM POMPALARININ SAPTANMASI

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS KOMPLEKS KLİNİK İZOLATLARINDA İZONİAZİD DİRENCİNE NEDEN OLAN DIŞA ATIM POMPALARININ SAPTANMASI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS KOMPLEKS KLİNİK İZOLATLARINDA İZONİAZİD DİRENCİNE NEDEN OLAN DIŞA ATIM POMPALARININ SAPTANMASI Özlem Tuncer¹, Orhan Kaya Köksalan², Zeynep Sarıbaş¹ ¹Hacettepe Üniversitesi Tıp

Detaylı

DÜŞÜK SICAKLIK STRESİ

DÜŞÜK SICAKLIK STRESİ DÜŞÜK SICAKLIK STRESİ Düşük sıcaklık stresi iki kısımda incelenir. Üşüme Stresi Donma stresi Düşük sıcaklık bitkilerde nekrozis, solma, doku yıkımı, esmerleşme, büyüme azalışı ve çimlenme düşüşü gibi etkiler

Detaylı

İMMÜN YANITIN EFEKTÖR GRUPLARI VE YANITIN DÜZENLENMESİ. Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD

İMMÜN YANITIN EFEKTÖR GRUPLARI VE YANITIN DÜZENLENMESİ. Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD İMMÜN YANITIN EFEKTÖR GRUPLARI VE YANITIN DÜZENLENMESİ Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD HÜCRE İÇİ MİKROBA YANIT Veziküle alınmış mikroplu fagosit Sitoplazmasında mikroplu hücre CD4 + efektör

Detaylı

T. C. SÜLEYMAN DEMİREL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ EĞİTİM - ÖĞRETİM YILI DÖNEM I I

T. C. SÜLEYMAN DEMİREL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ EĞİTİM - ÖĞRETİM YILI DÖNEM I I T. C. SÜLEYMAN DEMİREL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ 2017-2018 EĞİTİM - ÖĞRETİM YILI DÖNEM I I DOKU BİYOLOJİSİ I. DERS KURULU ( 18 EYLÜL 2017 27 EKİM 2017) DERS PROGRAMI DEKAN BAŞKOORDİNATÖR DÖNEM II KOORDİNATÖRÜ

Detaylı

PODOSİT HÜCRE MODELİNDE PROTEİNÜRİDE, SLİT DİYAFRAM PROTEİNLERİ GENLERİNİN EKSPRESYONU VE FARMAKOLOJİK MODÜLASYONU

PODOSİT HÜCRE MODELİNDE PROTEİNÜRİDE, SLİT DİYAFRAM PROTEİNLERİ GENLERİNİN EKSPRESYONU VE FARMAKOLOJİK MODÜLASYONU PODOSİT HÜCRE MODELİNDE PROTEİNÜRİDE, SLİT DİYAFRAM PROTEİNLERİ GENLERİNİN EKSPRESYONU VE FARMAKOLOJİK MODÜLASYONU Mesude Angın 1, Ender Hür 1, Çiğdem Dinçkal 1, Cenk Gökalp 1, Afig Berdeli 1, Soner Duman

Detaylı

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM I HÜCRE BİLİMLERİ 2 KOMİTESİ. İmmunohistokimya teknikleri ve Kullanım Alanları. Doç.Dr.

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM I HÜCRE BİLİMLERİ 2 KOMİTESİ. İmmunohistokimya teknikleri ve Kullanım Alanları. Doç.Dr. DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM I HÜCRE BİLİMLERİ 2 KOMİTESİ İmmunohistokimya teknikleri ve Kullanım Alanları Doç.Dr. Engin DEVECİ İmmunohistokimya Hücre ve doku içinde bulunan bazı enzimlerin ya

Detaylı

T. C. SÜLEYMAN DEMİREL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ EĞİTİM - ÖĞRETİM YILI DÖNEM I I

T. C. SÜLEYMAN DEMİREL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ EĞİTİM - ÖĞRETİM YILI DÖNEM I I T. C. SÜLEYMAN DEMİREL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ 2016-2017 EĞİTİM - ÖĞRETİM YILI DÖNEM I I DOKU BİYOLOJİSİ I. DERS KURULU ( 19 EYLÜL 2016 28 EKİM 2016) DERS PROGRAMI DEKAN BAŞKOORDİNATÖR DÖNEM II KOORDİNATÖRÜ

Detaylı

Tıbbın Geleceğine dair.. Genetik Testler ve Kişiselleşmiş Tıp Anlayışı. B. Aysin Sermen

Tıbbın Geleceğine dair.. Genetik Testler ve Kişiselleşmiş Tıp Anlayışı. B. Aysin Sermen Tıbbın Geleceğine dair.. Genetik Testler ve Kişiselleşmiş Tıp Anlayışı B. Aysin Sermen Daha güçlü.. Daha atletik.. Daha genç.. Daha huzurlu.. Daha mutlu.. Daha akıllı.. Daha sağlıklı.. Daha akıllı ve sağlıklı

Detaylı

PLASENTAL KAYNAKLI MEZENKİMAL KÖK HÜCRELERİNİN KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİNDE PROLİFERASYON VE APOPTOZ MEKANİZMALARINA ETKİSİ

PLASENTAL KAYNAKLI MEZENKİMAL KÖK HÜCRELERİNİN KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİNDE PROLİFERASYON VE APOPTOZ MEKANİZMALARINA ETKİSİ PLASENTAL KAYNAKLI MEZENKİMAL KÖK HÜCRELERİNİN KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİNDE PROLİFERASYON VE APOPTOZ MEKANİZMALARINA ETKİSİ 33. Ulusal Nefroloji Kongresi Büşra Çetinkaya 1,Gözde Ünek 2,Aslı Özmen 2,Müge

Detaylı

ONKOLOJİDE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ORGAN YETMEZLİKLERİNDE ETKİLEŞİM

ONKOLOJİDE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ORGAN YETMEZLİKLERİNDE ETKİLEŞİM ONKOLOJİDE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ORGAN YETMEZLİKLERİNDE ETKİLEŞİM İlaç etkileşiminde rolü olan organlar Böbrek Karaciğer Akciğer GİS Kalp Organ fonksiyonlarının değerlendirilmesi Böbrek (üre, kreatinin, GFR)

Detaylı

KHDAK da Güncel Hedef Tedaviler

KHDAK da Güncel Hedef Tedaviler KHDAK da Güncel Hedef Tedaviler Prof.Dr. Adnan Aydıner İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü İstanbul William, WN et al. Nature Reviews, 2009 a Güncel Hedef Tedaviler EGFR İnhibitörleri EGFR: transmembran

Detaylı

TRANSLASYON ve PROTEİNLER

TRANSLASYON ve PROTEİNLER TRANSLASYON ve PROTEİNLER Prof. Dr. Sacide PEHLİVAN 13 Aralık 2016 mrna daki baz sırasının kullanılarak amino asitlerin doğru sıra ile proteini oluşturmasını kapsayan olayların tümüne Translasyon veya

Detaylı

TİP I HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONU. Prof. Dr. Bilun Gemicioğlu

TİP I HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONU. Prof. Dr. Bilun Gemicioğlu TİP I HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONU Prof. Dr. Bilun Gemicioğlu HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONLARI TİP I TİP II TİPII TİPIII TİPIV TİPIV TİPIV İmmün yanıt IgE IgG IgG IgG Th1 Th2 CTL Antijen Solübl antijen Hücre/

Detaylı

Primeri Bilinmeyen Aksiller Metastazda Cerrahi Yaklaşım. Dr. Ali İlker Filiz GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Genel Cerrahi Servisi

Primeri Bilinmeyen Aksiller Metastazda Cerrahi Yaklaşım. Dr. Ali İlker Filiz GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Genel Cerrahi Servisi Primeri Bilinmeyen Aksiller Metastazda Cerrahi Yaklaşım Dr. Ali İlker Filiz GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Genel Cerrahi Servisi okült (gizli, saklı, bilinmeyen, anlaşılmaz) okült + kanser primeri bilinmeyen

Detaylı

Üroonkoloji Derneği. Prostat Spesifik Antijen. Günümüzdeki Gelişmeler. 2 Nisan 2005,Mudanya

Üroonkoloji Derneği. Prostat Spesifik Antijen. Günümüzdeki Gelişmeler. 2 Nisan 2005,Mudanya Prostat Spesifik Antijen ve Günümüzdeki Gelişmeler Prostat Kanseri 2004 yılı öngörüleri Yeni tanı 230.110 Ölüm 29.900 Jemal A, CA Cancer J Clin 2004 Kanserler arasında görülme sıklığı #1 Tümöre bağlı ölüm

Detaylı

Radyobiyolojinin R leri ve Moleküler Kanser Biyolojisi ile Etkileşimi. Dr. Beste M. Atasoy

Radyobiyolojinin R leri ve Moleküler Kanser Biyolojisi ile Etkileşimi. Dr. Beste M. Atasoy Radyobiyolojinin R leri ve Moleküler Kanser Biyolojisi ile Etkileşimi Klinik Radyobiyoloji Kursu 19-20 Şubat 2010 Ankara Dr. Beste M. Atasoy bmatasoy@marmara.edu.tr RADYOBİYOLOJİNİN R LERİ HR Withers 1975

Detaylı

PROSTAT ADENOKARSİNOMLARINDA MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN (mtor) YOLAĞININ PROGNOZA ETKİSİ

PROSTAT ADENOKARSİNOMLARINDA MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN (mtor) YOLAĞININ PROGNOZA ETKİSİ PROSTAT ADENOKARSİNOMLARINDA MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN (mtor) YOLAĞININ PROGNOZA ETKİSİ Uzm. Dr. Nilhan KAYA* Prof. Dr. Kutsal YÖRÜKOĞLU* *Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim

Detaylı

Kolorektal Adenokarsinomlarda Tümör Tomurcuklanmasının Kolonoskopik Biyopsi ve Rezeksiyon Materyalleri Arasındaki Uyumu

Kolorektal Adenokarsinomlarda Tümör Tomurcuklanmasının Kolonoskopik Biyopsi ve Rezeksiyon Materyalleri Arasındaki Uyumu Kolorektal Adenokarsinomlarda Tümör Tomurcuklanmasının Kolonoskopik Biyopsi ve Rezeksiyon Materyalleri Arasındaki Uyumu Saime Ramadan 1, Burcu Saka 2, Gülbanu Erkan Canoğlu 3, Mustafa Öncel 4 Başkent Üniversitesi

Detaylı

DÖNEM 2- I. DERS KURULU AMAÇ VE HEDEFLERİ

DÖNEM 2- I. DERS KURULU AMAÇ VE HEDEFLERİ DÖNEM 2- I. DERS KURULU AMAÇ VE HEDEFLERİ Kan, kalp, dolaşım ve solunum sistemine ait normal yapı ve fonksiyonların öğrenilmesi 1. Kanın bileşenlerini, fiziksel ve fonksiyonel özelliklerini sayar, plazmanın

Detaylı

TAKD olgu sunumları- 21 Kasım Dr Şebnem Batur Dr Büge ÖZ İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Patoloji AD

TAKD olgu sunumları- 21 Kasım Dr Şebnem Batur Dr Büge ÖZ İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Patoloji AD TAKD olgu sunumları- 21 Kasım 2012 Dr Şebnem Batur Dr Büge ÖZ İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Patoloji AD Konuşma akışı; ALK mutasyonu değerlendirmedeki sorunlar ROS-1 mutasyonu Avrupa pulmoner patoloji çalışma

Detaylı

Kök Hücre ve Farklılaşma

Kök Hücre ve Farklılaşma Kök Hücre ve Farklılaşma Kök Hücre Erişkin ve embriyonik kök hücreler farklılaşarak soma7k hücreleri oluştururlar. Kök hücre Progenitör hücre Farklılaşmış hücre Neden Farklılaşmaya İh7yaç Duyulur Tek hücreli

Detaylı

ği Derne Üroonkoloji

ği Derne Üroonkoloji İNTRAVEZİKAL BCG UYGULAMALARI ÖNCESİ PPD. TESTİ ÖLÇUM DEĞERİ ILE IDRAR IL-2 VE IL-lO DÜZEYLERİ ARASINDAKİ KORELASYON AMAÇ Transizyonel hücreli mesane karsinomlarında transüretral tumör rezeksiyonu sonrası

Detaylı

ÇOK HÜCRELİ ORGANİZMALARIN GELİŞİMİ

ÇOK HÜCRELİ ORGANİZMALARIN GELİŞİMİ ÇOK HÜCRELİ ORGANİZMALARIN GELİŞİMİ Seçici gen ifadesi embriyonun gelişmesini sağlayan 4 temel işlevi denetler: 1. Hücre çoğalması 2. Hücre farklılaşması 3. Hücre etkileşimleri 4. Hücre hareketi HÜCRE

Detaylı

Beyin Yaşlanması ve Yeni Hücre Oluşumu

Beyin Yaşlanması ve Yeni Hücre Oluşumu Beyin Yaşlanması ve Yeni Hücre Oluşumu AYÇA ARSLAN ERGÜL - ASO Sağlık Odaklı Üniversite Sanayi İşbirliği Çalıştayı 2 Nisan 2015, Perşembe Sunum İçeriği Araştırma Alanı Araştırma- Proje- İşbirliği Deneyimi

Detaylı

Prediktör Testler ve Sıradışı Serolojik Profiller. Dr. Dilara İnan Isparta

Prediktör Testler ve Sıradışı Serolojik Profiller. Dr. Dilara İnan Isparta Prediktör Testler ve Sıradışı Serolojik Profiller Dr. Dilara İnan 04.06.2016 Isparta Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) HBV yüzeyinde bulunan bir proteindir; RIA veya EIA ile saptanır Akut ve kronik HBV

Detaylı