ÖZET. SUMMARY Ebola Virus Disease

Transkript

1 flora DERLEME/REVIEW Ebola Virüsü Hastalığı Ebola Virus Disease Necla TÜLEK 1, Şebnem ERDİNÇ 1 1 Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara, Türkiye ÖZET Ebola virüsü hastalığı, insan ve insan dışı primatlarda ciddi, fatalite hızı yüksek, zoonotik bir akut viral sendromdur. Hastalıktan Filoviridae ailesinin bir üyesi olan ve Ebolavirus cinsine ait bir virüs sorumludur. Hayvanlardan insanlara geçişi rezervuar türlerin avlanması, çiğ tüketilmesi ya da infekte insan dışı primatlarla yakın temas sonucu olmakta sonra insan popülasyonu arasında yayılmaktadır. İnsanlardan insanlara geçişi başlıca infekte kişilerin kan veya vücut sekresyonları ile yakın temas sonucu olur. İlk kez 1976 yılında keşfedildikten sonra Orta Afrika dan aralıklı salgınlar bildirilmiştir. Halen devam eden salgın 2013 yılı sonunda Batı Afrika da Gine de başlamış, sonra Liberya ve Sierra Leone ye yayılmış ve pek çok ülkeyi de etkilemiştir. Mevcut salgın, insan olguları sayısı, ölümler ve etkilenen alan açısından en büyük salgındır. Halen insanlarda onaylanmış bir aşısı ya da özel bir tedavisi yoktur. Bu derlemede Ebola virüsü hastalığının çeşitli özelliklerinin gözden geçirilmesi hedeflenmiştir. Anahtar Kelimeler: Ebola virüsü; Ebola virüsü hastalığı; Filoviridae SUMMARY Ebola Virus Disease Necla TÜLEK 1, Şebnem ERDİNÇ 1 1 Clinic of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Ankara Training and Research Hospital, Ankara, Turkey Ebola virus disease is a severe, acute zoonotic viral syndrome with a high fatality rate in human and nonhuman primates. A virus belonging to genus Ebolavirus, a member of Filoviridae family is responsible for the disease. Animal to human transmission may occur through hunting and raw consumption of the reservoir species or close contact with infected non-human primates, and then, the virus spreads in between human population. Human to human transmission occurs mainly via direct contact with the blood or bodily secretions of the infected people. Since its first discovery in 1976, outbreaks have been intermittantly reported from Central Africa. The ongoing epidemic has begun in the western part of Africa in Guinea at the end of 2013, and then, spread to Liberia and Sierra Leone and affected many countries. The current epidemic is the largest outbreak with regards to the number of human cases and fatalities and affected areas. Currently, there is no vaccine or special treatment approved for human use. The present review aimed to overview the various aspects of Ebola virus disease. Key Words: Ebola virus; Ebola virus disease; Filovirida Geliş Tarihi/Received: 06/07/ Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 09/07/

2 Ebola Virüsü Hastalığı Ebola virüsü hastalığı (EVH); insan, maymun, şempanze, goril gibi primatlarda hastalığa yol açan, ölüm hızı yüksek olan bir viral zoonotik hastalıktır. İnsandan insana bulaşması, yüksek ölüm hızı, henüz etkin, onaylanmış bir aşı ve tedavisinin olmaması nedeniyle Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından biyogüvenlik düzeyi 4 gerektiren kategori A biyolojik tehdit ajanları arasında tanımlanmaktadır. Geçmişte hastalarda koagülasyon bozuklukları, kanamalar ve şokla giden klinik tablosu nedeniyle viral kanamalı ateşler arasında yer almıştır. Halen devam eden Batı Afrika salgınında olgularda kanamalar daha az görülmüş, bu nedenle hastalık Ebola kanamalı ateşi yerine Ebola virüsü hastalığı olarak adlandırılmaya başlanmıştır [1]. TARİHÇE Ebola virüsü hastalığı, ilk kez Orta Afrika da 1976 yılında Zaire (günümüzdeki adı Demokratik Kongo Cumhuriyeti) Yambuku da ve Güney Sudan da Nzara da ölüm hızı yüksek bir salgın nedeni olarak tespit edilmiştir [2,3]. Hastalığın adı da salgın bölgesindeki Kongo nehrinin bir kolunun Fransızca Ebola olarak adlandırılmasından gelmektedir. Hastalık insanlarda yakın temas ve hastanelerde kontamine iğnelerin kullanılması ile yayılmıştır. Sonraları bu iki salgındaki etken virüslerin farklı alt tür olduğu öğrenilmiştir [4]. O günden günümüze kadar Afrika da özellikle Orta ve Doğu Afrika da bazı bölgelerde aralıklı yirmiden fazla salgına yol açmıştır, 2000 yılından sonra ise hemen hemen her yıl büyüklükleri farklı salgınlar görülmüştür (Tablo 1) [5]. Bunların dışında İngiltere de 1976 da bir laboratuvar çalışanında iğne batması hastalık infeksiyon gelişmiştir [6]. Rusya da 1996 ve 2004 te laboratuvar bulaşı ile iki olgu saptanmıştır [5]. İnsanlardaki salgınlar dışında Afrika da maymunlar arasında da çok sayıda ölüme ve popülasyonlarında azalmaya yol açmıştır. ETKEN Ebola virüsü hastalığı etkeni, tek iplikçikli, zarflı, segmentsiz bir RNA virüsü olup Marburgvirus ve Cuevavirus ile birlikte Mononegavirales takımında, Filoviridae ailesinde, Ebola cinsinde yer alır. Filoviridae ailesi ismini filamentöz yapılarından alır. Virüs, genomik organizasyonu ve replikasyon mekanizması ile paramiksovirüsler ve rhabdo virüslere benzer. Filovirüsler 80 nm çapında, 800 nm (Marburg)-1μM (Ebola) uzunluğundadır, yaklaşık 19-kb noninfeksiyöz bir genomu vardır. Bu genom yedi yapısal protein kodlar; nükleoprotein (NP), virion protein 35 (VP35), VP40, glikoprotein (GP), VP30, VP24, RNA-bağımlı RNA polimeraz L protein. Bu protenlerin dördü (NP, VP30, VP35 ve L protein) ribonükleoprotein kompleksi içinde yer alır, viral genomik RNA ile ilişkilidir, viral replikasyon ve transaktivasyondan sorumludur. Virion protein40 matriks proteinidir, viral partiküllerin tomurcuklanması ve dağıtımında yer alır, konak immün yanıtı ile interfere olur. Diğer bir yapısal protein VP24, minör matriks proteinidir, nükleokapsid formasyonunda görev alır, membranla ilişkilidir. Virion protein35 interferon antagonisti olarak hareket eder, VP40 ve VP24 interferon sinyal mekanizması ile interfere olur. Glikoprotein yüzey proteinidir (GP1 ve GP2), virion üzerindeki çıkıntıları oluşturur, reseptöre bağlanmada ve membran füzyonunda rol oynar. Glikoproteinin yapısal olmayan solubl formu sgp, GP geninin bir ürünüdür ve infekte hücrelerden salınır. Viral replikasyon aşamaları; GP ler ile tutunma, penetrasyon, kabuğundan sıyrılma, replikasyon, ekspresyon, maturasyon ve virüsün salınımı olarak sıralanabilir. Marburg ve Ebola virüsleri arasında nükleotid ve aminoasitler arasında %55 civarında fark vardır, birbirleri ile çapraz reaksiyon vermezler. Ebola virüsünün patojenitesi, antijenitesi ve genomik yapısı farklı beş alt türü bulunmaktadır [7] : 1. Ebola virüsü: Daha önce Zaire ebolavirus olarak adlandırılmıştır, günümüzde doğrudan Ebola virüsü olarak adlandırılmaktadır. Geçmişte ölüm hızı %55-88 e kadar değişen birçok salgına neden olmuştur [2]. 2. Sudan virüsü: Sudan ebolavirus, ölüm hızı %50 civarında olan en az dört epidemiye neden olmuştur [3,5]. 3. Bundibugyo virüsü: Uganda salgınında 2007 de tanımlanmıştır. Ölüm hızı Sudan ve Zaire virüslerine göre daha düşük olup %30 civarındadır [8]. 4. Tai Forest virüsü: Daha önce Cote d Ivoire Ebolavirus olarak adlandırılmıştır te bir şempanzeye otopsi yaptıktan sonra hastalanan bir bilim adamında tespit edilmiştir. Aynı böl- 54

3 Tülek N, Erdinç Ş. Tablo 1. Geçmişteki Ebola kanamalı ateşi salgınları [5] Yıl Ülke Etken virüs Olgu sayısı Ölüm hızı 1976 Kongo DC Zaire (Ebola) 313 % Sudan Sudan 284 % Sudan Sudan 34 % ABD Reston 4 (asemptomatik) % Gabon Zaire (Ebola) 52 % Fildişi Sahili Taï Forest 1 % Kongo DC Zaire (Ebola) 315 % Gabon Zaire (Ebola) 97 % Güney Afrika Zaire (Ebola) 2 % Uganda Sudan 423 % Gabon Zaire (Ebola) 65 % (Ekim)-2002 (Mart) Kongo DC Zaire (Ebola) 57 % (Aralık)-2003 (Nisan) Kongo DC Zaire (Ebola) 143 % (Kasım-Aralık) Kongo DC Zaire (Ebola) 35 % Sudan Sudan 17 % Kongo Zaire (Ebola) 264 % Uganda Bundibugyo 149 % Kongo DC Zaire (Ebola) 32 % Filipinler Reston 6 (asemptomatik) % (Mayıs) Uganda Sudan 1 % (Haziran-Ekim) Uganda Sudan 11 % (Haziran-Kasım) Kongo DC Bundibugyo 36 % (Kasım)-2013 (Ocak) Uganda Sudan 6 %50 gede maymun popülasyonunda önemli azalma olmuştur [9]. 5. Reston virüsü: Diğer virüslerden farklı olarak Afrika da değil, Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ve İtalya da Filipinler den ithal edilen maymunlarda hastalık etkeni olarak saptanmıştır. Filipinler de domuzlarda da Reston virüsü tespit edilmiştir [10,11]. İnsanlarda sadece çok hafif veya asemptomatik infeksiyonlara neden olmuştur. Ebola virüslerinin nükleotid ve aminoasit sekansları arasında %37-41 arasında farklılık vardır, birbirleriyle çapraz reaksiyon verebilirler. Virüslerin olgu-fatalite hızı da farklıdır. En ölümcül seyredeni Zaire Ebola virüsü olup fatalite hızı %60-90 arasındadır. Son salgındaki virüsün, her ne kadar olgu fatalite hızı ve infeksiyöz periyodu benzese de geçmişteki Zaire Ebola virüsünden genetik olarak farklı olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte olan mutasyonlar beklenen hızda bulunmuştur [12,13]. Virüsün yüksek mutasyon hızı nedeni ile aşı ve tedavi çalışmaları için mutasyonların izlenmesi gerekmektedir. Ebola virüsü ultraviyole, gama ışınları ve eter, perasetik asit, sodyum hipoklorit, formaldehite du- 55

4 Ebola Virüsü Hastalığı yarlıdır. Isıya orta derecede dirençli olup, > 60 C de en az bir saat sonrasında inaktive olur. Düşük ısıda haftalarca canlı kalabilir [7]. BATI AFRİKA EBOLA SALGINI Halen devam eden EVH salgını şimdiye kadar olanların içinde en büyüğü ve en uzun süreli olanıdır. Daha önceki salgınlar Orta Afrika da yağmur ormanlarının olduğu bölgelerde görülmüşken, bu salgında Afrika nın farklı bir bölgesinde; Batı Afrika da yaşanmaktadır. İlk olgular Aralık ayının sonunda Gine de görülmüştür. İndeks olgunun 18 aylık bir erkek çocuğu olduğu tahmin edilmektedir, kaynağı bulunamamıştır. O bölgede ormanların %80 inin yok olduğu, bu nedenle vahşi hayvanlarla ve yarasalarla temasın çok olduğu, bunun da ilk olgunun ortaya çıkışında rol oynayabileceği düşünülmektedir. Ocak ayında aynı ailede başka olgular tespit edilmiştir. Ardından görülen olguların bulantı-kusma, ishal nedeniyle kolera olabileceği düşünülmüştür [14]. Mart ayında Gine nin güneyinde olgularda kümelenme saptanmış ve Lassa ateşi olabileceği yorumu yapılmıştır [15]. Mevcut hastalığa 22 Mart ta Fransa Pasteur Enstitüsünde Ebola tanısı konulmuş, etkenin, Ebola virüslerinin içinde virülansı daha yüksek olan Zaire virüsü olduğu tespit edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü 23 Mart ta (2014) ilk açıklamasını yapmış ve 49 olgu (29 ölüm) olduğunu duyurmuştur [16]. Hastalık hızla komşu ülkelere yayılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü 8 Ağustos 2014 te hastalığın uluslarası tehdit haline geldiğini belirtmiş ve tüm ülkeleri uyarmıştır. Komşu ülkeler, risk altındaki ülkeler ve diğer ülkeler için hastalığa karşı acil alınması gereken önlemler belirlenmiş, tüm ülkelerden, salgın bölgelerine gidenlerin uyarılması-bilgilendirilmesi, aktif sürveyans yapılması ve hazırlıklı olmaları istenmiştir [1]. Eylül-Ekim 2014 te salgın büyümeye devam etmiş ve mevcut durumdan çok daha fazla olgu olacağı ve artacağı öngörülmüş ve tüm dünyada büyük bir panik oluşmuştur [17]. Binlerce sağlık personeli bölgeye yardım için gitmiştir. Bugüne kadar (28 Haziran 2015 tarihi itibarı ile) toplam olgu saptanmış, si laboratuvar olarak doğrulanmış, kişi yaşamını kaybetmiştir. En çok etkilenen ülkeler Gine (3729 olgu; 2482 ölüm), Sierra Leone ( olgu; 3932 ölüm) ve Liberya ( olgu; 4806 ölüm) olmuştur. Bu ülkeler dışında ilk kez birçok ülkede importe olgular görülüp, EVH yeni infeksiyon kümelerine yol açmıştır. Seyahat ilişkili infeksiyonlar da olmuştur; Nijerya (20 olgu; 8 ölüm), Senegal (1 olgu), İspanya (1 olgu), Mali (8 olgu; 6 ölüm), ABD (4 olgu; 1 ölüm), İngiltere de (4 olgu; 1 ölüm), son olarak İtalya da (1 olgu) olgular saptanmıştır [1,13]. ABD de bir kişi Liberya dan Dallas a asemptomatik olarak gelmiş, ardından semptomlar başlamış, EVH tanısı konmuş ve hayatını kaybetmiştir. Bakım verenler arasından iki hemşire de hastalanmış, sonra iyileşmişlerdir [18]. Ardından Gine den gelen bir doktorda hastalık saptanmıştır [1]. Salgının en trajedik yönlerinden biri de sağlık çalışanları arasında yaşanmıştır, 10 Mayıs 2015 itibari ile 874 sağlık personeli hastalanmış, 509 u yaşamını kaybetmiştir [1]. Bölgeye yardım için giden sağlık personeli arasından da hastalananlar ve ölenler olmuştur. Sağlık personeli yaptıkları işe bağlı olarak topluma göre kat daha fazla hastalanmıştır [19]. Gine de sağlık çalışanlarının %1-5 i, Sierra Leone de %21 i ve Liberya da %15 i EVH nedeni ile ölmüştür. Bunların birçoğu ülkelerinde sağlık eğitiminde görev alanlardır, bu nedenle yeni kuşak sağlık çalışanlarının yetiştirilmesi açısından da kayıp olmuştur. Okullar ve kurumların kapatılması nedeni ile 2015 yılında doktor ve hemşire mezun edilememiştir. Bölgeye kişisel koruyucu donanım dahil birçok yardımın yapılması, Ebola hastaneleri ve bakım merkezlerinin açılması, hastanelerde ve cenaze işlemlerinde infeksiyon kontrol önlemlerinin alınması, başta Sınır Tanımayan Doktorlar Örgütü (MSF) ve DSÖ olmak üzere birçok ülke, kuruluşun yoğun çabaları ve katkısı sonucunda salgının hızı son haftalarda belirgin şekilde azalmaya başlamıştır [20,21]. Liberya da son altı hafta içinde olgu tespit edilmemesi üzerine DSÖ, Liberya yı Ebola dan arınmış olarak ilan etmiştir. Ne yazık ki Liberya da son olgudan üç ay sonra tekrar 29 Haziran da seyahat öyküsü olmayan yeni bir olgu saptanmıştır [1]. Batı Afrika salgını devam ederken Kongo Demokratik Cumhuriyeti nde de EVH saptanmış, Kasım 2014 te toplam 66 olgu (49 ölüm) bildirilmiştir. Yapılan viral çalışmalarda virüsün Batı Afrika salgın etkeninden farklı olduğu ve 1995 te Kikwit teki salgın etkeni ile benzer olduğu gösterilmiştir [22]. 56

5 Tülek N, Erdinç Ş. Salgının bu kadar büyümesinde birçok faktör rol oynamıştır. Orta Afrika da yıllarca EVH görüldüğü için o bölgeler daha deneyimlidir, önceki salgınlar genelde üç hafta-üç ay arasında kontrole alınmıştır. Afrika nın batı bölgesi daha önce Ebola salgını ile karşılaşmamıştı ve hazırlıklı değildi. Her üç ülke de iç savaş yaşamış, alt yapının ve sağlık sisteminin hasarlı olduğu ülkelerdir. Liberya da kişiye bir, Sierra Leone de kişiye bir, Gine de kişiye bir (ABD de bu oran 400 de bir) doktor düşmektedir [23]. Her şeyden önce olgulara geç tanı konabilmiş ve bu arada yayılma olmuştur. Daha önceki salgınlardan farklı olarak şehirlerde olgular görülmüştür, yerel cenaze işlemleri ve geleneksel tıp yöntemlerine başvurulması yayılımı arttırmıştır. Afrika nın bu bölgesinde sınırlar arası hareketin fazla olması, ekonomik sorunlar, infeksiyon kontrol önlemlerine uyul(a)maması, sağlık personeli arasında kayıplar, sağlık kuruluşlarına güvensizlik, geç başvuru gibi pek çok neden de yayılımda rol almıştır [18,24]. Olgu sayıları bölgesel kapasitenin çok üstüne çıkmıştır. Salgının kontrol altına alınabilmesi için askeri tedbirler uygulanmış, okullar kapatılmış, toplumsal olaylar, eğlence merkezleri durdurulmuş, sınırlar kapatılmıştır. Birçok havayolu şirketi bölgeye uçuşu iptal etmiş ve bölgeden gidenlere kontrol yanında kısıtlama da uygulanmıştır. Bölge izole olmuştur. Bölge ekonomisi, sağlık sistemi ve günlük yaşam etkilenmiştir. Gıda-su güvenliği ortaya çıkmıştır. Halk Ebola hastalığına yakalanacağı korkusu ile sağlık kuruluşlarına başvurmamakta, aşılar yapılamamamaktadır. Aşılanma oranları düşmüştür, kızamık başta olmak üzere aşı ile önlenebilir hastalıklarda artış risk oluşturmaktadır. Bu bölgeler HIV/AIDS, sıtma ve tüberkülozun da yaygın olduğu bölgeler olup, kontrol programları kesintiye uğramış, tedavi klinikleri hizmet verememiştir. Uluslararası yardımın gecikmesi ile ilgili tartışmalar ise devam etmektedir. EPİDEMİYOLOJİ ve BULAŞMA YOLLARI Ebola virüsü zoonotik bir patojendir. Afrika da tropikal yağmur ormanları birçok virüs için genel bir ekosistem oluşturmaktadır. Geçmiş salgınlara bakıldığında EVH başlıca ekvatorun 10 C kuzey ve güneyi arasındaki kuşakta görülmüştür. Bu bölgedeki ısı virüsün yıl boyunca yaşamasını sağlayacak özelliktedir. Şimdiye dek olan salgınlarda herhangi bir hayvan kaynak olarak bulunamamıştır. Virüs, insanlar, maymun, şempanze, goril, orman antilopu ve oklu kirpilerde hastalık yapmaktadır ama bunların hiçbiri rezervuar olarak tanımlanmamıştır, birçok salgında bu hayvanlar arasında da ölümler olmuştur [25]. Virüsün doğal odağının Afrika daki meyve yarasaları olduğu düşünülmekle birlikte kanıtlanamamıştır. Marburg virüsü Uganda da yarasalardan izole edilmiştir. Orta Afrika da yarasalardan toplanan örneklerde Ebola virüs sekansları saptanmış ama infeksiyöz virüs saptanmamıştır [26]. Batı Afrika salgınında da yarasalardan geçiş ya da yarasaların salgın başlangıcındaki rolü ile ilgili bir kanıt bulunamamıştır [27]. Virüs bir şekilde rezervuarlarında asemptomatik ya da subklinik infeksiyonlara neden olmakta, henüz anlaşılmayan bir stimulusla aktive olmakta ve diğer hayvanlar ve insanlara geçmektedir. İnsanlara geçiş ya doğrudan rezervuar ile temas ya da rezervuardan hastalığı almış bir hayvanın kan ve vücut sekresyonlarıyla temas ve çiğ, iyi pişirilmemiş vahşi hayvan etleri aracılığıyla olmaktadır. Genellikle ilk olgular bu şekilde infekte olmakta daha sonra insanlar arasında hastalık yayılmaktadır. İnsandan İnsana Geçiş 1. Hastaların kan, vücut sekresyonları, sıvıları ve organlarıyla doğrudan mukoza ve hasarlı deri teması, 2. Parenteral temas (iğne ve kesici alet yaralanmaları) 3. Vücut sıvılarıyla infekte çevre ve objelere hasarlı deri ve mukoza teması ile olur. Vücut sıvılarından kan, kusmuk materyali ve dışkının bulaştırıcılığı daha yüksektir. İnfeksiyöz virüs idrar, semen, tükrük ve anne sütünde tespit edilmiştir. Gözyaşı ve terde de revers transkriptaz (RT)-polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile viral RNA tespit edilmiştir. Bu nedenle tüm vücut sıvılarının infeksiyöz olduğu düşünülmektedir [28]. Aerosol oluşturan işlemler de risk oluşturur. Bu şekilde geçiş daha çok cenaze işlemleri sırasında, hastaya doğrudan bakım veren kişiler veya sağlık personeli arasında olmuştur [7,29,30]. Anneden bebeğe geçiş olabilir, emzirme ile geçiş hakkında yeterli veri olmasa da iki bebek, infekte annelerinden anne sütü ile infekte olup ölmüştür [31,32]. İyileşen hastalarda viremi bir süre devam edebilir. İdrardan semptomlar başladıktan 26 gün sonra virüs izole edilmiştir. Göz sıvısında semptomlar başladıktan 14. haftaya kadar virüs bulunabilmek- 57

6 Ebola Virüsü Hastalığı tedir [33]. PCR ile deride altı gün, terde sekiz gün, anne sütünde 15 gün, kanda 21 gün, vajinal, rektal sürüntülerde 33 gün, semende 199 güne kadar pozitiflik saptanmıştır [28,30]. İyileşen hastalarda vajinal sekresyonlardan virüs izole edilmezken, semende 82 güne kadar virüs izole edilmiştir. Cinsel yolla erkekten geçiş olasılığı yüksektir ama tam olarak kanıtlanmamıştır. Son salgında iki kadının, başka geçiş yolu bulunamadığı için bu şekilde infekte olduğu düşünülmüştür. Teorik olarak zayıf olası olsa da, kadından da geçebilir [34,35]. Ebola virüsü hastanın derisi ile temas sonrası da geçebilmektedir, deri yüzeyinde virüsün bulunması dermal ve epidermal yapılarda çoğalması ve/veya kan ve diğer vücut sıvıları ile bulaşı sonrası olabilir ama bu şekilde geçiş olasılığı vücut sıvılarına göre daha düşüktür [28,30]. Virüs, ölümden sonra bir haftaya kadar tespit edilebilmektedir. Geçmiş salgınlarda olduğu gibi son salgında da Ebola virüs hastalığından ölenlerin cenaze işlemleri sırasında, özellikle de yıkama sırasında çok fazla geçiş olmuştur [36]. Virüsün geçiş riski viral yük ile orantılıdır. Başlangıçta viral yük düşüktür ama hastalık ilerledikçe artar. Bu nedenle de hastalığı ilerlemiş kişilere evde bakım verenler ve cenaze işlemleri ile uğraşanlarda geçiş riski yüksektir [7,28,30,36]. Virüs dış ortamda plastik yüzeylerde uzun süre kalabilmektedir. Ebola tedavi ünitesinde yapılan bir çalışmada, virüsün uzun süre yüzeylerde bulunabildiği, koruyucu giysilerin ön yüzeyinde üç gün, kurumuş kan içinde altı gün, sıvı kanda 14 güne kadar canlı kalabildiği gösterilmiştir. Bu süre ısı ve neme göre değişmektedir. Uygun çevre temizliği ile bu risk azaltılabilir. Atık sularda virüs 3-6 gün kadar canlı kalabilmektedir [37]. Bu da tedavi ünitelerinde atık suların güvenli olmasını gerektirmektedir. Ebola virüsü, normal su, normal gıda ve hava yoluyla bulaşmaz. İnsandan insana solunum yolu ile bulaşabileceği hipotezi kurulmuş, şimdiye kadar olgu örneği bildirilmemiştir. Geçmişteki salgınlarda doğrudan yakın temas sonucu bulaş saptanmıştır. Akciğerde virüs daha düşük konsantrasyonda bulunmaktadır. Buna karşın ağır olgularda tükürükte bulunması nedeni ile damlacık yolu ile bulaş olabilir. İnsan olmayan primatlarda ve kemiricilerde hava yoluyla geçtiğine dair veriler bulunmaktadır [38]. Virüs, semptomları olmayan kişilerden ya da hastaların semptomlar başlamadan önceki döneminde bulaşmaz. Hastalığın başlangıcındaki R0 oranı, bölgelere göre değişerek arasında hesaplanmıştır (kızamık için bu oran 16-18). Virüsün sekonder atak hızı toplumda 1.3, hastanelerde iğne batması sonucu 3.2 olarak hesaplanmıştır [39,40]. Nozokomiyal Geçiş Ebola virüsünün yayılmasında nozokomiyal infeksiyonlar önemli rol oynamıştır. Sudan ve Zaire de 1976 yılında olan ilk salgının nedeni kontamine iğnelerin tekrar kullanımı olmuştur [2,3]. Sağlık çalışanları tıbbi işlemler, hasta ve çıkartıları ile yoğun temas nedeni ile risk altındadır. Son salgında pek çok sağlık personeli hastalanmış ve kaybedilmiştir. Örneğin Sierra Leone de sağlık çalışanlarında başlangıçta doğrulanmış olgu oranı toplumdan 100 kat yüksek bulunmuştur [41]. Hastalığın Ebola virüsü hastalığı olduğunun bilinmemesi, yanlış triyaj, kişisel koruyucu donanım olmaması ya da uygun şekilde kullanılmaması, laboratuvar tanılarının gecikmesi, el yıkama gibi olanakların bulunmayışı, atık güvenliğinin olmayışı, deneyimli, eğitimli personel yokluğu, sayıca azlık gibi pek çok faktör bunda etkin olmuştur [19]. Hayvanlardan Geçiş İnsanlarda EVH infekte vahşi hayvanlarla temas sonucu gelişebilir (avlama, hayvanın etini işleme, kesme gibi). Gabon da ormanda bulunan ölü bir şempanze kesilmiş ve eti yenmiş, sonucunda 19 kişi hastalanmıştır. Daha sonraları da infekte şempanze, gorilleri ve yarasaları avlama sonrası benzer epizotlar olmuştur [42]. Domuzlarda Ebola Reston virüsünün tespit edilmesi hayvan spektrumunun geniş olabileceğini düşündürmektedir [5]. Bu nedenle vahşi hayvan temasından kaçınmak, etlerin iyi pişirilmesi ve basit hijyen kurallarına uymak gereklidir. Köpeklerde antikor tespit edilmiştir ama şimdiye kadar kedi ve köpeklerin hastalandığı ya da insana geçişte rol oynadığına ait bir veri yoktur [1,43]. Kuşlar, sürüngenler ve balıklardan geçiş riski yoktur. Kişiden kişiye sivrisinek ya da artropodlarla bulaşı ile ilgili bir kanıt bulunmamaktadır [1]. Diğer olası geçiş yolları, laboratuvardan geçiş ve biyolojik silah olarak kullanımı olabilir. Virüsün geçişi için doğrudan hasta veya vücut sıvıları ile temas gerektiği için uçak seyahati esnasında geçiş riski oldukça düşüktür. Ebola virüsü hastalığı herkesi etkileyebilir. En çok yaşları arasında görülmekle birlikte, bu 58

7 Tülek N, Erdinç Ş. yaş grubunun etkilenmesinin fiziksel olarak daha aktif olmalarına (avlanma, toplum teması gibi) dolayısı ile temas riskinin artmasına bağlanmaktadır. Genetik yatkınlık olabileceği düşünülmekle birlikte henüz yeterli veri yoktur. PATOGENEZ Ebola virüsü hastalığının patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Salgın koşullarında ve salgının görüldüğü ülkelerde klinik çalışmaları yapmak mümkün olmadığı için patogenezle ilgili veriler fare, kobay ve insan dışı primatlarla yapılan çalışmalardan gelmektedir. Ebola ve Marburg virüslerinin başlıca özelliği, antiviral doğal immün yanıtın hızla baskılanması (özellikle interferon yanıtının azalması), lenfosit apopitozu sonucunda viral replikasyon ve sitokin fırtınası gelişmesi, ardından damar geçirgenliğinde artış ve koagülasyonun bozulmasıdır. Bunların sonucunda yaygın damar içi pıhtılaşması gelişebilir, çoklu organ yetmezliği, şok ve ölümle sonuçlanır [44]. Virüs, mukoz membranlar, bütünlüğü bozulmuş deriden veya parenteral olarak vücuda girdikten sonra monositler, makrofajlar, dendritik hücreler, endotel hücreleri, epitel hücreleri, fibroblastlar, hepatositler, adrenal kortikal hücreler olmak üzere birçok hücreyi infekte eder. Monosit, makrofaj ve dendritik hücreler muhtemelen en önce infekte olanlardandır. Bu hücrelerde hızla replike olur, buradan bölgesel lenf nodlarına, ardından kan yolu ile dendritik hücreler ve diğer lenfoid dokulardaki makrofajlara ve lenfoid dokulara yayılır. Virüsle indüklenen tip 1 interferon yanıtının baskılanması yayılımı kolaylaştırır. Filovirüslerin mononükleer fagositlerdeki infeksiyonu, proinflamatuar sitokinleri, kemokinleri, serbest oksijen radikalleri ve prokoagülan protein doku faktörlerinin üretim ve salınımını tetiklemektedir. Bu zincirleme olayların tetiklenmesinin patogenezde, konak hücrelerinde veya dokularında virüsün bizzat çoğalmasından daha kritik önem taşıdığı düşünülmektedir [45,46]. İnfekte makrofajlar tümör nekroz faktör (TNF)-α, interlökin (IL)-1β, IL-6, makrofaj kemotaktik protein ve nitrik oksit üretir. Nekrotik hücrelerin yıkım ürünleri de bu mediyatörlerin salınımını arttırır. Hastalığın gidişini belirlemede konak inflamatuar yanıtı önemlidir. Proinflamatuar sitokinlerin tetiklenmesi endotel aktivasyonuna, damar bütünlüğünün bozulmasına yol açar. Ebola virüs infeksiyonunun başlıca bulgusu olan endotel hasarı oluşur. Lenfoid hücrelerin primer tutulan hücreler olmasına rağmen inflamatuar yanıt azdır; Ebola virüsün glikoproteininin sekrete edilmiş formu nötrofil Fc reseptörünü tutar, hücre aktivasyonunu inhibe eder. Transmembran formu ise endotel hücreleri ile etkileşir, eş zamanlı olarak nötrofil bağımlı erken inflamatuar yanıtı inhibe eder [47,48]. Koagülasyon Bozuklukları Koagülasyon bozuklukları filovirus infeksiyonlarının başlıca özelliklerinden biridir. Mekanizma tam olarak aydınlatılamamıştır. Konak inflamatuar yanıtının bir sonucu olarak oluştuğu düşünülmektedir. Virüsle infekte makrofajlar hücre yüzeyi doku faktörünü sentezler, ekstrinsik koagülasyon yolağını indükler; proinflamatuar sitokinler de makrofajlardan doku faktörü salınımını indükler. Her iki farklı uyaran yolu da Ebola virüs infeksiyonunda gelişen hızlı ve şiddetli koagülopatiyi açıklayabilir. Ek faktörler de rol alabilir; aktive protein C nin azalması, hastalık ilerledikçe oluşan karaciğer hasarı nedeni ile bazı koagülasyon faktörlerinin plazma düzeyinin azalması gibi. Trombositlerin ilerleyen günlerde azalması da, organ hasarı sonucu kayıba veya endotele adhere olması ile ilişkili olabilir [49]. Akut hepatik bozukluk ile birlikte olan yaygın damar içi pıhtılaşması kanama komplikasyonlarına yol açar. Şok gelişme mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Bakterilerin barsaktan translokasyonu sonucu gelişen bakteriyel sepsis, virüsün doğrudan etkisi, yaygın damar içi pıhtılaşma ve kanama hepsi de şok gelişmesinde rol oynayabilir [50]. Ebola virüsü hastalığında çok fazla gastrointestinal disfonksiyon görülmektedir. Bunun viral infeksiyonun gastrointestinal tutulumu mu yoksa sitokinlerin indüklenmesi sonucu mu geliştiği henüz belli değildir. İmmün Yanıtın Bozulması Ebola virüsü infeksiyonlarında yüksek fatalite oranları immün sistemin viral replikasyonu kontrol etmekte yetersiz kaldığını göstermektedir. Ölen hastalarda etkin bir immün yanıt yok iken, yaşayanlarda immün yanıtın sürdüğü hatta immün stimülasyonun devam ettiği görülmektedir [51]. Ebola virüsünün VP35 ve VP24 proteinleri virüsün tip 1 interferon yanıtından kaçmasına ve infekte hücrelerin tip 1 interferon yanıtının inhibe edilmesinde rol oynarlar [52]. Virüsün sekretuar glikoproteini de nötrofillerden kaçmasını sağlar ve nötrofillerin 59

8 Ebola Virüsü Hastalığı erken aktivasyonunu engeller [53]. Fatal infeksiyonlarda karaciğer, dalak timüs ve lenf nodu gibi organlarda ve dokularda lenfosit tüketimi ve multifokal nekroz vardır. İnflamatuar mediyatörler apopitozu tetikler. Büyük oranda lenfosit apopitozu vardır, ilerleyen lenfopeniyi açıklar. Hepatositlerde de apopitoz olmaktadır. Dendritik hücre fonksiyon bozukluğu (sitokin yanıtı ve T hücre aktivasyonunun bozulması) ve lenfosit apopitozu nedeni ile kazanılmış immün yanıtın bozulması hastalığın ağır seyrini açıklamaktadır. Dendritik hücreler kazanılmış immün yanıtın başlamasında başlıca rol oynayan hücrelerdir ve filovirüs replikasyonunun majör replikasyonunun olduğu hücrelerin başında gelirler. Ebola virüs doğrudan ya da dolaylı olarak antijene spesifik immün yanıtı bozar. İnfekte hücreler olgunlaşma sürecine gidemez, naif lenfositlere antijeni sunamaz [53-55]. Bu da Ebola virüs hastalığından ölen hastaların niçin virüse karşı antikor geliştiremediğini açıklar. Ayrıca virüsün sekretuar glikoproteini nötralizan antikorlara bağlanarak etkisiz hale getirir. Ebola virüsüne karşı normalde spesifik IgM yanıtı en erken semptomlar başladıktan iki gün sonra tespit edilir, genellikle gün içinde görülür, IgG yanıtı ise en erken altıncı günde başlar, genellikle semptomlar başladıktan 19 gün sonra ortaya çıkar. Fatal olgularda serolojik yanıt yoktur ya da azalmıştır [56]. Özetle interferon yanıtının bozulması, T hücre apopitozu, lenfopeni ve ölen olgularda serolojik yanıtın olmaması Ebola virüsünün immünosupresif olduğunu göstermektedir. KLİNİK BULGULAR İnkübasyon periyodu 2-21 gün arasında değişmekte olup, genellikle 4-12 gün arasında hastalık belirtileri ortaya çıkmaktadır [1,7,15]. İnkübasyon süresinin bazı hastalarda uzayabileceği ile ilgili kaygılar da bulunmaktadır [57]. Hastalar inkübasyon döneminde bulaştırıcı değildir. Hastalığın tipik olarak üç evresi vardır. Başlangıç bulguları birçok infeksiyon hastalığının başlangıcında olan belirti ve bulgulara çok benzer. Çoğu olgularda hastalık ani yükselen ateş, titreme, baş ağrısı, halsizlik, kas ağrıları ile başlar, bu nedenle de sıtma ve deng ile çok karışır. Yüksek ateşle birlikte tifoda olduğu gibi bradikardi olabilir. Bazı hastalarda ateş olmayabilir ya da daha düşük olabilir. Ardından genellikle ilk günlerde (3-5 günde) gastrointestinal bulgular; bulantı, kusma, sulu ishal, karın ağrısı ve dehidratasyon gelişir. Boğaz ağrısı, yutma güçlüğü, burun akıntısı, öksürük, kesik solunum, göğüs ağrısı, konjunktival hiperemi, postural hipotansiyon, döküntü, ödem, baş ağrısı, konfüzyon olabilir. Diffüz, eritematöz, kaşıntısız makulopapüler döküntü hastalığın 5-7. günleri arasında ortaya çıkar ve yüz, boyun, kollara yayılır, deskuamasyon olabilir [7]. Yumuşak damakta koyu kırmızı renk değişimi olabilir. İkinci haftada ya hastalarda iyileşme başlar ya da üçüncü evreye geçer. Bilinçte değişme, ense sertliği, nöbetler gibi meningoensefaliti düşündüren nörolojik bulgular gelişebilir. Hıçkırık olabilir. Genelde bu bulgular hastalığın daha ileri aşamasında 10. günden sonra ortaya çıkar [7,13]. Son salgında ishal ve kusma daha önce salgınlardan daha fazla görülmüş ve ağır sıvı kaybı, dehidratasyon, hipotansiyon ve şoka yol açmıştır. Batı Afrika salgınında en sık tespit edilen belirti ve bulgular; ani başlayan ateş (%84-89), halsizlik (% ), iştahsızlık (% ), ishal (%51-%70), kusma (% ), baş ağrısı (%53-80), mide-karın ağrısı (%44-45), kas ve eklem ağrıları (%39.4) olmuştur. Döküntü daha az rapor (%5) edilmiştir. Hastalık genç-orta yaşlarda (25-42 yaş) daha fazla saptanmış, olguların salgının başlangıcında hastaneye başvuru süresi semptomlar başladıktan ortalama beş gün sonra olmuştur. Geleneksel olarak Ebola kanamalı ateşi olarak adlandırıldığı daha önceki salgınlarda kanama bulguları %30-60 oranında iken bu son salgında kanama hastaların %18-20 sinde görülmüştür. Kanama bulguları olarak en sık dışkıda kan, peteşi, ekimoz, girişim yapılan yerlerden sızıntı tarzı kanama, mukozal kanamalar bildirilmiştir. Majör kanamalar daha çok hastalığın terminal evresinde görülmektedir. Hastalarda akut böbrek yetmezliği, hepatit (ikter nadirdir) ve pankreatit, adrenal yetmezlik gelişebilmektedir [58-61]. Fizik muayenede; ateş, başlangıçta bradikardi, sonra taşıkardi, hipotansiyon, solunum sayısında artma, döküntüler, kanama bulguları, hepatomegali, lenfadenopati ve nörolojik bulgular saptanabilir. Ebola virüsü hastalığı beş yaş altı çocuklar, ileri yaş ve gebelerde daha ağır seyretmektedir. Gebelerde abortusa yol açabilir [62,63]. Fatalite hızı virüse ve bakım koşullarına bağlı olarak %25 ten %90 a kadar ulaşabilmektedir. Son salgında fatali- 60

9 Tülek N, Erdinç Ş. te hızı başlangıçta %71 olarak bildirilmiştir. Çoğu olguda ölüm hastalığın günleri arasında gelişmektedir. Fatal seyreden olgularda genellikle erken dönemde klinik belirti ve bulgulara daha şiddetlidir. İntravasküler volüm açığı, metabolik bozuklukların bulunması ve oksijenizasyon bozukluğu olanlar; klinik olarak anüri, koma, deliriyum, şok ve takipne ile gelenlerde prognoz daha kötü olmaktadır. Yaş prognozda önemli bir faktördür. Yirmi bir yaştan küçüklerde fatalite hızı %57 iken, 45 yaşın üstünde %94 e kadar ulaşabilmektedir. Yüksek viral yük 10 milyon kopya/ ml de ölüm oranı %94 iken, < kopya/ml de ölüm oranı %33 bulunmuştur. Diyare varlığı da olumsuz bir faktördür [1,58-61,64]. Bazı biyobelirteçler, genetik faktörler de prognozla ilgili bir öngörü sağlayabilir. Örneğin proinflamatuar sitokinlerin yüksekliği, HLA-B allelleri gibi. Henüz rutin kullanıma önerecek kadar yeterli veri yoktur [65,66]. Hastalık veya tedaviye bağlı olarak bakteriyel sepsis, sıvı yüklenmesine bağlı solunum yetmezliği, akciğer, böbrek hasarı gibi sekonder komplikasyonlar gelişebilir [64]. İyileşen hastalarda ikinci haftada genellikle 10. günden sonra düzelme başlar. Nekahet dönemi uzun sürmekte ve sekeller olabilmektedir. Sıklıkla bitkinlik, güçsüzlük, kilo kaybı, saç dökülmesi, deride soyulma (infekte ter bezlerinde ve diğer dermal yapılarda nekroza bağlı olabilir) görülür [7,58-61]. Antijen-antikor kompleksi akut artralji, üveit, miyelit, orşit, pankreatit, hepatit gibi semptomlara yol açabilir, ayrıca işitme kaybı, tinnitus, psikoz gelişebilir [67]. Konvalesen döneminde viral RNA ve infeksiyöz virüsün vücut sıvılarında (vajen salgısı, semen) kalabildiği unutulmamalıdır. Geçmişte çocuklar salgından daha az etkilenmiştir. Bu daha çok salgının dinamikleri ile ilgilidir. Bununla birlikte beş yaş altı çocuklarda ölüm oranı daha yüksek olmaktadır. Birlikte olabilecek diğer koşullar, immün sistemin yeterince gelişmemesi gibi faktörler fatalite hızında rol oynayabilir. İyileşen pediatrik hastalarda, ölenlere göre normal T hücre belirteçleri, daha düşük seviyede plazminojen aktivatör inhibitor 1, solubl intraselüler adezyon molekülü ve solubl vasküler adezyon molekülleri bulunmuştur. Çocuklardaki belirti ve bulgular erişkinlere benzemekle birlikte daha fazla solunum (öksürük, dispne) ve gastrointestinal sistem bulguları, daha az kanama ve nörolojik bulgular görülmektedir. Çocuklar tedavi rejimlerine daha iyi yanıt verebilirler. Çocuklarda farklı tedavi yaklaşımları olması gerektiği, özellikle de endotel aktivasyonunun etkileyecek ilaçların kullanılabileceği düşünülmektedir [63]. Çoğunlukla ağır hastalar ve fatalite üzerinde durulmaktadır. Oysaki hastalık spektrumu asemptomatik ya da daha hafif infeksiyonlardan ağır hastalığa kadar değişebilir. Gabon da 2000 yılındaki salgında hastaların bakım veren aile üyelerinde asemptomatik infeksiyonlar ve laboratuvar bulgularında da inflamatuar yanıt tespit edilmiştir. Seropozitif olan hastaların %71 inde hastalık gelişmediği, yakın temaslıların da %45 inde seropozitiflik olduğu gösterilmiştir [68]. Asemptomatik olguların bulaştırıcı olmadığı bilinmektedir ama epidemiyolojik olarak önem kazanmaktadır. Asemptomatik infeksiyon sonrası koruyucu immünite gelişip gelişmediği ile ilgili henüz yeterli veri yoktur. Semptomatik infeksiyon sonrası yaşayanlarda aynı Ebola virüsüne karşı yaşam boyu koruyucu immünitenin geliştiği var sayılmaktadır, en az 10 yıl antikor pozitifliği saptanmaktadır [69]. Son salgındaki verilerin yayınlaması ile bu konuda daha açıklık sağlanacaktır. LABORATUVAR BULGULARI En sık rastlanan bulgular lökopeni (lenfopeni), trombositopeni, karaciğer transaminazları aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde yükselme, koagülasyon bozuklukları, fibrin yıkım ürünlerinde artıştır. Serum albümininde azalma ve amilazda yükselme olabilir. Ağır elektrolit bozuklukları, asidoz tespit edilebilir [7,70]. Lökopeni: Lenfopeni olarak görülür, kan yaymasında immatür granülosit, atipik lenfositler, plazmatosoid hücreler görülebilir. Hastalığın ilerleyen dönemlerinde iyileşmekte olan hastalarda nötrofilik lökositoz olabilir, bir süre devam edebilir. Trombositopeni: Trombosit sayısı genellikle /μL arasındadır. Trombositopeni 6-8. günler arasında derinleşir [70]. Transaminaz yüksekliği: Ebola virüsü multifokal hepatik nekroza yol açabilir, genellikle transaminaz düzeyleri (ALT daha yüksek) yüksektir. Sierra Leone de olgularda AST düzeyleri ortalama 793 U/L ve ALT düzeyleri ortalama 257 U/L olarak bildirilmiştir [58,59]. Prognozu kötü olanlarda 61

10 Ebola Virüsü Hastalığı ALT/AST oranının 6-8. günlerde 15/1, iyileşenlerde 5/1 olduğu yayınlanmıştır [70]. Bilirubin, γ-glutamil transferaz ve alkalen fosfataz hafif yükselir. Yüksek ALT ve şiddetli sarılıkta viral hepatitler gibi alternatif başka bir tanıyı düşünmek gerekir. Amilaz yüksekliği pankreatit varlığını gösterir ve kötü prognoz bulgularındandır. Koagülasyon bozuklukları: Protrombin (PT) ve parsiyel tromboplastin zamanı (PTT) uzayabilir. Fibrin yıkım ürünleri, D-dimer, dissemine intravasküler koagülasyonla birlikte artar. Bu bulgular daha çok ağır olgularda görülür. Renal bozukluklar: Sıklıkla proteinüri saptanır. Hematüri olabilir. Hastalığın ilerlemesi ile birlikte kan üre nitrojeni ve kreatininde yükselme ile birlikte renal yetmezlik gelişir. Başlangıç üre ve kreatininde yükselme ise genellikle bulantı ve kusma sonucu gelişen ağır dehidratasyona bağlıdır. Elektrolit bozuklukları: Hastalığın gastrointestinal bulgularına bağlı olarak ciddi elektrolit bozuklukları; hiponatremi, hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi (daha çok fatal infeksiyonlarda) gelişebilir [7,58,59,70]. Arteriyel kan gazları: Arteriyel veya venöz kan laktat, ph ve bikarbonat sistemik hipoperfüzyon derecesini göstermede yardımcıdır. Laktat yüksekliği doku hipoperfüzyonunu gösterir ve şok indikatörlerinden biridir [71]. Akciğer grafisi: Solunum yolu semptomları olan hastalarda yararlı olabilir. Pulmoner infitrasyon beklenen bulgu değildir, olması komorbid bir koşulu ya da başka bir tanıyı düşündürmelidir. Tüm bu testlerin çalışılmasında personel koruyucu donanım kullanılması ve güvenlik önlemlerine uyulması gerekmektedir. Mümkünse testler hasta başında yapılmalı, yapılacak testlere hastanın klinik bulgularına göre karar vermeli ve gereksiz test işleminden kaçınılmalıdır. AYIRICI TANI Ebola virüs hastalığının başlangıçtaki belirti ve bulgular, birçok infeksiyon hastalığında sık görülen belirti ve bulgulardır. Örneğin son salgında hastalarda kusma ishal ve dehidratasyonun fazla olması nedeni ile başlangıçta kolera ile de karıştırılmıştır. En çok karıştığı hastalıkların başında da sıtma gelir. Ebola salgınının olduğu bölgelerde sıtma da çok yaygın olduğundan tüm hastaların önce sıtma yönünden taranmasını önerilmektedir [1]. Ayırıcı tanıda bölgesel infeksiyonların ve seyahat edilen ülkedeki infeksiyonların dağılımı önemlidir. Bölgelere göre değişmekle birlikte sıklıkla karıştırılabilecek hastalıklar: Sıtma, grip, Kırım-Kongo kanamalı ateşi ve diğer viral kanamalı ateşler (Lassa ateşi, Marburg hastalığı, sarı humma), deng ateşi, mevsimsel grip, çikungunya, leptospiroz, riketsiyozlar, bruselloz, sepsis, menenjit-ensefalit, tifo, kızamık, akut viral hepatitler, kolera, şigelloz, olarak sıralanabilir. İyi bir öykü alınması, aşılanma, profilaksi, seyahat, temas öyküsü çok önemlidir [1,7]. EBOLA VİRÜSÜ HASTALIĞININ TANISI Ebola virüs hastalığının birçok hastalıkla karışması nedeni ile tanının hastalığa özel laboratuvar testleri ile konulması gerekir. Laboratuvar testleriyle virüs ve antijenleri ya da virüse karşı gelişen antikorlar saptanarak tanı konulur. Erken dönemde tanıda kullanılabilecek testler: Antijen yakalama enzim aracılı immunosorbent testler (ELISA), IgM ELISA, (PCR), kantitatif PCR, serum nötralizasyon testi, elektron mikroskopi ve virüs kültürüdür [1,7]. Bu testlerin, başlangıçta tanıda en yararlı olanları PCR ve antijen yakalama testleridir. Viral kültür: Vero hücrelerinde yapılır. Çok yüksek biyogüvenlik düzeyi gerektirdiği ve zaman alıcı olduğu için tercih edilmez. Polimeraz zincir reaksiyonu testleri: En çok kullanılan ve tanıda en doğru sonuç veren test RT-PCR dir. Viral RNA genellikle semptomların başlamasından sonraki üç gün içinde, günlere dek tespit edilebilmektedir. Hastalığın başlangıcında negatif çıkan testin tekrarlanması gerekebilir. Üçüncü günden sonra negatif olan RT-PCR, tanıyı dışlar [1,72,73]. Batı Afrika epidemisinde Ebola virüsünde gösterilen genetik farklılık ve sekans değişimleri nedeni ile testin duyarlılığının sürekliliğinin değerlendirilmesi gerekir. Antijen yakalama testi: Viral antijenlerin ELI- SA ile tespiti de sık kullanılan testler arasındadır. Duyarlılığı yüksektir ama test zor bulunmaktadır. Hastalığın 3-6. günleri arasında pozitiflik vermeye başlar, günlere dek pozitiflik saptanabilir [1,7,67]. Antikor testleri: Geç dönem ya da iyileşen olgularda ELISA ya da immunofloresan testlerle IgM ve IgG antikorlar saptanabilir. Ebola virüsüne karşı IgM antikorları en erken ikinci günde tespit 62

11 Tülek N, Erdinç Ş. edilebilir, genellikle ilk dokuz gün içinde tespit edilir, semptom başlangıcından altı aya dek pozitiflik olabilir. IgG antikorlar yıllarca pozitif kalabilir. Konvalesan dönemde ELISA ile IgG ve IgM antikorlarına bakılabilir [1,7,67]. Postmortem doku örneklerinden kültür ya da PCR çalışılabilir. Geçmişte deri ve örneklerinden immunohistokimyasal çalışmalar da tanıda kullanılmıştır [74]. Tüm doğrudan virüs çalışmaları biyogüvenlik düzeyi 4 olan laboratuvarlarda yapılmalı, her türlü laboratuvar çalışmalarında laboratuvar güvenliğine uyulmalıdır [75]. Testler viral hemorajik ateşler için DSÖ tarafından tanınmayan ulusal bir referans laboratuvarda yapılmışsa ilk 25 pozitif ve 50 negatif örnek doğrulama için DSÖ laboratuvarına gönderilmeli, sadece DSÖ tarafından tanınan laboratuvarlar kendi sonuçlarını vermelidir [1]. Salgın bölgesinde testlerin çoğunun yapılamaması (elektrik, donanım, biyogüvenlik düzeyi yüksek laboratuvar, eğitilmiş personel gerekliliği) gerçek olgu sayısı ve hastaları tespitte sorun oluşturmaktadır. Bu nedenle DSÖ hızlı, kolay, kaynakların sınırlı olduğu yerlerde kullanılabilecek hasta başı testler için de teşvik etmiştir. On beş dakika-bir saat içinde sonuç verebilecek testlerin alan çalışması da başlamıştır. Testlerin duyarlılıkları (%91) ve özgüllükleri (%84.6) oldukça iyi olmalarına rağmen PCR ye göre daha düşüktür. Oral sürüntülerde düşük konsantrasyonda virüsü tespit sorun olmuştur. Bu testler için de biyogüvenlik gerekmektedir. PCR testinin kullanılabildiği yerlerde henüz önerilmemektedir. Pozitif ve negatif testlerin PCR ile doğrulanması gerekmektedir. Salgınlarda hastaların erken izolasyonunda önem kazanmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü bu testleri, Ebola hastalarının hastaneden taburcu edilme kararının verilmesinde, bir bölgenin Ebola dan arınmış olarak kabul edilmesinde, kan transfüzyonu öncesi, hava alanı taraması, bireysel tedavi kararı gibi koşullarda kullanımını önermemektedir [13,76]. EBOLA KUŞKULU HASTAYA YAKLAŞIM Ebola virüsü hastalığı kuşkusu varsa erken tedavi yaklaşımı ve infeksiyon kontrol önlemlerinin alınabilmesi için hızla tanıyı oluşturmak gerekir. Ebola virüsü hastalığını düşünmek için öncelikle epidemiyolojik öyküsü olmalıdır. Öncelikle iyi bir öykü alınması gereklidir. Endemik ülkelerde ormanlık bölgede bulunma, yarasa veya diğer kemirgen veya maymun, şempanze gibi primatları avlama, yeme, doğrudan temas etme, mağaralarda bulunma, hasta kişi ile yakın temas, cenaze yıkama gibi işlemlere katılma, endemik olmayan bölgelerde ise, son 21 gün içinde EVH salgınının yaşadığı ülkelere seyahat öyküsü ve/veya semptomların başlangıcından önceki 21 gün içinde olası EVH olan kişi ile temas öyküsü sorulmalı, risk durumu belirlenmelidir (Tablo 2). Temas riskinin belirlenmesi semptomatik ve asemptomatik kişilerin değerlendirilmesi ve olgu yönetimi açısından önemlidir. Semptom başlangıcından önceki 21 gün içindeki teması olan bireyler risk altındadır. Risk yüksek, orta, düşük olabilir ya da olmayabilir. Sağlık çalışanları için risk çalışma koşulları, kişisel koruyucu donanım kullanımı ve bölgedeki epidemiye bağlı olarak değişir [77]. Uyumlu klinik bulgularının olup olmadığı (ateş ve/veya baş ağrısı, kas ağrısı, bulantı, kusma, yutma güçlüğü, solunum güçlüğü, karın ağrısı, ishal veya açıklanamayan kanama, hıçkırık gibi) gözden geçirilmelidir. Ebola virüs hastalığı kuşkusu olan tüm semptomatik kişilerde tanı konuluncaya veya dışlanıncaya kadar infeksiyon kontrol önlemleri uygulanması gerekmektedir. Olası EVH düşünülen kişilerde uygulanacak spesifik triyaj sistemi ve kişisel koruyucu donanım kullanımı, bulunan kuruluş (acil servis, ayaktan klinik gibi), hastanın semptomları ve toplumda geçiş riskine göre değişebilmektedir. Tüm kuruluşlarda hastayla sadece kişisel koruyucu donanım kullanımı konusunda eğitim almış kişiler ilgilenmelidir. Ebola virüs hastalığı doğrulanan ya da yüksek olası olgular belirlenmiş merkezlere ambulanslar dahil infeksiyon kontrol önlemleri alınarak ve ulusal sağlık otoritesi ile eşgüdüm içinde gönderilmelidir. ABD de bazı hastaneler tanı doğrulanıncaya ya da dışlanıncaya kadar hastalara bakım verme, değerlendirme için Ebola değerlendirme hastaneleri olarak belirlenmiştir. Ebola virüsü hastalığı tanısı konulanlar Ebola tedavi merkezlerine gönderilmektedir [78]. Ülkemizde de bu konuda düzenlemeler yapılmış olup, ayrıntılı bilgilere sayfasından ulaşılabilir [79]. 63

12 Ebola Virüsü Hastalığı Tablo 2. Ebola kuşkulu hastaya yaklaşımda risk belirleme [77] Risk tanımı Yüksek riskli temas Temas tipleri Ebola virüs hastalığı olan bir kişinin kan veya ter, semen( iyileştikten sonra da), idrar, kusmuk materyali, dışkı, tükürük dahil vücut sıvılarıyla mukozal ya da perkütan temas (iğne batması gibi), Kişisel koruyucu donanım olmadan Ebola virüs hastalığı olan kişiyle, ya da kan ya da vücut sıvılarıyla temas, Kişisel koruyucu donanım veya laboratuvar güvenliği olmadan semptomatik Ebola virüs hastalığı olanların vücut sıvılarıyla çalışıma, Kişisel koruyucu donanım olmadan endemik bölgede doğrudan cenaze ile temas, cenaze işlemlerine aktif katılma, Semptomatik Ebola virüs hastalığı olan biri ile aynı evde yaşama veya doğrudan bakım verme, Salgın bölgesinde ölü veya hasta hayvan teması. Orta riskli temas Düşük riskli temas Ebola virüs hastalığının geçişinin yaygın olduğu bölgelerde veya olguların saptanan ama kontrol önlemlerinin olmadığı yerlerde; kişisel koruyucu donanım kullanırken semptomatik Ebola virüs hastalığı olan kişi veya vücut sıvıları ile doğrudan temas, Ebola virüs hastalığına bakım veren bir merkezde hasta tedavi alanında bulunma, Semptomatik Ebola virüs hastalığı olan biri ile evde, sağlık bakım tesislerinde veya toplumda yakın temas, Ebola virüs hastalığından iyileşmiş kişilerle korunmasız cinsel temas, Batı Afrika salgını dışında Afrika nın diğer endemik bölgelerinde yarasa, kemirici ve insan dışı primatlarla temas. Hastalığı geçişinin yaygın olduğu bölgelerde veya olguların olup kontrol önlemlerinin olmadığı şehirlerde veya daha önce hastalık geçişinin yaygın olup önlemlerin alındığı bölgelerde son 21 gün içinde bulunma, Uygun kişisel koruyucu donanım olmadan Ebola virüs hastalığının erken döneminde olan biri ile tokalaşma gibi kısa doğrudan temas, Kısa bir süre semptomatik Ebola virüs hastalığı olan kişi ile aynı odada bulunmak gibi temas, Hastalık geçişinin yaygın olmadığı bölgelerde uygun kişisel koruyucu donanım olmasına rağmen Ebola virüs hastalığı olan hasta ya da vücut sıvıları ile temas (laboratuvar teması da dahil), Semptomatik Ebola virüs hastalığı olan biri ile aynı uçakta seyahat etmek (yüksek risk teması dışında). Risk tanımlanmamış Ebola virüsü ile biyogüvenlik düzeyi 4 laboratuvarda kurallara uygun çalışmak, Ebola virüs hastalığı olan biri ile temas etmiş asemptomatik kişi ile temas, Ebola virüs hastalığı saptanan biri ile semptomlar ortaya çıkmadan önce temas, Ebola virüs hastalığının yaygın olduğu ülkelerde 21 günden daha önceden bulunmak ya da 21 günden önceki herhangi bir temas, İyileşmiş ve bulaştırıcı olmadığı doğrulanmış bir kişi ile temas. * Yakın temas uygun kişisel koruyucu donanım olmadan infekte bir hasta ile bir süre bir metreden daha yakın temas olarak tanımlanmaktadır. Hastalar izole edilmeli, tek kişilik, tuvalet-banyosu içinde olan ve kapısı kapanabilir bir odaya alınmalıdır. Negatif basınçlı odada izlem zorunluluğu yoktur. Ancak aerosol oluşturabilecek işlemlerin yapılması gerekiyorsa ve ünitede varsa negatif basınçlı oda kullanılabilir. Hasta ile ilgilenen tüm sağlık çalışanları standart, temas ve damlacık önlemlerine uymalıdır. Bu amaçla su geçirmez giysi- 64

13 Tülek N, Erdinç Ş. ler (önlük, tulum), su geçirmez ayakkabı veya ayak koruyucu, maske (FFP3 veya N95 ya da üzeri respiratör), koruyucu gözlük, yüz siperi ve eldiven (nitril, çift eldiven), alkol bazlı el dezenfektanı kullanılmalıdır. Hastaya kullanılan tıbbi eşyalar sadece orada kullanılmalı ve hastaya özel olmalıdır. Hasta odasına giriş sınırlandırmalı, bakım veren personel sayısı da kısıtlanmalı ve kayıt altına alınmalıdır. Hasta ile ilgili olarak infeksiyon kontrol komitesi ile iletişime geçmeli ayrıca sağlık otoritesine bildirim yapılmalıdır. Ebola virüs hastalığı ile uyumlu semptomları olan ve epidemiyolojik öyküsü olan kişilere EVH için testler (özellikle RT-PCR testi) yapılmalıdır. Bunun yanında seyahat ettiği ülkede ve bulunduğu ülkede olası infeksiyonlar açısından değerlendirilmelidir. Özellikle sıtma yönünden test edilmelidir. Semptomlar başladıktan sonra ilk 72 saat içinde virüs miktarı Ebola için RT-PCR testin pozitif çıkmasına yeterli olacak düzeyde olmayabilir. Bu nedenle ilk 72 saat içinde negatif gelen test sonuçları, EVH olasılığı devam ediyorsa tekrarlanmalıdır. Semptomlar başladıktan 72 saatten sonra yapılan test sonuçları için tekrara gerek yoktur. Asemptomatik kişilere test yapılmaz ancak semptomlar ortaya çıkınca önerilir [80-82]. Asemptomatik kişilere yaklaşım: Olası Ebola riskli teması olan asemptomatik kişiler, Ebola virüs hastalığı semptomları yönünden monitörize edilmelidir (bkz. Korunma bölümü). Asemptomatik kişilere test önerilmemektedir. TEDAVİ Ebola virüsü hastalığının halen özgül bir tedavisi bulunmamaktadır. Destek tedavisi önemlidir. Ayrıca deneysel temelde bazı tedavi seçenekleri de denenmektedir. Hastaların tedavisinin belirlenmiş merkezlerde ve bu konuda eğitilmiş personel tarafından yapılması gerekmektedir. Tedavi multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Tedavinin her aşamasında infeksiyon kontrol önlemlerine uyulması ve kişisel koruyucu donanım kullanılması gereklidir. Genel kural olarak bulaşı önlemek amacı ile gereksiz invaziv işlemler ve laboratuvar tetkiklerinden kaçınmak gerekir. Destek Tedavisi Uygun destekleyici tedavi ile mortalite oranları azalmaktadır [18,21]. Destekleyici tedavinin en önemli basamakları hastaların sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması, oksijen saturasyonlarının ve kan basıncının düzenlenmesi gerekirse diğer infeksiyonların tedavisidir. Hastalığın erken döneminde oral olarak bazı hastalarda sıvı alımı ve dehidratasyonun düzenlenmesi sağlanabilmektedir. Antiemetikler ve motiliteyi azaltıcı ajanlar, sıvı-elektrolit kaybını azaltmak amacı ile kullanılabilir. Hastalar kusma ve ishal ile çok fazla miktarda sıvı ve elektrolit kaybetmekte ve litrelerce sıvı tedavi replasmanına gerek duyulabilmektedir. Sıklıkla hiponatremi, hipomagnesemi, hipopotasemi, hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları olabilir ve çok derinleşebilir. Dengeli kristalloid solüsyonların verilmesi, elektrolit açığının kapatılması gerekmektedir. Gerekirse kan ve kan ürünleri verilir. Bakteriyel infeksiyonlara yönelik antimikrobiyal tedavi gerekebilir. Antimikrobiyal tedavi gram-negatif ajanları kapsamalıdır. Antipiretikler (tercihen parasetamol) verilebilir, nonsteroid antiinflamatuar ajanlar böbrek yetmezliği ve kanama riski nedeni ile önerilmemektedir. Semptoma göre antiasit, omeprazol, benzodiazepin gibi ajanlar kullanılabilir. Hemodinamik monitörizasyon ve yoğun bakım koşullarında izlem gerekebilir. Hızla ilerleyen solunum sıkıntısı olan hastalarda invaziv mekanik ventilasyon gerekebilir. Noninvaziv ventilasyon ve sürekli yüksek akımlı oksijen tedavisi aerosol oluşturma riski nedeni ile önerilmemektedir. Akut böbrek yetmezliği gelişmişse renal replasman tedavisi gerekir. Hemodiyaliz gereken hastalarda işlemlerin koruyucu önlemler alınarak güvenli bir şekilde yapılması gerekir [6,7,71,82,83]. Deneysel Tedaviler Geçmişte doğal ya da laboratuvardan kazanılmış filovirus infeksiyonlarında interferonlar, heparin, ribavirin, konvalesen serum, active protein C, doku faktör inhibitörleri, östrojen reseptör modülatörleri, anti-zebov IgG gibi pek çok seçenek denenmiş, kısmen yanıt alınmış ya da başarılı olmamıştır [7]. Son salgında hastalığın hızla yayılması ve yüksek ölüm hızı nedeni ile deneysel tedaviler tekrar gündeme gelmiştir. Kasım 2014 te DSÖ tarafından EVH ye karşı deneysel tedaviler için Bilimsel ve Teknik Öneri Grubu oluşturulmuştur, Ebola ve Marburg virüs infeksiyonlarında kullanılabilecek olası aday molekül ve yaklaşımlar değerlendirilmiş, deneysel tedavilerin değerlendirilmesi de hızlandırılmıştır. Ebola epidemisi süresince çok önemli destek veren Medecins Sans Frontieres 65