YAŞAM VERİLERİNİN META ANALİZİ META ANALYSIS OF SURVIVAL DATA

Transkript

1

2 YAŞAM VERİLERİNİN META ANALİZİ META ANALYSIS OF SURVIVAL DATA HATİCE YENİAY PROF. DR. DURDU KARASOY Tez Danışmanı Hacettepe Ünverstes Lsansüstü Eğtm-Öğretm Yönetmelğnn İstatst Anablm Dalı İçn Öngördüğü YÜKSEK LİSANS TEZİ olara hazırlanmıştır. 2013

3 HATİCE YENİAY ın hazırladığı Yaşam Verlernn Meta Analz adlı bu çalışma aşağıda jür tarafından İSTATİSTİK ANABİLİM DALI nda YÜKSEK LİSANS TEZİ olara abul edlmştr. Doç. Dr. Mehtap AKÇİL OK Başan Prof. Dr. Durdu KARASOY Danışman Yrd. Doç. Dr. Nhal ATA TUTKUN Üye... Bu tez Hacettepe Ünverstes Fen Blmler Ensttüsü tarafından YÜKSEK LİSANS TEZİ olara onaylanmıştır. Prof. Dr. Fatma SEVİN DÜZ Fen Blmler Ensttüsü Müdürü

4 ETİK Hacettepe Ünverstes Fen Blmler Ensttüsü, tez yazım urallarına uygun olara hazırladığım bu tez çalışmasında, tez çnde bütün blg ve belgeler aadem urallar çerçevesnde elde ettğm, görsel, ştsel ve yazılı tüm blg ve sonuçları blmsel ahla urallarına uygun olara sunduğumu, başalarının eserlernden yararlanılması durumunda lgl eserlere blmsel normlara uygun olara atıfta bulunduğumu, atıfta bulunduğum eserlern tümünü ayna olara gösterdğm, ullanılan verlerde herhang br tahrfat yapmadığımı, ve bu tezn herhang br bölümünü bu ünverstede veya başa br ünverstede başa br tez çalışması olara sunmadığımı beyan ederm. / /2013 HATİCE YENİAY

5 ÖZET YAŞAM VERİLERİNİN META ANALİZİ Hatce YENİAY Yüse Lsans, İstatst Bölümü Tez Danışmanı: Prof. Dr. Durdu KARASOY Aralı 2013, 73 sayfa Günümüzde artan çalışma sayısıyla brlte aynı onuya lşn, farlı örnelemlerle yapılmış brbrnden farlı sonuçlar veren brço çalışma olduğu görülmetedr. Aynı onuda yapılan bu çalışmaların farlı sonuçlanması, araştırılan onunun gerçe et büyülüğünün ne olduğu onusunda tartışmalara yol açmıştır. Bu soruna çözüm getrme çn çalışmaları brleştrere te br özet sonuca ulaşma amacıyla meta analz adı verlen statstsel yöntem gelştrlmştr. Yaşam çözümlemes, tanımlanan herhang br olayın ortaya çımasına adar geçen sürenn ncelenmesnde ullanılan statstsel yöntemler bütünüdür. Yaşam çözümlemes verler durdurulmuş verler çerdğ çn özel statstsel yöntemler geretrmetedr. Bu nedenle yaşam verleryle lgl çalışmaların brleştrlmesnde özel meta analz tenler ullanılmalıdır. Son yıllarda araştırmalar adınlarda meme ansern tetleyen fatörlern ne olduğunu bulmaya yönelmş ve vücut tle ndesnn (VKİ) meme anser ölümler üzernde br rs fatörü oluşturup oluşturmadığı onusunda farlı sonuçlar veren araştırmalar ortaya çımıştır. Meta analz çn prognoss, BMI, obesty, survval, breast cancer anahtar elmeler ullanılara Pubmed ve Scopus lteratür erşm sstemler taranmış ve Kasım 2013 e adar yapılmış 105 çalışmaya ulaşılmıştır. Meme anser adınların meme ansernden ve herhang br sebepten ölümler üzernde VKİ nn ets çn tehle oranları verlmş çalışmalar derlenmş ve yaşam verler çn ullanılan meta analz yöntemyle özet br sonuca ulaşılmıştır. Anahtar Kelmeler: Yaşam çözümlemes, tehle oranı, meta analz, et büyülüğü

6 ABSTRACT META ANALYSIS OF SURVIVAL DATA Hatce YENİAY Master of Scence, Department of Statstcs Supervsor: Prof. Dr. Durdu KARASOY December 2013, 73 pages Nowadays, wth the ncreasng number of studes, t s conferred that many studes conducted wth dfferent samples on the same topc, have dfferent results from each other. The true effect sze of the topc has been started to be debated due to the dfferent results on the same topc. Meta analyss s the statstcal method whch ams to get a bref result, combnng studes on the same topc to resolve the problem havng dfferent conclusons on the same topc. Survval analyss s generally defned as a set of statstcal methods for analyzng data where the outcome varable s the tme untl the occurrence of an event of nterest. Survval analyss needs not only specal statstcal methods but also techncal meta analyss methods to combne studes because of ncludng cencored data. In recent years, researches have amed to fnd out the affectng factors on breast cancer and dfferent results notced that whether the Body Mass Index (BMI) s a rs factor for breast cancer patents on mortalty or not. Pubmed and Scopus were searched by usng prognoss, BMI, obesty, survval, breast cancer eywords and attaned 105 studes tll November Studes that nclude hazard rato for effects of BMI of women wth breast cancer on deaths from breast cancer and any other cause, are compled for meta analyss and, n ths way, a bref result has been reached. Key Words: Survval analyss, hazard rato, meta analyss, effect sze

7 TEŞEKKÜR Bu çalışmanın gerçeleşmesnde ve sonuca ulaştırılmasında büyü atıları ve emeğ olan, sonsuz sabırla ben her zaman çalışmaya teşv eden tez danışmanım Sayın Prof. Dr. Durdu KARASOY a, Bana zaman ayırara ço değerl önerler le tezme atı sunan Anara Ünverstes, Tıp Faültes, Genel Cerrah Anablm Dalı, Cerrah Onoloj Blm Dalı öğretm üyes Sayın Prof. Dr. Aydan EROĞLU na, Tez sürecnde hoşgörüler ve yardımları çn çalışma aradaşlarım Arş. Gör. Emrah ALTUN ve Arş. Gör. Mustafa Murat ARAT a, Her onuda yanımda olan, hçbr desteğ ve yardımı esrgemeyen TÜİK Uzman Yrd. Yasn IŞIK a, Bugünlere gelmemde eme ve çaba harcayan, madd ve manev olara destelern esrgemeyen aleme teşeür ederm.

8 İÇİNDEKİLER Sayfa ÖZET... ABSTRACT... TEŞEKKÜR... İÇİNDEKİLER... v ÇİZELGELER...v ŞEKİLLER... v SİMGELER VE KISALTMALAR...x 1. GİRİŞ META ANALİZİ Meta Analz Tanımı Meta Analznn Amaçları Meta Analznn Uygulama Adımları İstatstsel Model Seçm Sabt Etl Model Rastgele Etl Model Meta Analznde Et Büyülüğü ve Et Büyülülernn Brleştrlmes p Değerlernn Brleştrlmes İçn Fsher Test Stouffer Test Tppett Test Lojt Yöntem Test İstatstlernn Brleştrlmes Mantel Haenszel Yöntem Peto Yöntem DerSmonan-Lard Yöntem Sürel Test Sonuçlarının Brleştrlmes t İstatstlernn Brleştrlmes İçn Fsher Yöntem Hedges-Oln Yöntem Hunter-Schmdt Yöntem Meta Analznde Heterojenl ve Heterojenlğn Belrlenmesnde Kullanılan Testler Normalleştrlmş Z Değerlernn Çzm Forest Plot v

9 Radal Plot L Abble Plot Q İstatstğ Alternatf Yöntemler Yayın Yanı Funnel Plot Çzm Ran Korelasyon Test Doğrusal Regresyon Test YAŞAM ÇÖZÜMLEMESİ Grş Yaşam Süres Durdurma Yaşam Çözümlemesnde Kullanılan Fonsyonlar Olasılı Yoğunlu Fonsyonu Yaşam Fonsyonu Tehle Fonsyonu Yaşam Çözümlemes Yöntemler Yaşam Olasılılarının Tahmn Yaşam Tablosu Yöntem Kaplan Meer Tahmn Yaşam Eğrlernn Karşılaştırılmasında Kullanılan Yöntemler Regresyon Modeller Yarı Parametr Regresyon Modeller Yarı Parametr Regresyon Modeller Parametr Regresyon Modeller YAŞAM VERİLERİNİN META ANALİZİ Log Tehle Oranlarının Tahmn ve Brleştrlmes Log Tehle Oranlarının ve Varyansının Doğrudan Tahmn Edlmes Log Tehle Oranı Varyansının Dolaylı Tahmn Log Tehle Oranının ve Varyansının Dolaylı Tahmn Log Tehle Oranı ve Varyansının Tahmn Edlmesnde Orantılı Tehle Model Tahmnlernn Kullanımı Log Tehle Oranı ve Varyansının Yaşam Eğrlernden Tahmn Edlmes v

10 4.2. Araştırma ve Kontrol Grupları İçn Denemelere Karşı Genel Yaşam Eğrlernn Tahmn Edlmes Brleştrlmş Yaşam Hızlarının Hesaplanması Hunn ve Wong Yöntem UYGULAMA Meme Kansernden Ölüm İçn Meta Analz Genel Ölüm İçn Meta Analz SONUÇLAR KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ v

11 ÇİZELGELER Sayfa Çzelge 5.1. Kullanılan çalışmalar Çzelge 5.2. Meme ansernden ölümlerde homojenl test sonucu (Referans VKİ<25).. 42 Çzelge 5.3. Meme ansernden ölümlerde homojenl test sonucu (Referans 18.5 VKİ<25) Çzelge 5.4. Genel ölümlerde homojenl test sonucu (Referans VKİ<25) Çzelge 5.5. Genel ölümlerde homojenl test sonucu (Referans 18.5 VKİ<25) v

12 ŞEKİLLER Sayfa Şel 5.1. Aış şeması Şel 5.2. Meme ansernden ölümlerde referans VKİ<25 olduğunda forest plot Şel 5.3. Meme ansernden ölümlerde 25 VKİ<30 (Referans VKİ<25) çn funnel plot43 Şel 5.4. Meme ansernden ölümlerde 25 VKİ<30 (Referans VKİ<25) çn. çalışma çıarıldığında et tahmnler ve güven aralıları Şel 5.5. Meme ansernden ölümlerde 25 VKİ<30 (Referans VKİ<25) çn brml analzlernn et tahmnler ve güven aralıları Şel 5.6. Meme ansernden ölümlerde VKİ 30 (Referans VKİ<25) çn funnel plot Şel 5.7. Meme ansernden ölümlerde VKİ 30 (Referans VKİ<25) çn. çalışma çıarıldığında et tahmnler ve güven aralıları Şel 5.8. Meme ansernden ölümlerde VKİ 30 (Referans VKİ<25) çn brml analzlerne lşn et tahmnler ve güven aralıları Şel 5.9. Meme ansernden ölümlerde referans 18.5 VKİ<25 olduğunda forest plot Şel Meme ansernden ölümlerde VKİ<18.5 (Referans 18.5 VKİ<25) çn funnel plot Şel Meme ansernden ölümlerde VKİ<18.5 (Referans 18.5 VKİ<25) çn. çalışma çıarıldığında et tahmnler ve güven aralıları Şel Meme ansernden ölümlerde VKİ<18.5 (Referans 18.5 VKİ<25) çn brml analzlere lşn et tahmnler ve güven aralıları Şel Meme ansernden ölümlerde 25 VKİ<30 (Referans 18.5 VKİ<25) çn funnel plot Şel Meme ansernden ölümlerde 25 VKİ<30 (Referans 18.5 VKİ<25) çn. çalışma çıarıldığında et tahmnler ve güven aralıları Şel Meme ansernden ölümlerde 25 VKİ<30 (Referans 18.5 VKİ<25) çn brml analzlere lşn et tahmnler ve güven aralıları Şel Meme ansernden ölümlerde VKİ 30 (Referans 18.5 VKİ<25) çn funnel plot Şel Meme ansernden ölümlerde VKİ 30 (Referans 18.5 VKİ<25) çn. çalışma çıarıldığında et tahmnler ve güven aralıları Şel Meme ansernden ölümlerde VKİ 30 (Referans 18.5 VKİ<25) çn brml analzlere lşn et tahmnler ve güven aralıları v

13 Şel Genel ölümde 25 VKİ<30 (Referans VKİ<25) çn forest plot Şel Genel ölümde 25 VKİ<30 (Referans VKİ<25) çn funnel plot Şel Genel ölümde 25 VKİ<30 (Referans VKİ<25) çn. çalışma çıarıldığında et tahmnler ve güven aralıları Şel Genel ölümde 25 VKİ<30 (Referans VKİ<25) çn brml analzlere lşn et tahmnler ve güven aralıları Şel Genel ölümde VKİ 30 (Referans VKİ<25) çn forest plot Şel Genel ölümde VKİ 30 (Referans VKİ<25) çn funnel plot Şel Genel ölümde VKİ 30 (Referans VKİ<25) çn. çalışma çıarıldığında et tahmnler ve güven aralıları Şel Genel ölümde VKİ 30 (Referans VKİ<25) çn brml analzlere lşn et tahmnler ve güven aralıları Şel Genel ölümde referans 18.5 VKİ<25 çn forest plot Şel Genel ölümde VKİ<18.5 (Referans 18.5 VKİ<25) çn funnel plot Şel Genel ölümde VKİ<18.5 (Referans 18.5 VKİ<25) çn. çalışma çıarıldığında et tahmnler ve güven aralıları Şel Genel ölümde VKİ<18.5 (Referans 18.5 VKİ<25) çn brml analzlere lşn et tahmnler ve güven aralıları Şel Genel ölümde 25 VKİ<30 (Referans 18.5 VKİ<25) çn funnel plot Şel Genel ölümde 25 VKİ<30 (Referans 18.5 VKİ<25) çn. çalışma çıarıldığında et tahmnler ve güven aralıları Şel Genel ölümde 25 VKİ<30 (Referans 18.5 VKİ<25) çn brml analzlere lşn et tahmnler ve güven aralıları Şel Genel ölümde VKİ 30 (Referans 18.5 VKİ<25) çn funnel plot Şel Genel ölümde VKİ 30 (Referans 18.5 VKİ<25) çn. çalışma çıarıldığında et tahmnler ve güven aralıları Şel Genel ölümde VKİ 30 (Referans 18.5 VKİ<25) çn brml analzlere lşn et tahmnler ve güven aralıları x

14 SİMGELER VE KISALTMALAR Smgeler ε α Φ Hata İstatstsel Anlamlılı Düzey Brml Standart Normal Dağılım Fonsyonu Kısaltmalar AFT GAUS GAAS VKİ DSÖ BMI ABD Hızlandırılmış Başarısızlı Süres Güven Aralığı Üst Sınırı Güven Aralığı Alt Sınırı Vücut Ktle İndes Dünya Sağlı Örgütü Body Mass Index Amera Brleş Devletler x

15 1. GİRİŞ Lteratür ncelendğnde, br onuya lşn farlı örnelemlerde yürütülmüş benzer pe ço araştırma bulunduğu ve belrl ölçütler esas alınara bu araştırmalar toplanıp ncelendğnde brbrnden tutarsız sonuçlar verebldğ görülmetedr. Aynı onu üzernde farlı örnelemlerde yapılan bu çalışmaların farlı sonuçlanması, araştırılan onunun gerçe et büyülüğünün ne olduğu onusunda tartışmalara yol açmıştır. Bu soruna çözüm getrme çn br yönteme geresnm duyulmuş ve meta analz adı verlen statstsel yöntem gelştrlmştr [1]. Br meta analz aynı onuda yapılmış çeştl çalışmaların ayrıntılı özetn verr. Meta analznn temel amacı te br çalışmadan elde edlen et tahmnlernn yerne daha güvenlr ve daha doğru et tahmnlerne ulaşmatır [2]. İl meta analt yalaşım Karl Pearson tarafından 1904 yılında gerçeleştrlen tfo ateş çn aşılamanın etsyle lgl çolu ln çalışmalarının sonuçlarının brleştrlmesdr [3]. Tppett (1931), çalışmaların tümünden te br p değer elde etme çn br yöntem ullanmayı önermş ve Fsher (1932), farlı denemelerden elde edlen bütün olasılı sonuçlarını brleştren br yöntem gelştrmştr [4]. Meta analz term olara l ez 1976'da Gene Glass tarafından "genel sonuçlar elde etme amacıyla statstsel analz sonuçlarının analz (analzlern analz)" olara fade edlmştr [5]. Meta analz önceler farlı yöntemlerle yapılan araştırmaların brleştrlmes, daha sonra benzer yöntemlerle yapılmış araştırmaların br araya getrlmes le gdere sağlamlaşan br teor temel üzernde hızlı br gelşm göstermştr [6]. Yaşam çözümlemes, tanımlanan herhang br olayın (olgunun) ortaya çımasına adar geçen sürenn ncelenmesnde ullanılan statstsel yöntemler topluluğudur [7]. Yaşam çözümlemes mane parçalarının bozulması, hastalığın ortaya çıması, traf azaları, depremler, borsa hsse senetlernn düşmes, doğum, ölüm, boşanma, terf, emell, şten çıarma gb olayları ncelemede ullanılmatadır [8]. Farlı alanlarda araştırmacılar tarafından farlı smlerle de adlandırılmatadır. Sosyolojde olay tarh çözümlemes (event hstory analyss), mühendslte güvenrl uramı (relablty theory) ya da başarısızlı zamanı çözümlemes (falure tme analyss), eonomde sürell çözümlemes (duraton analyss) ya da geçş çözümlemes (transton analyss) ve ln deneylerde yaşam çözümlemes (survval analyss) olara arşımıza çımatadır [9]. 1

16 Yaşam çözümlemes, başarısızlı olara adlandırılan br nota olayı le lglenmetedr. Yaşayan br organzmanın ya da cansız br nesnenn belrl br başlangıç zamanı le başarısızlığı arasında geçen zamana yaşam süres ya da başarısızlı süres adı verlmetedr [10]. Yaşam çözümlemes yöntemlernn en öneml özellğ yapılan çalışmalar sırasında herhang br sebeple gözlem dışı almış gözlemlern de hesaplamalara dahl edlmesdr. Yaşam çözümlemesnde ullanılan yöntemlern dğer statstsel yöntemlerden temel farı durdurulmuş (censored) ver çn tasarlanmış statstsel yöntemler bütünü olmasıdır. Herhang br sebeple ncelemeden çıarılan, belrtlen olay zamanından önce atvtesn tamamlayan veya belrtlen süre bttğ halde atvtesne devam eden gözlemler durdurulmuş ver olara değerlendrlmetedr [11]. Yaşam çözümlemes verler, durdurulmuş verler çermes nedenyle özel statstsel yöntemler geretrmesne e olara çalışmaları brleştrme çn de özel meta analz tenler geretrmetedr. Eğer durdurma göz ardı edlrse, genel tahmnler yanlı olablmetedr [12]. 2

17 2. META ANALİZİ 2.1. Meta Analz Tanımı Meta analz, aynı onu üzernde brbrnden bağımsız olara yapılmış çalışmalardan elde edlen sonuçları br araya getrme, bu sonuçlarda çeştllğ açılama, daha güvenlr ve doğru sonuçlar elde etme çn statstsel yöntemlern ullanılması sürecdr [13]. Meta analznde, araştırılan onu haında statstsel anlamlılığı arttırma, çalışmaların alt örnelernde de aynı gücü sağlama, sonuçlar arasında herhang br tutarsızlı varsa bunu belrleren nedenleryle brlte araştırma, et büyülüğünün ölçümünü ve parametre tahmnlern güven aralılarıyla brlte belrlenme stenmetedr [14]. İl olara davranış blmler ve sosyal blmlerde ullanılan meta analz, daha sonra psoloj çalışmalarda ve tıp araştırmalarında yaygın olara ullanılmıştır. Son yıllarda tıp ve epdemyoloj araştırma alanlarında meta analz le lgl uygulamalarda büyü oranda artışlar gözlenmştr [15] Meta Analznn Amaçları Meta analznn temel amacı, br araştırma problemnde aynı onu üzernde önceden yapılan çalışmaların sonuçlarını brleştrere et büyülüğü hesaplama ve özet br sonuca ulaşmatır. Meta analznn amaçları aşağıda verlmştr: Blmsel lteratürde ortaya çıan tutarsızlıları değerlendrme ve nedenlern nceleme, Küçü örnelemlerle yürütülmüş çalışmaları brleştrp toplam örnelem büyülüğünü arttırara parametre estrmlernn gücünü ve esnlğn arttırma, Gerçete breysel çalışmaların amaçları olmayan onuları da nceleme, Çalışmalar arasında ortaya çıan heterojenlğn doğru aynalarını bulma, Brncl çalışmalarda düşünülmeyen anca ets olduğu varsayılan farlı alt gruplarda br değşenn etnlğn ve değşmn nceleme, Sonuçları malyet yarar dengesn bozmadan estrme, İlerde yapılaca olan araştırmalara ve alınaca ararlara yardımcı olma, Elde edlen bulgulara göre lerde ncelenmes gereen yen araştırma onuları ortaya çıarmatır [16] Meta Analznn Uygulama Adımları Meta analznde lgl bütün maaleler belrleme olduça önemldr. Meta analz, çalışmaların çalışması olara da fade edlmete ve her çalışma çn br et büyülüğüne 3

18 arar verme, bu et büyülülern brleştrme prensbne dayanmatadır. Bu analzde ham verler ullanılabldğ gb bunlar olmasızın özet ölçütler de ullanılablmetedr. Meta analznn uygulama adımları aşağıda gbdr: 1. Sorunun tanımlanması, 2. Meta analze alınaca çalışmalar çn abul oşullarının belrlenmes, 3. Kabul oşullarını sağlayan tüm çalışmaların bulunup derlenmes, 4. Te te çalışmaların yöntem ve sonuçlarının gözden geçrlmes, 5. Te br çalışmadan elde edlen sonuçların standart br formata getrlmes, 6. Özet br sonuç elde edeblme çn statst yöntemlern uygulanması, 7. Çalışmalar arası değşmn değerlendrlmes, 8. Sonuçların yenden gözden geçrlp yorumlanması ve rapor halne getrlmesdr [17] İstatstsel Model Seçm Meta analznde tüm çalışmalar eşt derecede blg taşısaydı brleştrlmş et büyülülern hesaplama olay olablrd. Anca daha ço blg taşıyan çalışmalara daha büyü ağırlı verlmeldr. Hang çalışmaya hang ağırlığın verleceğn belrleme gerer. Meta analznde sabt etl model ve rastgele etl model olma üzere model vardır. Çalışmanın yapısına göre farlı varsayımlar yapılır ve bu varsayımlar brleştrlmş etnn farlı tanımlarına ve ağırlıları belrlemede farlı meanzmalara neden olur [18] Sabt Etl Model Sabt etl (fxed effect) model toplanan çalışmaların hepsnn tamamen aynı ety tahmn etmes varsayımına dayanmatadır. Başa br deyşle, br grşmn eğer br ets varsa, bu et çalışma rterler le etleşm göstermez, çalışmadan çalışmaya sabt alır. Varsayımın sağlanamadığı durumda se very alt guruplara ayırıp terar meta analz uygulanablr ya da rastgele etl model ullanılablr [16]. Sabt etl model, bütün et büyülülernn çeştlllernn örnelem hatasından aynalandığını ve çalışma sonuçları arasında heterojenlğn olmadığını varsayar [12]. Bu modeln temel özelller aşağıda gbdr: 1. Daha dar güven aralıları elde edlr. 2. Çalışmalar arası varyans bleşen hesaba atılmadığı çn çalışmaların homojenlğ onusunda açı blg elde edlemez. 4

19 3. Küçü çalışmalar büyü çalışmalar adar duyarlı olmayablr [1]. =1,,, toplam çalışma sayısı olma üzere. çalışma çn et büyülüğü T, θ sabt et büyülüğü ve hata term le, T bçmndedr. Sabt etl ağırlılı ortalama et büyülüğü (fxed-effects weghted mean effect sze), T. T wt w (2.1) eştlğ le hesaplanır. Burada w, ağırlılı sabt et varyansının tersdr (1/ν ). Ağırlılı ortalama T. nn sabt et varyansı, Var(T.) 1 1 w bçmndedr. % (1-α) güven aralığı se T. Z /2 Var(T.) fades le elde edlr [19] Rastgele Etl Model Rastgele etl (random effect) model, hem çalışmalar arası değşm hem de çalışmaların end çersnde değşm çözümlemeye atar. Çalışmalar arası değşm belenen değşmden üçü se sabt etl model le rastgele etl modeln ullanımında çıan sonuçlar arasında far yotur, as tadrde çalışmalar arası değşmn çalışmaların ağırlılandırılmasında ullanılması gerer [14]. Rastgele etl model, bütün et büyülülernn çeştlllernn örnelem hatasına e olara tlede çeştlllerden de aynalandığını varsayar [12]. Bu modeln temel özelller aşağıda verlmştr: 1. Varyansın çalışmalar arası bleşen de date alındığı çn daha genş güven aralıları elde edlr. 2. Çalışmalar arası varyans bleşen hesaba atıldığından dolayı çalışmaların homojenlğ onusunda br fr ednleblr. 3. Küçü çalışmalarda daha duyarlıdır [1]. 5

20 Rastgele etl model, et büyülülernn sabt ortalama ve varyansla rastgele dağıldığını varsayar. Rastgele et analznde amaç, genel ağırlılı ortalamayı ve genel varyansı tahmn etmetr. T,. çalışmada et büyülüğünün tahmn, θ,. çalışmada gerçe et büyülüğü ve e, hata term olma üzere; T = θ + e bçmndedr. 2, rastgele et varyansı ve ν sabt et varyansı (T et büyülüğünün çalışma ç varyansı) olma üzere. çalışmanın et büyülüğünün varyansı, Var (T ) = bçmndedr. Burada, ˆ 2 * 2 ˆ 2 ˆ = 0 olduğunda rastgele etl model sabt etl modele dönüşür. Q ( 1) Q 1 c 0 Q 1 bçmndedr. Burada Q, sabt et çn hesaplanan homojenl statstğ (Q statstğ), (2.2) Q w (T T.) 1 (2.3) bçmndedr. Burada T., Eştl (2.1) de sabt etl ağırlılı ortalama et büyülüğüdür. çalışma sayısı olma üzere c, sabt et ağırlılarına bağlı olara, c 1 w 1 1 w w 2 (2.4) bçmnde yazılır. Rastgele etl ağırlılı ortalama, T T * * wt * * w * 1 1 eştlğ le elde edlr. Burada rastgele etl ağırlılı ortalama varyansı, Var(T ) 1 * *. 2 w 1 1 bçmndedr. %(1-α) güven aralığı, 6

21 T Z Var(T ) * *. /2. le hesaplanır. Rastgele etl ağırlılı ortalama ve varyans hesaplandıtan sonra et büyülüler çn homojenl test yapılmalıdır. Rastgele etl modelde homojenl, varyans bleşen τ 2 nn sıfıra eştlğn yan çalışmalar arası değşm olmadığını gösterr [12, 19] Meta Analznde Et Büyülüğü ve Et Büyülülernn Brleştrlmes Et büyülüğü avramı meta analznn temeln oluşturmatadır. Et büyülüğü grup arasında farlılığın ndes olara alınablmetedr. Meta analznde statstsel olara brleştrlenler et büyülülerdr. Sonuçları brleştrmenn değş yöntemler vardır anca bu yöntemlern tümü her br çalışma çn et büyülülern belrleyp brleştrmeye dayanmatadır. Araştırmalardan elde edlen et büyülülerne ve statstsel model seçmne göre farlı brleştrme yöntemler ullanılmatadır. Eğer et büyülüğü sayısal se ortalamalara, sonuç nomnal se oranlara, sonuçlar bağlantıyı gösteryor se orelasyona dayanır [20]. Olasılı değerlernn brleştrlmes çn ullanılan Fsher test, Wner test, Stouffer test ve Lojt yöntem; test statstlernn brleştrlmes çn yöntemler; odds oranı, rs oranı gb l değşenlern sonuçlarının brleştrlmes çn Mantel-Haenszel yöntem, Peto yöntem, DerSmon-Lard yöntem; sürel test sonuçlarının brleştrlmes çn yöntemler ve orelasyon atsayılarının brleştrlmes çn Fsher, Hedges-Oln, Hunter-Schmdt yöntemler mevcuttur [12] p Değerlernn Brleştrlmes İçn Fsher Test Fsher test brbrnden bağımsız tane p değernn brleştrlmes çn yaygın olara ullanılan statstsel yöntemlerden brdr. Bu yöntemde her br çalışmaya at sonucun statstsel olara anlamlılığını özetleyen p değerler deney grubu le ontrol grubu arasında farlılığının önemn test etme çn ullanılmatadır. tane bağımsız p değern brleştrp özet br p değer elde etme çn Fsher te düze (unform) dağılım le -are dağılımı arasında bağlantıyı sağlamıştır. Eğer U te düze dağılım gösteryor se, -2logU değer serbestl derecel br -are dağılımı göstermetedr. Test statstğ, p 2 log p 1 bçmndedr ve bu değer 2 serbestl derecel br -are dağılımının üst sınır değern gösteren c rt değer le arşılaştırılır [4]. 7

22 Stouffer Test Araştırmada z test statstğ ullanıldığında yararlanılan br yöntemdr. Hesaplamalarının Fsher ve Wner yöntemlernden daha açı olması avantajdır. Bu yöntemde, her br çalışmada hesaplanan p değerlernn her brne ayrı ayrı arşılı gelen z değerler brml standart normal dağılım fonsyonu (x) yardımıyla p (z ) olaca bçmde her br çalışma çn tanımlanır. Bu yöntemde ullanılan test statstğ, z 1 z bçmndedr ve standart normal dağılım tablosu le arşılaştırılır [4] Tppett Test Meta analznde her br çalışmaya at ortaya çıan p olasılı değerlernn brleştrlmes stendğ zaman yaygın olara ullanılan yöntemlerden br de Tppett (1931) tarafından önerlen Tppett testdr. Elde verler üstel alelern üyes (sürel) se Tppett testnn ullanılması terch edlr. tane brbrnden bağımsız p olasılı değerler çersnde en üçü değerl olan p 1 se bu değer α anlamlılı düzeynde 1 (1 ) le arşılaştırılara test edlr. p 1 (1 ) 1 1 se H 0 hpotez abul edlr [4] Lojt Yöntem Brbrnden bağımsız tane p değernn brleştrlmes çn ullanılan dğer br yöntem lojt yöntemdr. p değerler aşağıda gb lojt forma dönüştürülür: p L log 1 1 p Test statstğ, * L L 0.3 (5 4) / (5 2) bçmnde elde edlr ve (5+4) serbestl derecel t dağılımı le arşılaştırılır [4] Test İstatstlernn Brleştrlmes Meta analznde test statstlernn brleştrlmes çn de yöntemler mevcuttur. Çalışmalardan elde edlen test statstler T 1,...,T sırasıyla a 1,...,a serbestl dereceler le are dağılımı gösteryorsa T T1 T 2... T statstğ, a a1 a 2... a serbestl dereces le are dağılımına sahptr. Ayrıca test statstler blnen varyansla normal dağılım gösteryorsa test statstlernn doğrudan brleşmne uygulanablr. Dğer 8

23 br yalaşım da Wner (1971) tarafından önerlmştr. serbestl derecel t rastlantı değşennn / ( 2) varyansı le normal dağıldığı varsayılır ve t değşenlernn toplamı normal dağılımlı değşenlern toplamı gb düşünülür. Bu yöntemn örnelem sayısı büyü olduğunda ullanılması uygundur [4] Mantel Haenszel Yöntem Mantel Haenszel yöntem odds oranlarının brleştrlmesnde ullanılır. a, b, c ve d 2 2 tablo gözelernde değerler,, 1 den ye adar brleştrlece çalışmalar, n,. çalışmada toplam brm sayısı olma üzere. çalışma çn odds oranı ve varyansı sırasıyla aşağıda gbdr: OR ad (2.5) bc n (2.6) bc Her br çalışma varyansının tersyle ağırlılandırılara Mantel Haenszel yöntemyle hesaplanan tahmn değer, T w OR 1 1 MH(OR) w 1 1 a d / n b c / n (2.7) bçmndedr. Tahmn edlen odds oranının log T MH(OR) nn varyansı, Var PR (PS Q R ) QS MH(ln(OR)) R 2 R S 2S bçmnde tahmn edlr. Burada, P (a d ) n Q (b c ) n R S a d n b c n bçmndedr. Odds oranı θ le gösterldğnde (1-α) güven düzeynde güven aralığı, exp ln(t ) Z Var exp ln(t ) Z Var MH(OR) /2 MH(lnOR) MH(OR) /2 MH(lnOR) 9

24 bçmnde elde edlr [12, 21] Peto Yöntem Peto yöntem Mantel Haenszel yöntemnn değştrlmş br formudur. Bu yöntem genellle meta analzne alınan çalışmalarda brmlern at olduları gruplara rastgele dağıtıldığı denemelerde ullanılmatadır [21, 22]. E ve O sırasıyla. çalışmanın tedav gurubunun belenen değer ve gözlenen değer, n. çalışmada gözlem sayısı, n t. çalışmada yen tedav grubunun gözlem sayısı, d. çalışmada ontrol ve tedav grubunun toplam gözlem sayısı, E n / n d t ve ν, E (n n ) n (n d ) / (n 1) t le hesaplanma üzere çalışma çn brleştrlmş odds oranı T PETO(OR), TPETO(OR) exp (O E ) 1 1 eştlğ le elde edlr. Tahmn edlen odds oranının logartmasının varyansı, Var(ln T PETO(OR) ) 1 bçmndedr. %(1-α) güven aralığı çn se, exp (O E ) z / eştlğ ullanılır [12] DerSmonan-Lard Yöntem Meta analznde teor yapı olara rastgele etl model temel alınacasa, bu yöntem en uygun olanıdır. Et büyülüler odds oranı olduğunda ullanılan brleştrme yöntemdr. 2 ˆ rastgele etl model çn tahmn edlen çalışmalar arası varyans olma üzere her br çalışma çn sabt etl varyansın ters olan w ağırlıları ullanılara hesaplanan yen ağırlılar, 10

25 w 1 * 2 (1/ w ˆ ) bçmndedr. Burada her br çalışmanın varyansı Mantel Haenszel yöntemnde Eştl (2.6) le hesaplanır. 2 ˆ Eştl (2.2) de gb elde edlr. Burada Q çn Eştl (2.3) de et büyülüğü ve sabt etl ağırlılı ortalama et büyülüğü yerne odds oranı ve Mantel Haenszel yöntem le hesaplanan brleştrlmş tahmn değerler geldğnde aşağıda fade elde edlr: 2 Q w ln OR ln T MH(OR) Bu eştlte OR ve T MH(OR) sırasıyla Eştl (2.5) ve Eştl (2.7) de gb hesaplanır. DerSmonan Lard yöntemyle hesaplanan brleştrlmş et büyülüğü aşağıda gbdr: ln T DL 1 w ln OR * 1 w Brleştrlmş tahmnn varyansı, Var(T ) DL 1 1 w * * le verlr ve DerSmonan-Lard yöntem le meta analz sonucunda brleştrlmş odds oranı çn (1-α) güven düzeynde güven aralığı, (ln T ) Z Var(T ) (ln T ) Z Var(T ) exp DL /2 DL DL /2 DL bçmnde elde edlr [21] Sürel Test Sonuçlarının Brleştrlmes Hasselblad ve Hedges (1995) sürel test sonuçlarının brleştrlmes çn eşt varyansla normal dağılım gösteryorlarsa ayırt edc ve etl br ölçüm olara deneysel ortalamaların standartlaştırılmış farını ullanmayı önermşlerdr [23]. Deneme ve ontrol grubu gb ncelenen bağımsız grup varsa. çalışmanın et büyülüğü aşağıda gb hesaplanır: X d c(d ) Y 2 Sp 11

26 Burada X ve Y sırasıyla. çalışma çn deneme ve ontrol gruplarının ortalamaları ve n x ve n y sırasıyla deneme ve ontrol gruplarının örnelem büyülülern gösterme üzere c(d ), c(d ) 1 4(n n ) 9 x y 3 le elde edlen d çn üçü örnelem yanı düzeltmes ve orta varyans, S 2 p (n 1)S (n 1)S n n x x y y x y bçmnde hesaplanır. Elde edlen standartlaştırılmış ortalama far çn varyans, 2 nx ny d Var(d ) n n 2(n n ) x y x y bçmndedr [19]. Buradan ağırlılar, 1 w Var(d ) olaca bçmde brleştrlmş et büyülüğü, d s 1 1 wd w bçmndedr [4] t İstatstlernn Brleştrlmes İçn Fsher Yöntem Araştırmacıların çoğu grup ortalamalarının arşılaştırılmasında t statstğn ullanır. t statstğ örnelem genşlğne bağlı olduğundan ölçüm etsnn genşlğn bulma çn uygun değldr. d statstğ t statstğnn br çeşddr ve örnelem genşlğnden bağımsız olara uygulanır. t statstğnn d ve r statstlerne dönüşümü sılıla ullanılan br yöntemdr. V D ve V K sırasıyla deneme ve ontrol gruplarının varyansı ve n D ve n K sırasıyla deneme ve ontrol gruplarında örnelem genşlğ, n toplam örnelem genşlğ olma üzere V W, grup ç varyansı, V W (ndvd nkv K) n bçmndedr. Y D ve et büyülüğü statstğ, Y K sırasıyla deneme ve ontrol grubu ortalamalarını gösterme üzere 12

27 d (YD Y K) VW bçmnde hesaplanır. t statstğnn d statstğne dönüşümü, d 2t n bçmndedr. t statstğnn r orelasyon atsayısına dönüşümü se, r t 2 t n 2 bçmndedr [24] Hedges-Oln Yöntem Çalışmalardan elde edlen orelasyon atsayıları Fsher n Z dönüşümü ullanılara standart normal dağılıma dönüştürülür.. çalışma çn dönüşüm aşağıda gb yapılır: z 1 1 r r log 2 1 r Hedges ve Oln (1985) sabt etl ve rastgele etl model çn brleştrlmş z değern hesaplama çn ağırlılandırmaları modele göre yapmıştır. Her br çalışma çn varyansın tersyle ağırlılandırılan brleştrlmş z değer ve standart hatası sırasıyla aşağıda gbdr: z r 1 1 wz w r Sh(z ) r 1 1 w Sabt etl model çn her br çalışmanın varyansı 1/ (n 3) olma üzere w 1/ le ağırlılandırılır. Rastgele etl model çalışmalar arası değşmn yanında çalışma ç değşm de çözümlemeye attığı çn her br çalışmanın varyansı * 2 bçmndedr. Bu durumda ağırlılar w ( ) le hesaplanır. Rastgele et varyansı * 2 1 Eştl (2.2) de gb hesaplanır anca burada ullanılaca yen ağırlılılar ve * w olacatır Q (n 3)(z z ) 1 r r bçmnde fade edlecetr [4, 25]. 2 13

28 Hunter-Schmdt Yöntem Bu yöntemde et büyülüğü hesaplanmasında Fsher n Z dönüşümü ullanılmadan orelasyon atsayıları doğrudan ullanılmatadır. Her br orelasyon atsayısını örnelem büyülüğü le ağırlılandırara orelasyon atsayıları brleştrlr. Brleştrlmş orelasyon atsayısı, r 1 1 nr n bçmndedr. Brleştrlmş orelasyon atsayısının varyansı aşağıda gbdr [25]: Var(r ) 1 n (r r ) 1 n Meta Analznde Heterojenl ve Heterojenlğn Belrlenmesnde Kullanılan Testler Meta analznde çalışmalardan elde edlen et büyülüler brbrnden farlı olablmetedr. Öneml olan farlılıların abul edleblr düzeyde olmasıdır. Hall ve Rosenthal a (1991) göre et büyülülernn çeştllğnn ncelenmes önemldr [26]. Bu nedenle, et büyülülernn farlılığını belrleme amacıyla heterojenl testler ullanılmatadır. Meta analznde statstsel heterojenlğ açılama çn hpotez test yapılmata ve anlamlılı durumuna göre sonuçlar yorumlanmatadır [1]. Heterojenlğn belrlenmesnde normalleştrlmş Z değerlernn çzm, forest plot, radal plot ve L Abble plot gb grafsel göstermler, Q statstğ ve bunlara e olara bazı alternatf yöntemler ullanılmatadır [12] Normalleştrlmş Z Değerlernn Çzm Her br çalışma çn standartlaştırılmış artılar veya Z değerler, z (T T.) sh(t ) bçmnde elde edlmetedr. Burada T, çalışmada sonuçları; T., 1/Var(T ) le ağırlılandırılmış tahmnlern ağırlılı ortalamasını; sh(t ) her br T nn standart hatasını göstermetedr. Çalışmalar arasında farların rastgele olduğu yolu hpotez altında, z değerler 0 ortalama ve 1 varyansla normal dağılım gösterr [12]. 14

29 Forest Plot Meta analz sonuçlarının görsel olara daha y anlaşılablmes çn lteratürde ço sı rastlanılan gösterm et büyülülernn çzm olan forest plot çzmdr. Her çalışmanın et tahmnlern, %95 güven aralılarını ve brleştrlmş et büyülüğü sonuçlarını esenler üzernde gösterr. Her çalışmanın nota tahmnn belrleme çn varyansının tersyle orantılı tahmn yapılır. Bu çzm her br çalışmanın tahmnler arasında değşenlğ haında fr verr [12] Radal Plot Radal plot l olara Galbrath tarafından 1988 de tanımlanmıştır. Yatay esende standart hatanın ters 1/ Var(T ), dey esende her br çalışmanın sonucunun standart hatasına bölümü T / Var(T ) yer alır. Yatay esen üzernde her br çalışmanın onumu meta analznde ağırlığını gösterr. Meta analznde standart hatası büyü, ağırlığı üçü olan notalar y esenne yalaşır. Orjnden geçen doğrudan gözlenen eğm, çalışmada tahmn edlen sonuca arşılı gelr. Buna e olara, eğer br gözlem değer orjnden geçen ağırlılı olmayan regresyon doğrusuna uymazsa, bu doğrunun eğm sabt et meta analznde brleştrlmş tahmne arşılı gelr. Homojen deneme ümesn oluşturan notalar doğru boyunca brm standart sapmayla eş varyanslı olara dağılacatır. Örneğn, sabt varyanslı notalar doğru boyunca genş veya dar olamaz. Regresyon doğrusu üzernde olmayan notalar ayırı gözlemler gösterr bu da heterojenlğn çalışmalar arasına dağılması demetr. Çoğu ez regresyon doğrusu bütün notaların üzernden geçemez ve dağılımı yalaşı olara temsl eder. Gerçete her çalışma notası ve regresyon doğrusu arasında uzalı 2 q, heterojenl statstğ çn her çalışmanın dağılımı olara tanımlanmıştır. Notalar olası heterojenl aynalarını belrlemeye yardımcı olma amacıyla ullanılan farlı semboller veya renler aracılığıyla çalışmaların alt ümeler ayırt edleblr [12] L Abble Plot L abble plot l ez L Abble tarafından 1987 de tanımlanmıştır ve genellle l değşenlern (bnary varable) sonuçlarının olduğu meta analznde ullanılır. Tedav grubunda olay rs her deneme çn ontrol grubunda rse arşı çzlr. Eğer denemeler homojen se, notalar doğruya yaın olacatır. Böylece büyü sapmalar veya saçılımlar olası heterojenlğ gösterecetr. Radal plot çzmne benzer şelde çalışmaların 15

30 farlı alt grupları farlı semboller ullanılara çzleblr ve çzm sembolü büyülüler, çalışma tahmnlernn doğruluğuyla orantılı yapablr [12] Q İstatstğ Heterojenlğn test edlmesnde yaygın olara ullanılan, bast br statstsel test olan Q statstğdr. Bu statst le tüm çalışmaların et büyülülern eşt abul eden hpotez H :... test edlr. Q statstğ Eştl (2.3) de gb elde edlr. Eştl (2.1), Eştl (2.3) te yerne onulara düzenlendğnde, Q 1 w T 2 1 wt 1 w 2 bçmnde elde edlr. Bu test statstğnn anlamlılı test -1 serbestl derecel -are dağılımının rt değer le arşılaştırılara yapılmatadır. Heterojenl testnn gücü brço durumda brleştrlen çalışmaların sayısının üçülüğünden dolayı düşütür. Bu nedenle anlamlılı düzey 0,05 yerne 0,10 ullanılması meta analznde ço arşılaşılan br durumdur [12] Alternatf Yöntemler Heterojenl test genellle Q statstğ üzerne düzenlenmş olmasına rağmen, meta analznde başa testler de mevcuttur. Çalışmalar arası değşm tahmn etme ve çalışmalarda grup ç heterojenlğ açılamada te yönlü varyans analzn (ANOVA) ullanma alternatf br yalaşımdır [4, 27]. Gal ve Smon (1985), olablrl oran statstğne göre ncelenmş ntel etleşm testn yan et yönünde farlılıları test etmey amaçlamıştır. Ntel etleşm br denemede hasta alt ümes yönünde farlı tedav etsnn olableceğn gösterr [27, 28]. Bggerstaff ve Tweede (1997), meta analt modellern genel arşılaştırması çn olablrl oran testn önermşlerdr [29]. Hardy ve Thompson (1996) lerye doğru terarlı süreçten ya da doğrudan olablrl masmzasyonuyla hesaplanan en ço olablrl tahmnlerne htyaç duyulduğunu göstermştr [27, 30] Yayın Yanı Meta analznde araştırmacı lglenlen onu çn tüm çalışmaları bulmayı ve değerlendrmey hedeflenmetedr. Anca tüm çalışmalara ulaşma her zaman mümün değldr. Dğer br yandan statstsel olara anlamlı olmayan ve olumsuz sonuçların 16

31 yayınlanmasındansa statstsel olara anlamlı ve olumlu sonuçlar veren maalelern yayınlanması terch edlr ve yalnızca yayınlanmış sonuçların brleştrlmes yanlı sonuçlara neden olablr. Bazı yazarlar se statstsel olara önemsz çımış sonuçların reddedleceğ çn derglere gönderlmesn zaman aybı olara görür. Ayrıca uluslararası derglern yalnızca İnglzce maaleler yayınlaması, olumsuz sonuçlara ulaşmış farlı dlde yazılan maalelern yerel derglerde daha fazla yer bulması yayın yanına sebep olmatadır. Yayınlanmamış çalışmaların da analze dahl edlmes gerer [31]. Yayın yanı olup olmadığının test çn meta analznde breysel çalışmalardan elde edlen et değerne arşı standart hata grafğnn çzldğ funnel plot çzm, Begg ve Mazumdar ın tanımladığı ran orelasyon test (Begg s test) ve Egger ın tanımladığı doğrusal regresyon test (Egger s test) ullanılmatadır [12] Funnel Plot Çzm Meta analznde breysel çalışmalardan elde edlen et değerne arşı standart hatanın grafğ çzldğnde elde edlen görüntü hun bçmnde olduğunda yayın yanı olmadığı fade edleblr. İstatstsel olara öneml ve olumlu sonuçlar ya da daha büyü et büyülü tahmnler veren çalışmaların yayınlanma şansı daha yüsese funnel plot çzm hun bçm dışında br görüntü vereblr. Büyü et büyülüğü elde edlmş örnelem büyülüğü üçü çalışmaların yayınlanması daha olasıyen, gerçe et üçü anca sıfır olmayan br et büyülüğü elde edlmş örnelem büyülüğü üçü olan çalışmalar statstsel olara öneml olmayacatır. Bunun sonucunda Funnel plot çzmnde üçü et büyülüğü tahmn eden örnelem büyülüğü üçü çalışmalar yetersz olaca ve bu çalışmalar arasında daha büyü etl tahmnler ve örnelem büyülüğü büyü çalışmalar arasında daha üçü etl tahmnler çarpı br görüntü oluşturacatır. Bu da et büyülüğü tahmnnn olduğundan daha büyü elde edlmesne neden olacatır [12] Ran Korelasyon Test Funnel plot görsel br yöntem olduğundan yorumlarda farlılığı ortadan aldırma çn ran orelasyon test (Begg s Test) ullanılır. Begg ve Mazumdar (1994) et tahmnler le varyansları arasında lşy ncelemşlerdr. Bu test model varsayımı çermeyen, dağılımdan bağımsız br yöntemdr. Anca güç açısından zayıf olduğu çn test önemsz çıtığında yayın yanı olma htmal göz ardı edlemez. çalışma çn standartlaştırılmış et büyülüler, 17

32 T (T T.) (v ) * * 1/ 2 bçmndedr. Burada, T. v T v eştlğ le elde edlr. T ve v. çalışma çn sırasıyla et büyülüğü ve örnelem varyansı olma üzere, * 1 v Var(T T.) v v j j1 1 eştlğ le elde edlr. Normalleştrlmş test statstğ Z, uyru çermeyen ver çn normalleştrlmş Kendall ran orelasyon test statstğdr ve Z (P Q) ( 1)(2 5) 18 1/2 eştlğ le hesaplanır. Burada P, br fatör çn aynı sırada sıralanmış tüm mümün eşlern sayısını, Q se ters yönde sıralanmışların sayısını göstermetedr. Bu statst standart normal dağılım tablosu le arşılaştırılır [12] Doğrusal Regresyon Test Egger (1997) funnel plot çzmnn asmetrsn test etme çn br yöntem önermştr. = 1, 2,, olma üzere T ve ν sırasıyla her br çalışmanın et büyülüğü ve örnelem varyansı tahmn olsun. T T / ve s -1 =1/ olara tanımlansın ve ağırlılar w =1/ν * 1/2 olsun. w ağırlılarıyla, standart ağırlılı doğrusal regresyon (standard weghted lnear regresson) ullanılara T * =α+βs -1 1/2 denlem yazılır. Burada ˆ asmetr ölçüsü olara ullanılır ve 0 dan farlı se yayın yanı olduğu söyleneblr. Doğrusal regresyon test ran orelasyon testnden daha güçlü br testtr [12]. 18

33 3. YAŞAM ÇÖZÜMLEMESİ 3.1. Grş Yaşam çözümlemes (survval analyss) öncell olara tıp ve byoloj blmlernde ullanılmasının yanı sıra sosyal blmler le eonom, mühendsl ve daha brço alanda arşımıza çımatadır. Yaşam çözümlemes, sonuç değşen ncelenen br olayın gerçeleştğ ana adar geçen süre olduğunda ullanılan statstsel şlemler bütünüdür. Zaman gün, hafta, ay, yıl olableceğ gb olay gerçeleştğ anda brmn yaşı da olablr [7]. Eonomde şszl dönemlernn süres, endüstryel uygulamalarda mane bleşennn ömrü, tıpta anser hastasının ölümüne adar geçen süre örne olara gösterleblr [11]. Yaşam çözümlemesnn amaçları, yaşam verlernden yaşam fonsyonu ya da tehle (hazard) fonsyonunu tahmn etme, bu yaşam ya da tehle fonsyonlarını arşılaştırma ve yaşam süresn etleyen açılayıcı değşenler belrlemetr Yaşam Süres Yaşayan br organzmanın ya da cansız br nesnenn belrl br başlangıç zamanı le ölümü ya da başarısızlığı arasında geçen zamana yaşam süres ya da başarısızlı süres denr ve T le gösterlr. T tanımı gereğ sürel ve poztf br değere sahptr [10, 32] Durdurma İlerye yönel çalışmalarda en sı arşılaşılan problemlerden br denelern ya da olayın araştırma boyunca tam olara zlenememesdr. Yaşam süres tam olara blnmedğnde durdurulmuş durum söz onusu olur. Durdurma üç şelde ortaya çıablr. Çalışmanın btş notasına adar olay gerçeleşmemş olablr (admnstratve censorng). Çalışma btmeden brmle rtbat sona ermş olablr ve brmden blg alınamamış olablr (lost to follow up) ya da çalışma lglenlen olay dışında başa br olay le sonlanablr (wthdrawng) [11]. Durdurulmuş brmlern yaşam sürelernn de ncelemeye atılması gerer. Bu nedenle yaşam süresyle lgl çalışmalarda özel tenler ullanılmalıdır [12] Yaşam Çözümlemesnde Kullanılan Fonsyonlar Yaşam çözümlemesnde yaşam süres ya da başarısızlı süres olara tanımlanan T rastlantı değşennn farlı fonsyonları ullanılmıştır. Bunlar olasılı yoğunlu fonsyonu, yaşam fonsyonu ve tehle fonsyonudur Olasılı Yoğunlu Fonsyonu Yaşam süres T nn olasılı yoğunlu fonsyonu; 19

34 P(t T < t + Δt) f(t) = lm, 0 t t 0 Δt dağılım fonsyonu se; t F(t) = P(T t) = f(x)dx, 0 < t < bçmnde tanımlanır [33] Yaşam Fonsyonu 0 Yaşam fonsyonu, T rastlantı değşennn t den büyü olma olasılığı olara tanımlanır ve S(t) = P(T > t) = f(x)dx, 0<t< t bçmnde gösterlr. Yaşam fonsyonu, S(t) = 1 - F(t) olara da verleblr. Monoton azalan soldan sürel br fonsyon olan yaşam fonsyonunun t=0 ve t= çn aldığı değerler aşağıda gbdr [33]: S(0)= lms(t)=1 t 0 S( )= lms(t)=0. t Tehle Fonsyonu Tehle fonsyonu, t zamanına adar yaşayan brmn (t, t+δt) zaman aralığında yaşamının sona ermes rsnn br tanımıdır. Tehle fonsyonu, P(t T t + Δt T > t) h(t ) = lm t 0 Δt bçmnde tanımlanır. Tehle fonsyonu, olasılı yoğunlu fonsyonu ve yaşam fonsyonu ullanılara f(t) h(t)= S(t) eştlğ yardımıyla da elde edleblr. h(t) aşağıda özelller taşır: 1.h(t) 0 2. h(t)dt [33]. 0 20

35 3.5. Yaşam Çözümlemes Yöntemler Yaşam tablosu, yaşam dağılımı ve Kaplan Meer yaşam fonsyonu tahmn yöntemlernn tümü yaşam süresnn dağılımını br örnelemden tahmn etme çn ullanılan yöntemlerdr. İ ya da daha ço grubun yaşam olasılılarını arşılaştırma çn ullanılan yöntemler vardır. Yaşam çözümlemesnde, yaşam süres üzernde açılayıcı değşenlern etlern modellemede ullanılan regresyon modeller mevcuttur [34] Yaşam Olasılılarının Tahmn Yaşam Tablosu Yöntem Yaşam tablosu yöntemnde (lfe table method; actuaral method), yaşam süreler aralılara bölünür ve her br aralıta başarısızlı sayısı ölçülür. Bu yöntemde varsayım vardır. Brncs belrl zaman aralığı çnde durdurmaların rastlantı eser olduğu, ncs j zaman aralığı çnde yaşam olasılığının önce zaman aralılarından bağımsız olduğudur. j=1,2,.., m tane aralı çn t le t zaman aralığında m j, başarısızlı sayısını, c j, ' ' j j 1 durdurulmuş gözlem sayısını ve n j yaşayan brm sayısını yan j. aralığın başında rste olan brm sayısını göstersn. Durdurmanın j. aralı boyunca te düze gerçeleştğ varsayımı altında bu aralı boyunca rste olan brm sayısı başarısızlı olasılığı n n (c / 2) le, j. aralıta ' j j j ' m j / n j le ve arşılı gelen yaşam olasılığı n m / n le ' ' j j j hesaplanır. Yaşam fonsyonunun yaşam tablosu tahmn, ' n * j m j ' ' S (t) t ' t<t 1, =1,2,...,m j1 n j bçmnde elde edlr [35] Kaplan Meer Tahmn Kaplan Meer tahmn, Product Lmt tahmn olara da blnr. Bu tahmn yöntem, yaşam olasılılarını elde etme çn en ço ullanılan yöntemlerden brdr. Kaplan Meer tahmn edcs sürel yaşam verlern ullanara yaşam fonsyonunu bulur. Gözlem sınırlarının blnmes gerel değldr ve az sayıda brm çn de ullanışlıdır. n brm üzernden gözlenen ve n olma üzere başarısızlı süreler t 1 < <t şelnde sıralandığında, t j de başarısızlıların sayısı m j le ve yaşam süreler gözlenmemş brmler çn durdurma zamanları L j le gösterldğnde S(t) nn Kaplan Meer tahmn, Ŝ(t) n m j j jt n j 21

36 şelnde tanımlanır. Burada n j, t j zamanında rste olan yan t j den hemen önce durdurulmamış ve yaşayan brmlern sayısıdır. Durdurma zamanı L j, gözlenen başarısızlı zamanına eştse durdurma zamanının başarısızlı zamanından ε adar büyü olduğu varsayılır. Bu varsayım durdurulmuş brme at başarısızlı zamanının end durdurma zamanından büyü olacağı varsayımından aynalanmatadır. Durdurma yosa, n 1 = n ve n j 1 n j m (j=1,2,,) j olur ve Ŝ(t) (Yaşam süres t olan gözlemlern sayısı)/n, t 0 olara gösterlen deneysel yaşam fonsyonuna dönüşür. Durdurma olduğunda yaşam fonsyonunun varyans tahmn, Var(S(t)) ˆ ˆ 2 S (t) m n (n m ) j:t jt j j j j eştlğ le hesaplanır. Durdurma olmadığında se varyans tahmn, S(t) ˆ 1 S(t) ˆ Var(S(t)) ˆ n bçmndedr [36] Yaşam Eğrlernn Karşılaştırılmasında Kullanılan Yöntemler Kaplan Meer tahmn le elde edlen ya da daha fazla yaşam olasılığının arşılaştırılmasında ullanılan parametr olmayan testler vardır. Bu testlerden bazıları, log-ran, Gehan, Peto-Peto ve Tarone-Ware testlerdr [37,38]. Orantılı tehleler varsayımı sağlandığı durumda en ço ullanılan test log-ran testdr. Bu test Mantel Haenszel test olara da blnr. Log-ran test le. düzey çn başarısız olan brmlern gözlenen sayısı le belenen sayısı arasında farlılı ncelenr. Brnc düzey çn başarısız olan brmlern belenen gözlem sayısı, n m 1j j e 1j j=1, 2,..., ve =1,2 n j bçmnde elde edlr. Burada m 1j, j. başarısızlı zamanında brnc düzeyde durdurma sayısı, m 2j j. başarısızlı zamanında nc düzeyde durdurma sayısı olma üzere m j = m 1j + m 2j dr. n 1j, j. başarısızlı zamanında brnc düzeyde rste olan brm sayısı ve n 2j, j. başarısızlı zamanında nc düzeyde rste olan brm sayısı olma üzere n j = n 1j + n 2j dr. 22

37 O, başarısız olan brmlern gözlenen sayısı ve E, başarısız olan brmlern belenen sayısı olma üzere, O E m e =1,2 j j j1 bçmndedr ve O Efarının varyansı, n n m (n m ) Var(O ˆ E ) =1,2 1j 2 j j j j 2 j1 n j(n j1) olma üzere log-ran test statstğ, U L 2 (O E ) Var(O E ) eştlğ le hesaplanır. v 1j 2 j j j j 1j 2 n j(n j1) n n m (n m ) olara gösterlme üzere U L varyansı, Var(U L) v r j1 1j bçmndedr. Başarısızlı zamanlarının yeterl olması durumunda, U L Var(U ) L olduğundan, N(0,1) 2 UL Var(U ) L 2 1 fades br serbestl dereces le -are dağılımı gösterr. Orantılı tehleler varsayımı sağlanmadığında Gehan ve Peto-Peto testlernn dğer testlerden daha güçlü olduğu, log-ran testnn se böyle durumlarda uygun olmadığı, ters durumda se log-ran testnn en yüse güce sahp olduğu fade edlmetedr [39]. Log-ran test tüm başarısızlılara eşt ağırlı verren Gehan ve Peto-Peto testler eren görülen başarısızlılara daha fazla ağırlı vermetedr. Bu nedenle, Gehan ve Peto-Peto testlernn yaşam dağılımlarında eren farlılıları belrlemes daha olası en, logran test sağ uyruta farlılılar çn daha duyarlı olmatadır [34, 40]. 23

38 İ dağılım farlı, faat onların tehle ya da yaşam fonsyonları çaışıyorsa log-ran ve Gehan ço güçlü değldr. Bu durumda Tarone-Ware gb dğer testler nceleme geremetedr. Ağırlılandırılmış log-ran testlernden br olan Tarone-Ware test statstğnde f sabt br fonsyon olma üzere en yaygın ullanılan ağırlı fonsyonu 1/2 w j f (n j) n j şelndedr ve wj 1olduğunda Tarone-Ware Test statstğ log-ran test statstğne dönüşür [37] Regresyon Modeller Brço durumda ncelenen yaşam süresnn başa fatörler tarafından da etlenebleceğ göz önünde bulundurulduğunda, bağımlı değşen olan yaşam süres üzernde açılayıcı değşenlern de etlernn modellendğ regresyon modeller yaşam çözümlemesnde öneml br yer almatadır. Modelleme sürecnn amacı tehle fonsyonunu etleyen açılayıcı değşenler belrleme ve brme at tehle fonsyonunu elde etmetr. Yaşam çözümlemesnde regresyon modeller yarı parametr ve parametr regresyon modeller olma üzere bölümde ncelenecetr Yarı Parametr Regresyon Modeller Cox regresyon model, tabaalandırılmış Cox regresyon model ve genşletlmş Cox regresyon model yarı parametr regresyon modellerdr. Orantılı tehleler model olara da blnen Cox regresyon model orantılı tehleler varsayımına dayanmasına rağmen yaşam süreler çn olasılı dağılımının belrl br bçm yotur. Cox regresyon modelnde açılayıcı değşenler vetörü x (x 1, x 2,..., x p) ve h 0(t) açılayıcı değşene sahp olmayan (x=0) br brmn temel tehle fonsyonu olma üzere x blndğnde yaşam süres T nn tehle fonsyonu, h(t x 1,x 2,...,x p) h 0(t)g(x 1,x 2,...,x p) ya da h(t x) h (t)g( x) 0 bçmnde gösterlr. Cox regresyon model g(x) fonsyonunun açılayıcı değşenlern üstel fonsyonu olduğunu varsayar ve b (b 1,b 2,...,b p) açılayıcı değşenlern atsayılarını gösterme üzere g(x), p g( x) exp b jx jexp( bx) j1 bçmnde fade edlr. Bu durumda tehle fonsyonu, 24

39 p h(t x) h 0(t)exp b jx j h 0(t)exp( bx) j1 bçmnde fade edlr [34]. Uzun sürel yaşam verler le çözümlemeler yapıldığında açılayıcı değşenlern değerlernn zamanla değştğ dolayısıyla tehle fonsyonunun da değşme uğradığı görülmetedr. Bu durumda orantılı tehleler varsayımı bozulmata ve orantısız tehleler ortaya çımatadır. Orantılı tehleler varsayımının sağlanmaması durumunda Cox regresyon model ullanılamamatadır. Tabaalandırılmış Cox regresyon modelnde orantılı tehleler varsayımını sağlamayan değşenler tabaalandırılır. Tabaalandırılmış ver alt gruplara ayrılır ve model her br tabaa çn uygulanır. Temel tehle fonsyonu tabaalar arası farlı olduğundan tehleler orantılı değldr [41]. Cox regresyon modelnde zamana bağlı değşenler varsa ve gözlem süres uzun se orantısız tehleler ortaya çıar. Bu durumda genşletlmş Cox regresyon model ullanılır. Zamandan bağımsız değşenler x 1, x 2,..., x p 1, zamana bağlı değşenler x 1(t),x 2(t),...,x p 2 (t), b ve δ atsayılar vetörü, p 1 orantılı tehleler varsayımını sağlayan, p 2 orantılı tehleler varsayımını sağlamayan açılayıcı değşenlern sayısı olma üzere genşletlmş Cox regresyon model, p1 p 2 h(t, x(t)) h 0(t)exp bx jx j(t) 1 j1 bçmndedr [7, 41] Parametr Regresyon Modeller Yaşam süres çn belrl br dağılım varsayımında bulunan modeller parametr regresyon modellerdr. Parametr regresyon modeller çn yaşam süresnn dağılımı belldr. Bu dağılıma at temel tehle fonsyonu ullanılara parametr regresyon model çn oşullu tehle fonsyonu bulunur [42]. Parametr regresyon modeller çn yapılan tahmnler daha esn olmatadır. Parametr regresyon modeller orantılı tehleler modeller ve hızlandırılmış başarısızlı süres (accelerated falure tme; AFT) modeller olma üzere ye ayrılmatadır. Orantılı tehleler regresyon modeller, üstel, Webul ve Gompertz regresyon modellerdr. AFT modeller se üstel, Webull, log-normal, loglojst ve genelleştrlmş gamma regresyon modellerdr. Parametr orantılı tehleler 25