TRAVMA SONRASI STRES BOZUKLUĞU FARMAKOTERAPİSİ. Dr.K.Oğuz Karamustafalıoğlu Üsküdar Üniversitesi

Transkript

1 TRAVMA SONRASI STRES BOZUKLUĞU FARMAKOTERAPİSİ Dr.K.Oğuz Karamustafalıoğlu Üsküdar Üniversitesi

2 Açıklama( ) Araștırmacı : Eli Lilly, Pfizer, Johnson and Johnson, Lundbeck, Astra Zeneca Danıșman: Eli Lilly, Pfizer, Johnson and Johnson,Lundbeck, Astra Zeneca, Aİİlaç, Ali Raif İlaç, BMS, Servier Konușmacı : Eli Lilly, Johnson and Johnson, Astra Zeneca, Servier,Bilim İlaç,Ali Raif İlaç

3 Sunum İçeriği TSSB ve genel tanımı TSSB Nöropsikiyatrisi İlaç tedavilerinin kanıta dayalı açıklanması TSSB tedavisinde algoritmalar

4 DSM-IV PTSD Tanısı Travma Yeniden Yașantılama Kaçınma ve Donuklașma Artmıș Uyanıklık ( 4 Ana Özellik) Klinik olarak belirgin sıkıntı veya ișlevsellikte bozulma

5 Travmatik Olay ve Birey Birey olaya maruz kalmalı Birey olayda hayatta kalmalıdır Travmayı birey bizzat kendisi yașantılayalabilir Olaya birey șahit olmuș ve bașkaları yașantılamıș olabilir Bireyin travmatik olayı anlamlandırma șekli yașantılamak kadar önemlidir

6 DSM-IV ve Travma Örnekleri Gerçek ölüm Ölüm tehdidi Ciddi yaralanma Bireyin selfinin fiziksel bütünlüğüne tehdit Bașkalarının fiziksel bütünlüğüne tehdit

7 Yüksek Riskli Bireyler Cephe yașantısı veya tecavüz mağdurluğu gibi travmatik olay bașından geçen yüksek riskli bireylerde yapılan epidemiyolojik çalıșmalardan çıkan sonuç Travmatik olay ardından PTSD olușması kural değil İSTİSNADIR Travma yașayanların sadece % inde PTSB gelișebilir

8 TSSB Travmatik stresörler post travmatik stres bozukluğuna(tssb) yol açabilir ABD de TSSB yaklașık % 8 oranında tespit edilmiștir Avcılar da depremden 2 yıl sonrası yapılan 15,000 kișiyi içeren çalıșmada TSSB oranı % 8,1 bulunmuștur (Karamustafalıoğlu ve ark) Istanbul terör saldırıları sonrasında TSSB oranı olaydan bir yıl sonra değerlendirildiğinde 174 kișide % 8 bulunmuștur (Karamustafalıoğlu ve ark.) Çoğu travma mağduru için TSSB yașam boyu devam eden bir tabloya dönüșebilir

9 PTSB NÖROPSİKİYATRİSİ

10 NORADRENERJİK SİSTEM SEROTONERJİK SİSTEM DOPAMİNERJİK SİSTEM GABA VE GLUTAMAT SİSTEMİ ENDOJEN OPİYATLAR HPA EKSENİ

11 PTSB belirtileri biyolojik ve psikolojik etkenlerin bir bileșkesidir İç ve dıș çevreden ulașan bilgileri süzme ve ișleme amacıyla Beyin sapı Talamus, Bazal ganglion Limbik sistem, Serebellum önemli bir sistem oluștururlar. Uyaranlara uygun yanıt verilebilmesi için bu sistemin uyum içinde olması gerekir.

12 Sistem Arızaları Ancak PTSB de bu sistemin ișlevlerinde aksamalar meydana gelmektedir. Beyinde saldırgan ve zararlı belirtileri algılama açısından en hassas bölge amigdaladır. Esas olarak strese verilen yanıtı belirleyen amigdala korkunun sebep olduğu nörokimyasal süreçleri aktive eder.

13 Strese Sempatik Yanıt Vücutta strese karșı verilen en çabuk yanıtlardan biri olan sempatik boșalım sonucunda kalp atım hızında ve kan basıncında artıș meydana gelir. İskelet kaslarında kan akımı ve glukoz tüketimi artar. Böylece karșıt durumdan kaçma yanıtı olușur. Bu, savaș ya da kaç reaksiyonu olarak tanımlanmıștır.

14 Parasempatik Yanıt Bunun ardından, sempatik sinir sisteminde bağımsız olan parasempatik yanıt ortaya çıkar. Beyin nöropeptitleri hipotalamo-hipofizer adrenal ekseni aktive eder ve sonuçta adrenal bezden kortizol salınır. Katekolaminler hayati organların enerji kullanımını arttırırken Kortizol stresin bașlangıcında sempatik aktivasyonu ve diğer nöronal savunma reaksiyonlarını yani strese yanıtı sona erdirir.

15 Korku ve anksiyetenin nörokimyasal temeli Bazı nörotransmitter ve nöropeptidler korku ve anksiyete yanıtlarının ortaya çıkmasında rol oynayan beyin alanları üzerine etkirler. Bu maddeler stres sırasında salınır ancak kronik stres bu sistemlerde uzun süreli yapısal değișimlere yol açar.

16 Strese yanıt uyum mudur? Bu sistemler tehdit anında organizmayı artan dikkat ve uyanıklıkla,belleğin düzenlenmesiyle, planlamayla ve eylem için hazırlık yapmayla hazırlarlar. Gene kalp atım hızı,enerjinin hızla düzenlenmesi gibi çevresel etkilerde de bulunurlar. Strese yanıt öncelikli olarak uyuma yöneliktir, yașamı sürdürmede değerlidir, ancak kronik aktivasyonları uyum sorunu olușturmaktadır.

17 NORADRENERJİK SİSTEM NE tehlikelerle bașa çıkmada temel nörotransmitter olarak kabul edilmektedir. NE beyinde en çok locus ceruleus adı verilen bölgede bulunmaktadır.

18 Locus ceruleus Locus ceruleus; limbik sistem,serebral kortex, serebellum ve hipotalamusun noradrenerjik girdisini sağlar. Dolayısıyla locus ceruleus korku ve alarm yanıtına aracılık eder.(van der Kolk,1985). Kedilerle yapılan bir çalıșmada köpek görme durumunda LC da noradrenerjik aktivite artarken, fare görme durumunda bu aktivasyon izlenmemiștir. (Krystal,1989)

19 NE ve PTSB Noradrenerjik sistem PTSB de en çok incelenen sistemdir. Noradrenerjik sistem PTSB de anksiyete,korku, vijilans ve seçici dikkatte rol oynar. Ayrıca bellek ve öğrenmedeki rolü çok önemlidir. (Bremmer,1993). Noradrenerjik sistemin tonik aktivitesi dikkatli taramayı, Noradrenerjik sistemin fazik aktivitesi ise odaklanılmıș ve seçici dikkati sağlar

20 Noradrenalin PTSB de tonik/fazik dengesi bozulur ve neticede flashback ler ve uygunsuz düșünce tarzları gelișmeye bașlar.(nutt 2000, Hageman 2001) PTSB nin anlașılmasında hayvan modellerinden biri olan kaçınılmaz șok modeli önem tașır. Burada stresten kaçamama,öğrenme,ödül motivasyonunda ve araștırıcı davranıșta azalma ile PTSB deki bilișsel ișlevlerde bozulma,sosyal geri çekilme davranıșı ve duygulanımdaki sığlașma benzer bulunmuștur. Öğrenilmiș çaresizlik durumu NE nin azalmasıyla ilișkilidir

21 Noradrenalin Șok ile ilk kez karșılașıldığında NE sentez ve salınımında artıș olur; ancak tekrarlayan stresle birlikte amigdala,hipokampus,hipotalamus,korteks gibi bölgelerdeki tüketim neticesinde üretim tüketime yetișemez hale gelir.(simpson/weiss,1988). Buna ikincil olarak,postsnaptik adrenerjik reseptörlerde duyarlılık artıș olur.bu da tekrarlayan hafif streslerde dahi koșullanmıș yanıt ın ortaya çıkmasına sebep olur.

22 Noradrenalin Vietnam gazilerinde yapılan çalıșmalarda 24 saatlik idrarda NE atılımı artmıștır. Trombosit alfa-2 reseptör sayısı ve lenfosit bazal camp ve Adenilat Siklaz düzeylerini azalmıș olarak tespit etmișlerdir. (Pittman 1990). Bu bulgular telafi edici down-regülasyon ve yanıt verme kapasitesinin azalmasına sebep olan kronik NE yüksekliğini yansıtmaktadır.

23 LC ve Uzantıları LC un hipokampus ve amigdalaya uzanan noradrenerjik projeksiyonları bellekten çağırmayı kolaylaștırıcıdır. Yașantıyla ilgili anıların kodlanması LC un uyarılması ve amigdalaya yansıtılması ile olur

24 SEROTONERJİK SİSTEM Kaçınılmaz șok modelinde noradrenerjik sisteme odaklanılsa da, TAD ve SSRI ların serotonin miktarını artırarak öğrenilmiș çaresizlik belirtilerini azalttıkları görülmüștür.(giral ve arek,1988). Yani travma yanıtında serotonin de rol oynar.

25 Serotonin Travma karșısındaki serotonerjik yanıt, hayvanlardaki tecrit modeliyle açıklanmaya çalıșılmıștır. Buna göre tecrit (forced isolation)le birlikte artan saldırganlık; azalmıș serotonin düzeyine bağlıdır. Bu azalmayla birlikte așırı uyarılma,agresif görünüm ortaya çıkmaktadır(weismann ve Herbert 1972,Saporta ve van der Kolk 1997). Bu da TSSB fenomenolojisi ile örtüșür

26 Serotonin ve agresyon Copenhover,1989 da yaptığı çalıșmada serotonin boșaltıcı ajanların agresyonu artırdığını, Serotonin agonistlerininse agresyonu azalttığını göstermiștir.

27 Agresyon 2000 de intihar girișimi olmayan ancak agresyonu olan 64 hastada Stanley ve ark. BOS 5-HIAA düzeylerinin anlamlı oranda düștüğünü göstermișlerdir.

28 Ayrılık modeli 1987 de yapılan anneden ayrılan maymunun iki zamanlı isyan ve umutsuzluk yanıtı sergilemesiyle ortaya atılmıștır.(abor Crombie/Jacobs). Bu modelde serotonin isyan davranıșı NE ve DA ise umutsuzlukla ilișiklendirilmiștir Ayrılık ve zorunlu tecrit modellerinden serotonin ve katekolaminlerin olușturduğu uyarılmayı ayarlayabileceği neticesi çıkarılabilir.

29 Serotonin ve Öğrenilmiș Çaresizlik Petty ve arkadașları 1997 de öğrenilmiș çaresizlikle serotonin ilișkisini açıklamaya çalıșmıșlardır. Stresle birlikte mpfc den salınan dopamin, serotonin salınımını artırarak serotonin depolarını boșaltır, Öğrenilmiș çaresizlikle sonuçlanır. mpfc e imipramin veya serotonin verilmesiyse edinilen öğrenilmiș çaresizliği geri çevirebilmektedir

30 Kaçınma Korku uyaranı dorsal raphe den amigdalaya uzanan serotonerjik yolağı aktive ederek kaçınma davranıșı ortaya çıkarabilmektedir.(hensmann,1991)

31 OPİOİD SİSTEMİ Stres endojen opiyat sisteminde bazı değișikliklere yol açmaktadır.(van der Kolk,1985). Opioid sistemi TSSB nin Ağrı toleransı, Duygusuzluk, Depersonalizasyon Așırı uyarılmıșlık belirti grubu ile ilintilidir.

32 Analjezi Șokla karșılașan hayvanlarda stresin olușturduğu analjezinin ortaya çıktığı görülmüștür. (Coid,1993). Bu durum sonraki streslerle birlikte koșullu yanıt olarak hipoaljezinin olmasıyla karșımıza çıkar.

33 Ağrı PTSB li Vietnam gazilerinde travmatik hatıraların yeniden yașandığı anlarda ağrıya karșı toleransın arttığı gösterilmiș. Bu tolerans opioid reseptör blokörü olan naloksanla geri çevrilmiștir.

34 Opiat sistemi PTSB de saptanan plazma Beta endorfin bazal seviyelerinin ve Ağrı eșiğinin düșük olması, PTSB ve opioid sistemi ilișkisini göstermektedir. PTSB de kișilerin sosyal kaçınmalarında opiyat sistemi etkili olabilmektedir. Nitekim hayvanlarda kısa süreli sosyal tecrit sonrası yakın ilișki kurma davranıșı opiyat reseptör blokajı ile artırılabilmiștir.

35 Opiat Opiyatlar LC un ateșlenme hızını düșürerek uyarılmayı azaltır. Gene șok öncesi opiyat verilmesi norepinefrin salgılanmasını baskılamaktadır.

36 Opiat çekilmesi PTSB nin așırı uyarılma bulgularıyla egzojen opioid çekilme bulguları benzeșmektedir. PTSB hastaları endojen opioidlerin çekilmesini engellemek için travmayı arayan bir davranıș sergiledikleri öne sürülmektedir. Strese tekrar maruz kalmak,egzojen opioid uygulaması ile benzer etkiler olușturuyor olabilir.

37 Opiat çekilmesi TSSB deki uyku bozukluğu, hiperaktivite ve patlama tarzındaki saldırganlıkları açıklıyor olabilir te Bills ve 1994 te Iberra, bir opioid reseptör antagonisti olan naltreksonu PTSB tedavisinde denemișler, Flashbackler düzelmiș ve tedavi sonlanması ile birlikte belirtilerde tekrarlama görülmüștür.

38 DOPAMİNERJİK SİSTEM Stres mpfc de dopaminerjik aktivasyona yol açar. Stres öncesi BDZ uygulaması ise dopamin nörotransmisyonunu azaltmaktadır. Bremmer ve ark te dopamin ve dopamin boșalımına yol açan kokainin paranoid belirtilerin yanı sıra hipervijilansa sebep olduğunu göstermișlerdir.

39 Dopamin Gene bellekle ilișkisi olan PFC nin stres sonrası aktive olması sebebiyle PTSB de görülen bellek bozukluklarının dopaminerjik sistemle ilișkili olabileceği öne sürülmüștür.(deutch,1990)

40 GLUTAMAT ve GABA Glutamat birincil uyarıcı nörotransmitter olup,hafıza ve bilinç olaylarında duyusal bilgileri beyne kaydetmede önemli rol oynar. TSSB de NMDA ve AMPA reseptörleri önemlidir.

41 Diğer reseptörler AMPA reseptörleri algılamada önemli iken, hafızanın kodlanması için her iki reseptörün birlikte aktivasyonu gerekir. GABA ise; en çok GABA-A reseptörü üzerinden nöronları inhibe etmektedir. Glutamat, AMPA/NMDA reseptörleri üzerinden ileri besleme ile GABA yı aktive eder. Dolayısıyla uyarıcı ile inhibe edici dengesi sağlanır.

42 Glutamat Așırı stres sonucu GABA ile olușan down regulasyon glutamat sisteminin ağır basmasına; bu da hatıranın hafızaya yerleșmesine sebep olur. TSSB olușumunda NMDA reseptör sisteminin așırı uyarılmasının etkili olduğu öne sürülmüștür

43 BDZ BDZ in GABA etkilerini potansiyelize etmeleri ve alkolün buna ek olarak NMDA blokajı yapması ; PTSB de amnezi sağlamak amacı ile alkol ve BDZ kullanımına yol açmıștır. Ancak bu ajanlar anterograd amneziyi sağlarken, Retrograd amnezi sağlamakta bașarısızdırlar.

44 BDZ!!!!!!!!!!!! Dolayısıyla 1996 da Gelpin in gösterdiği gibi posttravmatik erken de olsa BDZ kullanımının prognoza olumlu katkısı bulunmamaktadır.

45 HPA AKSI Akut stres döneminde CRF, ACTH ve periferal kortizol düzeylerindeki artıșın, anksiyete,korku,bellek dalgalanmaları ve așırı uyarılmadan sorumlu olabileceği belirtilmiștir. NA sistemle CRF-HPA eksen sistemi arasında karșılıklı bir uyarım mevcuttur. Intraserebroventriküler olarak hayvanlara uygulanan CRF LC un ateșlenme hızını artırmaktadır.

46 Kortizol Akut stres esnasında kortizol seviyeleri artarken, TSSB gelișen hastalarda, TSSB olmayan kișilerdekine göre kortizol düzeyleri daha düșük bulunmuștur. TSSB olan hastalarda yapılan çalıșmalarda, serebrospinal sıvıda CRF nin arttığı bulunmuștur.(bremmer 1997)

47 Kortizol TSSB olan hastalarla yapılan bir çok çalıșmada bu hastaların kortizol düzeyleri sağlıklı kontrol grubuna diğer psikiyatrik hastalığı olan bireylere ve benzer travmaya maruz kalmasına karșın bozukluk gelișmemiș bireylere göre daha düșük olarak bulunmuștur.(mason 1986, Yehuda 1990,1993)

48 Travma șiddeti ve kortizol Travmayla karșılașmanın ağırlığıyla plazma kortizol düzeyleri arasında da ilișki bulunmaktadır. Vietnam lı 2490 askerle yapılan bir çalıșmada, savașı en ağır biçimde yașayan askerlerin plazma kortizol düzeyleri diğerlerine göre anlamlı olarak daha düșüktür.(boscanino 1996)

49 CRF TSSB hastalarında serebrospinal sıvıda CRF konsantrasyonları normal kișilere göre yüksektir. TSSB de hipokampüs hacminin azalması ve de hipokampusun CRF salınımında inhibitör rol oynaması,bu CRF artıșı için bir açıklama olabilir.

50 CRF CRF LC üzerinden adrenerjik aktivasyon yapar. CRF üzerinden TSSB deki artmıș sempatik tonusun açıklanabileceğini düșündürebilir. CRF antagonistleri așırı uyarılmıșlık belirtilerini engellemek amacı ile kullanılır.

51 Reseptörler PTSB de periferal lenfosit glukokortikoid reseptörleri artmıștır. Aynı zamanda mevcut reseptörlerin duyarlılığı da artmıștır. Bu duyarlılık ve sayı artıșı, HPA aksının da duyarlılașmasına ve artmıș CRF ye uygun ACTH yanıtının verilememesine neticede düșük kortizol seviyesine yol açmaktadır.

52

53

54

55 PTSB ve Farmakolojik Müdahele Travma ilișkili bozukluklarda semptomlara aracılık eden altta yatan beyin devreleri hakkında bilgiler arttıkça PTSB için daha etkili tedaviler geliștirilebilir. Travma ve maruziyet sonrasında gelișen biyokimyasal tablolara müdahele

56 Travma için hangi Müdahele? Travmaya maruziyetin hemen ardından PTSB gelișmesini önleme Gelișmiș olan PTSB yi klinik iyileștirme İyileșme sonrasında olușabilecek yeni maruziyetlere karșı NÖROPROTECTION!

57 PTSB Gelișimini Engelleme Betabloker (propranolol) Kortikosteroid uygulama Benzodiazepinler arttırır

58 Kanıt Düzeyi A= Randomize klinik çalıșmalar B=Randomizasyon veya plasebo karșılaștırması olmaksızın İYİ DESENLİ KLİNİK ÇALIȘMALAR C=Hizmet ve naturalistik klinik çalıșmalar klinik gözlemle birleștiğinde bu ilacın kullanımını güçlü olarak önerir F=Klinik ve deneysel olarak test edilmemiș birkaç gözlem

59 SSRI lar İlaç Kanıt düzeyi Doz mg/ gün Endikasyon (Tümü) Paroksetin A B,C,D semptomlarını azaltır Sertralin A Klinik global düzelme sağlar Fluoksetin A Öfke, agresyon,impulsivite,intihar düșüncesi gibi ek semptomları azaltır Fluvoksamin B Relapsı engeller Essitalopram C Sitalopram F 20-60

60 Diğer antidepresanlar İlaç Kanıt düzeyi Doz mg/gün Endikasyon Venlafaksin A Etkin AD Mirtazepin A Etkin AD Bupropion A Etkin AD Trazodon C SSRI sinerjistik ve SSRI tetiklediği uykusuzluğu giderir Duloksetin C Etkin AD

61 İlaç Trisiklikler Diğer ilaçlar Kanıt düzeyi Doz mg/gün Endikasyon İmipramin A B semptomlarını azaltır Amitriptilin A Global düzelme olușturur Desimipramin A Bir RCT etkisiz Fenelzin Inhibitörü MAOI A B semptomlarını azaltır global düzelme olușturur Siproheptadin serotonerjik ajan A 4-24 Önerilmez PTSB yi kötüleștirir geçmiște kabuslara iyi gelir iddiası var

62 Anksiyolitik ve Glutamerjikİlaçlar İlaç Kanıt düzeyi Doz mg/gün Endikasyon Benzodiazepinler Alpralozam A Önerilmez Nüve B ve C küme belirtileri azaltmaz Klonazepam B 1-8 Sadece genel anksiyete ve insomnide etkin Buspiron F Etkinlik kanıtı az D-sikloserin NMDA kısmi agonisti F Uzamıș ekspojurla birlikte PTSB șiddetini azaltır, kognisyonu düzeltir Glukokortikoidle r hidrokortizon A 5-30 Daha sonrası için PTSB olușumunu septik șok ve kardiyak cerrahi sonrası engeller

63 İlaç Antikonvülzanlar Kanıt düzeyi Doz mg/gün Endikasyon Valproat A RCT çok denekli etkisiz Tiagabin A 4-12 RT çok denekli etkisiz Karbamazepin B B ve D semptomlarını azaltır impulsif saldırgan ve șiddete yönelik davranıșı azaltır Gabapentin F Küçük çalıșma olumlu etki! Lamotrijin A /B RCT az denekli orta etki Topiramat B Etki gösterilememiș

64 Antiadrenerjikler İlaç Kanıt düzeyi Doz mg/gün Endikasyon Prazosin A 6-10 PTSB gece kabusları ve insomnide belirgin etkinlik Propranolol B B ve D semptomlarına etkililik Akut olarak verildiğinde fizyolojik tepkisellikte azalma PTSB de değil Guanfasin A 1-3 RCT etkisiz açık çalıșmalarda olumlu sonuçlar

65 Antipsikotikler İlaç Kanıt düzeyi Doz mg/gün Atipik AP ler Endikasyon Risperidon A 4-16 PTSB semptom kümelerine ve agresyona karșı etkililik ön bulgusu Olanzepin A 5-20 Diğer ajanlara kısmi yanıt verenlere güçlendirme tedavisinde rolü olabilir Ketiapin B Tipik AP ler Tioridazin F Önerilmez Klorpromazin F Önerilmez Haloperidol F 1-20 Önerilmez

66 Tedavi Kılavuzları 35 kısa dönem (14 hafta), randomize çift kör çalıșma,4597 denek mevcut. CAPS ile yapılan 17 çalıșmada ilaç gruplarında semptom șiddeti belirgin șekilde azalmıș (N=2505) CGI ile yapılan 13 çalıșmada ilaç grupları plaseboya üstünlük göstermiș (N= 1272) İlaç yanıtı % 59.1( N= 644) ve plasebo yanıtı % 38.8 (N= 628) bulunmuș Stein D et al.pharmacotherapy of PTSD:A Review of MetaAnalyses and Treatment Guidelines CNS Spectr 14:1 ( Suppl 1 ) 2009

67 İlaç Grupları İlaç grupları arasında yanıt ve semptom siddetini azaltmak konusunda en inandırıcı kanıtlar SSRI lar ile mevcuttu Plasebo ile karșılaștırıldığında tolarabilite iyi bulunmuștur Uzun dönem çalıșmaların kıtlığı tüm meta-analizlerde bildirilmiștir Stein D et al.pharmacotherapy of PTSD:A Review of MetaAnalyses and Treatment Guidelines CNS Spectr 14:1 ( Suppl 1 ) 2009

68 TSSB tedavisinde antidepresan dıșı seçenekler Antipsikotikler, antikonvülsanlar,adrenerjik inhibitör ilaçlar, opioid antagonistleri benzodiazepinler ve diğer ajanlar ( 63 yazı) A kanıt düzeyi yok, B kanıt düzeyi 5, C kanıt düzeyi 7 SSRI ın etkili olmadığında risperidonun tedaviye eklenmesi etkili bulunmuș Adrenerjik inhibitör prazosin gece kabusları ve uykusuzluğun belirgin olduğu hastalarda etkili Berger W et al.pharmacologic alternatives to antidepresants in PTSD:A systemic review Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry

69 Sonuç PTSB tedavisinde farmakoterapi etkilidir SSRI lar ilk seçenek ilaçlardır Bazı durumlarda diğer grup ilaçlar düșünülebilir. Uzun dönem tedaviler gereklidir

70 Teșekkür Katkıda bulunan Uzman Dr. Sibel Bozkurt Bolluk a teșekkür ederim