Akciğer Kanserlerinde Hedefe Yönelik Tedaviler ve Radyoterapi. Rıza Çetingöz DEÜTF Radyasyon Onkolojisi A.D

Transkript

1 Akciğer Kanserlerinde Hedefe Yönelik Tedaviler ve Radyoterapi Rıza Çetingöz DEÜTF Radyasyon Onkolojisi A.D X. UROK Nisan 2012 Cornelia Diamond Antalya

2 Sunum Planı Lokal ileri akciğer kanserlerinde tedavi Hedefe yönelik tedavilerde etki mekanizmaları Farklı hedefe yönelik tedavilerde klinik çalışma sonuçları

3 Özet Lokal ileri KHDAK de, RT ile eşzamanlı uygulanan hedefe yönelik ajanlar yeni bir tedavi modalitesi Çalışmalarda EGFR ve VEGFR inhibitörleri kullanılıyor Güvenli ve etkin olabileceğine ilişkin önbilgi faz II çalışmalarda

4 Özet Bazı çalışmalar bildiri Hasta sayıları sınırlı Çelişkili sonuçlar Faz III çalışmalar gerekli Hangi grubun yararlanabileceğine ilişkin prediktif faktörler tanımlanmalı

5 Özet Genel eğilim anti-egfr ve anti-anjiojenik ajanlara yönelik Anti-anjiojeniklerde veri yeterli değil Optimal uygulama şekli belli değil Klinik çalışmalar dışında henüz rutin değil

6 Akciğer kanserleri Çok sık karşılaşılan Kansere bağlı en sık ölüm nedeni İnoperabl olgularda kemo/radyoterapi standart

7 Eşzamanlı Tedaviler Yerel hastalık kontrolü: % Sistemik hastalık kontrolü: % SK 5 %15-20

8 Arayışlar RT de teknolojik ilerlemeler (YART, GKRT, SART) PKI Farklı kemo+radyoterapi modaliteleri Hedefe yönelik tedaviler

9 Genetik ve moleküler düzeyde bilgi artışı Proliferasyon ve transformasyondan sorumlu etmenler

10 Tümör gelişiminde Karmaşık yapı: Büyüme sinyallerine duyarlılık Büyüme karşıtı sinyallere duyarsızlık apoptozisin engellenmesi Sınırsız replikasyon Anjiogenezis

11 Bronş epitel dokusu Epitelyal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) aşırı salgılanması (ekspresyonu) Anjiogenezis

12 EGFR Transmembran glikoproteini Ekstrasellüler ligand bağlanma bölgesi Transmembran bölgesi Tirozin kinaz içeren sitoplazmik bölge

13

14 EGF ve TGF, EGFR a bağlanır reseptor dimerizasyonu ve reseptörün TK aktivitesinin başlaması reseptör otofosforilizasyonu sinyal ileti yolakları hücre proliferasyonu apoptozisin engellenmesi anjiogenezis

15 Tirozin Kinaz Protein fosforilizasyonunu sağlayan enzim Sinyal iletiminde rol oynar Hücrelerin çoğalması ve apoptozosi kontrol eder

16

17 Hedefe Yönelik Ajanlar Proliferasyon ve transformasyondan sorumlu spesifik proteinleri inhibe eder

18 Kemoterapide: En fazla hastada, en yüksek yanıt Hedefe yönelik tedavide: Tam yanıt

19 Hedefe yönelik ajanlar EGFR Anjiogenezisi inhibe eden ajanlar

20 EGFR İnhibisyon Mekanizmaları İki farklı mekanizma: Monoklonal antikorlarla ekstraselluler bölgeye ligand bağlanmasının engellenmesi Hücreiçi TK aktivitesinin engellenmesi

21 EGFR Inhibitorleri Monoklonal antikorlar: Cetuximab TK inhibitorleri: Gefitinib Erlotinib

22 EGFR hedef alan antikorlar EGFR ünün ektraselluler bölgesini hedef alır TGF ve EGF ile yarışa girer ve hücre içi bölgenin otofosforilizasyonunu engeller TK inaktif olarak kalır Hücre progrese olamaz

23 EGFR aktivasyonu Olumsuz prognostik faktör olabilir Tm evresiyle ilişkili değil Metastatik aşamadan da önce kullanılabilir Meert AP, ERJ 2002

24

25 TK inhibitörleri Gefitinib (Iressa-Astra Zeneca) Erlotinib (Tarceva-Roche) Metastatik hastalıkta 3. bacak tedavi

26 EGFR ekspresyonu yanıt için prediktif değil Klinik prediktif faktörler: Kadın Asyalı Sigara içmemiş Adeno/bronkoalveolar CA Cappuzzo F, JNCI 2005 Miller VA, JCO 2004

27 TK mutasyonları KHDAK %20 de Kadınlarda %40 vs %9 Asyalılarda %29 vs %8 Sigara içmeyenlerde %46 vs %9 Adeno CA %30 vs %2 Tedaviye yanıt verenlerde %81 vs %2

28 RT ve EGFR baskılayıcıları KHDAK de %40-80 EGFR aktivasyonu Aşırı salınımı %50-80 Skuamöz hücrelilerde %84 Mutasyonu %35-65 Genetik amplifikasyonu %30-40 Ligandlarda surekspresyon % 10

29 EGFR ve RT Aşırı salgılanması RT e direnç RT farklı hücre dizilerinde EGFR fosforilizasyonuna neden olur Hücre proliferasyonunda artış RT e sekonder repopulasyondan sorumlu

30 Gefitinib Additif etki Duyarlaştırıcı etkisi zayıf İntrensek apoptozun uyarılması S fazındaki hücre sayısının azalması G0/G1 fazında duraklama Hasar onarımının inhibisyonu

31 Mutasyon aktivasyonu tumor Hedeflenmiş inhibisyon apoptozis EGFR mutasyonu olan tumorlerde hızlı ve tam yanıt

32 Klinik Çalışmalar CALGB hasta 2 farkli risk grubunda Gefitinib/RT veya KRT/gefitinib 66 Gy Alan içi toksisitede artış yok Kötü risk grubunda msk 19 ay Ready N, 2006

33

34 CALGB Iki farkli risk grubu Iyi risk grubunda msk 13 ay Kötü risk grubunda msk 19 ay

35

36 Erlotinib Martinez E 2008 I-III A 30 hasta 66 Gy vs 66 Gy+150 mg/g erlotinib % 83.3 yanıt Progresyon % 16.7 vs % 22.2 Döküntü %61, diare %23 Etkili olabilir, alaniçi yanetki az

37 Cetuximab Yanıt ile EGFR mutasyonu ya da ekspresyonu arasında ilişki yok Prediktif faktörleri bilinmiyor EGFR in sekonder bağlarınin aşırı salgilanmasiyla ilişkili olabilir

38 Cetuximab Cetuximab BBK etkisinden sonra Akciger CA'larda değerlendirilme

39 Cetuximab Çalışmaları SCRATCH Hughes SR ve ark 2007 RTOG 0324 Blumenschein GR ve ark 2008 CALGB Govindan ve ark 2008

40

41 SCRATCH çalişmasında 64 Gy ile eşzamanlı 12 hastanın 8 i 1 yildan fazla yaşamış

42 RTOG 0324 Blumenschein GR

43 Yanıt %62 msk 23 ay SK 2 %49.3 FISH ile kanıtlanmış EGFR amplifikasyonunda yanıt daha da iyi %7 pnömoni Tüm RTOG çalışmalarından daha iyi sonuç

44

45

46

47

48 CALGB hst msk 25 ay Yuksek (70 Gy) RT dozu Notropeni %37 Ozofajit %22 Dokuntu %23 Faz III gerekli Govindan ve ark

49

50

51

52

53 Anjiogenezis inhibitörleri ve RT Anjiogenez tümörün büyümesi ve metastaz gelişimi için gerekli Endotel hücreleri uyarılması Migrasyon Proliferasyon Endotel progenitorlerin diferensiasyonu sonucu peri ve intratumoral damar ağı oluşumu

54 VEGF Endotel hücrelerin büyüme faktörleri içinde en kuvvetli olanı VEGFR 1-2 ye fikse olur Stimulasyon Proliferasyon Migrasyon yapar Salgılanma mekanizmasi bilinmiyor

55 Akciger CA da mikrodamarlanmada yoğunluk kötü prognoz (Fontanini, 1996) Tümör veya serumda yüksek VEGF kötü prognoz

56 Anjiogenez inhibitorleri Bevacizumab (Avastin-Roche): VEGFR in tüm formlarına yönelen antikor

57

58 VEGFR in tirozin kinaz inhibitorleri VEGFR fosforolizasyonunu inhibe eder ve apoptozisi arttirir Vatalanib (Novartis) Vandetanib (Astra Zeneca) Sunitinib (Pfizer) Sorafenib (Bayer)

59 Anjiogenez inhibitorleri ve RT Tümör tarafindan oluşturulan yeni damarlanmada azalma RT nin yeni oluşan damarlar üzerine sitotoksik etkisi var

60 VEGFR inhibitorleri Peritumoral damar yoğunluğu azalır Oksijenlenmeyi arttırır: Fazla O 2 harcayan immatur endotel hücrelerinde azalma Damar ağının geçici normalleşmesi Kan akımında homojenleşme Tümör içi basınç azalarak vaskuler geçirgenliğin artması Hemoraji riskinde artış!!!!

61

62 31 hasta Yanıt % 68 SK 3 % 79 Ozofajit % 54 Uygulanabilir

63 Yürümekte olan çalışmalar

64

65

66 Özet Lokal ileri KHDAK de, RT ile eşzamanlı uygulanan hedefe yönelik ajanlar yeni bir tedavi modalitesi Çalışmalarda EGFR ve VEGFR inhibitörleri kullanılıyor Güvenli ve etkin olabileceğine ilişkin önbilgi faz II çalışmalarda

67 Özet Hasta sayıları sınırlı Bazıları bildiri Çelişkili sonuçlar Faz III çalışmalar gerekli Hangi grubun yararlanabileceğine ilişkin prediktif faktörler tanımlanmalı

68 Özet Genel eğilim anti-egfr ve anti-anjiojenik ajanlara yönelik Anti-anjiojeniklerde veri yeterli değil Optimal uygulama şekli belli değil

69

70

71

72

73 Yanıt oranları %8-28 Faz 2 calışmalar Sınırlı SK avantajı

74 Akciğer Kanserinde Geliştirilmekte Olan Antiangiogenik Ajanlar

75

76

77

78

79 NEAR Toksisite çalışması

80 KHDAK de Eşzamanlı KRT + EGF TKI Gefitinib (G) Faz II Çalışmalar Çalışma RT KT Sıra Yan etki Median SK Stinchcomb ete Gy İndüksiyon (3 hfda bir Carbo+Pacl +İrinotecan) Eşzamanlı (Hflık Carbo+Pacl+ Günlük G) KT KRT+G Derece 3 ösofagus % 20 Aritmi % ay Ready N Gy İndüksiyon (3 hfda bir Carbo+Pacl+Günlük G) Eşzamanlı (kötü risk: Günlük G) (iyi risk: hflık Carbo+Pacl+Günlük G) KT+G RT+G / KRT+G G (idame) Akut yan etkiler tarihsel KRT serilerine göre artmamış. Kötü Risk: 19 ay İyi Risk: 13 ay (EGFR ve KRAS mut dan bağımsız) Center B Gy Eşzamanlı (Hflık Docetx + Günlük G) İdame (3 hfda bir Docetx + Günlük G) KRT+G KT+G Doz sınırlayıcı akc ve ösf ye 21 ay