Transkript

1 TÜBERKÜLOZ TANI VE TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER Prof.Dr. Emine Kocabaş Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Enfeksiyon Bilim Dalı GİRİŞ Tüberküloz (TB), halen tüm dünyada önemli bir halk sağlığı sorunudur ve büyük bir küresel tehdit oluşturmaktadır. Tüberkülozun insan topluluklarında ilk görülüşü büyük olasılıkla 8000 yıl önceye dayanmasına rağmen, hastalığın kontrolü, dünya ülkelerinin insan ve ekonomik kaynakları açısından büyük güçlükler oluşturmaktadır. Dünya Sağlık Örgütüne (WHO) göre, dünya nüfusunun olasılıkla üçte biri (2 milyar insan) Mycobacterium tuberculosis ile infektedir yılı WHO verilerine göre 8.3 milyon yeni TB olgusu ortaya çıkmış, yaklaşık 1.8 milyon insan TB nedeniyle yaşamını yitirmiştir. Bu durum TB u HIV/AIDS den sonra en çok öldüren ikinci infeksiyon hastalığı haline getirmiştir. Dünyadaki tüm TB olgularının %95 den fazlası ve TB a bağlı tüm ölümlerin %98 i gelişmekte olan ülkelerde gerçekleşmektedir. EPİDEMİYOLOJİ Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 1989 yılı hesaplamalarına göre, her yıl 1.3 milyon yeni çocukluk çağı TB olgusu ortaya çıkmakta ve çocuk TB hastalığı nedeniyle yaşamını yitirmektedir yılı verilerine göre tüm dünyarülen da gtoplam 7.5 milyon yeni TB lu olgunun 'nini (%9) çocuk yaş grubundaki (<15 yaş) hastalar oluşturmakta idi yılında ortaya çıkan 8.3 milyon yeni TB olgusunun 'u (%10.7) çocuk yaş grubundadır. Toplam çocuk olguların u (%75) hastalık yükü en fazla olan 22 ülkede ortaya çıkmıştır. Çocuk yaş grubundaki TB oranı Tayland'da %2.7 iken bu oran Afganistan, Brezilya ve Pakistan gibi ülkelerde %20'lerin üzerine çıkmaktadır. Çocuklardaki hastalık yükü kaynakları sınırlı ülkelerde %39 gibi yüksek oranlarda iken gelişmiş ülkelerde bu oran %5'in altındadır. Düşük veya orta gelirli ülkelerle gelişmiş ülkeler kıyaslandığında çocukluk çağı TB'nunun epidemiyolojisinde önemli farklılıklar vardır (Tablo 1). Kuzey Amerika'da çocukluk çağı TB'u yüksek riskli gruplarla (örn.göçmenler, ırksal ve etnik azınlıklar) sınırlı iken, düşük veya orta gelirli ülkelerde ise sağlık kuruluşlarına ulaşım ve sağlık bakımı alma güçlüğü, yoksulluk, kalabalık yaşam koşulları ve malnütrisyon TB oranlarındaki artış ile doğrudan ilişkilidir. Tablo 1: Çocuk Tüberkülozunda Epidemiyoloji (1) Endüstrileşmiş Ülkeler Tüm TB olgularının %2-7 si Olguların çoğu temaslı taraması sırasında saptanır İleri yaş yapısı BCG seçilmiş gruplar ve ülkelerde TB dan ölüm oranı düşük Yüksek tedavi oranı Düşük ve Orta Gelir Grubu Ülkeleri Tüm TB olgularının %15-40 ı Olguların çok azı temaslı taraması sırasında saptanır Genç yaş yapısı BCG doğumda rutin TB dan ölüm oranı yüksek Düşük tedavi oranı BULAŞ

2 M.tuberculosis'in bulaşı genellikle kişiden kişiye, müköz damlacıkların (pulmoner veya laringeal TB'u olan kişilerin öksürmesi, hapşurması, gülmesi, konuşması veya şarkı söylemesi ile) inhalasyonu ile gerçekleşir. Kuruduktan sonra, sadece küçük damlacık çekirdekleri (<5 µm çapında) havada saatlerce asılı kalabilir ve alveollere ulaşabilir. Damlacık çekirdekleri, aerosol tedavileri, balgam indüksiyonu ve lezyonların maniplasyonu ile de oluşabilir. M.tuberculosis infeksiyonunu kazanmada en önemli risk faktörleri; kaynak olgu ile temasın derecesi, balgamdaki mikroorganizma yükü ve kaynak olgunun öksürük sıklığıdır. Pulmoner TB'u olan ve balgam yaymasında basil pozitif olan hastaların infeksiyonu bulaştırma olasılığı çok yüksektir. Yakın temasla ilişkili olarak kentsel yaşam, aşırı kalabalık yaşam koşulları, düşük sosyoekonomik durum gibi faktörler infeksiyonu kazanmada önemlidir. Temaslılının yaşı ve immünitesi infeksiyonu kazanmada risk faktörleri arasında yer alır. İnfeksiyonu kazanma riski yaşla birlikte artar. Bu ilişki büyük olasılıkla başka insanlarla temasın artması nedeniyledir. Bazı topluluklarda erişkin erkekler, kadınlardan daha fazla infekte olmaktadır. ÇOCUK TÜBERKÜLOZUNDA EVRELER Çocukluk çağı tüberkülozunun doğal gelişiminde 3 ana evre bulunur; temas, enfeksiyon ve hastalık (Tablo2). Tablo 2: Çocuk Tüberkülozunda Evreler ve Özellikleri (7) Evreler Temas Enfeksiyon Hastalık Deri Testi (PPD) Negatif Pozitif %90 pozitif Göğüs Filmi Normal Genellikle normal Genellikle pozitif Fizik Bulgular Normal Normal Genellikle pozitif Tedavi <5yaş Daima Daima İlaç sayısı Genellikle 1 Genellikle 1 Genellikle 3 veya 4 PPD(+) bir çocukta göğüs filminde pulmoner granülom veya kalsifikasyonlar varsa, bu enfeksiyon olarak değerlendirilir Ekstra pulmoner TB'lu çocuklarda göğüs filmi normal olabilir Bazı pulmoner TB'lu çocuklarda fizik bulgular normal iken göğüs filmi pozitif olabilir Temas: Bir çocuğun, infeksiyöz pulmoner TB u kanıtlanmış ya da şüphe edilen bir erişkin ya da adölesan ile, geçmişte ya da halen, yakın temas öyküsünün varlığı biçiminde tanımlanabilir. Bu evre genellikle klinisyenler tarafından tanımlanamaz. Çünkü bu dönemde çocuklar enfeksiyonun erken dönemindedirler ve gecikmiş tipte aşırı duyarlık reaksiyonunun oluşumu -pozitif tüberkülin deri testiortalama 3 ay kadar bir zamanda gerçekleşir. Temaslı çocuklar kuşkulu pulmoner TB u olan erişkin ya da adölesanların, temaslı taramaları sırasında saptanır. Kaynak olgu genellikle kaviteli akciğer TB na sahip, balgam yaymalarında asido resistan basil (ARB) pozitif olan erişkin ya da adölesanlardır. Bunlar en bulaştırıcı olgulardır. Bu evrede çocuklarda tüberkülin deri testi (TST) negatiftir, akciğer grafisi normaldir ve hastalığa ait hiçbir belirti ve fizik bulgu yoktur. Ancak 5 yaş altında temaslı çocuklarda deri testi pozitifleşmeden, 3 aydan daha kısa bir sürede, yoğun lenfohematojen yayımla, TB un erken komplikasyonları olan milier ve menenjit TB (dissemine TB) gelişebilir. Bu nedenle temas evresinde 5 yaş altındaki tüm temaslı çocuklar kemoterapi almalıdırlar. Enfeksiyon: Latent TB infeksiyonu (LTBI), tüberkülin deri testi pozitifliğine karşın, aktif hastalığın fizik ve radyolojik bulgularının olmaması ile karakterizedir. M.tuberculosis vücutta latent ya da dormant durumunda olduğu zaman TB enfeksiyonu oluşur. Bulaştan sonra lezyonda bakteri topluluğunun hücresel immün yanıt oluşturacak yeterli büyüklüğe ulaşması 3 ay kadar bir zaman aldığından, tüberkülin deri testi pozitifliği bu süre içinde gerçekleşir. TB enfeksiyonuna sahip bu

3 çocuklar hasta değildirler. Aktif hastalığa ait hiçbir klinik belirti ve fizik bulgu yoktur. Akciğer grafisi normal olabileceği gibi sadece fibrotik lezyonlar veya akciğer parankimi veya bölgesel lenf nodlarında kalsifiye değişiklikler olabilir. Bu çocuklar hastalığı bir başkasına bulaştırmazlar. Eğer tedavi edilmezlerse ileri dönemde hastalık aktif hale gelebilir. Enfeksiyonun hastalığa ilerlemesinde enfeksiyondan sonraki ilk 2 yıl en yüksek riske sahiptir. Hastalık: Latent TB infeksiyonu olan kişiler tedavi edilmezlerse aktif hastalık gelişebilir. Hastalık gelişim riski, başlangıçtaki infeksiyon gelişiminden kısa süre sonrasında en fazladır ve doğumdan 8 yaşına kadar olan dönemde yaşla ters orantılıdır. Hastalık gelişmesinde riskin arttığı ikinci zirve geç adölesan ve erken erişkinlik dönemidir. 0-5 yaş arası infeksiyonu yeni kazanmış çocuklarda hastalık geliştirme riski en fazladır (Tablo 3). Tablo 3. Tedavi Edilmeyen lgularda Primer İnfeksiyondan sonra Yaşa Özgü Ortalama Hastalık Gelişim Riski (1) Primer Enfeksiyon Yaşı Hastalık Belirtileri Hastalık Riski (%) < 1 yaş Hastalık yok 50 Pulmoner hastalık TBM veya milier hastalık yaş Hastalık yok Pulmoner hastalık TBM veya milier hastalık yaş Hastalık yok 95 Pulmoner hastalık 5 TBM veya milier hastalık yaş Hastalık yok 98 Pulmoner hastalık 2 TBM veya milier hastalık <0.5 > 10 yaş Hastalık yok Pulmoner hastalık TBM veya milier hastalık <0.5 TBM: Tüberküloz menenjit Tüberküloz hastalığı, M.tuberculosis aktif olarak çoğalıyorsa, fizik bulgular veya radyolojik değişiklikler ortaya çıkmışsa gerçekleşir. Tuberculosis (TB) terimi esas olarak aktif hastalığı ifade eden bir terimdir. Enfekte çocukta saptanan radyolojik anormallikler, klinik belirti ve bulgular, konaktaki basil sayısından çok, büyük olasılıkla konağın inflamatuvar yanıtından etkilenir. Bağışıklık sistemi normal, tüberküloz enfeksiyonu tedavi edilmemiş infantların %40'ından fazlasında 1-2 yıl içinde tuberküloz hastalığı gelişir. Büyük çocuklarda hastalık gelişme riski %15 oranından yüksektir. Kültürle kanıtlanmış TB hastalığına sahip immün sistemi normal çocukların %10'unda tüberkülin deri testi negatiftir. Ancak daha sonra tedavi ile test pozitifleşir. Hastalık pulmoner, ekstrapulmoner veya her ikisini birden içeren formlarda gelişebilir. Tüberkülozun en yaygın olarak görülen biçimi TB pnömonidir. Pulmoner hastalık çocuklarda %75, erişkinlerde %85 oranında görülür. Aktif TB hastalığına sahip çocuklar asemptomatik olabilecekleri gibi, lokalize veya sistemik belirtilere, fizik bulgulara sahip olabilir. Bağışıklık sistemi normal çocuklarda TB hastalığı geliştirme riski ve klinik tablo büyük ölçüde yaşa bağlıdır. Hastalarda görülen sistemik semptomlar ateş, kilo kaybı, gece terlemesi, halsizlik ve iştahsızlıkdır. Primer pulmoner TB hastalığı genellikle subkliniktir ve ağır pulmoner tutulumda dahi çocukların %50 sinde tanı anında hiçbir belirti ve fizik bulgu saptanmayabilir. Asemptomatik çocuklarla, bir çok pulmoner TB olgusu, yeni TB tanısı almış erişkinlerin ev içi ve yakın temaslı

4 taramaları sırasında saptanır. Semptomların ortaya çıkışı çocuğun yaşı ile doğrudan ilişkilidir. Yeni infekte 1 yaş ve üzerindeki çocukların %50 si tamamen asemptomatik iken, infekte infantların %80 i aşağıdaki belirti ve bulgulardan birini gösterir; öksürük (%79), uzamış intermittan ateş (%64), iştahsızlık (%43), lokalize ral ve wheezing (%38), diare/kusma (%17), solunum seslerinde fokal azalma (%15) kilo alamama ve gelişme geriliği (%15), konvülsiyon (%11). Dissemine (miliyer ve menenjit) TB u olan çocuklarda fizik muayenede sıklıkla hepatosplenomegali saptanır. Büyük çocukların ancak %44'ü tanı sırasında belirtilere sahiptir. Büyük çocuklar ciddi ağır hastalıkta dahi asemptomatik olabilirler. Bu nedenle tüberkülin deri testi pozitif olan bir çocuk, hastalık belirtileri olmasa dahi aktif TB olasılığı nedeniyle mutlaka araştırılmalıdır. PATOLOJİ Hastalık gelişimi açısından risk faktörü taşıyan çocuklarda, infeksiyon patolojik değişikliklerle ve ilişkili klinik belirti ve bulgularla sonuçlanır. Tüberküloz primer veya reaktivasyon hastalığı biçimindedir. Primer hastalık (primer TB) çocuk TB'nun en sık görülen formudur. Çocuklarda tüberkuloz basili terminal havayolları ve alveollere ulaştıktan sonra parankimal (Ghon) odak da denilen lokalize pnömonik inflamatuar bir süreci başlatır. Bu odaktan köken alan basiller lenfatiklerle bölgesel lenf nodlarına (genellikle hiler veya paratrakeal) drene olurlar. Ghon odağı, bölgesel tüberküloz lenfanjiti ve tutulmuş bölgesel lenf nodu triadı "primer komplex" olarak isimlendirilir. Yeterli immün yanıt oluşturulmadan önce bölgesel lenf nodlarında lokalize olan basiller doğrudan veya lenfatik kanallar ile sistemik dolaşıma geçebilir. Bu gizli lenfohematojen yayılım basileri pekçok hedef organa ulaştırır, ve basiller buralarda yıllarca canlı kalabilir. TB un doğal gelişimi konakçı ve patojene ait faktörlere bağlıdır. Primer TB'a sahip çocuklar, çok az sayıda TB basiline sahip oldukları, genellikle balgam çıkarmadıkları, balgam yaymalarında ARB negatifliği %95 ve balgam kültürlerinde kültür negatifliği %60'lara varan oranda olduğu için bulaştırıcı değildirler. Reaktivasyon hastalığı (kaviteli akciğer TB) erişkinlerde en sık görülen formdur. Kaviter lezyonlar küçük çocuklarda hemen hemen hiç görülmez. Ancak reaktivasyon TB'u olan adölesanlarda veya primer TB'un çok ciddi ağır formlarına sahip küçük çocuklarda (progressif primer TB) kaviter lezyonlar görülebilir. Kaviter lezyonu olan erişkinler ve adölesanlar - lezyon çok sayıda TB basili içerdiği için bulaştırıcıdırlar. TANI Çocukluk çağı tüberkülozunda doğru tanı yalnız hastalığın etkin tedavisi açısından değil, aynı zamanda infekte çocuğun temaslılarının saptanması yönünden de büyük önem taşır. Ancak günümüzde, çocuklarda tüberküloz (TB) tanısını mikrobiyolojik olarak doğrulamada hâlâ sorunlar vardır. Tüberküloz hastalığı olan çocukların %50 sinden daha az bir kısmında alınan örneklerden basil izole edilebilir. Bu nedenle çocuk TB da tanı epidemiyolojik, klinik ve radyolojik verilere göre temellendirilir. Hastalığın tanısında en önemli kanıtlar; infekte olgu ile temas öyküsünün varlığı, tüberkülin deri testi pozitifliği ve pozitif radyolojik bulgulardır. Ancak tanı değeri en yüksek gösterge hastalıktan kuşkulanmaktır. Tüberkülin deri testi (TST): Tüberkülin deri testi, TB ve LTBI tanısı için en sık kullanılan testtir. Şu anda kullanılan tüberkülin deri testi antijenleri %100 duyarlı ve özgül değildir. Ancak bu testten daha iyi, kolay uygulanabilir ve ulaşılabilir başka bir test yoktur. Tüberküloz basili ile infekte kişilerin %90 ında, basille karşılaşmadan 3 hafta ile 3 ay içinde gecikmiş tipte hipersensitivete reaksiyonu oluşur. Mantoux deri testi standart tüberkülin deri testidir. Ön kolun volar yüzüne, 0.1 mm, 5 tüberkülin ünitesi saflaştırılmış tüberkülo-protein türevi (purified protein derivative) (PPD), intradermal olarak enjekte edilir. Tüberküline reaksiyon tipik olarak 5-6 saat sonra başlar ve saatte maksimuma çıkar. Bazı kişilerde reaksiyon 72 saatten sonra pik yapabilir.endurasyon çapı (eritem değil), deneyimli sağlık çalışanları tarafından saat sonra değerlendirilmelidir. Tüberkülin deri testi reaksiyonunu sayısız faktör etkileyip, yanlış-negatif reaksiyonlara neden olabilir (Tablo 4). Canlı aşıların uygulanması, aşıdan 48 saat veya daha sonra başlayan immün sistem baskılanmasına neden olur. Bu yüzden tüberkülin deri testi canlı aşıyla aynı günde veya 4-6 hafta sonra yapılmalıdır. Sağlıklı kişilerden farklı olarak aktif TB'lu hastaların % kadarı başlangıçta tüberkülin deri testine reaksiyon vermezler. Milier veya menenjit TB u olan olgular hastalığın başlangıcında, deri testi reaksiyonu oluşmadan önce, enfeksiyonun ilk ayı içinde olabilirler.

5 Tablo 4: Çocuklarda Yalancı Negatif Tüberkülin Deri Testi Sonuçlarına Yol Açan Faktörler (1) Enfeksiyonlar Viral (kızamık, kızamıkcık, suçiçeği, influenza, HIV) Bakteriyel (Tifo, brusella, lepra, boğmaca, TB un ağır formları, TB plörezi) Fungal (blastomikozis) Canlı viral aşılar (kızamık, kabakulak,polio,suçiçeği) Kronik böbrek yetmezliği Malnütrisyon, Lenfoid organ hastalıkları (Hodgkin hastalığı, lenfoma, lösemi, sarkoidoz) Bazı ilaçlar (kortikosteroidler, immünsupressifler) Yaş (yenidoğanlar, ileri yaş) Stres (cerrahi, yanık, mental hastalıklar) Yeni TB enfelsiyonu (anerji) Tüberkülin ile ilişkili teknik faktörler (depolama, dilüsyon, uygulama, değerlendirme hataları) Dissemine TB u olan hastaların yarısından fazlasında tanı anında deri testi negatif olabilir. Negatif deri testi TB enfeksiyonunu veya hastalığını dışlatmaz. Tüberküloz-dışı mikobakteriyel (NTM) enfeksiyonlarda ve önceden BCG ile aşılanmış hastalarda, Mycobacterium tuberculosis ile benzer veya ortak antijenlerden dolayı oluşan duyarlanma nedeniyle yalancı-pozitif reaksiyonlar olabilir. Genellikle 10 mm'den küçük olarak ölçülen reaksiyonlar birbiri ile örtüşebilir ve yorumu güçleştirebilir. BCG aşısı, Tüberkülin deri testi ile çapraz reaksiyon verebilir, fakat reaksiyon büyüklüğü genellikle 10 mm küçüktür ve zamanla azalır. Doğumda BCG aşısı ile aşılanan infantlarda, 1 yaşta %0-%18 kadar pozitif tüberkülin duyarlılığı gelişebilir. BCG aşısına sekonder olarak gelişen yalancı pozitif reaksiyonlardan, TB enfeksiyonunun neden olduğu gerçek pozitif reaksiyonları ayırdetmek imkansız olmasına rağmen aşılandığında yaşı küçük olan, aşıdan sonra uzun süre geçen ve temas olasılığı yüksek olgularda büyük reaksiyonlar, büyük olasılıkla gerçek TB enfeksiyonuna bağlıdır. BCG aşı öyküsü tüberkülin deri testi için asla kontrendikasyon oluşturmaz. Ayrıca BCG skar sayısı ile tübrkülin deri testi reaksiyon büyüklüğü arasında doğrudan ilişki olduğu, skar sayısı arttıkça reaksiyon büyüklüğünün de arttığı (sırasıyla 1, 2, 3 skarda 15, 17.5, 20 mm) bildilmiştir. Tüberkülin deri testi reaksiyonunun yorumu, toplumda TB un prevalansı ve test edilen kişilerde ilişkili risk faktörlerinden etkilenir. Testin yorumu infeksiyon ve hastalık gelişim riskine göre temellendirilir. Duyarlık, özgüllük ve farklı gruplarda TB prevalansı temelinde, pozitif tüberkülin reaksiyonunu tanımlamada 3 kesim noktası önerilmektedir (Tablo 5). Tablo 5. İnfantlarda, Çocuklarda ve Adölesanlarda Pozitif Tüberkülin Deri Testi Tanımlaması* (1)

6 5 mm Endurasyon Bilinen ya da kuşkulu bulaştıcı TB hastası ile yakın teması olan çocuklar TB hastalığı kuşkusu olan çocuklar Aktif veya önceden aktif TB ile uyumlu akciğer grafisi bulguları olanlar TB hastalığının klinik kanıtları olanlar İmmünsupresif tedavi alan veya immunsupresyon oluşturan koşullara sahip çocuklar 10 mm Endurasyon Dissemine hastalık açısından yüksek riske sahip çocuklar 4 yaşından daha küçük çocuklar Hogkin hastalığı, lenfoma, diabetes mellitus, kronk böbrek yetmezliği, veya malnutrisyon gibi altta yatan hastalıklara sahip çocuklar TB hastaları ile yüksek temas riskine sahip çocuklar TB prevalansının yüksek olduğu ülkelerde doğan veya bu ülkelerde doğmuş ebeveyne sahip çocuklar HIV ile enfekte, evsiz, ilaç bağımlısı, vb. erişkinlerle yakın temasta olan çocuklar TB prevalansının yüksek olduğu ülkelere seyahat edenler 15 mm Endurasyon 4 yaşından büyük veya hiçbir risk faktörü taşımayan çocuklar BCG aşılılar *AAP, CDC, ATS, IDSA önerileri Laboratuar Tanı Yöntemleri: Direkt Yayma ve Kültür: Tüberkülozlu hastalardan alınan örneklerde ARB saptamak için yapılan direkt yayma preparatlar ve kültürle doğrulama TB tanısında altın standarttır. ARB için yapılan yayma preparatlar genellikle ilk 4 saat içinde değerlendirilmelidir. Hasta örneklerinden yapılan yayma preparatlarda ARB saptanabilmesi için örneklerde büyük sayıda mikroorganizma ( basil/ml) gereklidir. Kültür pozitifliği için ise örneklerde basil/ml olması yeterlidir. Primer hastalığı olan çocuklar çok düşük sayıda mikroorganizmaya sahiptirler. Bu nedenle çocuklarda direkt yayma preparatlar nadiren pozitiftir. Pulmoner TB li erişkinlerde balgam yaymalarında ARB (%50-80) ve kültür genellikle pozitiftir. Çocuklarda ise yayma preparatlarda ARB pozitifliği %5 ve aktif hastalıkta dahi kültür pozitifliği %40 civarındadır. ABD de yılları arasında yapılan bir çalışmada erişkin TB olgularında kültür pozitifliği %90 iken, klinik olarak TB tanısı alan çocuklarda kültür pozitifliği %28 olarak bulunmuştur. Balgam yaymasında ve balgam kültüründe pozitiflik oranları yaş gruplarına göre dramatik bir değişkenlik gösterir. Aynı çalışmada çocuklarda balgam yaymasında ve balgam kültüründe pozitiflik oranları sırasıyla yaş grubunda % , 5-9 yaş grubunda % , 5 yaş altındaki grupta % olarak bildirilmiştir. Hızlı ve yararlı olmasına rağmen, yayma preparatlarda ARB aranması M.tuberculosis için özgül değildir. Nontüberküloz mikobakteri içeren örneklerde ARB pozitif olabilir. Bu nedenle DNA probları ya da standart kültür yöntemleri ile mikroorganizma tanımlanmalıdır. Negatif ARB veya kültür sonuçları erişkinlerde ve çocuklarda TB tanısını dışlatmaz. Primer TB hastalığı olan 10 yaş altındaki çocuklar nadiren balgam çıkarırlar ve uygun örnek sağlamak için gerekli öksürük kuvvetleri zayıftır. Ancak %10 luk Nacl içinde propilen glikol ün aerolize solusyonu nebülizer içinde o C ye kadar ısıtılır ve dakika içinde hastaya solutularak stimüle edilen öksürükten elde edilen bronşial sekresyonlar (indüklenmiş balgam) büyük çocuklarda hem kültür ve hem de direkt mikroskopi için kullanılabilir. Pulmoner TB u olan küçük çocuklardan TB kültürü için örnek almada en iyi yöntem mide kapsamının sabah aç karnına (8 saat açlıktan sonra ) erken saatte aspirasyonu (gastrik lavaj) veya bronkoalveoler lavaj (BAL) yöntemidir. Gece boyunca respiratuvar silialar pulmoner sekresyonları büyük hava yollarına taşırlar ve bunlar yutulur. Gastrik motiliteyi en az oranda uyarmak için sabah çocuk beslenmeden ve uyanmadan önce nazogastrik tüp kullanarak mide sıvısı aspire edebilir. Duyarlığı arttırmak için ard arda üç sabah örneklerin toplanması önerilmektedir. Bu şartların yerine

7 getirilebilmesi, örneklerin toplanması en iyi hastane koşullarında gerçekleşir. Poliklinik koşullarında toplanan gastrik aspirat örneklerinden yapılan kültürlerde üreme çok düşüktür. Gastrik lavaj sıvısı yalnızca kültür için alınmalıdır. Çünkü midede normalde aside dirençli saprofit bakteriler bulunabilir. Hastanede, en iyi koşullarda, 3 sabah üst üste yapılan toplama sonucu, gastrik aspiratta pulmoner TB lu çocukların %30-40 ında, infantların %70 inde M.tuberculosis üretilir. Klinik olarak TB hastalığı olan çocuklarda, gastrik aspirat veya bronkoalveolar lavaj (BAL) örneklerinden M.tuberculosis için pozitif kültür elde etmede genel oran %40 civarındadır. Balgam çıkaramayan çocuklardan ve erişkenlerden örnek almada kullanılan bronkoskopik BAL uygulaması ile gastrik aspirasyon benzer duyarlığa sahiptir. Pulmoner TB lu çocuklarda bronkoskopinin rolünü değerlendiren iki çalışmada, kültür pozitifliği %13-62 arasında bulunmuştur. Her iki çalışmada da, BAL örneklerinden M.tuberculosis üretimi gastrik aspirattan daha düşük olarak bulunmuştur. Kültür negatif olgularda, tanı için klinik kriterler kullanılmalıdır. Herhangi bir çocukta tüberkülin deri testi pozitifliği ile birlikte, TB hastalığı ile uyumlu fizik ve radyolojik bulguların varlığı TB tanısı için klinik kriterleri oluşturur. Tüberkülin deri testi negatif olan hastalarda, TB ile uyumlu klinik bulgular ve bulaşıcı TB u olan bir erişkinle temas varlığı tanı koydurucu olarak değerlendirilir. TB tedavisine yanıt veya TB ile uyumlu laboratuvar bulguları klinik tanıyı destekleyen diğer kriterlerdir. Tedaviye klinik yanıt, tanısal ip ucu olarak faydalıdır. Çünkü TB, tedaviden aylar sonra, yavaş olarak, iyileşme yönünde bir gelişim gösterir. Oysa diğer bir çok enfeksiyon hastalığında iyileşme günler, haftalar içindedir. Herhangi bir örnekten M.tuberculosis için kültür pozitifliği tanı koydurucudur. TB dan şüphelenilen bir çocuktan örnekler acilen alınmalıdır. Çünkü pozitif kültür tanıyı doğrular ve duyarlılık sonuçları tedavide önemli olabilir. Eğer erişkin kaynak olgunun kültür pozitifliği varsa ve ilaç duyarlılık yapısı biliniyorsa çocuktan kültür için örnek almak gerekli değildir. Çocuğun tedavisini planlamada doğrudan kaynak olgudan üretilen basilin ilaç duyarlık testleri kullanılır. Çünkü çocuklar genellikle aile üyelerinden veya ev içi temas sonucu TB u kazanırlar. Eğer kaynak olgu bilinmiyorsa veya çok ilaca dirençli bir olgu ile temas söz konusu ise kültür büyük önem kazanır. Ekstra pulmoner TB u olan hastalarda örneklerin az sayıda basil içermesi ve göreceli olarak ulaşılması zor olan bölgelerden alınması nedeniyle bakteriyolojik doğrulama yapmak çok güçtür. M.tuberculosis her saatte bölünerek kültürlerde çok yavaş ürer. Katı besiyerine sahip Löwestein-Jensen ve Middle-brook gibi geleneksel kültür yöntemlerinde üreme 4-6 haftaya kadar uzayabilir ve ayrıca ek olarak direnç (duyarlılık) testleri için 2-4 hafta daha beklemek gerekir. Günümüzde TB tanısı için yeni kültür yöntemleri geliştirilmiştir. Çoğalan basillerin açığa çıkarttığı radyoaktif olarak işaretlenmiş 14 CO 2 i saptayan BACTEC 460 TB veya basit mikobakteriyel çoğalma ayraç tüpü (MGIT) sistemi gibi zenginleştirilmiş sıvı kültür yöntemleri yaygın olarak kullanılmakta ve sıklıkla 1-3 hafta içinde üremeye olanak sağlayarak daha hızlı sonuç vermektedirler. Ancak Löwestein-Jansen gibi geleneksel yumurta bazlı katı besiyerli kültürlerle, sıvı besiyerli BACTEC kültürleri, koloni morfolojisini tanımlamak amacıyla birlikte çalışılmalıdır. Çünkü sıvı besiyerindeki sonuçlar daha çabuk alınmasına karşın, bazen TB basili sadece bir vasatta üreyebilir. Herhangibir katı vasatla kıyaslandığında yayma negatif örnekler için BACTEC vasatı üremeyi %20-30 oranında arttırır. BACTEC yönteminde M.tuberculosis üremesi yayma pozitif örneklerde ortalama 9.3 gün iken, yayma negatif örneklerde ortalama 16.8 gündür. M.tuberculosis i özgül olarak inhibe eden NAP içeren vasat içinde mikobakteri subkültür yoluyla tanımlanır. İzolasyon ve NAP testi sonuçları dahil M.tuberculosis için toplam üreme zamanı ortalama 17 gündür. Diğer geliştirilmiş kültür sistemleri (SEPTICHEK, MGIT) de benzer sonuçlara sahiptir. Mikroorganizma kültürde ürediğinde, mikobakteri tiplemesi için DNA probları kullanılabilir. Çok yaygın olarak kullanılan metodlar, nükleik asit hibridizasyon ve yüksek performanslı kromatografidir. Bu moleküler teknikler M.tuberculosis complex i (M.bovis dahil), M. Avium, M. Kansai ve M. Gordonea dan ayırdedilebilirler. Diğer mikobakteri türlerini ayırt etmede bu yöntemler yararlı değildir. Bu teknikler kültür pozitifse kullanılabilir. Klinik örneklerden (balgam,gastrik aspirat vb) yapılan direkt preparatlarda kullanılamaz. Nükleik Asit Amplifikasyon (NAA) Teknikleri: Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) gibi NAA teknikleri, mikobakteri türlerinin özgül hedef dizilerini (DNA veya RNA ) bir belirteç olarak kullanarak, moleküler problarla araştırıp, hızla çoğaltmaya olanak sağlayan tekniklerdir. Hem DNA ve hem de RNA yı çoğaltan sistemler ticari olarak mevcuttur. Pediatride, M.tuberculosis complex için sadece mikobakteriyel ara elementi

8 IS6110 un belirteç olarak kullanıldığı DNA sistemleri ile çalışmalar yapılmıştır. Bu teknikler direkt olarak klinik örneklerde kullanılabilir ve sonuçlar genellikle 1-2 gün içinde alınabilir. Sadece küçük bir oranda DNA ve RNA gerektiğinden, klinik örneklerdeki çok az bir inokulum gibi, aynı zamanda tedavideki hastalardan elde edilen canlı olmayan mikroorganizmalarda pozitif PCR sonuçlarına neden olabilir.pozitif PCR sonuçları için klinik örneklerde en az 10 mikroorganizma bulunmalıdır. Referans laboratuvarları arasında testlerin verimliliği değişkenlik gösterir. ARB pozitif erişkinlerden alınan balgam örneklerinde NAA tekniklerinin (PCR) duyarlığı %95, özgüllüğü %98 dir. ARB negatif yayma preparatlarda örnekler düşük sayıda bakteri içerirler. ARB negatif erişkinlerden alınan balgam örneklerinde testin duyarlığı %53, özgüllüğü %95 dir ve testin pozitif prediktif değeri PPD testine eşittir. Bu nedenle negatif PCR sonuçları hastalığı dışlatmaz. Kenya da yapılmış bir çalışmada, PCR-temelli tanının duyarlığı %93, özgüllüğü %84 bulunmuştur. Nükleik asit çoğaltma testlerinin %96-99 özgüllük ile, balgam yayması pozitif hastalarda %84-92, balgam yayması negatif hastalarda %41-75 duyarlığa sahiptir. Çocuklarda PCR testlerinin kullanımı sınırlıdır. Pulmoner TB lu çocuklarda, gastrik aspiratlarda M.tuberculosis için PCR test sonuçları klinik tanı ile karşılaştırıldığında, duyarlık %25-83, özgüllük % arasında değişir. Yine çocuklarda yapılan çalışmalarda PCR un duyarlığının kültür gibi %40 civarında olduğu, PCR ve kültür bir arada uygulandığında ve klinik tanı ile kıyaslandığında, duyarlığın %60 a çıktığı bildirilmiştir. Özellikle PCR yöntemi diğer tanı yöntemleri ile kombine edildiğinde tanısal doğrulukta artış görülmektedir. Günümüzde PCR testleri faydalı, ancak çocuklarda TB hastalığını değerlendirmede sınırlı bir yere sahiptir. Negatif PCR test sonuçları TB u dışlatmaz, pozitif sonuçlarda hastalığı tam olarak doğrulamaz. PCR testleri, TB un klinik ve epidemiyolojik olarak tanımlanamadığı ancak ciddi pulmoner hastalığı olan çocukları değerlendirmede tanıya yardım edebilir. Ayrıca PCR testleri, HIV enfeksiyonu gibi immün sistemi baskılanmış, özellikle hem kültür ve hem de PPD nin yanlış negatif olduğu, açıklanamayan ciddi pulmoner hastalığı olan çocuklarda TB tanısından kuşkulanıldığında faydalı olabilir. Bunun yanı sıra PCR testleri, ekstrapulmoner TB tanısının doğrulanmasına da yardımcı olabilir. Seroloji ve Antijen Arama: Çocuklarda ve erişkinlerde tüberkülozun geleneksel tanısında serolojinin çok az bir yeri vardır. Çocuklarda, M.tuberculosis in tüm bakteri hücresine karşı oluşan antikorlarını veya M.tuberculosis in çeşitli saflaştırılmış veya kompleks antijenlerini araştıran çalışmalarda başta enzim immunoassay (EIA) yöntemi olmak üzere çeşitli yöntemler kullanılmıştır. M.tuberculosis e karşı oluşan antikorları araştırmada kullanılan serolojik yöntemlerin birçoğunun duyarlığı ve özgüllüğü düşüktür. Kullanılan antijenler duyarlık üzerinde en önemli etkiye sahiptirler. Bu antijenler ham, yarı saflaştırılmış ya da saflaştırılmış antijenlerdir. Saflaştırılmış antijenler, ham antijenler ve PPD den daha yüksek özgüllüğe sahiptirler. Kültür pozitif pulmoner TB lu hastalarda serumda, enzim immunoassay (EIA) yönteminin duyarlığı yaklaşık %65-85 iken bu oran yayma negatif pulmoner TB da %53-62, ekstra pulmoner TB da %34-40 dır. Bu oranlar yarı saflaştırılmış antijenle yapılan çalışmalara yakındır. Antijen ve antikor araştıran testlerin birlikte kullanıldığı çalışmalarda duyarlığın kabul edilebilir bir düzeye yükseldiği gösterilmiştir. İki ayrı EIA yönteminin ekstrapulmoner TB un potansiyel tanısında faydalı olduğu gösterilmiştir. M.tuberculosis in spesifik protein antijenlerini (43- kd immünodominant Ag, Ag5, immünodominant lipopolisakkarit Ag) farklı EIA yöntemleri ile araştıran çalışmalarda farklı duyarlık ve özgüllük oranları bildirilmiştir. Mikobakteriyel antijen 60 (Ag 60) kullanılarak yapılan çalışmalarda hem iyi hem de kötü sonuçlar bildirilmiştir. M. tuberculosis antijenlerini veya mikobakteriyel antijenlere karşı hasta antikorlarını veya antijen kombinasyonlarını saptamak için idrar ve kan örnekleri almak TB için potansiyel bir tanısal araç olarak düşünülmüşse de, günümüzde bu yöntemleri önerecek güvenilir sonuçlar elde edilememiştir. LTBI da interferon-gama (IFN-γ) incelemesine dayanan testler: Özgüllük ve duyarlıktaki bilinen kısıtlamalara rağmen, tüberkülin deri testi latent TB enfeksiyonunun tanısında halen standarttır. Latent tüberküloz infeksiyonuna sahip semptomsuz kişilerde M. tuberculosis basili tekrar aktive olabilir ve infekte olanlarda yaş gruplarına göre değişen oranlarda aktif hastalık gelişebilir (Tablo 3). Dünya nüfusunun yaklaşık üçte biri latent infeksiyonuna sahiptir ve bu devasa rezervuar yeni TB olgularının ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Ancak, kimde ve ne zaman hastalık çıkacağını tam olarak kestirmek zordur. Bu yüzden tüberküloz kontrolünde en

9 büyük güçlük tanı koymak, prognozu öngörmek ve latent tüberkülozu olanları aktif hastalık gelişmeden tedavi etmektir. Çocukluk çağı TB una ilişkin yeni tanısal testlerin geliştirilmesi hastalık yükünün azaltılması, hastalık ve LTBI un doğrulanması ve infeksiyon havuzunun küçültülmesinde çok önemlidir. Latent tüberküloz tanısında kullanılan tüberkülin deri testi, PPD ye karşı geçikmiş tipte hipersensitivite yanıtı formunda hücre kaynaklı immuniteyi ölçmeye dayanan bir testtir. PPD, M. tuberculosis, M. bovis, BCG ve pek çok tüberküloz-dışı mikobakterilerce paylaşılan kaba bir antijen karışımıdır. Sonuç olarak, TST'nin özgüllüğü, yüksek BCG oranlarına ve yüksek NTM temas oranına sahip topluluklarda daha düşüktür. İmmünitesi baskılanmış bireylerde duyarlık düşük olabilir (örneğin AIDS ve diğer immünsupresif durumlar, ilerlemiş tüberküloz, malnutrisyon). Değerlendirmeyi yapanlar arasındaki farklılıklar nedeniyle bu testin uygulanması ve okunması kolay değildir, eğitilmiş personel gerekir, ve hastalar testin okunması için ikinci kez görülmelidirler. Ayrıca, TST'nin mikroaşılama gibi etki gösterebildiğine ve anti-tüberküloz T hücre immün yanıtı üzerine sistemik bir etki ortaya çıkarttığına ilişkin bazı kanıtlar mevcuttur. Bu sınırlandırmalara rağmen TST, latent olarak infekte kişilerde aktif hastalığı öngörebilmesi ve TST sonuçlarına göre tanı konmuş latent tüberkülozlu olguların tedavisi ile aktif hastalık riskinin %60 kadar azaltılması nedeniyle bugün hala yaygın olarak kullanılmaktadır. Tüberkülin deri testinin önemli bir avantajı da düşük maliyetli olması ve ek laboratuvar donanımına gerek olmamasıdır. İnterferon-γ incelemesine dayanan testler, ilk olarak, in-vitro T-hücrelerine dayalı yeni bir tip inceleme şeklinde, TST'ye bir alternatif olarak ortaya çıkmıştır. İnterferon-γ assay'leri, tüberküloz antijenleri ile duyarlanmış kişilerin T hücrelerinin, mikobakteriyel antijenlerle karşılaştıklarında interferon-γ üretmesi ilkesine dayanır. Bu nedenle, yüksek interferon-γ üretim düzeyi tüberküloz infeksiyonu için gösterge olarak kabul edilir. Başlangıçtaki araştırmalar, tetikleyici antijen olarak PPD antijenini kullanan interferon-γ incelemesine dayanan testler üzerine odaklanırken yeni testler M. tuberculosis'e özgül antijenler kullanmışlardır. Bu antijenler erken sekretuvar antijen 6 (ESAT 6) ve kültür filtrat protein 10 (CFP10) dur. M. tuberculosis genomunun fark 1 (RD1) bölgesinde lokalize genler tarafından kodlanan bu proteinler, anlamlı olarak PPD'ye kıyasla M. tuberculosis'e daha özgüldür. Çünkü herhangi bir BCG alt zinciri ile veya çoğu NTM türleri ile paylaşılmamaktadırlar (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum ve Mycobacterium szulgai hariç). Son on yılda yapılan araştırmalar iki ticari interferon-γ incelemesine dayanan test gelişimi ile sonuçlanmıştır; QuantiFERON-TB test (Cellestis Limited, Carnegie, Victoria, Australia), ve T SPOT-TB test (Oxford Immunotec, Oxford, UK). Her iki test de, tüberküloz antijenlerine yanıt olarak T hücrelerinden salınan interferon-γ'yı ölçerek hücre aracılı immüniteyi değerlendirirler. Ölçümde ELISA ve enzime-bağlı immunospot assay (ELISPOT) metodları kullanılır. Birinci kuşak QuantiFERON-TB test, ELISA ile PPD'ye interferon-γ yanıtını ölçen ve ölçümde tam-kan kullanan yöntemdir. Bu test Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) tarafından onaylanmıştır, ve pekçok ülkede ticari olarak satılmaktadır. Geliştirilmiş QuantiFERON-TB Gold assay ise (ESAT6 ve CFP10 kullanan) FDA onayı beklemektedir. Periferik kan mononükleer hücrelerini (PBMCs) kullanan T SPOT-TB test antijen olarak ESAT6 ve CFP10 kullanmakta ve interferon-γ üreten T hücrelerinin sayısını saptamaktadır (ELISPOT kullanımı ile). Bu test Avrupa'da kullanılmak üzere onaylanmıştır, FDA onayı beklemektedir. Tüm interferon-γ incelemesine dayanan testler, interferon-γ yanıtını ölçen hücresel immüntemelli testler olsa da, bu testlerin çalışma özellikleri oldukça değişkendir. Örneğin, kullanılan inkübasyon peryodları kısadan (örneğin QuantiFERON-TB ve T SPOT-TB'de saat) uzuna (pekçok in-house testte 5-6 gün) değişiklik gösterir. Bazı testler tam kan kullanır (örneğin QuantiFERON-TB), diğerleri PBMC'leri kullanır (örneğin T SPOT-TB). PPD bazı testlerde antijen olarak kullanılmaktadır (örneğin birinci kuşak QuantiFERON-TB), diğerlerinde RD1-temelli antijenler kullanılmaktadır (örneğin QuantiFERON-TB Gold ve T SPOT-TB). Birçok test interferon-γ ölçümü için ELISA yöntemini kullanırken (örneğin QuantiFERON-TB), bazıları ELISPOT yöntemini kullanırlar (örneğin T SPOT-TB). İnterferon-γ incelemesine dayanan testlerin, TST'ine üstünlükleri; 1. İn vitro yapıldığı ve deri endurasyonu gibi ölçümler gerektirmediği için sonuçlar daha az özneldir, 2. Hastayla tek bir görüşme yeterlidir, 3. Etkiyi/yanıtı artırmaksızın test tekrarlanabilir,

10 4. RD1-temelli interferon-γ incelemesine dayanan testler, PPD-temelli TST'ye kıyasla; a. Daha yüksek özgüllük, b. M. tuberculosis teması ile daha iyi korelasyon, c. Önceki BCG aşısı ve NTM ile göreceli daha düşük çapraz reaktivite özelliğine sahiptirler. Bu IFN-γ incelemesine dayanan testler insanlarda yapılan çalışmalarda kullanılmış, LTBI ile BCG aşılaması veya NTBM lere maruziyeti ayırt etmede %89 duyarlık ve %98 özgüllüğe sahip olduğu bildirilmiştir. İnterferon-γ incelemesine dayanan testler, TST'ne göre daha üstün ise bu durumda bu testler; 1. Aktif tüberkülozda, TST'ye kıyasla daha yüksek duyarlık ve özgüllük göstermeli, 2. M. tuberculosis ile temasta, TST'ye göre daha iyi ilişki göstermeli, 3. BCG aşısından daha az etkilenmeli, 4. NTM infeksiyonundan daha az etkilenmeli, 5. Latent TB infeksiyonuna sahip olanlardan kimlerin aktif tüberküloz geliştireceğini daha iyi öngörebilmelidirler. İnterferon-γ incelemesine dayanan testler (özellikle RD1 antijen kokteyllerine dayalı olanlar) klinikte ve halk sağlığında faydalı tanısal araçlar olma potansiyele sahiptirler. Bu potansiyelin pratiğe uygulanıp uygulanamayacağı uzun dönem izlem ve çalışmalarla doğrulanmalıdır. Akciğer Radyolojisi: Latent TB enfeksiyonunda akciğer grafisi normal olmasına karşın, tüberkülün deri testi pozitif bulunan bütün çocuklara akciğer grafisi önerilir. Çünkü primer hastalıkta çocukların %50 kadarı asemptomatik olabilir. İnfiltrasyonları ve lenfodenopatiyi tanımlamak için, inspiratuvar ve ekspiratuvar posteroanterior ve lateral grafiler çekilmelidir. Çünkü sadece, posteroanterior grafilerde özellikle küçük çocuklarda lenfodenopati gözden kaçabilir. Pulmoner TB lu çocuklarda yapılan çalışmalarda akciğerin bütün loblarının hastalık açısından eşit risk altında olduğu gösterilmiştir. Radyolojik değişiklikler herhangibir lobda veya %25 oranında da birden fazla lobda olabilir. Parankimal infiltrasyonlarla birlikte genellikle tek taraflı hiler ve/veya paratrakeal lenfadenopati çocuklarda aktif pulmoner TB un tipik radyolojik bulgularıdır. Mekanik değişikliklerin (hiperinflasyon ve/veya atelektazi) en önemli nedeni büyümüş intratorasik lenf nodlarının bronşa basısı sonucu akciğerin tüm lobunda veya bir bölümünde gelişen parsiyel ya da tam hava yolu obstruksiyondur. Pulmoner parankimal infiltrasyonlar olmaksızın tek ya da çift taraflı hiler ve/veya paratrakeal lenfodenopati çocuklarda en sık görülen radyolojik bulgulardır ve en iyi lateral akciğer grafisinde görülür. Çocuk TB daki diğer radyolojik görünümler alveolar konsolidasyon, segmental hiperinflasyon (amfizem), atelektazi, interstisiyel dansiteler, plevral effüzyon ve milier disseminasyondur. Milier TB diffüz olarak görülür. Tipik olarak 1-2 mm çapında mikronodüler pulmoner infiltratlar şeklidedir. Nodüllerin büyüklüğü çıplak gözle görülebilir (6mm ye kadar görülebilir) düzeyden milimetrik düzeye kadar değişir. Akciğer grafisinde milier görünüm disseminasyonu gösterir ve sıklıkla menenjitle birliktedir. Plevral effüzyon pulmoner tutuluma eşlik edebilir. Ancak 5 yaş altında nadirdir. Erişkinlerde reaktivasyon hastalığının karekteristiği olan apikal kaviter lezyonlar primer pulmoner TB lu çocuklarda görülmez. Ancak, çok küçük çocuklarda ağır hastalık tablosunda ve adölesanlarda reaktivasyon TB da kaviter lezyonlar görülebilir. Birçok olguda radyolojik bulgular fizik muayene bulgularından daha çarpıcıdır.semptomatik pulmoner TB a sahip çocuklar, hava yolu obstruksiyonunun distalinde gelişen sekonder bakteriyel pnömoni (orta lob sendromu) nedeniyle antibiyotik tedavisine yanıt verebilirler. Bilgisayarlı kontraslı göğüs tomografisi, direkt akciğer grafisinde saptanamayan veya kuşkulanılan lenfadenopatileri ve parankimal nodülleri tanımlamada yararlı olabilir. TB enfeksiyonuna sahip, akciğer grafisi normal olan çocukların yarısından fazlasında bilgisayarlı göğüs tomografisinde büyümüş lenf nodları saptandığı ve bu çalışmanın diğer çalışmalarla da doğrulandığı gösterilmiştir. Ancak TB kuşkusu olan çocuklarda bilgisayarlı göğüs tomografisinin düzenli olarak kullanımı önerilemez. Akciğer grafisi normal, TB basili ile enfekte asemptomatik çocuklarda bilgisayarlı göğüs tomografisi ile değerlendirmeye gerek yoktur. Bu durumda enfeksiyon latent olarak kabul edilir ve genellikle 1 ya da 2 ilaçlı tedavi rejimleri önerilir. Akciğer grafisi normal olmayan hastalarda ise bilgisayarlı göğüs tomografisi endobronşiyal hastalığı, perikardiyal invazyonu, erken kavitasyon veya bronşiektaziyi ve büyümüş lenf nodlarını göstermede yararlı olabilir.

11 TEDAVİ Mikobakteriler; yavaş çoğalan ve vücutta uzun süre hiçbir metabolik aktivite göstermeksizin canlılıklarını sürdürebilen basillerdir. Anti bakteriyel ilaçlar; mikobakteriler sadece metabolik olarak aktif durumda iken yani çoğalma süreçleri döneminde etkilidirler. Çocuklarda akciğer tüberkülozu, primer enfeksiyonun bir komplikasyonudur. Genellikle, içinde çok az sayıda canlı basil topluluğu içeren kapalı kazeöz lezyonlarla karakterizedir. Antitüberküloz tedavinin başarısını, konakçının basil topluluğunun büyüklüğü belirler. Tuberküloz enfeksiyonuna sahip kişilerde, içinde nadiren ilaca dirençli mutant basiller bulunan çok küçük basil toplulukları mevcuttur. Bu kişilerde tek ilaç tedavide başarı ile kullanılır. Akciğer ve akciğer dışı tuberküloza sahip çocuklarda ise içinde içinde ciddi sayıda ilaca direçli mutant mikroorganizma içeren orta büyüklükte basil toplulukları bulunur. Bu hastalar en az iki ilaçla tedavi edilmelidirler Temas: M.tuberculosis ile infekte olduktan sonra, tüberkülin deri testini pozitifleştirecek immün yanıt ortaya çıkması yaklaşık 3 ay sürebilmektedir. Beş yaş altındaki çocuklarda inkübasyon dönemi kısadır ve deri testi pozitifliğinden önce şiddetli hastalık gelişebilir. Bu risk nedeniyle negatif tüberkülin testi olan ve bilinen ya da şüpheli bulaştırıcı bir hastayla teması olan çocuklar izoniazid (INH) tedavisinden yarar görürler. Tüberkülin deri testi başlangıçtaki temastan 3 ay sonra tekrarlanmalıdır. Eğer ikinci tuberkülin deri testi negatif ise tedavi kesilir. Eğer deri testi pozitif ise tedavi tam süreye tamamlanır. Dünya Sağlık Örgütünün önerdiği bu tedavi stratejisi endüstrileşmiş ülkelerde standart olarak uygulanırken, kaynakları kısıtlı ülkelerde bu strateji göz ardı edilmektedir. Latent TB İnfeksiyonu (LTBI): M.tuberculosis ile infekte olan çocukların çoğunda LTBI gelişir. Bu çocuklarda tüberkülin deri testi reaksiyonu pozitif iken akciğer grafileri normaldir ve, TB a ilişkin klinik belirti ve bulgular bulunmaz. Koruyucu tedavi, özellikle pulmoner TB lu hastalarla yakın temasta olan kişileri hedef aldığı zaman yararlıdır. Latent TB infeksiyonlu çocukların az sayıda tüberküloz basili ile infekte oldukları kabul edilir. Latent TB infeksiyonlu çocukların tedavisi bir halk sağlığı önceliğidir. Çünkü, 5 yaş ve altında daha önce infekte olmuş çocuklarda; aktif hastalığa ilerleme riski daha yüksektir, hastalığın ağır formlarının gelişimi yaşla ters orantılıdır, ve bu çocuklar aktif hastalığa dönüşüm için önlerinde çok uzun bir ömre sahiptir. Ayrıca çocuklar erişkin olduklarında hastalığı yayma riski taşırlar. Latent TB infeksiyonunun tedavisi konakçının immün durumuna, ilaç duyarlığına, toleransa ve uyuma göre düzenlenmelidir (Tablo 6). Koruyucu tedaviye başlanmadan önce aktif tüberküloz dışlanmalıdır. İki büyük çalışmanın sonuçları, LTBI da izoniazid tedavisinin etkinliğinin tedavinin aylarında plato yaptığını ve 1 yıldan daha uzun bir tedavinin ek bir yarar sağlamadığını göstermiştir. Koruyucu tedavi sırasında tedaviyi bırakma oranları yüksektir. Bunun nedenle, HIV pozitif kişilerde etkinliği gösterilen, daha kısa bir kombinasyon tedavisi olan 2 aylık rifampisin ve pirazinamid (2RZ) protokolü geliştirilmiş ve klinik kullanıma sunulmuştur. Ancak, LTBI tedavisinde 2RZ kullanımının çok ciddi hepatotoksik reaksiyonlara neden olması tedavinin gözden geçirilmesine yol açmıştır. LTBI tedavisinde seçenekler halen kısıtlı olmakla birlikte 9 ay süreyle günlük INH (15mg/kg/gün maksimum 300mg/gün) tedavisi önerilmektedir. Koruyucu INH tedavisi doğrudan gözlem altında tedavi stratejisi (DOTS) ile haftada iki kez (15mg/kg/gün - maksimum 900mg/gün) uygulanabilir. Dört ay boyunca günlük rifampisin (4R), daha uzun süre tedaviyi alamayacak ve yakın laboratuvar takibi yapılabilecek hastalara verilebilir. Bir başka seçenek ise, Birleşik Krallık ve Güney Afrika da LTBI için önerilen 3 aylık INH ve rifampisin tedavisidir. Latent çok ilaca dirençli TB (MDR-TB) tedavisi DOTS ile verilmelidir. Tablo 6. Çocuklarda Latent Tüberküloz İnfeksiyonunda Koruyucu Tedavi Rejimleri (1) Kaynak Olgunun Anti- Mikobakteriyel İlaç Dozu Öneriler Direnç Kalıbı ve süresi INH a duyarlı ya da bilinmiyor INH (10mg/kg/tek doz x 9 ay) (max. 300 mg/ her bir doz) INH ( mg/kg/hf. 2 kez x 9 ay) İntermittan rejim (max.900mg/her bir doz) sadece DOT ile verilir INH direnci ya da INH intoleransı RIF (10-20 mg/kg/tek doz x 6 ay)

12 (max.600mg/ her bir doz) MDR-TB (RIF ve INH direnci) Kaynak olgu ya da çocuğun duyarlık Uzman görüşü alınır testine göre önerilir DOT önerilir Latent TB enfeksiyonunun tedavisine ek olarak, yüksek düzeyde etkin antiretroviral tedavi (HAART) de TB u önlemede başarılıdır. Güney Afrika da HAART kullanımı, TB riskini her 100 AIDS olgusunda, 9.7 olgudan 2.4 olguya indirmiştir. Tüberküloz: Çocuklarda tüberküloz tanısını mikrobiyolojik olarak kanıtlamak son derece güçtür. En iyi koşullarda dahi akciğer tüberkülozlu çocukların %50'sinden azında mikroorganizma izole edilebilir. Tanı daha çok klinik temellere dayanır. Çocuklarda primer akciğer tüberkülozunun doğal gelişimi ilaç almasalar dahi iyileşme yönündedir. Asemptomatik akciğer tüberkülozunu tedavi etmemizin ana nedeni progresyonu, disseminasyonu ve reaktivasyon tüberkülozu gibi uzun dönem komplikasyonları önlemektir. TB tedavisi, uzun dönemde çoklu ilaç kullanımını gerektirir. Anti-mikobakterisidal ilaçlar, basili öldürücü, intra ve ekstrasellüler mikroorganizmalara karşı etkili olmalıdır. İlaca duyarlı TB tedavisi için ilk seçenek olarak düşünülen 5 ilaç vardır. Bunlar, INH, rifampisin (RIF), pirazinamid (PRZ), etambutol (ETM) ve streptomisin (SM) dir. Direnç gelişimini engellemek için üç veya daha fazla ilaç başlangıç tedavisinde ampirik olarak kullanılır. Kültür pozitif hastalarda antibiyogram sonuçlarına göre tedavi yeniden düzenlenir. Çocuklarda kullanılan ilaç dozları Tablo 7 de gösterilmiştir. Son yıllarda pulmoner TB'lu çocuklarda birçok farklı tedavi çalışması yapılmıştır. İlaç direncinin düşük oranlarda olduğu bir bölgede yapılan bir çalışmada izoniazid ve rifampin hergün 1 ay boyunca ve ardından izoniazid ve rifampin haftada iki kez 8 ay boyunca sürdürülen tedavinin etkili olduğu gösterilmiştir. Tek başına hiler lenfadenopatisi olan bazı hastalarda 6 ay izoniazid ve rifampisin tedavisi etkili bulunmuştur. Pulmoner TB da 6 ay isoniazid ve rifampisin rejimini destekleyecek veriler sınırlıdır. Pulmoner TB lu çocuklarda 3 veya daha fazla ilaçtan oluşan 6 aylık rejimleri içeren birçok çalışma vardır. En sık çalışılan rejim ilk 2 ay boyunca pirazinamidin eklendiği izoniazid ve rifampine içeren rejimlerdir. Çoğu çalışmada ilk 2 ay ilaçlar hergün ve daha sonra 4 ay boyunca hergün veya haftada iki gün verilerek tedavi tamamlanmıştır. Tüm farklı tedavi rejimlerinde toplam tedavi başarısı %95'in üstünde olmuş ve 2 yıllık izlem sürecinde %99 oranında düzelme gerçekleşmiştir. 6 aylık üç ilaçlı rejimler başarılıdır, iyi tolere edilmektedir ve daha ekonomiktir. Yeni bir oxazolidinon antibiyotik olan linezolid in, M.tuberculosis e karşı in-vitro ve in-vivo etkinliği gösterilmiştir. Metronidazole benzer bir nitroimidazopyran bileşiği olan PA-824, hem yavaş ve hem de hızlı bölünen tüberküloz basilleri üzerinde etkinlik göstermiştir ve yakında insan deneylerine girebileceği bildirilmektedir. Tablo 7. Anti-Tüberküloz İlaçlar: Çocuk Dozları (1) İlaç Günlük Doz, mg/kg İntermittant Doz [mg/kg] (maksimum-mg) (maksimum-mg) Haftada 2 gün Haftada 3 gün İzoniazid 5-10 (300) (900) (900) Rifampisin (600) (600) (600) Pirazinamid (2000) (4000) (4000) Etambutol* (1200) 50 (1200) 50 (1200) Etionamid (750) Önerilmez Önerilmez Streptomisin (1000) (1500) (1500) *Etambutol <7 yaş görme alanı tayini üçlüğü nedeniyle önerilmez, ilk 2 ay için 25 mg/kg, daha sonra mg/kg önerilir Çocuk TB da ilaç direnci olmayan olgulardaki standart tedavi rejimleri Tablo 8'da özetlenmiştir. Bir toplumda primer INH direnci %4 den yüksekse başlangıç tedavisine 4. ilaç olarak SM veya ETM eklenir. Tüberküloz tedavisi DOTS ile geniş bir zaman diliminde gerçekleştirilir.

13 Tedavi süresi enfeksiyonun oluştuğu bölgeye bağlı olarak değişir ve genellikle milier ve menenjit TB da süre daha uzundur. İlaca duyarlı ve komplike olmayan hastalarda, pediatrik TB uzmanları, başlangıçtaki yoğun tedavi dönemini 2-6 hafta olarak kısaltıp, idame fazının DOTS ile haftada 3 gün olarak devamını önermektedirler. Ek Tedaviler: Pyridoxine (25-50 mg/gün) infantlarda, çocuklarda ve adölesanlarda (özellikle beslenme yetersizliği olanlarda, semptomatik HIV infeksiyonu olanlarda, diyetlerinde süt ve et ürünleri az olanlarda, ve anne sütü alan infantlarda) izoniazid ile birlikte önerilmektedir. Kortikosteroid kullanımı, çocuklarda ciddi doku harabiyeti veya fonksiyon kaybına neden olan konak inflamatuvar yanıtının baskılanmasında yararlıdır. Ayrıca kortikosteroid kullanılması, hiler lenfadenopati nedeniyle oluşan trakeobronşial bölgedeki kompresyonu azaltmada, alveolar-kapiller blokta, plevral effüzyonda ve milier hastalıkla birlikte perikardial effüzyonda yararlıdır. Prednison 2 mg / kg 4-6 hafta süre ile kullanılır TB tedavisi sırasında izlem: İzlemde amaç tedavi sürecinde uyumun, ilaç toksisitesinin, yan etkilerin ve klinik cevabın değerlendirilmesidir. Hastalar ayda bir görülmeli ve sadece 1 aylık ilaç verilmelidir. Özellikle tedavinin başlangıcında ilaç uyumsuzluğu görülürse veya hastalar kontrollere gelmezse bu durum yetkili kurumlara haber verilmelidir. Bazı uzmanlar tüm TB'lu çocuklarda doğrudan gözlem altında tedavinin (DOT) yapılmasını önermektedir. Yan etkilerin izlemi: Çocuklarda yan etki reaksiyonları düşüktür. Izoniazid ve rifampin tedavisi sırasında seyrek olarak serum alanin aminotransferaz değerleri yükselir. Bu yükselme genellikle normalin 3 katından daha az olur ve hepatotoksisite habercisi değildir, ilaç kesilmesini gerektirmez. HIV ko-enfeksiyonu: Tüberküloz HIV/AIDS de en sık görülen fırsatçı enfeksiyondur. Ko-enfekte kişilerde beklenenden daha ciddi morbidite ve mortalite söz konusudur. HIV, TB gelişimi için en önemli risk faktörüdür. HIV ile enfekte kişiler, ekzojen reenfeksiyon kadar, primer ve reaktivasyon hastalığı için de risk altındadırlar. Ko-enfekte hastalardaki ölüm riski, CD4 sayısından bağımsız olarak, TB enfeksiyonu olmayan HIV hastalarına göre 2-4 kat daha fazladır. Ek olarak, ko-enfekte hastalar, TB ile enfekte olmamış HIV hastalarına oranla belirgin derecede daha fazla AIDS e ilerleme riskine sahiptirler. Pek çok Afrika ülkesinde tüm yeni TB olgularının %30-40 ı HIV ile ko-enfekte hastalarda görülür. Bazı doğu ve güney Afrika ülkelerinde bu oran %60-70 lere kadar çıkmaktadır. Pek çok antiretroviral ilaç antitüberküloz ilaçlarla etkileşir. Pulmoner TB lu ve HIV enfeksiyonlu çocuklarda ve adölesanlarda en uygun ve en iyi tedavi rejimi halen bilinmemektedir. Yüksek relaps oranları ve direnç gelişimi nedeniyle, TB olan HIV ile enfekte hastalar intermittan tedavi rejimleri ile tedavi edilmemelidirler. Paradoks reaksiyonlar veya immün yeniden yapılanmalı inflamatuar yanıt (IRIS): Tüberküloz tedavisi almaya başlayan hastalarda belirti ve bulgularda geçici olarak kötüleşme görülebilir, buna paradoks veya immün yeniden yapılanmalı inflamatuar yanıt adı verilir. Paradoks yanıtlar, HIV öncesi dönemde tanımlanmış olmakla birlikte, HIV ile enfekte kişilerde daha sık olma eğilimindedir. Paradoks yanıtların nedeni belli değildir, ancak konağın immün yanıtının yeniden yapılanmasına bağlı olabileceği gibi, anti-tb ve anti-retroviral tedavi başlandıktan sonra artan inflamatuar yanıta da bağlı olabilir. Birçok çalışmada HIV ile enfekte kişilerde paradoks reaksiyonlar, TB hastalarının %7-36 sında görülmüştür ve anti-tb tedavi başladıktan sonraki 2 ay içinde antiretroviral tedavi başlatıldığında daha sık meydana gelmiştir. Yeni veya ilerleyen lenfadenopati, ateş ve göğüs radyogramı bulgularının kötüleşmesi en sık görülen paradoks reaksiyonlardır. Hastaların klinik bulgularındaki bozulmalar, tedavi uyumsuzluğu ve yetmezliği, malabsorbsiyon, ilaca dirençli tüberküloz, diğer fırsatçı enfeksiyonlar, malignensi varlığı dışlandıktan sonra paradoks reaksiyona bağlanmalıdır. Hafif veya şiddetli paradoks reaksiyonlar semptomatik olarak tedavi edilebilir veya genellikle kendi kendini sınırlar. Bazı uzmanlar, ilerleyen perikardiyal effüzyon veya havayolu basısına neden olan şiddetli lenfadenopati gibi ciddi paradoks reaksiyonların varlığında 1mg/kg/gün dozunda başlanan kısa süreli prednizolon tedavisi önermektedirler. Tümör nekroze edici faktör antagonistleri ve tüberküloz: Tümör nekroze edici faktör alfa (TNF-α), pek çok kronik inflamatuvar hastalık patogenezinde önemli rol oynar. Birçok TNF-α inhibitörü (infliximab, adalimumab ve etanersept)

14 günümüzde pek çok kronik inflamatuvar hastalığın tedavisinde kullanılmak üzere lisans almışlardır. Bu ilaçların kullanıma girmelerinden kısa süre sonra, kullanımlarıyla ilişkili olarak fırsatçı enfeksiyonların görülme sıklığında ve şiddetinde artış bildirilmiştir. En sık bildirilen enfeksiyon hastalığı, etanersept ve adalimumab kullanımına göre infliksimab kullanımı ile daha sık görülen tüberkülozdur. Tüberkülozlu hastaların yarıdan fazlasında akciğer dışı hastalık saptanmıştır. ABD de FDA ye gönderilen klinisyen raporlarında, infliksimab alan hastanın 54 ünde ve etanersept alan hastanın 28 inde tüberküloz görüldüğü bildirilmiştir. Tüberküloz olgularının %44 ü infliksimab başlandıktan sonra 3 ay içinde görülmüşken bu oran etanersept için %10 olarak bildirilmiştir. Tedavinin ilk 3 aylık döneminde TB oranları hastada infliksimab için 95 ve etanersept için 11 olarak bildirilmiştir. TNF-α inhibitörleriyle tedaviden sonra TB un erken dönemde ortaya çıkışı latent tüberküloz enfeksiyonunun yeniden etkinlik kazanmasına bağlıdır. TNF-α inhibitörleri ile tedavi edilecek hastalara tüberkülin deri testi yapılmalıdır. Deri testi pozitif olan hastalar (5 mm üzerinde endurasyon), aktif TB yönünden değerlendirilmelidir. Aktif TB bulgusu bulunamazsa, TNF-α inhibitörü tedavisi almadan önce hastaya koruyucu tedavi verilmelidir. LTBI için tedaviye başlandıktan sonra TNF-α antagonistinin optimum başlanma zamanı bilinmemektedir. Bazı yazarlar, LTBI tedavisi tamamlanana kadar beklenmesini önermektedirler, ancak bu pratik bir yaklaşım olmayabilir. Tüberkülin deri testi, genellikle diğer immün supresif tedavileri de almakta olan romatolojik hastalarda tüberkülozu saptamada kısıtlı duyarlığa sahiptir. Klinisyenler, tüberküloz prevalansının yüksek olduğu bölgelerden gelen veya tüberküloz enfeksiyonu için diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda TNF-α inhibitörü tedavisine başlamadan önce dikkatli olmalıdır. Bazı yazarlar, tüberkülin deri testi negatif olan, ancak TB enfeksiyonu için kuvvetli klinik veya epidemiyolojik risk faktörü taşıyan hastalara, TNF-α antagonisti tedavisine başlanmadan önce, LTBI için ampirik tedavi verilmesini önerirler. TNF-α antagonisti tedavisi alan hastalarda solunum sistemi belirtileri çıkarsa, tüberküloz ve diğer fırsatçı patojenler akla gelmeli ve ciddi bir değerlendirme yapılmalıdır. Çok ilaca dirençli tüberküloz: Çok ilaca dirençli tüberküloz (MDR-TB), en azından INH ve rifampisine (RIF) in-vitro direncin gösterilmiş olduğu tüberküloz suşları olarak tanımlanır. Küresel anlamda, MDR-TB önemli bir sağlık sorundur. Çok ilaca dirençli tüberkülozu tanımanın tek yolu ilaç duyarlık testleridir. Radyometrik veya floresans-temelli zenginleştirilmiş kültür sistemlerinin ve Alamar mavisi gibi kimyasalların kullanılması, duyarlılık testleri için gereken zamanı kısaltabilir. İlaç duyarlılık testleri için moleküler yöntemler, rifampisin direnci ile INH direnci arasındaki kuvvetli ilişki (dolayısıyla MDR-TB) ve rifampisine karşı tüm direncin bakteriyel RNA polimeraz geninin rpo b kısa sekansındaki bir mutasyona bağlı olması nedeniyle rifampisin üzerinde yoğunlaştırılmıştır. Moleküler metodları kullanan son çalışmalar umut vaat etmektedir. Rifampisin duyarlılık testleri için çizgi probe ve bakteriyofaj değerlendirmeleri ticari olarak bulunmaktadır. Çok ilaca dirençli tüberkülozun tedavisi, son 10 yılda %80 in üzerinde bildirilen düzelme oranları ile giderek artan ölçüde başarı kazanmaktadır. Bu durum, özellikle florokinolonlar ve adjuvan cerrahi tedavi kullanıldığında geçerlidir. Kaynakları kısıtlı ülkelerde bile MDR-TB tedavisi başarıyla tamamlanmaktadır ve hastalığı tedavi etmek için küresel programlar giderek yaygınlaşmaktadır. Çocuklarda MDR-TB tedavisi ile ilgili klinik çalışma bulunmamaktadır. Tablo 8. İlaçlara Duyarlı M.tuberculosis için Tüberküloz Tedavi Rejimleri (1) Anti Tüberküloz İlaç Rejimleri* TB Hastalık Grubu Başlangıç fazı Sürdürüm Fazı Komplike olmayan (yayma-negatif) PTB ve intratorasik 2HRZ 4HR veya 4H 3 R 3 veya 4H 2 R 2 veya komplike olmayan EPTB (lenf nodu hastalığı) Yaygn pulmoner infiltrasyon, kavite(yayma-pozitif) PTB 2HRZ 4HR veya 4H 3 R 3 veya 4H 2 R 2 ve/veya ağır EPTB (abdominal veya osteoartikular TB) Tüberküloz menenjit ve/veya miliyer TB 2HRZS 4HR(Z) veya

15 2HRZS 7-10 HR veya 6 HRZEth 4H 3 R 3 : 4 ay haftada 3 gün H: İzoniazid, R: Rifampisin, Z: Pirazinamid, S:Streptomisin, E:Etambutol, Eth: Etionamid, PTB: Pulmoner TB, EPTB: Ekstra pulmoner TB * Hepsi DOT ile verilir KONTROL VE KORUNMA BCG Aşısı: BCG aşısı yaklaşık 4 milyar insana uygulanmıştır ve şu anda Amerika ve Hollanda dışında pekçok ülkede yenidoğanlara rutin olarak uygulanmaktadır. Öte yandan, BCG'ye karşı olan immün yanıt ve bu yanıtın mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Büyük klinik çalışmalar BCG aşısının etkinliğinin %0-80 arasında olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalardaki sonuçların bu kadar farklı olmasının nedenleri, çalışmaya dahil edilme kriterleri, kullanılan aşının suşu, aşının yapılma tekniği, tanı kriterleri, hastalık sürveyansı, ve çevresel faktörlerdir. BCG primer pulmoner TB'a karşı koruyucu değildir, ancak hastalığın menenjit ve miliyer TB gibi dissemine formlara ilerlemesini önlemektedir. Disseminasyon immün sistemi baskılanmış konakda daha sık oluşur. BCG aşısı öyküsü tüberkülin deri testinin yorumunu ve tedavi kararını etkilememelidir. BCG aşısının potansiyel komplikasyonları lenfadenit ve apsedir. SONUÇ Çocukluk çağı TB'u, bir toplumdaki erişkin TB un doğrudan göstergesidir. Çocukluk çağında bir TB olgusu saptandığında infeksiyonun kaynağı ve çevredeki olgular araştırılmalıdır. Anti-tüberküloz tedavi ve BCG aşı uygulaması; infeksiyonun hastalığa ilerlemesini engelleyebilir, TB'u tedavi edebilir, ve yaşamı tehdit edici dissemine çocukluk çağı TB'unu önleyebilir. "Kaynakların sınırlı olması" mazareti nedeniyle çocuk TB u tedavi programlarının yetersiz uygulanması kabul edilemez. Tüberkülozun kontrolünde sorumluluk ulusal TB kontrol programlarındadır. Tüberküloz kontrol programlarında ana yönetim DOT stratejisidir. Kaynakları yetersiz ülkelerde doğan çocuklar da doğrudan gözlem altında tedavileri hak etmektedir. KAYNAKLAR 1. Mandalakas AM, Starke JR. Current Concept of Childhood Tuberculosis. Semin Pediatr Infect Dis 2005; 16: Furin JJ, Johnson JL.Recent advance in the diagnosis and managment of tuberculosis. Curr Opin Pulm Med 2005;11: Nahid P, Pai M, Hopawell PC. Advance in the diagnosis and treatment of tuberculosis. Proc Am Thorac Soc 2006;3: de Charnace C, Delacourt C. Diagnostic techniques in pediatric tuberculosis. Pediatr Respir Rev 2001;2 (2) : Pai M, Riley LW, Colford JM. Interferon-γ assay in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review. Lancet Infect Dis 2004;4: Smith KC. Tuberculosis in Children. Curr Probl Pediatric 2001; 31 (1) : Starke JR, Smith MHD.Tuberculosis. In: Feigin RD, Cherry JD, eds. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 4 th ed. Philadelphia: WB Saunders company;1998: Jacobs RF, Starke JR. Mycobacterium Tuberculosis. In: Long SS. Pickering LK, Prober CG, eds. Principles and Practice of Pediatric Infections Diseases, 2 nd ed. New York: Chur chill Livingstone; 2003: Kocabaş A. Akciğer Tüberkülozu. İç: Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M, eds. İnfeksiyon Hastalıkları. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevi Ltd.Şti; 1996: Starke JR. Diagnosis of tuberculosis in children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: Swaminathan Soumya. Mini-symposium:Tuberculosis. Pediatr Respir Rev 2001; 2 (2): 89-90

16 12. Datta M, Swaminathan S. Global aspects of tuberculosis in children. Pediatr Respir Rev 2001; 2 (2): American Academy of Pediatrics. Tuberculosis. In: Pickering LK, editor.2000 Red Book, Report of the Committee on Infectious Diseases. 25 th ed. Elk Grove Village (IL): American Academy of Pediatrics; 2000 : American Thoracic Society and Centers for Disease Control and Prevention. Diagnostic standarts and classification of tuberculosis in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Delacourt C, Man TM, Bonnerot V, et al. Computed tomography with normal chest radiograph in tuberculosis infection. Arch Dis Child 1993; 69: Gomez-Pastrana D, Torronteras R, Caro P, et al. Diagnosis of tuberculosis in children using a polymerase chain reaction. Pediatr Pulmonol 1999; 28: Neu N, Saiman L, san Gabriel P, et al. Diagnosis of pediatric tuberculosis in the modern era. Pediatr Infect Dis J, 1999; 18: Starke JR, Smith M.H.D. Tuberculosis. In: Feigin RD, Cherry JD, eds. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, vol 1. 4 th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1998: Starke JR, Munoz F. Tuberculosis. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds.textbook of Pediatrics, 16 th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2000: Smith KC. Tuberculosis in Children. Current Probl Pediatr 2001; 31 (1): Starke JR. Childhood Tuberculosis. Paediatric Pespiratory Reviews 2001; 2 (2): Kocabaş A. Tüberküloz Tedavisinin Temelleri. Kocabaş A, ed. Tüberküloz Kliniği ve Kontrolu. Ankara: Emel Matbaası;1991: 27