Demir Metabolizmas ve Demir Eksikli i Anemisi

Transkript

1 Demir Metabolizmas ve Demir Eksikli i Anemisi Zümrüt UYSAL* Demirin biyolojik önemi eski ça lardan beri bilinmekle birlikte hücresel düzeyde moleküler kontrol, emilim, depolanma, organizma demir döngüsünün moleküler yollar ile ilgili yeni proteinlerin keflfi ile son on y lda özellikle de son 2-3 y lda demir metobolizmas nda çok büyük de ifliklikler ve ilerlemeler olmufltur. Burada demirin önemi, demir metabolizmas, beyinde demir ve biliflsel fonksiyonlar ile demir eksikli i anemisi anlat lacakt r. Demir pek çok canl için esansiyel bir elementtir ve yaflamsal öneme sahiptir. Elektron al p verme özelli i ile oksijen tafl nmas, enerji yap m, DNA, RNA ve protein sentezinde yer al r. Pek çok enzimin yap ve fonksiyonu ile nörolojik fonksiyonlar ve geliflimi için de gereklidir. Bir yenido an bebek 0.5 g demirle do ar. Eriflkin bir organizmada da ortalama g demir vard r. Yaflam n ilk 15 y l boyunca organizmada demir birikir. Büyüme geliflme döneminde demir gereksinimi çok fazlad r. Günlük demir gereksiniminin eriflkinde % 95 i yafllanan eritrositlerin makrofajlarda y k m ile aç a ç kan ve tekrar dolafl ma geçen demirden sa lan rken, bu miktar çocuklarda % 70 kadard r. Yani çocuklar günlük demir gereksiniminin % 30 unu diyetle almak zorundad rlar. Demirin büyüme geliflme yan nda beyin metabolizmas na etkisi nedeni ile demir eksikli i, miyelinizasyonun oldu u ilk iki yaflta önlenemedi i ve tedavi edilmedi i takdirde biliflsel fonksiyonlarda kal c gerili e neden olmaktad r. Demir fonksiyonlar, tafl nmas ve depolanmas s ras nda hücrelerde ve vücut s v lar nda daima iki oksidasyon durumu olan ferrik (FeIII) veya ferröz (FeII) flekilde bulunur. Demirin bu elektron de iflimi, redoks aktivitesi bir taraftan gerekli ve yararl olurken, di er taraftan demir fazlal durumlar nda oluflan serbest demir, prooksidan olarak serbest oksijen radikallerinin yap lmas na yol açar. Antioksidanlar taraf ndan yeteri kadar detoksifiye edilemeyen serbest oksijen radikalleri özellikle de hidrosil radikal, hücresel elemanlar için ileri derecede zararl ve toksiktir (Fenton ve Heber-Weis reaksiyonlar ). Bu nedenle demir hiçbir zaman serbest b rak lmamaya çal fl l r. Demir transferinle tafl n r, ferritinde depolan r ve organizmada konsantrasyonu da çok s k bir denetim alt ndad r. Organizmada demirin % i hemoglobinde ve dolaflan eritrositlerde, % 10 u da miyoglobinde, sitokromlarda ve demir içeren enzimlerde bulunur. Demirin kalan % u gere inde kullan lmak üzere bafll ca karaci er ve retiküloendotelial sistem makrofajlar nda depolan r. Organizma, demiri yararlar nedeni ile s k bir flekilde korumaya programlanm flt r. Organizmadan demir atan normal fizyolojik bir mekanizma yoktur. Az miktarda gastrointestinal sistemden dökülen epitelial hücreleri ile kanamalar d fl nda demir kayb olmaz. Fazlas toksik olan bu elementin sistemik dengesi, tamamen emilimin kontrolu ile sa lanmaktad r. Organizmada çok ciddi bir demir ekonomisi vard r. Diyet demirinin % 10 u duedonumdan olmak üzere günde 1-2 mg demir emilir, gene 1-2 mg demir d flk ile at l r. Demir emilimi ve organizmada demir dengesinin sa lanmas son y llarda çok fazla araflt r lan konulard r. * Ankara Üniversitesi T p Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dal, Prof. Dr. 7

2 Organizmada demir dengesini sa lamak, emilimini, plazmada tafl nmas n, depolanmas n zarars z halde ve gerekti inde bulunacak flekilde tutmak için pek çok protein vard r. Bu proteinler özellikle son y llarda ayr nt l flekilde çal fl lm fl, genetik lokuslar belirlenmifl, özellikle de hepsidin ve hemojuvelinin keflfinden sonra moleküler düzeyde birbiri ile iliflkileri, yeniden çok yo un çal flmalar bafllatm flt r. Afla da demirle ilgili proteinler ve gen lokuslar görülmektedir. Metin içinde bu proteinlerden görev yerlerine göre ayr ayr söz edilecektir. 1. Transferrin 3q21 2. TfR1 (transferin reseptör 1) 3q TfR2 (transferin reseptör 2) HFE3) 7q22 4. H Ferritin, L Ferritin 1q13, 19q13 5. IRP1, IRP2 9p13, DMT1 (Nramp2) 12q13 7. Ferroportin 1 ( HFE4) 2q32 8. Hephaestin Xq11 9. Seruloplasmin 3q b2 Mikroglobülin 15q Hemojuvelin (HFE2) 1q 12. Hepcidin (Hamp) Hem oksijenaz (1,2) 22q16-16p Mitokondriel akonitaz 15. Frataksin (mitokondri içinde demir ba lay c ve depolay c protein, eksikli inde FeII ile zararl reaktif oksijen türevleri oluflur. Friedreich s atakside eksikli i söz konusu) 9q13 Demir emilimi Demir, diyette hemoglobin ve miyoglobinden kaynaklanan organik hem demiri ve et d fl kaynaklardan al nan inorganik demir olmak üzere iki flekilde bulunur. Et yemekle al nan hem demiri ve et d fl kaynaklardan al nan inorganik demirin emilim yollar birbirinden tamamen farkl oldu u için ayr ayr ele al narak anlat lacakt r. Hem Demir Emilimi Etle beslenenlerde vücut depo demirini sa lamada hem demir emiliminin çok önemli bir yeri vard r. Kuzey Amerika ve Avrupal lar n diyetlerinin 1/3 ü hem demiri olmas na ra men, günlük demir gereksiniminin 2/3 ünü sa lar flekildedir. A zdan al nan hemin % 50 si organizmaya girmektedir. Bu ülkelerde demir eksikli i görülme oran da düflüktür. Ette bulunan hemoglobin barsakta intestinal enzimlerle hem ve globuline ayr lmakta, globulin y k m ürünleri hemi ve inorganik demiri solubül halde tutarak absorbsiyonu kolaylaflt rmaktad r. Hem demirinin emilimi için, inorganik demirde gereken duedenal düflük ph ve emilimi kolaylaflt ran askorbik asit, sitrik asit gibi faktörlere gereksinim yoktur. Hem demiri besinlerde bulunan demir ba lay c lardan da etkilenmez. Sadece kalsiyumun emilimi olumsuz olarak etkiledi i gösterilmifltir. Hem demiri ferröz (FeII) formda olup demir eksikli i oldu unda emilimi 2-3 kat artmaktad r. Hem, duedenal enterosite eskiden hem vezikülü denilen flimdi ise yeni tan mlanan hem tafl y c protein 1 denilen özel bir tafl y c ile girer. Enterositten plazmaya ç karken inorganik demirle ayn yolu kullan r. 8

3 Hem d fl (inorganik) demirin emilimi Besinlerle al nan hem d fl demirin ço u ferrik (FeIII) demir fleklinde olup, solübilitesi ve lümenden duedenal villusta enterosite al m için lümen içi ph y düflüren mide asiditesine gereksinimi vard r. norganik demirin emilimi çok kompleks ve moleküler olarak çok s k kontrol gerektiren bir sistem içinde düzenlenmektedir. Emilimde ilk basamak, ferrik demirin membrana ba l bir redüktaz olan ve askorbat ba ml duedenal sitokrom b (DCytb) taraf ndan ferröz flekle (FeII) redükte edilmesidir. Son çal flmalarda baflka redüktazlar n varl da gösterilmifltir. Fe II, olgun enterositin lümene bakan yüzeyinde bulunan divalan metal transport r 1( DMT 1) ile enterosit içine al n r. DMT1, nonhem demir al m n sa layan en önemli proteindir. Gerek DCytb nin gerekse DMT 1 in sentezi demir eksikli inde artmaktad r. Bunlar n sentezi de iron regulatuar proteinler (IRP)/ iron responsive elementler (IRE) sistemi ile düzenlenmektedir. Enterosite al nan demirin bir k sm ferritin fleklinde depolan r ve duedenal eksfoliasyon ile at l r. Organizmaya demir al nacaksa, gereksinim varsa, absorbe edildikten sonra enterositin bazolateral taraf na tafl n r ve oradan insanda bilinen tek demir at c s olan ferroportin ile plazmadaki transferine yüklenir. Fakat önce seruloplazmin homolo u ve bir transmembran proteini olan hefastin ile FeII, FeIII haline okside edilmelidir. Demirin hücreler taraf ndan al nmas Demir, plazmada karaci erden oldukça fazlaca sentezlenen ve glukoprotein yap s nda olan transferin taraf ndan tafl n r. Enterositin bazolateral taraf ndan ferroportin ile d flar verilen ve hefastin ile okside edilerek ferrik (FeIII) hale getirtildikten sonra transferine yüklenen demir, portal dolafl mdan ço u kemik ili inde eritrosit öncü hücreleri olmak üzere hücrelere tafl n r. Her transferin molekülü iki tane Fe III ü güçlü bir flekilde ba lar. Hefastin eksikli inde duedenal enterositlerde demir fazlal ve demir emilim bozuklu una ba l hipokrom mikrositer anemi oldu u gösterilmifltir. Hücreler tipine göre demiri farkl yollardan al rlar. Diyet demiri enterosit taraf ndan apikal tarafta bulunan DMT1 ile al n rken, makrofajlar önce fagosite ettikleri dolaflan yafll eritrositlerdeki hemoglobinden demir al rlar. Eritrosit lizisi ile aç a ç kan hemoglobinden hemoksijenaz ve biliverdin redüktaz ile demir ve bilirubin oluflur. Makrofajlar n vakuolar membranlar ndan demir transportu gene DMT1 ile olmaktad r. Makrofajlarda aç a ç kan, demir ya tekrar organizmada dolaflan demir olmas için makrofaj ferroportini ile plazmaya verilmekte ya da makrofaj içinde ferritin fleklinde depolanmaktad r. Ferroportin enterositte oldu u gibi hücrenin tek demir at c s d r. Makrofajdan demir plazmaya verilirken transferine yüklenebilmesi için gene FeIII flekline getirilmeli, okside edilmelidir. Bu oksidasyon ve tansferrine yüklenme iflinde plazmada bak ra ba l ferrioksidaz olan ve karaci erde sentezlenen seruloplazmin rol almaktad r. Hepatositlerin demir al m TfR1 ve TfR2 ile olur. Hepatositler portal dolafl mdan ald klar demiri depolarlar ve gerekti inde ferroportin yolu ile tekrar dolafl ma verirler. Bunlar d fl nda tüm hücreler demiri yüzeylerinde bulunan transferin reseptörlerini kullanarak plazma transferrininden almaktad rlar. Normal flartlarda transferin demirle saturasyonu (TS) % 30 orandad r. Transferinin demir ba lama kapasitesi tamamen doldu unda plazmada serbest transferine ba l olmayan demir oluflur. Bu demir özellikle karaci er ve kalp hücrelerine kolayl kla girebilir ve hücresel düzeyde hasar oluflturabilir. Plazmadaki diferrik transferin (holotransferrin), hücrenin membran nda, hücre içi demir ih- 9

4 tiyac na göre miktar belirlenen düzeyde sentezlenmifl ve hücre yüzeyine yerleflmifl transferrin resöptörüne (TfR) ba lan r. Tf-TfR1 kompleksi içsellefltirilir ve bir endozom oluflur. Endozom içi ph düflürülerek, transferrin demirden ayr l r, demir FeII flekline redükte edilir. Endozomal membrandan demirin stoplazmaya geçifli DMT1 ile olur. Sitoplazmada demir ya mitokondiride hem sentezine ya ferritin fleklinde depolanmaya ya da di er metabolik ifllerde kullan lmaya gider. Demirini b rakm fl transferrin yani apotransferrin-tf-reseptör kompleksi tekrar hücre yüzeyine gönderilir ve transferrin tekrar kullan lmak üzere plazmaya sal n r. Transferin reseptörü disülfid ba lar ile ba l iki subünitten oluflmufltur. ki ayr genle kodlanan TfR1 ve TfR2 fleklinde, iki farkl TfR ü vard r. TfR1 enterosit kript bazolateral k s mda ve demiri transferinden alan tüm hücrelerde milyonlarcas da kemik ili i eritrosit öncülerinde bulunurken, TfR2 TFR1 in homolo udur ve buna da diferrik transferin ba lan r. TfR 1 in tersine TfR2 tüm hücrelerde de il en çok karaci erde, kan hücrelerinde, duedenal kript hücrelerinde, karaci ere demir depolar sinyallerini iletmede önemlidir. TfR2 gen mutasyonunun herediter hemakromatozise yol açmas, hepsidin ile iliflkisi belirlenmifltir. Bu konu hepsidinle ilgili bölümde anlat lacakt r. Transferrin reseptörünün eksterasellüler parças serumda bulunur. Serum transferrin reseptör (stfr) düzeyi ölçümü direkt olarak organizman n demire olan ihtiyac n göstermektedir. Demir eksikli inin ilk devresinden itibaren ferritinden bile önce stfr düzeyi yükselece- inden organizman n demire gereksinimi oldu u, demir eksikli i oldu u saptanabilir. stfr düzeyi feritinden farkl olarak ayr ca demir eksikli i ile birlikte enfeksiyon, enflamasyon oldu unda bile demir eksikli ini gösteren bir parametredir. Baz çal flmalarda enfeksiyon varl nda demir eksikli ini göstermede stfr nin ferritinin logaritmas na oran olan stfr/log ferritin ölçümünün çok daha yararl oldu u vurgulanmaktad r. Bizim çal flmalar m z da bunu göstermifltir. Ayr ca serum TfR nin kayna olgunlaflan eritroid hücrelerden dökülen TfR oldu u için de serumda stfr ölçümü, plazma demir döngüsü (PIT) gibi ve ondan çok daha kolay flekilde eritropoetik aktivite düzeyini tahmin etmek amac yla kullan labilir. Organizmada Demir Dengesi Hücre içi demir dengesi Hücresel düzeyde demirin moleküler kontrolu; demirin tafl nmas, depolanmas, kullan l m ile ilgili tüm ana proteinlerin sentezi posttranskripsional düzeyde hücre içi demirle düzenlenmektedir. Bu düzenlenme sitoplazmada bulunan ve hücre içinde demiri hisseden, hücresel demir sensör proteinleri olan IRP ler ile demir proteinlerinin mrna lar üzerinde 30 nükleotidlik bölgeyi içeren IRE ler aras ndaki iliflkiye ba l d r. Ferritin, ferroportin ve delta aminolevulinik asit sentetazdaki (eala-s) IRE motifleri 5 non coding bölgesindedir. Transferin resöptör 1 ve DMT1 gibi demir transportunda yer alan proteinlerin IRE bölgeleri onlar kodlayan mrna lar n 3 bölgesinde bulunurlar. Bu iki farkl yerlerden ba lanma tamamen farkl etkilere neden olur. Hücre içinde demir eksikli i oldu unda IRP lerle IRE ler ba lan rlar. Bu ba lanma transferin resöptörü (TfR) ve DMT1 in degredasyonunu azalt p, translasyonunu art r rken, ferritin, ferroportin ve eala-s n sentezlerini durdurur. Hücre d fl demir konsantrasyonu normal s n rlarda iken hücresel demir dengesi IRP/IRE sistemi ile düzeyleri ayarlanan proteinlerle düzenlenmekte, sitoplazmik demir miktar na göre gere inde demir al m, gere inde depolama yap lmaktad r. 10

5 Hücresel demir fazlal nda ise IRP yap sal olarak de iflip IRE lere ba lanam yaca için TfR mrna stabilizasyonu bozulup, degredasyonu art p hücre demir al m dururken, ferritin sentezi artarak ortal kta bulunan demir de depolan r. IRP1 ve IRP2 fleklinde iki farkl moleküler formda IRP vard r ve her ikisi de IRE lere yüksek ba lanma affinitesine sahiptir. Organizman n sistemik demir dengesi ntestinal demir emiliminde rol alan proteinlerin IRP/IRE sistemi gene hücrelere lokal olarak çal flmaktad r. Demirin sistemik regulasyonunu aç klayan eski kriptle programlanm fl, kript içi demir miktar ile düzenlenen emilime göre, duedenal olgun enterositlerin ne kadar demir alacaklar apikal DMT1 düzeyine ba l d r ve bu düzey bazoleteral taraftan HFE ile sinyal alan kript hücresindeki demir miktar n n etkiledi i IRP/IRE sistemi taraf ndan ayarlan r. Kript HFE si plazmadaki TfR1 ile fizyolojik iliflkisi ile organizma demir durumunu hissederek kript içi demir miktar n belirler. HFE 2 mikroglobülinle hücre yüzeyine gelip demirle doymufl transferrinle temas edip kripte demir al nmas n sa lar. Kript içinde demir miktar ayarlan r. HFE eksikli inde kript içinde demir eksikli i oluflur ve 2-3 gün sonra kript olgun enterosit olunca eksik demire göre yanl fl programland için fazla sentezlenmifl DMT1 de fazlaca demir al nmas na ve enterosit içinde demir birikimine neden olur. Barsak hücresi içinde demir fazlal oluflaca için IRP/IRE ba lanmas olam yacak ferroportin sentezi artarak absorbe edilen demir plazmaya verilecektir. Bu kript hücre hipotezi HFE eksikli i oluflturulmufl fl çan deneylerinde kripte demir al m n n bozuldu u ve demir transport genlerinin ve proteinlerinin artt gösterilmifltir. Otozomal resesif kal t lan HFE gen mutasyonu sonucu HFE eksikli i eriflkin tipi olan ve en çok görülen hemokromatosise yol açmaktad r. Tüm yap lan çal flmalar sonucunda organizma demir dengesini eritropoetik regulatör ve depo regulatörleri olmak üzere iki regulatörün kontrol etti i anlafl lm flt r. Eritropoetik regulatör, kemik ili inden gelen sinyallerle çal flmaktad r. E er eritropoetik aktivite çok artm fl ise kemik ili inde eritropoezin demir ihtiyac n karfl lamak için depolar dolu olsa da intestinal demir emilimi olmaktad r. Depo regulatörü, karaci er, iskelet kas ve dolaflan kandaki demir miktar azald nda bunu hissederek emilimi art ran bir regülatördür. Eritropoetik regulatör depo regulatörüne göre 20 kat fazla aktif demir emilimi sa lamaktad r. Bu nedenle talasemi intermediada, organizmada demir fazlal oldu u halde intestinal demir emilimi fazlad r. Enterosit taraf ndan absorbe edilen demir miktar depolar ve eritropoez h z d fl nda, hipoksi, inflamasyon ve gebelik gibi çeflitli faktörlerden de etkilenmektedir. Bu faktörler enterositin major transport molekülleri olan DMT1, Dcytb, ferroportin i hem mrna, hem protein düzeyini de etkileyerek de ifliklikleri oluflturmaktad rlar. Hepsidininin keflfinden sonra organizmada demir dengesinin karaci erde hepatositlerde sentezlenen bir antimikrobial protein olan hepsidin ile oldu u anlafl lm flt r. Hepsidin demir metabolizmas n düzenleyen bir hormondur. Duedenal demir emilimini ve makrofaj demirinin sal n fl n engelliyerek organizmada demiri azaltarak demir dengesini düzenlemektedir. Demir dengesinin ayarlanmas n n hepsidin yoluyla oldu u belirlendikten sonra demir kript yolu, HFE ve transferin satürasyonu ve tüm bunlarla hepsidinin ilgisi, makrofaj kaynakl demirin dolafl ma verilmesi yo un bir flekilde tekrar çal fl lmaya bafllan lm fl ve bu konuda gene pek çok bilinmeyenin oldu u anlafl lm flt r. Hepsidin ve demir metabolizmas ndaki santral rolü ayr bir bafll k alt nda anlat lacakt r. 11

6 Hepsidin ve organizman n demir dengesi Tüm memelilerde demire belli bir miktar gereksinim vard r. Hem hücresel demir eksikli i, hem demir fazlal patolojik ve zararl d r. Bu nedenle biyolojik s v lardaki demirin yo unlu- u gerekti i zaman kullan lmak ve toksisitesinden sak nmak için çok s k bir flekilde kontrol edilmektedir. Memelilerde demir dengesi bafll ca intestinal emilim düzeyinde denetlenerek sa lanmaktad r. Hepsidin esas olarak karaci erden sentezlenen, dolafl mda bulunan idrarla at lan bir peptid hormon olup sistemik demir dengesinin ana düzenleyicisidir. Son olarak bakterial patojenlere karfl miyeloid hücrelerde de sentezlendi i gösterilmifltir. Geni 19. kromozomda HAMP genidir. Hepsidinin fazla yap m ile do an hayvanlar çok k sa sürede demir eksikli inden ölürken, hepsidin yapan tümörlerde demir kullan m bozuldu u için ciddi demir eksikli i ortaya ç kar. HAMP geni mutasyonu ile hepsidin eksikli i oldu unda da a r demir birikimi olur. Hepsidin bu düzenlemeyi demirin kullan l m ve depolanmas n koordine ederek, demirin plazmaya ç k fl n engelleyerek yapmaktad r. Hepsidin ince barsaktan demir emilimini azalt r, makrofajlar taraf ndan yafll eritrositlerden ç kar lan ve tekrar plazmaya verilen demirin makrofaj ç k fl n ve plazmaya verilmesini ve hepatik depolardan mobilizasyonunu engeller. Eritropoetik aktivite art fl, hipoksi, organizma demir depolar n n azalmas durumlar nda hepatik hepsidin sentezi azal r. Organizmaya demir yüklenmesi, inflamasyon ise hepsidin sentezini art r r. Enflamasyon ister akut isterse kronik olsun hipoferrinemi ile sonuçlan r. Buna neden olan faktörlerden en önemlisi de akut faz proteini olarak artan hepsidindir. Hepsidinin demir metabolizmas na negatif etkisi ve hipoferrinemi oluflturmas yan nda in vitro olarak eritroid öncü hücrelerin proliferasyonlar n ve yaflam sürelerini de azaltt, eritropoezi bozdu u da gösterilmifltir. Hepsidinin reseptörü bir bazolateral transmembran proteini olan ferroportindir. Ferroportin demirin hücreden plazmaya at lmas n ve bir ferrioksidaz olan hefastinin yard m ile plazma transferinine yüklenerek tafl nmas n sa lar. Ferroportin plesentada, barsakta, retiküloendotelial makrofajlarda ve hepatositlerde bulunur. Hepsidinin ferroportine ba lanmas, onun internalizasyonuna ve lizozomal degredasyonuna sonuç olarak da ferroportinin membrandan kayb na yol açmaktad r. Ferroportinin hücre yüzeyinden kayb demirin plazmaya geçiflini engeller. Bunun sonucunda intestinal demir emilimi azal r, makrofajlarda ve enterositlerde demir birikimi artar, plazmaya daha az demir ç kar, transferrin saturasyonunda azalma olur eritropoeze giden demir miktar azal r. Ferroportin mutasyonlar otozomal dominant kal t ml hemakromatosis tip 4 e yol açar. ki farkl tip sonuca yol açan mutasyon tan mlanm flt r. Birinci grupta ferroportinin makrofaj membran nda eksikli i olmakta ve hepsidin rezistans oluflmaktad r. Bunda makrofaj tipi demir birikimi olur. kinci tip mutasyonda hepsidin ba lanmas olur fakat ferroportin hücre içine al n p degrade edilemez. Bunda görülen demir birikimi ise parankimaldir. Hepsidin/ferroportin sistemi patojenlerin demiri almalar n engelliyerek konakç savunmas - na katk sa lamaktad r. Sow ve arkadafllar taraf ndan hepsidinin M.Tüberkülosiste yap sal hasar oluflturarak ço almas n engelledi i gösterimifltir. Bu invitro çal flma hepsidinin mikroorganizmalar n kullanaca demiri azaltarak antimikrobial özelli i yan nda, direkt antimikrobial özelli ini de kan tlamaktad r. Hepsidin ayr ca diyetle fazla demir al nd nda duedenal enterositlerden plazmaya fazla demir ç k fl n da k s tlamaktad r. Anemi ve hipokside ise tersine hepsidin sentezi azal r, hücre yüzeyinde ferroportin artar. Bunun sonucunda demir emi- 12

7 limi ve makrofajlardan dolafl ma tekrar verilen demir miktar artar. Hepsidin regulasyonunda bozulma önemli demir hastal klar na sebep olmaktad r. Hepsidinin fazlaca yap lmas kronik hastal k anemisinin sebebi olurken, az yap lan hepsidin hayati organlarda demir birikimi ile sonlanan herediter hemokromatosise yol açar. Gelecekte hepsidin agonist ve antogonistlerinin önemli ilaçlar olaca, hemakromatoziste hepsidin replasman, eritropoetine yan t vermeyen enflamasyon anemilerinde de hepsidin antagonistlerinin kullan lmas ifle yarayacakt r. Hepsidin ve demir birikim hastal klar Diyet demirinin kontrolsuz bir flekilde fazla emildi i dokularda birikti i HFE gen mutasyonu ile olan klasik herediter hemakromatosis (HH1), Hemojuvelin gen mutasyonu ile olan hemakromatosis tip2a (HFE2, HJV), hepsidin geni olan HAMP mutasyonu ile olan hemokromatosis tip2b, transferrin reseptör 2 gen mutasyonu ile olan hemokromatosis tip 3 gibi dört farkl gende mutasyon sonucu ortaya ç kan kal tsal demir birikim hastal klar n n ço unda insan ve hayvan modellerinde hepsidinin demir fazlal na ra men yetersiz yap ld gösterilmifltir. Hepsinde hastal n a rl k derecesi hepsidin düzeyinin ne kadar yetersiz kald na ba l d r. Bu durum TFR2, HFE ve hemojuvelinin hepsidinin regulasyonunda önemli rol oynad klar n düflündürür. Sadece ferroportin mutasyonu ile olan hemokromatozis farkl d r. Bu yukardaki bölümde aç klanm flt r. En a r jüvenil hemokromatozis tipleri hepsidin geninde(hamp) mutasyonla olan ve fenotipik olarak ondan ay rt edilemeyen hemojuvelin mutasyonu (HJV, HFE2) sonucu oland r. Bunlara jüvenil hemokromatosisler denilir. Eriflkin tipi hemokromatosise yol açanlar ise HFE1, ve TFR2 mutasyonlar d r. HFE1 de iki tip mutasyon tan mlanm flt r. HFE Cys282Try (tip1) ve HFE His63Asp (tip 2). HFE bir atipik major HLA klas-i molekülüdür ve TFRI ile iliflki kurar. TFR1 hücreye demir al m nda önemli transmembran glukoproteindir. HFE eksikli- inde kripte yeteri kadar demir al m olamamakta, bu demir eksikli i sinyali yaratarak hepsidinin az sal n m na neden olmaktad r. Hemojüvelin Repulsive Guidance Molekül ailesi, RGM) nin bir üyesidir. Bunlar sisteinden zengin proteinlerdir. Nöronal diferansiyasyon, migrasyon ve apopitosiste yer al rlar. Her biri N-terminal sinyal peptit içerirler. Hem membrana ba l hem solubul flekilde bulunurlar. Aile bireyleri RGM A nöral dokuda, RGM B-(dragon) nöral ve üreme dokular nda, hemojuvelin veya RGMC (HJV, HFE2, JH) çizgili kas ve periportal hepatositlerde ve kalpte bulunmaktad r. RGM lerin reseptörü bir transmembran proteini olan neogenindir. RGMA ve RGMB neogenine ba lan rlar. HJV de neogenine invitro olarak ba lan r. RGM proteinleri Bone morfogenetik proteinlerinin (BMP) koreseptörleri olarak fonksiyon yapabilirler. Hemojüvelinin de BMP nin koreseptörü oldu u belirlenmifltir. BMP ler TGF-beta ailesinin üyeleridir. Osteogenesis, gibi pek çok biyolojik aktiviteleri vard r. RGMler BMP2 ve 4 ile direkt olarak iliflki kurup, BMP sinyal yolunu güçlendirirler. Hemojuvelinin diferrik transferinle olan hepsidin mrna ekspresyonunu BMP4 sinyali üzerinden yönlendirdi i düflünülmektedir. BMP direkt olarak hepsidini art r r, demiri azalt r. Çal flmalarda hemojuvelin ile hepsidin düzeylerinin korelasyon göstermesi demir yüklenmesine cevab n en olas mediatörünün hemojüvelin oldu unu düflündürmektedir. 13

8 Hemolitik ve diseritropoetik anemilerde, devaml transfüzyonel demir birikimi olan talasemilerde organizmada demir birikimi olmas na ra men hepsidin düzeyi düflük olmaktad r. Burada aneminin etkisi ve h zlanm fl eritropoezin etkisi, demir fazlal n n hepsidini art r c etkisine göre daha bask n olmakta ve hepsidin az yap lmaktad r. Bu hastalarda hepsidinin düflük oluflu, demir emiliminin artmas ve da l m n n bozulmas ile sistemik demir birikimi ve organ hasar n da art rmaktad r. Hepsidin ekspresyonunun regülasyonu nflamatuar sitokinler özellikle de IL-6 ile invivo ve invitro olarak hepatositlerde hepsidin ekspresyonunun artt, anti-il6 ile de azald gösterilmifltir. Fakat IL6 geninde harabiyet yap - l p endotoksin verildi inde hepsidin artmamakta ve hipoferinemi olmamaktad r. HFE proteini olmad zaman ise endotoksin verildi inde IL6 artmakta fakat hepsidin art fl olmamaktad r. Enflamasyon oldu unda IL6 sal n r ve reseptörüne ba lan r. IL6 ligand-reseptör iliflkisi Janus kinazlar n (JAK lar) aktivasyonuna yol açar. Bunlar da sinyal ileten ve transkripsiyon aktivatörleri proteinlerinin (STAT) fosforilasyonuna sebep olurlar. Özellikle fosforile olan STAT3, hücre çekirde ine giderek hedef genlerinin transkripsiyonuna neden olur. IL6 hepsidinin geni olan HAMP transkripsiyonunu STAT3 aktivasyonu ile yapmaktad r. STAT3, HAMP promot r ndaki regulatuar elemente ba lanmas ile hepsidin ekspresyonu indüklenmektedir. Yani enflamasyonda hepsidin art fl IL6/STAT yolu ile olmaktad r. Bu da bize enflamasyon anemisinde hepsidinin IL6 ile artmas yan nda, baz mali nitelerde oldu u gibi sitokinlerin artmad durumlarda da karaci erdeki STAT3 teki de iflikliklerin hepsidin art fl na yol açmas n ve anemiye neden olmas n aç klamaktad r. Ayr ca hepsidinin inflamasyon durumlar nda artmas nda STAT3 ün anahtar rol oynad, STAT3 inhibe edildi inde hepsidinin artmad da gösterilmifltir. Hepsidin regulasyonunun ikinci flekli kemik morfogenetik protein(bmp) BMP /Smad yolu iledir. BMP ler TGF-b ailesinden sitokinler olup bir çeflit otokrin hormonlard r. Hücre proliferasyonunda, diferasyonunda, apopitosiste, dokulara migrasyonda anahtar rol oynarlar. BMP ler özellikle kardiak, nöral ve k k rdak diferasyonunda esansiyal rol al rlar. Hemojuvelin BMP nin koreseptörü olarak BMP sinyalini art r r, o da hepsidin ekspresyonunu art r r. HJV mutasyonunda BMP sinyali bozulur ve hepsidin artamad için çok erken yaflta bafllayan demir birikimi ortaya ç kar. Tüm BMP ler, BMP nin tip I ve tip II hücre serin/treonin kinaz reseptörlerine, BMP-tipI/tipI- Ireseptör kompleksi oluflturmas n içeren ortak sinyal yolunu kullan rlar. Bu kompleks RSmad denilen intrasellüler proteinin fosforilasyonunu sa lar. Co-Smad da denilen Smad 4 hücrenin nükleusuna tafl n r ve hedef geni aktive eder. Wang ve ark. Smad 4 te delesyonun embriyonik ölüme neden oldu unu, Smad 4 ün karaci ere özgül inaktivasyonunun, hepsidin sentezinin bozulmas na yol açt n ve hepsidinsiz s çanda oldu u gibi afl r demir birikim fenotipi gösterdi ini ispatlam fllard r. Babitt ve ark. önce, hemojuvelinin Bone morfogenetik protein (BMP) sinyalinin koreseptörü oldu unu, BMP sinyalinin karaci erde invitro olarak hepsidin ekspresyonunu düzenledi ini, sonra da in vivo olarak BMP-2 verilmesinin hepsidin ekspresyonunu art rd n ve serum demir düzeyini düflürdü ünü gösterdiler. Ayr ca invitro olarak rekombinan solubul hemojuvelinin (HJV.Fc) formunun BMP lere ba land, BMP antagonisti gibi hareket etti i gösterildi. Bu hepsidin transkripsiyonunu inhibe etme etkisi membrandaki HJV ile yar flt için olmaktad r. n vivo olarak solubul HJV (HJV-Fc) verildi inde hepsidin azal rken ferroportinin art- 14

9 t, dalak demir depolar n n mobilize oldu u, serum demir düzeyinin artt gösterildi. Solubul HJV ile birlikte IL6 verildi inde bile gene BMP sinyali azalmakta ve hepsidin sentezi de azalmaktad r. Bu çal flma Wang n gözlemini tamamen destekler flekildedir. Smad 4 geninde delesyon olan s çan enflamasyona ve demir birikimine cevap olarak hepsidin sentezleyememifltir. Bu çal flmalarla ilk kez hepsidin ekspresyonunda BMP/Smad4 yolunun kritik bir rol oynad gösterilmifltir. Özet olarak hepsidin ekspresyonunun regülasyonu transkripsiyonal düzeyde olmaktad r. Hepsidin regulasyonunda flimdilik tan mlanm fl iki yol vard r. Bunlar yukar da aç kland flekilde BMP/SMAD sinyali ve IL6/STAT3 sinyalidir. Pek çok çal flmada da STAT larla TGF /SMAD sinyali aras nda ba lant oldu u raporlanm flt r. HJV BMP nin koreseptörü gibi davranmakta, BMP-tipI/tipII reseptör kompleksinin aktivasyonunu kolaylaflt rmaktad r. Hemojuvelini kodlayan HFE2 geninde mutasyon oldu unda erken yaflta bafllayan demir birikimi hastal ortaya ç kmaktad r. Bu tip juvenil hemakromatoziste hepsidin eksikli i vard r ve HAMP geni mutasyonu olan hastalardan hiç ay rt edilmeyecek flekilde kalp hastal, karaci erde demir birikimi ve diabetes mellitus olur. HJV en fazla iskelet kas ve hepatositlerde eksprese edilen bir hücre yüzey proteinidir. Yap sal olarak nöral rehberde yer alan küçük protein ailesindendir(rgm). Bunlar n da BMPlere ba land ve BMP ile yönlendirilen sinyalleri art rd bilinmektedir. Demirin tam olarak hepsidini nas l düzenledi i halen tam net de ildir. nvivo olarak demir yüklendi inde hepsidin art fl olmakta fakat invitro olarak bu durum olmamaktad r. Son olarak bunun esas sensorünün transferine ba l demir konsantrasyonu oldu unu düflündüren sonuçlar vard r. Diferrik transferin (halotransferrin) miktar transferin saturasyonu artt kça artmakta ve esas bu demir sensörü olmaktad r. Normal ve patolojik flartlarda demir emiliminde ve tüketimindeki de ifliklikler serum transferin saturasyonunda büyük de iflikliklere yol açmakta bu da hepatositlere halotransferrin taraf ndan yans t lmakta ve demir durumunun hissedilmesini halotransferrin sa lamaktad r. Hepatositler sadece demir regulatuar hormon olan hepsidini yapan ve salg layan hücreler de- il ayn zamanda sistemik demir dengesini yans tan plazma halotransferrin konsantrasyonunun sensörleridir. Halotransferrin konsantrasyonlar hepsidin mrna konsantrasyonlar n hemojüvelin/bmp2/4- e ba ml yol üzerinden ayarlamaktad r. Andrews ve ark. memelilerde organizma demir alg lan fl yolunun HFE nin TfR2 ile iliflkisi sonucu oldu unu belirtmektedir. Bütün vücudun demir durumu transferin saturasyonu ile HFE-TfR1 kompleksine yans t lmakta ve TfR2 ye iletilmektedir. Sonuçta transferin saturasyonu artt nda potansiyel olarak demiri azalmaya yönelik olaylar bafllar. Bu organizma demir durumunun hissediliflinin, bu hissi iletme yolu olan BMP2/4 ve reseptörlerinin koreseptör hemojüvelinle kombinasyonlar ve hepsidininin sentezine yönelinmesi tahmin edilenden çok daha kompleks oldu unu göstermektedir. Beyinde demir ve biliflflel fonksiyonlar Beyin metabolizmas nda da demirin çok önemli oldu u görülmektedir. Beyinde az demir oldu unda biliflsel ifllevler bozulmakta, davran fl ve motor ifllevler etkilenmekte, Restles Leg sendromu denilen bacaklarda özellikle geceleri a r huzursuzluk görülmektedir. Parkinson, alzheimer s hastal, Huntington s Chorea, Hallervorden Spatz sendromu, Friedrich s ataxi- 15

10 a, multiple skleroz ise beyinde demirin çok oldu u hastal klard r. Normal nörolojik fonksiyonlar için beynin demiri depolamas ve kolayl kla kullanabilmesi gereklidir. Membran iyonik gradiyentleri, sinaptik geçifller, aksonal transport fazlaca ATP gerektirir. Beyinde ATP sentezi (oksidatif zincirde yer alan sitokromlar, kreps siklusunda akonitaz ve süksinat dehidrogenaz), DNA sentezi (ribonükleosit redüktaz), nörotransmitterlerin ve MAO z n sentezi, metabolizmas, katabolizmas, sinaptik aral ktan uzaklaflt r lmas (dopamin, serotonin), myelin sentezi, formasyonu, oligodendrit biyolojisi (lipid ve kolesterol sentezi) gibi pek çok önemli biyokimyasal görevlerde demir gereklidir. Beyinde demir da l m demir eksikli inde de, tedavi sonras da TfR, DMT1, ferroportin da - l m ndaki heterojeniteye ba l olarak hücresel ve bölgesel olarak heterojenite gösterir. Beyin Tf mrna n n % 95 i myelinizasyondan sorumlu oligodendiritlerdedir. Organizma demiri azal nca, beynin demir al m n baz bölgelerde 3 kat olmak üzere selektif olarak art rd görülmektedir. Demirin yo un oldu u bölgeler çocuk ve eriflkinde farkl d r. Yafla ba ml l k, bölgesel özgüllük söz konusudur. Demir eksikli inde davran fl ve biliflsel ifllevlerde de ifliklikler; nörotransmiter metabolizmas ndaki anormallikler, miyelin yap m nda azalma, beyin enerji metabolizmas nda de ifliklikler sonucu oluflmaktad r. Bebe in beyin gelifliminde eksiklik zaman çok önemlidir. Miyelinizasyonun en h zl oldu u ilk iki yaflta demir eksikli inin olumsuz etkileri geri dönüflümsüzdür ve yaflam boyu kal c düflük IQ test sonuçlar na, okuma yazma, aritmetik, yetenek testlerinde ve okul testlerinde baflar eksikli ine neden olmakta, bu yaflta demir eksikli i olmayanlara göre de aralar ndaki fark önemli olmaktad r. Demir Eksikli i Anemisi Bebeklik ve çocukluk ça n n en s k görülen hematolojik hastal, hemoglobin sentezi için gerekli olan demirin eksikli idir. Bu dönemde h zl büyüme nedeniyle demire olan ihtiyac n fazla olmas, beslenme ve demir metabolizmas ile ilgili bu döneme ait özellikler bebek ve çocuk beslenmesinde demiri yaflam n di er dönemlerinden daha önemli hale getirir. Özellikle demirden zengin beslenmenin olmad, tah la dayal beslenmenin yayg n oldu u fakir toplumlarda demir eksikli i ve demir eksikli i anemisinin önemli bir sa l k sorunu haline gelmesine neden olur. Dünya nüfusunun %30 unda demir eksikli i varken bu oran geliflmifl ülkelerde %8 dir. Dünya çocuk nüfusunda demir eksikli i geliflmifl ülkelerde % 13, geliflmemifl ülkelerde %51 dir. Ülkemizde 4 yafl alt nüfusun %48 inde demir eksikli i oldu u bilinmektedir. Çocukluk ça- nda pozitif demir dengesi için ilk 15 y lda her gün ortalama mg demir emilmesi gereklidir. Demir en fazla hayvansal besinlerde, özellikle de ette bulunur. Daha az olarak da bitkisel kaynakl demirden yararlan l r. Demirin emilim yeri proksimal ince barsakt r. Organizmada demir dengesi özellikle enterositin organizma demir ihtiyac na göre emilimi yönlendirmesi ile sa lan r. Demir emilimi ve organizma demir dengesi kontrolu önceki bölümde ayr nt lar ile anlat lm flt r. Diyetle al nan demirin %10 u emilebildi i için, optimal demir beslenmesi için diyetin günde 8-10 mg demir içermesi gereklidir. Anne sütü demiri inek sütü demirine göre 2-3 kat daha 16

11 iyi emilir. Anne sütündeki demirin emilimini kolaylaflt ran duedenal laktoferrin reseptörü yeni tan mlanm flt r ve demiri endositoz yolu ile al nmas n sa lar. Bu nedenle anne sütü alan bebeklerin di erlerine göre d flardan demir ihtiyaçlar daha azd r. Yaflam n ilk y l nda demir içeren besinleri az alabilen bebeklerin mamalar demir eksikli ini önlemek için demirle zenginlefltirilmelidir. Geliflmifl ülkelerde bebek formüllerine zaman nda do anlar için 7-12 mg/l, prematüreler için 15 mg/l demir eklenmektedir. Sadece anne sütü alan term bebeklere 6 nc aydan sonra, karma g da alan fakat demirle zenginlefltirilmifl mama ile beslenemeyen zaman nda do an bebeklere 4 ncü aydan sonra ve preterm bebeklere 2 aydan sonra mutlaka demir deste i verilmelidir. Bu profilaktik demirin dozu zaman nda do anlar için 1 mg/kg/gün, prematüreler için 2 mg/kg/gün ve maksimal 15 mg/gün ferröz demir (Fe +2 ) fleklindedir. Uygulanan demir profilaksisi her bebekte en az 24 ncü aya ve tercihen 36 nc aya kadar sürdürülmelidir. Adölesan döneminde de h zl büyüme, diyetsel eksiklikler ve mensturasyonla kan kayb nedeniyle demir eksikli i görülme oran yüksektir. A r egzersiz yapan sporcularda özellikle uzun mesafe koflucular nda kanamalara ba l demir eksikli i oldu u bildirilmektedir. Et d fl beslenmede nonhem demirin emilimini çeflitli faktörler etkiler. Askorbat, sitrat ve amino asitler demir emilimini art r rken, tah llarda bulunan fitatlar, çayda bulunan tanin, kalsiyum, fosfor demir emilimini azalt r. Ayr ca kurflun, manganez, kobalt ve çinko da intestinal emilimde ayn yolu kulland klar için yar flma yoluyla demir emilimini azalt r. Demirin santral sinir sisteminin miyelinizasyonunda önemli rolü vard r. Bebekte miyelinizasyon için önemli olan 8-15 ayl k dönemde, yaklafl k 2 yafl na kadar demir eksikli i olmas, biliflsel fonksiyonlarda geri dönüflümsüz gerili e ve ileri dönemde dikkat azl na, belli ölçüde mental ve motor gerili e neden olmaktad r. Ayr ca dopaminerjik sistemin demir eksikli inde etkilenmesi ile motor kontrolda de iflme, alg lama haf za ve motivasyonda de ifliklik, davran fl de ifliklikleri olur. Ayr ca demirin özellikle hücresel immün sistemin gelifliminde ve immün sistem hücrelerinin fonksiyonlar nda etkisi ile demir eksikli inde enfeksiyonlara yakalanma riski de artmaktad r. Demir eksikli i nedenleri a. Al m eksikli i ve ihtiyac n artmas. Yenido anda yüksek hemoglobin konsantrasyonu 2-3 ayl k dönemde düflerken (fizyolojik anemi) önemli miktarda demir tekrar kazan l r ve depolan r. Bu tekrar kazan lan depolar ilk 4-6 ayda kan yap m için yeterlidir. Düflük do um a rl kl ve perinatal hemorajisi olan bebeklerde hem neonatal hemoglobin kitlesi hem de demir depolar daha azd r. Bunlarda depolar daha erken tükenir ve diyet demiri kaynaklar çok daha önemli hale gelir. Sadece diyetteki eksiklikle ortaya ç kan demir eksikli i anemisi 4-6 aydan önce çok nadiren görülürken 9-24 aylarda ise yayg nlafl r. Bebeklerde diyete ba l demir eksikli i anemisinin en büyük nedeni, fazla miktarda inek sütü tüketimi, demir profilaksisi almamak veya demirle zenginlefltirilmifl mamalar n yenmemesidir. Daha sonraki yafllarda et yememe, kötü beslenme ve mide asitinin olmamas al m eksikli i nedeniyle demir eksikli i anemisine neden olur. b. Kan kay plar. Demir eksikli inin ikinci nedeni, (özellikle büyük çocuklarda) kan kay plar d r. Peptik ülser, Meckel s divertikülü, polip, hemangiom, intestinal telenjektaziler veya inflamatuar barsak hastal klar gibi nedenlerle gastrointestinal traktustan gizli kan kay pla- 17

12 r kronik demir eksikli i anemisine neden olurlar. Barsak parazitleri özellikle baz yörelerde demir eksikli inin en önemli nedenidir. Pulmoner hemosiderosis akci erlere kanama ile tekrarlayan demir eksikli i anemisine neden olabilir. Erken çocukluk döneminde s k geçirilebilen ishaller önemli ölçüde kan kayb na neden olabilirler. nek sütündeki s ca a dayan ks z bir protein gastrointestinal kan kayb na neden olarak demir eksikli i nedeni olabilir. nek sütünde demir emilimini engelleyen maddenin alfa-s-kazein ve kazeinofosfopeptidler oldu u düflünülmektedir. Fazla miktarda inek sütü tüketimi bu nedenle dedemir eksikli i anemisine neden olur. Çocuklara günde 1/2 kg ve kaynat lm fl inek sütü vermek yararl olacakt r. Ayr ca tekrarlayan hematüriler de demir eksikli i yapabilir. c. Emilim Bozuklu u. Demir eksikli inin di er bir nedeni de demir emiliminin bozulmas - d r. Emilim bozuklu u fonksiyonel barsak kayb, Crohn, Sprue gibi inflamatuar barsak hastal klar, kompetisyan yapacak Zn, Cu, Pb, Co, Cd, Mn gibi mineraller, fazlaca fitat, tanin, Ca, P içeren maddelerin tüketilmesi nedeniyle olabilir. Ayr ca pika denilen yiyecek d fl maddelerin yenilmesi de demir eksikli i nedenidir. Geofaji denilen toprak yeme ve bunun yol açt geofaji sendromunda demir eksikli i yan nda daha çok çinko eksikli inin neden oldu u bafll ca fiziksel büyüme ve geliflme gerili i, hipoganadizm, hepatosplenomegali vard r. Bu toprak yeme anemisini ilk kez bir Türk hekimi olan Dr. Memduh Tayanç tan mlam fl (1948) fakat dünya literatürüne 1961 y l nda Dr. Prasad taraf ndan Prasad sendromu olarak geçmifltir. Klinik bulgular En önemli bulgu solukluktur. Soluk konjonktiva, t rnak yataklar nda solukluk, palmar solukluk (sensitiviteleri s rayla % 74, % 76, % 84.8 dir). Mavi sklera olabilir. Hemoglobin düzeyinin 6-10 g/dl düzeyinde oldu u hafif ve orta derecede anemide kompansasyon mekanizmalar ile anemi semptomlar hafif olabilir, fakat çocuk huzursuz, ifltahs z ve halsizdir. Daha ileri düzeylerde taflikardi, irritabilite, kardiak dilatasyon, kalpte sistolik üfürüm, bacaklarda a r, huzursuzluk, termoregulasyonda bozulma, glossit, kafl k t rnak, angüler stomatit görülebilir. Çok kronik demir eksikli i anemisinde konjenital hemolitik anemilerdeki gibi kafa kemiklerinde diploe aral nda geniflleme görülebilir. Doku demir eksikli i; anemi olmasa da dikkat eksikli i, huzursuzluk, ö renme güçlü ü gibi nörolojik ve zihinsel fonksiyonlar etkilemektedir. Ayr ca demir eksikli i ba fl kl k sistemini de etkilemekte, özellikle T lenfosit fonksiyonlar nda bozukluk, hücresel immunitede yetersizlik görülmekte ve enfeksiyonlara yakalanma riski artmaktad r. Laboratuar bulgular Demir eksikli inin ilk evresinde doku demir depolar azal r. Kemik ili inde hemosiderin kaybolur (Demir boyas ile boyand nda). Serum transferrin reseptör düzeyi artar (stfr). Demir depo proteini olan ferritin azal r. nflamatuar bir durum olmad zaman organizma demir depolar n çok iyi bir flekilde gösteren serum ferritini, sedimentasyon ile korele olarak, akut ve kronik enfeksiyon ve enflamasyonda akut faz reaktan olarak organizma demir durumundan ba ms z olarak artar. Karaci er hastal nda, malignitelerde de yüksektir. Serum Transferrin Reseptörü (stfr) ise organizman n demire olan ihtiyac n n ve fonksiyonel demir eksikli inin belirleyicisi olarak enfeksiyon varl nda bile yüksektir. Doku demir eksikli ini ferritinden de önce göstermektedir. Eritroid hücrelerde reseptör say s ve kemik ili i eritropoez h z ile oranl olarak serumda düzeyi artar. 18

13 Demir eksikli i ilerledikçe serum demir (SD) düzeyi düfler, total demir ba lama kapasitesi (TDBK) artar ve transferrin saturasyonu (TS=SD/TDBKx100) azal r (ikinci evre). Serbest eritrosit protoporfirini (FEP) (ZPP), hemoglobin sentezinde azalmaya ba l olarak artar. Yafl gruplar na göre referans aral klar k s tl oldu u için yayg n kullan lmayan retikülosit hemoglobin içeri i(chr) demir durumunu belirlemek için kullan labilecek yeni bir parametredir. Demir eksikli inin üçüncü ve son evresi; eritrositlerin normalden daha küçük ve hemoglobin içeriklerinin az olarak yap lmas ile mikrositer hipokromik eritrositlerle periferik yaymada anizopoikilositozun görülmesi ve anemidir. Ayr ca eritrosit da l m geniflli i (RDW) artar. Lökositler normaldir, trombosit say s artabilir. Ay r c tan Di er hipokrom mikrositer anemiler düflünülmelidir. Kurflun zehirlenmesinde periferik yaymada iri bazofilik noktalanma görülür. Serum kurflun düzeyi, FEP, idrar kaptoporfirin düzeyi artm flt r. Beta talasemi minörde RDW normaldir. Alfa-talasemi tafl y c l az görülür fakat ayr m DNA defektinin direkt gösterilmesi veya globulin sentez çal flmas ile olur. Yenido- anda -talasemi tafl y c lar nda % 3-10 Hb Bart ve mikrositoz bulunur. Beta talasemi majörü, belirgin hemolitik anemi tablosu ile ay rt etmek zor de ildir. Hemoglobin H (HbH) hastal nda da (4 genin 3 ünde mutasyon olan alfa-talasemi) hemolitik anemi bulgular vard r. Ay r c tan da en fazla güçlük kronik enflamasyon anemisi ile olmaktad r. Ço u normokrom normositer olmakla birlikte 1/3 ünde hipokrom mikrositer anemi vard r. Fakat bunda serum demiri düflükken, ba lama kapasitesi de azalm flt r. Serum ferritini normal veya yükselmifltir. Ay r c tan da en yararl test, demir eksikli inde yüksek olan stfr nin kronik enflamasyon anemisinde normal s n rlarda kalmas d r. stfr/logferritinde yükselme ise kronik enflamasyon varl nda demir eksikli inin birlikteli ini gösterme aç s ndan oldukça duyarl d r. STFR nin ferritinin logaritmas na oran olan bu parametre, enfeksiyon varl nda birlikte demir eksikli ini göstermektedir. Tedavi Demir eksikli i tan s konulduktan sonra öncelikle nedeni saptanmal ve ona yönelik tedavi yap lmal d r. Küçük çocuklarda beslenme ile ilgili faktörler öncelik kazan rken, büyük çocuklarda kan kay plar ve emilim bozukluklar araflt r lmal d r. Demir preparatlar n a zdan almay engelleyen bir durum yok ise, demir tedavisi mutlaka a zdan verilir. Basit ferröz tuzlar (Fe +2 ) (sulfate, glukonate, fumarat) a zdan etkili ucuz ve yeterli tedavi sa larlar. Sa l kl bir bebek (geçirilmifl enfeksiyon ve kronik enfeksiyonu olmayan) demir profilaksisi almam fl ise, inek sütü ile besleniyor, et tüketimi yetersiz (15 g/günün alt nda) ve kurflunla karfl laflmam fl ise (pikas yok) kan say m nda mikrositer anemi saptand nda, demir incelemelerini yapmaks z n 3 mg/kg/gün ferröz sulfat, 1-3 dozda verilir ve 1 ay sonra kontrola ça r l r. Kontroldeki hemoglobin de erinde en az 1.0 g/dl yükselme varsa hasta kesin demir eksikli i anemisi olarak kabul edilip demir tedavisine hemoglobin de eri normale geldikten sonra depolar doldurmak amac ile 2-3 ay daha devam edilir. Daha büyük çocuklarda ise genellikle demir incelemeleri (SD, TDBK, TS ve ferritin) yap l p 19

14 demir eksikli i anemisi tan s kesinlefltikten sonra tedaviye bafllanmas önerilir. Ayr ca bu yafl grubu çocuklarda etyolojinin de tedaviden önce ayd nlat lmas önemlidir ve tedaviyi yönlendirebilir. Demir eksikli i anemisinde 4-6 mg/kg/gün ferröz sulfat a zdan olmak üzere 2-3 dozda uygulan r. Emilimin yeterli olmas için, ö ün aralar nda (yemekten 1 saat önce veya 2 saat sonra) ve C vitamini içeren taze meyvelerle birlikte al nmas önerilir. Ayr ca aile demirden zengin beslenme aç s ndan e itilmelidir. Et en iyi demir kayna d r. nek sütü tüketimi günde 500 ml (1/2 kg) ile s n rland r lmal d r. Demir tedavisine yan t retikülosit art fl ile izlenir. Etkili tedavi ile 5 ila 7 günde retikülosit krizi olur. Hemoglobin 0.2g/dl/gün artmaya bafllar. Yeni yap lan demiri iyi ertrositlerin yarataca anizopoiklostoz nedeniyle RDW artar. ki hafta sonra oldukça iyi Hb yükselmesi ile 2 ay sonra da bafllang ç Hb ni ne olursa olsun normal Hb düzeyine ulafl l r. Hemoglobin normale geldikten sonra depolar n dolmas için tedavi 2-3 ay sürdürülür. Tedavi süresinin en az 3 en fazla 5 ay olaca unutulmamal d r. Demir tedavisine yetersiz yan t al nd nda; hastan n ilac uygun flekilde almad, kan kay plar n devam etti i, emilimin yetersiz oldu u veya tan n n yanl fl, baflka bir mikrositer aneminin varl düflünülmelidir. Demire intolerans nadirdir. Bu durumda doz azalt l r, tedaviyi 1-2 gün kesip daha düflük dozdan bafllan r veya yemekler s ras nda verilebilir. Emilim bozuklu u oldu unda veya oral tedaviye kesin olarak intolerans varsa paranteral uygulama yap labilir. Demir eksikli i anemisinde kan transfüzyonu sadece anemiye ba l konjestif kalp yetmezli i oldu unda düflünülmelidir. Transfüzyon eritrosit süspansiyonu ile yap lmal d r. Kronik Hastal k Anemisi Hastanede yatan hastalar aras nda en s k, ayaktan izlenen hastalarda ise demir eksikli i anemisinden sonra ikinci s kl kta görülen anemi inlamasyon anemisidir. Kronik enfeksiyonlarda, enfeksiyon olmasa da yayg n inflamatuar hastal klarda, baz kanserlerde ve sepsis gibi birçok hastal kla birlikte görülebilmesi nedeniyle genellikle altta yatan hastal n bulgular anemiyi gölgelemekte bazen de anemi ilk bulgu olarak ortaya ç kmaktad r. Çocuk polikliniklerine baflvuran hastalar n ço unlu unu enfeksiyon hastal klar oluflturmakta ve bu çocuklar n büyük bir k sm nda da birlikte demir eksikli i anemisi görülmektedir. Anemi genellikle normokrom normositer olmakla birlikte % 50 sinde hipokromi % 30 unda mikrositoz vard r. Retikülosit say s genellikle normaldir. Serum demiri azalm fl, birlikte total demir ba lama kapasitesi de azalm flt r. Sedimentasyon yüksekli i ile ferritin yüksekli i korelasyon gösterir. Akut faz yan t nda artan fibrinojen gibi birtak m plazma proteinleri sedimentasyon h z n n artmas na yol açar. Ferritinin de enfeksiyon enflamasyon sitokinleri ile düzeyinin de iflmesi, akut faz reaktan gibi davranmas nedeniyle, organizma demir deposunu do ru olarak yans tmada önemi azalm flt r. Bu durumda birlikte demir eksikli ini göstermede stfr den yaralan l r. Serum transferrin reseptör konsantrasyonunun ölçümü, en fazla enfeksiyon ve enflamasyon durumlar nda yol gösterici olmaktad r. En zor durum, kronik enfeksiyon anemisinin demir eksikli inden ay rt edilmesidir. Bu konuda yap lan çal flmalar, kemik ili i incelemeleri ile de desteklendi inde, stfr nin kronik enfeksiyon anemisinde yükselmedi i, sadece demir eksikli inde yüksek bulundu u, fakat demir eksikli i kronik enfeksiyonla birlikte ise stfr nin 20

15 yüksek oldu u gösterilmifltir Kronik enfeksiyon anemisinde demir eksikli i olmadan stfr de yükselme olmamaktad r. Ferritinle stfr nün birlikte yorumland, stfr/log ferritin hesab ile stfr-f indeks olarak belirtilen parametrenin gerçekten çok yararl oldu u bizim çal flmam zda da görülmüfltür. Enfeksiyonu olan demir eksikli i anemili hastalar m zda çok önemli derecede (p<0.001) farkl - l k göstermesi, demir durumunu ve enfeksiyonu birlikte yans tan iki de iflkenin birlefltirilmesi, stfr ölçümüne daha da de er katmaktad r. Bu durumda stfr yüksek olsa bile stfr-f indeksi düflük ise bu, organizman n o s rada demire gereksiniminin fazla olmad fleklinde yorumlanabilir. Enfeksiyonlarda demir metabolizmas ndaki de iflikli in, enfeksiyon geçse bile bir süre devam etti i bilinmektedir. Enfeksiyon enflamasyon anemisinde oluflan hipoferrinemi hastan n savunma mekanizmalar ndan biridir. Bu durumdan sorumlu hormon da hepsidindir. IL-6 ve di er sitokinlerle hepsidinin artt, hemoglobin sentezi ve eritropoez için kullan lacak demiri, demir emilimini engelleyerek ve retiküloendotelyal sistemde demir blokaj yaparak azaltt, hepsidinin artt bütün durumlarda anemi oldu u çeflitli klinik durumlarda gösterilmifltir. Hepsidininin hipoferrinemi yap c etkisi yan nda eritroid öncü hücrelerinin ço almalar n ve yaflamlar n bozarak eritropoezi bask lay c etkisi de gösterilmifltir. Ayr ca enfeksiyonlar da oluflan süperoksit ve hidrojen peroksitin de, demir regülatuar protein in (IRP), demir responsive element lere (IRE) ba lanmas n azaltarak, demir metabolizmas na olumsuz etkileri de bilinmektedir. Vücut s v lar nda hepsidin konsantrasyonu ölçümünün enflamasyon anemisi ve demir eksikli i anemisinin ay r c tan s nda yararl olaca düflünülmektedir. Ayr ca herediter hemokromatozislerin ay r c tan s nda da bundan yararlan labilir. Enflamasyon anemisi tedavisinde farmokolojik hepsidin antagonistlerinden yararlan labilir. Talasemi gibi anemilerde, demir emilimini engellemek ve demirin kalp hücreleri ve hepatositlerde birikmesi yerine daha az toksik flekli olan makrofajlar n içinde tutulmas amac ile hepsidin agonistlerinin kullan lmas n n yararl olaca düflünülmektedir. KAYNAKLAR 1. Andrews NC. Disorders of iron metabolism and sideroblastic anemia In : Nathan DG, Orkin SH (eds). Oski s Hematology of Infancy and Childhood. 6th ed. Philadelphia:W.B. Saunders 2003; Arcasoy A. Türkiye de Geophagia (Toprak yeme al flkanl ). Ankara, Thalasemia Derne i Yay n, Aquilar-Martinez P. Non-HFE-related hereditary iron overload. Presse Med 2007; (Epub ahead of print). 4. Atanasiu V, Manolescu B, Stoian I. Hepcidin-central regulator of iron metabolism. Euro J Haematol 2006; 78: Babitt JL, Huang FW, Xia Y, Sidis Y, Andrews NC, Lin HY. Modulation of bone morphogenetic protein signaling in vivo regulates systemic iron balance. J Clin Invest 2007; 117: Beutler E. Iron storage disease:facts, fiction and progress. Blood Cells, Molecules, and Diseases 2007; Article in Pres, available online 31 May. 7. Camus LM, Lambert LA. Molecular evolution of hemojuvelin and the repulsive guidance molecule family. J Molecul Evol Springer Science+Business Media 2007; 239: Çulha VK, Uysal Z. The importance of serum transferrin receptor and TfR-F index in the diagnosis of iron deficiency accompanied by acute and chronic infections. Turk J Haematol 2002; 19: Dallalio G, Law E, Means Jr RT. Hepcidin inhibits in vitro erythroid colony formation at reduced erythropoietin concentrations. Blood 2006;107: De Domenico I, Ward DM, Kaplan J. Hepcidin regulation: ironing out the details. J Clin Invest 2007; 117: De Domenico I, Ward DM, Langelier C, Vaughn MB, Nemeth E, Sundguist WI, Ganz T, Musci G, Kaplan J. The molecular mechanism of hepcidin-mediated ferroportin down-regulation. Mol Biol Cell. 2007; (Epub ahead of print). 12. Domellöf M. Iron requirements, absorbtion and metabolism in infancy and childhood. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007; 10: Falzacappa MVV, Spasic MV, Kessler R, Stolte J, Hentze MW, Muckenthaler MU. STAT3 mediates hepatic hep- 21