LİPİDLER METABOLİZMASI. Hazırlayan: Fidan AZTEKİN

Transkript

1 LİPİDLER METABOLİZMASI Hazırlayan: Fidan AZTEKİN

2 Lipidler: Lipidler eter, kloroform, benzen, aseton gibi organik çözücülerde kolayca çözünen suda ise son derece zayıf çözünen heterojen bileşiklerdir.

3 Lipidler hidrolize yağ asitlerine, kompleks alkollere yada yağ asidi esterlerine dönüşebilen kimyasal bileşikler olarakta tanımlanır.

4 Lipidler organizmada; membranlarda, adipositlerde ve lipoproteinlere bağlı olarak plazmada bulunurlar.

5 Lipidlerin Fonksiyonları Yüksek enerjili olmalarından dolayı enerji deposu olarak iş görür ve metabolik yakıt sağlar. Bazı organların çevresinde koruyucu olarak ve deri altında ısı yalıtıcısı olarak görev alır.

6 Sinir dokusunda miyelin kılıf boyunca depolarizasyon dalgalarının yayılmasını sağlar. Hücre membranı yapısında fonksiyonel ve yapısal bileşikler olarak yer alır. Proteinlerle birleşerek kanda lipid taşıyıcısı olan lipoproteinleri oluştururlar.

7 Kan grubu antijenlerinin ve hücre yüzey reseptörlerinin yapısında bulunurlar. Metabolik olayların kontrolünde rol oynarlar.

8 Lipidlerin Sınıflandırılması Lipidler içerdikleri kimyasal gruplara göre beş ana sınıfa ayrılır. 1. Yağ asitleri 2. Gliserol türevleri( Trigliseritler, mumlar, fosfolipidler ) 3. Sfingozin türevleri( Sfingolipidler, glikolipidler ) 4. Lipoproteinler 5. İzopren türevli lipidler( Terpenler, steroller)

9

10 Lipidlerin Sınıflandırılması Doymuş yağ asitleri YAĞ ASİTLERİ VE TÜREVLERİ Doymamış yağ asitleri Yağ asidi türevleri Nötral yağlar (triaçilgliserol, trigliserit) BİLEŞİK LİPİTLER İZOPREN LİPİTLER Fosfolipitler Glikolipitler Steroidler Karotenoidler Gliserofosfolipitler Sfingofosfolipitler (sfingomiyelinler) Serebrozidler Gangliozidler

11 Yağ asitleri: Yağ asitleri 4 ten 36 ya kadar uzunlukta karbon içeren hidrokarbon zincirli karboksilik asitlerdir.

12 Bazı yağ asitlerinde, hidrokarbon zinciri tamamen doymuştur (hiç çift bağ içermez) ve dallanmamıştır; fakat bazılarında zincir bir veya daha fazla sayıda çift bağ içerir.

13 Adlandırma Çifte bağın yerinin belirtilmesinde Δ sembolü kullanılır. 16:0 18:2(Δ 9,2 ) 18:1 (Δ 9 ) Δ 9,12, ω 6 Δ 9,12,15, ω 3

14 Yağ asidi zinciri uzadıkça ve çift bağ sayısı azaldıkça, sudaki çözünürlük de azalır. Karboksilik asit grubu polardır ve bu da kısa zincirli yağ asitlerinin az da olsa suda çözünmesini sağlar.

15 Omurgalılarda serbest yağ asitleri (serbest bir karboksil grubuna sahip esterleşmemiş yağ asitleri) kanda bir taşıyıcı proteine, serum albumin, kovalent olmadan bağlanarak dolaşır. Yağ asitleri kan plazmasında genelde esterler veya amidler gibi karboksilik asit türevleri halinde bulunur. Yüklü karboksilik grupları olmayan bu yağ asit türevleri genelde suda serbest yağ asitlerinden daha da az çözünür.

16 Trigliseritler Triaçilgliseroller gliserolün yağ asidi esterleridir. Yağ asitlerinden oluşan en basit lipitler, trigliseritler, nötral yağlar olarak da bilinen triaçilgliserollerdir. Triaçilgliseroller, her biri bir gliserole ester bağlarıyla bağlanmış üç yağ asidinden oluşmaktadır. Adipozitler ve çimlenmekte olan tohumlar, içerdikleri lipaz enzimiyle depo triaçilgliserollerin hidrolizini katalizleyerek yağ asitlerinin yakıt gereksinen hücrelere gitmelerini sağlar.

17 Mumlar Mumlar enerji depoları ve su itici olarak kullanılır. Biyolojik mumlar, uzun zincirli (C14-C36 ) doymuş veya doymamış yağ asitleriyle, uzun zincirli (C16-C30) alkollerin esterleridir. Mumlar, su itici nitelikleri ve yüksek yoğunluklarıyla ile ilgili olarak, doğada çeşitli görevler üslenmektedir. Omurgalıların belli deri bezleri, deriyi ve kılları korumak ve deriyi esnek, yağlı ve su geçirmez tutmak için mum salgılar. Kuşlar, özellikle su kuşları gagalarındaki preen bezlerinden, tüylerini su geçirmez kılmak için mum salgılar. Çoban püskülü, rododendron, zehirli sarmaşık ve birçok tropikal bitkinin parlak yaprakları, onları parazitlere karşı koruyan ve fazla su buharlaşmasını önleyen kalın bir mum tabakasıyla kaplanmıştır.

18 Gliserofosfolipidler Gliserofosfolipitler fosfatidik asit türevleridir. Fosfogliseritler adı da verilen gliserofosfolipitler, gliserolün birinci ve ikinci karbonuna ester bağıyla bağlanmış iki yağ asidi ve üçüncü karbona fosfodiester bağıyla bağlanmış güçlü polar veya yüklü bir grup içeren zar lipitleridir.

19

20 Bazı hayvan dokuları ve bazı tek hücreli organizmalar, açil zincirlerinden birinin gliserole ester bağı yerine eter bağı ile bağlandığı, eter lipitleri bakımından zengindir. Bir eter lipidi olan, trombosit aktifleştirici faktör, güçlü bir moleküler sinyaldir. Bazofil lökositlerden salgılanır; ve trombosit kümeleşmesini ve trombositlerden serotonin salgılanmasını tetikler.

21 Sfingolipitler Sfingolipitler sfingozin türevleridir. İkinci büyük zar lipitleri sınıfı olan sfingolipitlerin de bir polar başı, iki apolar kuyruğu vardır; fakat gliserofosfolipitlerin tersine gliserol içermez. Sfingolipitler bir molekül, uzun zincirli amino alkol olan sfingozin (4-sfingenin) veya onun türevlerinden birini, bir molekül, uzun yağ asidi zincirini ve bazı durumlarda da fosfodiester bağıyla bağlanmış bir polar baş grubu içerir

22 Sfingolipitlerin, hepsi seramidin türevleri olan, fakat baş grupları farklı üç alt sınıfı vardır; Sfingomiyelinler, nötral (yüksüz) glikolipitler ve gangliyozitler.

23 Steroller Sterollerin dört tane birleşik karbon halkası vardır. Steroller, ökaryotik hücrelerin çoğunun zarlarında bulunan yapı lipitleridir. Karakteristik yapıları, üçü altı karbonlu, biri ise beş karbonlu olmak üzere dört birleşik karbon atomundan oluşan steroit çekirdektir.

24 Hayvan dokularındaki en önemli sterol olan kolesterol, bir polar baş grupla (C-3 deki hidroksil grubu) ve açık halinde yaklaşık 16-karbonlu bir yağ asidi kadar uzun bir apolar hidrokarbon gövdeyle (steroit çekirdek ve C-17 deki hidrokarbon zinciri) çift yönlüdür (amfipatik).

25 Steroit hormonları, gen ifadelenmesini düzenleyen etkili biyolojik sinyallerdir. Bağırsakda deterjan görevi yapan safra asitleri, öğündeki yağları emülsifiye ederek (küçük parçalara ayırarak) sindirici lipazların kolayca ulaşabilmelerini sağlayan polar kolesterol türevleridir.

26 Bazı lipit grupları bir dokudan başka bir dokuya kanda taşınarak giden hormonlar veya hücre dışı bir sinyale (hormon veya büyüme faktörü) tepki olarak üretilen hücre içi haberciler olarak etkin bir sinyal görevi yapmaktadır. Diğerleri kloroplastlardaki ve mitokondrilerdeki elektron transfer tepkimelerinde veya çeşitli glikolizasyon (şeker eklenmesi) tepkimelerinde şeker ünitelerinin taşınmasında enzim kofaktörü olarak görev yapmaktadır.

27 Bir grup birleşik (konjuge) çift bağ sistemli lipitler görünür ışığı absorblayan pigment molekülleridir. Bunların bazısı görmede ve fotosentezde ışık tutucu pigmentler olarak görev yaparken, diğerleri balkabağı ve havucun turuncusunda ve kanarya tüylerinin sarısında olduğu gibi doğal renkler üretir. Bunlar gibi özelleşmiş lipitler ya plazma zarının lipitlerinden ya da yağda çözünen A, D, E ve K vitaminlerinden türetilir.

28 Eikosanoitler yakın hücrelere mesaj taşır. Yağ asidi türevi olan eikosanoitlerin üreme işlevleri, inflamasyon, yara ya da hastalıkla ilgili ateş ve ağrı, kan pıhtısı oluşumu, kan basıncının düzenlenmesi, mide asidinin salgılanması ve insan sağlığında ve hastalığında daha birçok olay üzerinde etkisi olduğu bilinmektedir. Bütün eikosanoitler 20-karbonlu, çoklu doymamış bir yağ asidi olan araşidonik asidin türevleridir. Üç sınıf eikosanoit vardır: prostaglandinler, tromboksanlar ve lökotrienler.

29 Steroit hormonlar dokular arasında mesaj taşır. Steroitler, sterol çekirdekleri olan, fakat kolesterolün D halkasına bağlı bir alkil zinciri olmayan, sterollerin yükseltgenmiş türevleridir ve kolesterolden daha polardır.

30

31 Yağ asiti, asil-karnitin karnitin taşıyıcı vasıtasıyla mitokondriye girer. Yağ asilkarnitin dış zar veya zarlar arası boşlukta oluştuktan sonra, iç zar içindeki taşıyıcı vasıtasıyla kolay difüzyon ile matrise doğru hareket eder. Matrisde, açil grubu mitokondriyal koenzim A'ya aktarılır ve karnitin serbest bırakılarak aynı taşıyıcı yoluyla zarlar arası boşluğa geri dönülür. Asiltransferaz I, yağ asidi sentezinde ilk ara ürün olan malonil-coa tarafından engellenir. Bu inhibisyon, yağlı asitlerin aynı anda sentezlenmesini ve bozunmasını önler.

32 Malonil-KoA Asetil-KoA ve Bikarbonattan Oluşturulur Malonil-KoA nın asetil-koa dan tek yönlü oluşumu asetil- KoA karboksilazla katalizlenir. Bakteri asetil-koa karboksilazı üç farklı polipeptit altbirimine sahiptir Hayvan hücrelerinde üç aktivitenin tümü de çok işlevli tek bir polipeptidin parçasıdır. Bitki hücreleri asetil-koa karboksilazın her iki formuna da sahiptir. Her durumda, asetil-koa karboksilaz enzim molekülünün üç bölgesinden birindeki lizinin ε amino grubu amit bağıyla kovalent olarak bağlı bir biotin prostetik grubu taşır, Bikarbonattan gelen karboksil grubu ATP-bağımlı bir tepkimede, önce biotine taşınır. Biotinli grup geçici bir C02 taşıyıcısı olarak hizmet eder; bunu, ikinci adımda, malonil-koa elde etmek üzere asetil- KoA ya aktarır.

33 Yağ Asitleri TekrarlayanTepkime Dizileri Şeklinde Sentezlenir Yağ asitlerinin uzun karbon zincirleri tekrarlayan dört basamaklı dizide oluşturulmaktadır. Bu tepkime dizisi tarafından oluşturulan doymuş açil grupları aktifleştirilmiş sonraki malonil grubuyla birleşecek substrattır. Döngünün her bir turunda yağ asidi zinciri İki karbon uzatılır. Ürün (palmitat)zincir uzunluğu 16 karbona ulaştığı zaman döngüyü terkeder. Asetil grubunun metil ve karboksil karbon atomları palmitatın sırasıyla C-16 ve C-15 i olur. Diğer karbon atomları malonil-koa yoluyla asetil-koa dan gelir. Sentezde indirgeyici ajan NADPH tır ve aktifleştiren gruplar yağ asiti sentaza bağlı iki farklı -SH grubudur. Sentez işlemlerdeki tepkimelerin tümü birçoklu enzim kompleksi olan yağ asidi sentazla katalizlenir. Ökaryotlarda ve Escherichia coli gibi prokaryotlarda enzim yapısının farklı olmasına karşın, yağ asidi sentezinin dört adımlı işlemi tüm organizmalarda aynıdır.

34 Yağ asidi zinciri her basamakta bir C02 kaybıyla, aktif malonat tarafından verilen iki karbon birimi kadar uzar.başlangıç asetil grubu sarı gölgeli; malonatın C-1 ve C-2 si kırmızı gölgeli; ve C02 olarak uzaklaşan karbon yeşil gölgelidir. Her iki karbon eklenmesinden sonra, redüksiyonlar uzayan zinciri dört sonra altı, sonra sekiz karbonlu doymuş yağ asidine çevirir ve böylece devam eder. Son ürün palmitattır.

35

36 Desaturasyon Yağ asitlerinin desatürasyonu endoplazmik retikulumda O 2,NADH ve sitokrom b5 gerektiren kompleks bir işlemdir. İnsanlarda, desatürazlar bir yağ açil KoA nın 9 10.Pozisyonuna ve 9. karbonla karboksil grubu (1. karbon) arasındaki aralıklara çift bağlar ekleyebilir. Bitkiler, omega-karbonuyla 9. karbon arasında çift bağlar oluşturabilir, fakat hayvanlar oluşturamaz. Bu nedenle, bitkilerdeki bazı doymamış yağ asitleri insan diyetinde yer almalıdır. Linoleik asit (18:2 Δ 9, 12 ) ve alfa-linolenik asit (18:3 Δ 9,12,15 ), diyetle alınması gereken esansiyel yağ asitleridir. Araşidonik asit ve eikozanoidlerin (örn. prostaglandinler) üretildiği diğer poliansatüre yağ asitlerinin sentezinde kullanılırlar.

37 Palmitat tekli doymamış asitler olan oleat ve palmitoleatın yanısıra, stearat ve daha uzun zincirli doymuş yağ asitlerinin de öncülüdür

38 Glukozun yağasiti sentezi için asetil koa ya dönüşümü 1. Glukoz karaciğer hücrelerine girer, glikolizle piruvata çevrilir ve piruvat mitokondri içine geçer. 2. Piruvat, piruvat dehidrogenazla asetil KoA ya, piruvat karboksilazla oksaloasetata çevrilir. 3. Asetil KoA, doğrudan mitokondri zarını geçemediği ve yağ asiti sentezinin yapıldığı sitozole giremediği için, asetil KoA ve oksaloasetat birleşerek mitokondri zarını geçebilen sitrat oluşmaktadır. 4. Sitozolde sitratliyaz enzimitarafından sitrat parçalanır ve oksaloasetat ve asetil KoA meydana gelir. Sitrat liyaz enzimi ATP ye gerek duyar ve insülin tarafından uyarılır. a. Sitrat liyaz reaksiyonu sonucu elde edilen oksaloasetat sitozolde NADH tarafından indirgenir ve sonuçta NAD ve malat oluşur. Enzim, sitozolik malat dehidrogenazdır. b. Sonraki bir reaksiyonla malat, piruvata çevrilir, NADPH üretilir ve CO 2 serbestleşir. Enzim, malik enzim (veya NADP + bağımlı malat dehidrogenaz)dir. Piruvat mitokondri içine yeniden girer ve kullanılır. NADPH yağ asiti sentaz kompleksindeki reaksiyonlar için indirgeyici eşdeğerleri sağlar. NADPH sadece malik enzim tarafından değil aynı zamanda pentoz fosfat yolu ile de sağlanır. 5. Asetil KoA, (sitrat liyaz reaksiyonundan veya diğer kaynaklardan) sitozolde yağ asiti sentezi için karbon atomlarını sağlar.

39 Yağ açil KoA, karaciğerde gliserol 3- fosfatla birleşerek triaçilgliserolü oluşturur. Bu yolda fosfatidik asit, ara maddedir. Triaçilgliseroller, VLDL içinde paketlenerek kana salınır.

40 Doymuş yağ asitlerinin β oksidasyonu, dört enzimle katalize edilen reaksiyonların bir döngüsünü içerir. Her çevrim bir FADH2 ve bir NADH üretir ve asetil-coa'yı serbest bırakır, böylece iki karbon daha kısa bir yağ asidi elde edilir.

41 Yağ asidi oksidasyon evreleri. Aşama 1: Uzun zincirli bir yağ asidi, asetil CoA formunda asetil artıklarını üretmek üzere oksitlenir. Aşama 2: Asetil grupları, sitrik asit döngüsü yoluyla CO2'ye okside edilir. Aşama 3: Etkenler 1 ve 2'nin oksidasyonlarından türetilen elektronlar oksidatif fosforilasyon ile ATP sentezi için enerji sağlayan mitokondriyal solunum zinciri yoluyla O2'ye geçer.

42

43 Yağ dokusu triaçilgliserollerinin lipolizi 1. Açlık durumunda yağ dokusu triaçilgliserollerinin lipolizi gözlenir. 2. İnsülin düzeylerinin azalması ve glukagon düzeylerinin artması lipolizi uyarır. (Epinefrin ve diğer hormonlar aynı mekanizmayla lipolize yol açar) a. camp düzeyleri yükselir ve protein kinaz A aktive olur. b. Protein kinaz A yağ dokusu hormona duyarlı lipazı fosforilleyerek aktifler. 3. Hormona duyarlı lipaz lipolizi başlatır ve yağ dokusu hücrelerinden yağ asitleri ve gliserol serbestleşir, insülin bu enzimi inhibe eder.

44 Keton cisimleri, asetoasetat ve β-hidroksibütirat, enerji kaynağı olarak fonksiyon görürler. Kanda yağ asiti düzeylerinin çok yükseldiği durumlarda başlıca karaciğer mitokondrisinde sentezlenirler. Yağ asitleri karaciğer hücrelerinde aktive olur ve ATP üreterek asetil KoA ya dönüşür. NADH ve ATP düzeyleri yükseldikçe, asetil KoA birikir. Asetil KoA, asetoasetil KoA ile reaksiyona girerek HMG KoA oluşur. HMG KoA ise asetoasetat oluşturmak üzere yıkılır. Asetoasetat, NADH tarafından ikinci bir keton cisimine 3hidroksibütirata (beta-hidroksibütirat) indirgenebilir. Aseton, spontan (enzimatik olmayan) dekarboksilasyonla asetoasetattan üretilir. Karaciğer, keton cisimlerini kullanamaz çünkü asetoasetatı aktive eden tiotransferaz enziminden yoksundur. Keton cisimleri, kas ve böbrek gibi dokularda enerji kaynağı olarak kullanılırlar. Açlık esnasında (açlığın 3-5, gününden sonra) beyin de keton cisimlerini okside eder.

45 Kolesterol, bir seri reaksiyonla sitozolik asetil KoA dan sentezlenir 1. Glukoz, asetil KoA için başlıca karbon kaynağıdır. 2.İki adet sitozolik asetil KoA birleşerek asetoasetil KoA oluşur; diğer bir asetil KoA ile de birleşerek hidroksimetilglutaril KoA (HMG KoA) sentezlenir 3.Sitozolik HMG KoA, kolesterol sentezinde anahtar ara bileşiktir; endoplazmik retikulumda düzenleyici enzim olan HMG KoA redüktaz tarafından mevalonik asite indirgenir. - HMG KoA redüktaz, kolesterol, glukagon, glukokortikoidler ve mevalonat tarafındaninhibe olur. Karaciğerde ayrıca safra tuzları tarafından da inhibe edilir, insülin ve tiroid hormonları ise indükler. 4. Mevalonik asit, birkaç reaksiyonda 5-karbonlu (C-5) izoprenoid birimi olan izopentenil pirofosfat oluşturmak üzere fosforillenir ve dekarboksile olur. 5. İki adet izopentenil pirofosfat birimi birleşerek 10 C lu geranil pirofosfatı ve diğer bir 5C lu birimle daha reaksiyona girerek 15 C lu farnezil pirofosfatı oluşturur. 6. Skualen, iki adet 15 C lu birimin birleşmesi sonucu meydana gelir ER' de ve sonra okside olup halkalaşarak lanosterol oluşur. 7. Lanosterol, bir seri reaksiyon sonucu ER membranında kolesterole çevrilir.

46

47 Apolipoprotein adı verilen özgül taşıyıcı proteinlerin fosfolipitler, kolesterol, kolesterol esterleri ve triaçilgliserollerin çeşitli bileşimleriyle oluşan makromolekül kompleksleri olan plasma lipoproteinleri bir dokudan diğerine kan plazmasında lipitleri taşınımını sağlar.

48 Şilomikronların sentezi 1. Barsak epitel hücrelerinde miçellerdeki yağ asitleri yağ açilkoa sentetaz (tiokinaz) tarafından aktive edilerek yağ açil KoA haline döner. 2. Bir yağ açil KoA, 2 monoaçilgliserolle reaksiyona girer ve diaçilgliserol oluşur. Sonra diğer bir yağ açil KoA, diaçilgliserolle reaksiyona girer ve triaçilgliserol oluşur. 3. Triaçilgliseroller, apolipoprotein (apo) B-48 in de bulunduğu olgunlaşmamış şilomikronlar içinde paketlenerek önce lenfe, sonra kana geçerler.

49

50 Fosfatidiletanolamin, fosfatidilkolin ve fosfatidilserinin sentezi Fosfatidik asit inorganik fosfatını serbestleştirir ve diaçilgliserol üretilir. Diaçilgliserol sitozin nükleotidleri içeren bileşiklerle reaksiyona girerek fosfatidiletanolamin ve fosfatidilkolin meydana gelir. a.fosfatidiletanolamin 1) Diaçilgliserol, CDP-etanolaminle reaksiyona girer ve fosfatidiletanolamin oluşur. 2) Fosfatidiletanolamin ayrıca fosfatidilserinin dekarboksilasyonu ile de elde edilir. b. Fosfatidilkolin 1) Diaçilgliserol, CDP-kolin ile reaksiyona girer ve fosfatidilkolin (lesitin) oluşur. 2) Fosfatidilkolin ayrıca fosfatidiletanolaminin metilasyonu ile de elde edilebilir. Metil gruplarını S-adenozilmetionin (SAM) sağlar. -Fosfatidilkolin, hücre zarlarının ve kan lipoproteinlerinin önemli bir bileşeni olmakla birlikte ayrıca LCAT reaksiyonuyla HDL deki kolesterolesterlerinin sentezinde ve dipalmitoil türevi olarak akciğer sürfaktanının yapısına katılmada fonksiyon görmektedir. Diyetteki kolin miktarı yetersizse fosfatidilkolin, glukozdan de novo sentezlenebilir. c. Fosfatidilserin -Fosfatidilserin; fosfatidiletanolaminin serinle reaksiyona girmesi sonucu oluşur. Serin, etanolaminin yerine geçmiştir. Fosfogliseridlerin yıkımı a. Fosfogliseridler, fosfolipazlar tarafından hidroliz olur b. Fosfolipaz A1, gliserolün 1, pozisyonundaki yağ asitini serbestleştirir; fosfolipaz A2, 2. pozisyondaki yağ asitiniserbestleştirir; fosfolipaz C, 3. pozisyondaki fosforillenmiş bazı(örn. kolin) ve fosfolipaz D, serbest bazı serbestleştirir.

51 1. 20 karbonlu ve 3-5 çift bağiçeren poliansatüre yağ asitleri (örn. eiokozotrienoik asit, eikozotetraenoik asit-araşidonik asit ve eikozopentoenoik asit) hücre membranlarındaki fosfolipidlerin gliserol bölümünün 2. pozisyonunda esterleşmiş halde bulunurlar. Bu yağ asitlerinin sentezlenebilmesi için diyetteki linoleik asit ve α- linolenik asit gibi esansiyel yağ asitlerine gerek duyulur. 2. Poliansatüre yağ asitleri, fosfolipaz A 2 enzimi tarafından parçalanan membran fosfolipidlerinden elde edilir. Bu enzim steroidal anti-inflamatuar ajanlar tarafından inhibe edilir. Anjiyotensin II, bradikinin, epinefrin ve trombin ise enzimi aktive eder. 3. Siklooksijenaz tarafından oksijen ilave olur ve 5- karbonlu bir halka oluşarak prostaglandin ve tromboksanlara dönüşen başlangıç prostaglandini meydana gelir.

52 Sfingolipidlerin sentezi ve yıkımı -Sfingolipidler, gliserolden ziyade serinden köken alırlar. 1. Serin, endoplazmik retikulumda piridoksalfosfata gerek duyan bir enzim tarafından katalizlenen bir reaksiyonda palmitoil KoA ile birleşir. 2. Ürün, sfingozin in bir türevidir. 3. Bir açil KoA (yağ asiti) bu bileşiğin nitrojen grubuyla bir amid oluşturur, oluşan bileşik seramiddir. 4. Seramidin hidroksimetil bölümü çeşitli bileşiklerle birleşerek sfingolipidler oluşur. a. Fosfatidilkolin, seramidle reaksiyona girer ve sfingomyelin oluşur. b. UDP-galaktoz veya UDP- glukoz seramidle reaksiyona girerek galaktoserebrozid veya glukoserebrozid oluşur. c. Bir kısım şekerler seramide ilave olabilirler, bu amaçla UDP-şekerler prekürsör olarak rol oynarlar. CMP- NANA (N-asetilnöraminik asit, bir sialik asit) karbonhidrat zincirinden dallar oluşturabilir. Bu seramidoligosakkarid bileşiklerine gangliozid adı verilir, 5. Sfingolipidler, lizozomal enzimler tarafından yıkılırlar.

53

54

55 Hiperlipidemilerde, kan kolesterol veya triaçilgliserol düzeyleri veya her ikisi artmış sentez veya azalmış yıkıma bağlı olarak yükselmiştir. Artmış kan lipid düzeyleri (özellikle LDL) kalp krizi ve inmelere yol açabilmektedir. Ateroskleroz, arterlerinintimasında lipidden zengin plakların bulunmasıdır. Plaklar, köpük hücreleri(okside LDLile dolu makrofajlar) içeren yağlıçizgiler halinde başlar. Bu erken lezyonlar, fibröz plaklara dönüşerek bir arteri tıkayabilir ve miyokard infarktüsü veya serebral infarkta neden olabilir.

56 Diabetik ketoasidoz İnsülin kullanmayan tip 1 diabetik bir kişi, bir hastalık veya stresle karşılaştığında kan glukozu belirgin olarak yükselebilir. Azalmış insülin ve artmış glukagon düzeyleri, yağ dokusundan büyük miktarlarda yağ asitlerinin salınımına yolaçarak bunların karaciğerde keton cisimlerine dönüşmelerine neden olur. Asetoasetatın dekarboksilasyonu sonucu oluşan aseton, hastanın nefesindeki karakteristik kokunun nedenidir. Keton cisimleri çok yükselerek metabolik asidoz gelişebilmekte, hızlı ve etkili tedavi edilmezse koma ve ölüme yol açabilmektedir.

57 Yağların Malabsorpsiyonu Kolesterol içeren safra taşları veya duodenal veya pankreatik tümörlerle safra kanalının tıkanması barsakta yetersiz safra tuzu konsantrasyonu ile sonuçlanabilmektedir. Diyetle alınan lipidlerin sindirimi ve emilimi azalır. Kistik fibrozis ve alkolizm gibi pankreası etkileyen hastalıklar, barsak lümeninde bikarbonat ve sindirim enzimlerinde bir azalmaya yol açar.diyetle alınan yağlar, uygun bir şekilde sindirilemezse, steatore gelişebilir. Yağların malabsorpsiyonu kalori yetersizliğine, yağda çözünen vitaminlerin ve esansiyel yağ asitlerinin eksikliğine neden olabilir. Yağ asiti oksidasyonunun bozulması; hipoglisemi, organların yağlı infiltrasyonu ve hipoketonemiye yol açar.

58 Tablo 5.3 Bazı sfingolipidozlar ve özellikleri Hastalık Enzim eksikliği Biriken Lipid1 Klinik Semptomlar Fukoidoz α-frukoidaz Cer-Gic-Gal-GalNAc-Gal : -:Fuc H-izoantijen Serebral dejenerasyon, kas spastisitesi, kalın deri jeneralize gangliozidoz GM1 -β-galaktozidaz Cer-Glc-Gal (NeucAc)-GalNAc: -:Gal GM1 gangliozid Mental retardasyon, karaciğer büyümesi, iskelet deformasyonu. Tay-Sachs hastalığı Heksozaminidaz A Cer-Glc-Gal(NeucAc)Gal : -:GalNAc GM2 Gangliozid Mental retarsadyon, körlük, kas zayıflığı Sandhoff s hastalığı Heksozaminidaz A ve B Cer-Glc-Gal-Gal: -: GalNAc GM2 Gangliozid Fabry s hastalığı α- Galaktozidaz Cer-Glc-Gal Gal Seramid triheksozid Tay-Sachs la aynı fakat daha hızlı ilerleme Deri döküntüsü, böbrek yetmezliği, (tüm semptomlar sadece erkeklerde; X e bağlı resesif) Seramid laktozid hastalığı Seramid laktozidaz ( β- galaktozidaz) Cer-Glc-Gal: -:Gal Seramid laktozid İlerleyici beyin hasarı, karraciğer ve dalak büyümesi Metakromatik lökodistrofi Arilsülfataz A Cer-Gal: -:OSO3 Sülfatid Adültlerde mental retardasyon ve psikolojik bozukluklar; demyelinizasyon Krabbe s hastalığı β- Galaktozidaz Cer: -:Gal Galaktoserebrozid Mental retardasyon; myelin yokluğu Gaucher s hastalığı β- Glukozidaz Cer: -:Glc Gluserebrozid Karaciğer ve dalak büyüklüğü, uzun kemiklerin erozyonu, infantlarda mental retardayon, hayatın erken döneminde ölüm Niemann-Pick hastalığı Sfingomyelinaz Cer: -:P-kolin sfingomyelin Farber s hastalığı Seramidaz Açil: -:Sfingozin Seramid Karaciğer ve dalak büyüklüğü, mental retardasyon, hayatın erken döneminde ölüm Ses kısıklığı, dermatit, iskelet deformasyonu mental retardasyon; hayatın erken döneminde ölüm

59 Kaynaklar: 1.David L. Nelson, Michael M. Cox, N.Kılıç, Lehninger Biyokimyanın ilkeleri 2.Thomas M.DEVLIN. Biochemistry 3.U. Satyanarayana,U. Chakrapani, Biochemistry 4. Mary K. Campbel, Shawn O. Farrell, Biochemistry 5. j.koolman, K.H. Roehm,Color Atlas of Biochemistry