KOLESİSTEKTOMİ SONRASI HASTALARDA ALKALEN REFLÜ GASTRİT GELİŞİMİ VE TEDAVİSİNDE URSODEOKSİKOLİK ASİTİN EKİNLİĞİ. (Klinik Prospektif Çalışma)

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 3. GENEL CERRAHİ KLİNİĞİ ŞEF: PROF.DR.MEHMET MİHMANLI KOLESİSTEKTOMİ SONRASI HASTALARDA ALKALEN REFLÜ GASTRİT GELİŞİMİ VE TEDAVİSİNDE URSODEOKSİKOLİK ASİTİN EKİNLİĞİ (Klinik Prospektif Çalışma) UZMANLIK TEZİ DR. SEMET KALENDER İSTANBUL, 2005

2 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE TARİHÇE.. 3 GENEL BİLGİLER. 5 ALKAKEN REFLÜ GASTRİTİ.. 5 URSODEOKSİKOLİK ASİT (UDKA) 16 MATERYAL VE METOT. 21 BULGULAR TARTIŞMA. 31 SONUÇ 35 KAYNAKLAR 36 TEŞEKKÜR 2

3 Genel Cerrahi ihtisasım süresince bilgi ve tecrübelerini aktararak eğitimime katkıda bulunan Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Genel Cerrahi Kliniği Şefi Prof. Dr. Mehmet Mihmanlı ve yetişmemde büyük emekleri geçen tüm uzmanlarım ve asistan arkadaşlarıma teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca tez çalışmalarım sırasında bana yardım ve desteklerinden dolayı başasistanımız Op.Dr. Uygar Demir ve katkılarından dolayı da Op.Dr. Halil Coşkun a teşekkür ederim. İlkokuldan başlayarak, tıp ve ihtisas dönemim de dahil olmak üzere tüm eğitimim boyunca her türlü iyi ve kötü anlarımda yanımda olan ve desteklerini hep arkamda hissettiğim babam, annem ve kardeşlerime; ayrıca eşime teşekkür ederim. GİRİŞ VE TARİHÇE 3

4 Safra taşı hastalığı tüm dünyada sık görülen bir durumdur. ABD de erişkinlerin %15-20 sinde safra taşı saptanmıştır. Tüm dünya insanlarının %620 sinde safra taşı oluşumu söz konusudur. Kadınlarda erkeklere oranla 2 kat daha fazla görülür (1). Günümüzde hepatobiliyer sistem hastalıklarının tedavisinde önde gelen ilaçlardan birisi olan Ursodeoksikolik asit in (UDKA) tarihi antik Çinlilere dayanmaktadır. Yüzyıllar önce antik Çin de hepatobiliyer hastalıklarda yetişkin ayıların kurutulmuş safralarından elde edilen bir toz olan Yutan ın kullanıldığı bilinmektedir de Hammertsen, kutup ayısının safrasından daha önce bilinmeyen bir safra asidini rapor etmiş ve Ursocholeinic asit olarak adlandırılmıştır (2) de Shoda, steroid bileşiklerin kimyasal yapıları anlaşıldıktan sonra ilk kez Çin Siyah Ayısı nda UDKA nın kimyasal yapısını tanımlamıştır. Shoda bu safra asidini ilk defa bir ayıdan elde edildiği için Latince ayı anlamına gelen Ursus kelimesinden esinlenerek Ursodeoksikolik asit olarak adlandırılmıştır da Iwasaki nin UDKA nın kimyasal yapısını çözümlemesi, bu molekülün kimyasal çalışmalarda kullanılabilmesine olanak sağlamıştır (3) de Stefaniwsky ve arkadaşlarının alkalen reflüsü olan hastalarda yaptıkları çalışmada, UDKA tedavisi 1 ay süre ile verilmiş ve semptomların anlamlı ölçüde azaltmıştır (4). Pazzi ve arkadaşlarının alkalen reflüsü olan hastalarda yaptığı çalışmada ise UDKA verilmiş, semptom skorunda ve endoskopik görüntüde belirgin düzelme kaydedilmiş, histolojik ilerleme olmamıştır (5). 4

5 Yapılan bir çok çalışma UDKA nın karaciğer hastalıklarında etkili olduğu gösterilmiştir. Henüz etki mekanizması kesinlik kazanmamış olsa da kolestatik karaciğer hastalıklarının tedavisinde kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. GENEL BİLGİLER ALKALEN REFLÜ GASTRİT 5

6 Duodenumdaki safra, pankreas ve ince barsak sekresyonlarının mideye geri gelmesi (reflü) sonucu mide mukozasında oluşan zedelenmeye Alkalen Reflü Gastrit denilmektedir.genelde mide içerisinde bu sekresyonlar gözükmez (Resim 1-2). Bu alkalen içeriğin daha geriye özofagusa kadar reflüsü ile alkalen reflü özofajit de gelişebilir. Duodenum içeriğinin mideye geri kaçışındaki en önemli etken pilor fonksiyonunlarının bozulmasıdır (5). 6

7 Resim 1: Endoskopik olarak normal mide görünümü 7

8 Resim 2: Endoskopik olarak normal mide görünümü Duodeno Gastrik Reflü (DGR); Alkalen içerikli duodenum sıvısının mideye geri reflüsü sonucu alkalen reflü gastrit oluşur. Duodeno Gastro Özofajiyal Reflü (DGÖR); Alkalen içerikli duodenum sıvısının mideye ve oradan da özofagusa geri reflüsü sonucu alkalen reflü gastrit ve alkalen reflü özofajit oluşur. Yapılan araştırmalarda; mide ve özofagusa geri kaçan duodenum sıvısında safranın varlığı; midede intestinal metaplazi gelişmesine, özofagusta ise özofagus kanser gelişmesinin gelişmesine yol açmaktadır.( 6), (Resim 3) 8

9 Resim 3: Safra reflüsü mide Safra kesesi ameliyatı olan kişilerde yapılan araştırmalar sonucuda; özofagus kanseri gelişme riskinin orta derece de arttığı gösterilmiştir. Bu araştırma muhtemelen safra içerikli duodenum sıvısının özofagusa kadar reflüsüne bağlı olduğu sanılmaktadır (7). 9

10 ETİYOLOJİ Alkalen reflü gastrit ve özofajit gelişiminde etyopatogenezi açıklamak için bir çok değişik teoriler ileri sürülmüştür. Etyolojide geçirilmiş operasyonlar önemli rol oynar. Safra kesesi operasyonları mide operasyonları (gastrektomi, vagotomi+piloroplasti, vagotomi+gastrojejunostomi), cerrahi veya endoskopik sfinkterektomiler (pilor sfinkter operasyonları veya balon dilatasyonları, papilla vateri düzeyinde cerrahi veya endoskopik sfinkterektomiler) den sonra sıklıkla alkalen reflü gelişir (8-11). Operasyon geçirmemiş kişilerde de alkalen reflü gastrit ve özofajit gelişebilir. Bunların; mide duodenum motilite kusurlarına veya uzun süre devam eden bulantı ve kusmalara bağlı olarak gelişebileceği düşünülmektedir. Mideye safra reflüsü; mide ameliyatlarından sonra % oranında, safra kesesi ameliyatlarından sonra % oranında görülmektedir.(12-14) Bu kadar yüksek oranda safra reflüsü görülmekle birlikte, her safra reflüsü mide ve özofagus mukozasında hasar meydana getirmeyebilir. Bazı olgulara da mukoza hasarı gelişmesi için safra ve safra asitleri yanında başka faktörlerin (HCL asit, Pepsin vb) de varlığı gerekmektedir. Mide amelitlarından sonra değişik komplikasyonlar (postgastrektomi sendromları) gelişmektedir. Bunlar içinde % 25 oranda Dumping Sendromu ilk sırayı alır. Alkalen reflü gastrit ise % 5-15 oranı ile ikinci sırada yer alır (15). Konvansiyonel veya laparoskopik yolla yapılan safra kesesi operasyonlarından sonra safra kesesinin depo fonksiyonu ortadan kalkar 10

11 Karaciğerden salınan safra sürekli ve kontrolsüz bir biçimde duodenuma akar. Bu akış gerek yemek sırasında gerek açlık sırasında sürekli olmaktadır. Zaman zaman safralı duodenum sıvısı mideye geri kaçar. Reflü olan bu safralı sıvı, özellikle açlık dönemlerinde korumasız mide mukozasına ulaşır. Toksik safra asitleri; kolik asit, kenodeksikolik asit, litokolik asit ve deoksikolik asit mide mukozasına etki ederek ciddi harslar oluştururlar (16-18). Genel olarak safra kesesi taşı prevalansını ortalama % 15 civarında kabul edersek; ABD de 25 milyon, Almanya da 13 milyon, Türkiye de 10 milyon kişide safra kesesi taşı bulunduğu varsayılmalıdır. ABD de yılda yaklaşık , Almanya da ise yılda yaklaşık kolesistektomi yapılmaktadır. Türkiye de kesin veri olmamakla birlikte yılda civarında kolesistektomi yapıldığı sanılmaktadır. PATOGENEZ Mide ameliyatlarından, safra kesesi ameliyatlarından sonra veya mide ve duodenum motilite kusurları sonucunda safralı barsak içeriğinin mideye geri gelmesi en önemli basmaktır. Mide boşalımı (mide klirensi) yeterli değilse, mide içine geri gelmiş olan sarflı içeriğin boşalması da gecikir. Bu da safranın uzun süre midede kalmasına ve burada zararlı etki oluşturmasına yol açar. Safra tuzları deterjan etkileri ile mide ve özofagus mukozasında hasar oluşur. Mideye geri kaçan (reflü olan) duodenum içeriğinde bulunan safra ve pankreas sekresyonları, midedeki hidroklorik asit ve pepsin ile karışır, bu şekilde mide ve özofagus mukozasında hasra oluşur. 11

12 Bu etkileşimin süre gitmesi; dispepsi, postkolesistektomi sendromu, gastrit,ülser, özofajit gibi komplikasyonların gelişmesine yol açar(19). Safra asitlerinin mukoza hücrelerinde oluşturduğu hasar iki mekanizma ile meydana gelir; 1. Safra asitleri deterjan etkileri ile mukoza hücrelerinin zarlarını eriterek hasar oluşturur. 2. Safra asitleri lipofilik özellikleri sayesinde mukozada geçip, hücre içinde birikirler, zar yapısını ve hücresel fonksiyonları bozarlar. KLİNİK Asemptomatik olgular; Safra reflüsü bulunan her olguda klinik bulgular gelişmez. Safra reflüsü bulunan ancak histolojik bozukluk oluşmayan ve semptom gelişmeyen olgular bu gruba girerler. Bu vakalar endoskopik veya diğer yöntemlerle safra reflüsü saptanabilir, ancak alkalen reflü gastrit semptomları bulunmaz. Semptomatik olgular; semptomlar hafif ve belirsiz düzeyden, çok şiddetli ve hatta ciddi komplikasyonlar oluşturan seviyelerde olabilir. Hafif olgularda dispeptik yakınmalar ön plandadır. Bu vakalar çoğu kez dispepsi, postkolesistektomi sendromu vb. olarak adlandırılır. Duodeno-gastro-özofajiyal Reflüsü bulunan vakalara da tipik reflü özofajit semptomları gelişir. Bu semptomlar asidik GÖRH benzer özelliktedir.sadece anamnez, muayene ve laboratuar bulguları ile ayrım yapmak güçtür. 12

13 Klasik tablo geliştiğinde; epigastrium ağrısı, yanma, bulantı, kusma, hazımsızlık ve iştahsızlık gibi semptomlarla karakterize olmakla birlikte bazı hastalarda anemi ve kilo kaybı da görülebilir (10,17,20). Ağrı ve/veya yanma hissi süreklidir. Yemekten sonra artış gösterir, antiasid alımı ile geçmez. Semptomlar sübjektif olduklarından dolayı iyi bir anamnez ile birlikte değerlendirseler bile kesin tanı için yetersiz olmaktadırlar. Bundan dolayı hepatobiliyer sintigrafi, üst gastrointestinal endoskopi ve endoskopik biyopsi gibi objektif yöntemler kullanılmaktadır ( 21). Yemeklerden sonra artan bulantı hissi ve safralı kusmaları olabilir. Kusma ile hastanın bulantı hissi, ağrı ve yanması geçmez. Bu belirtiler sürdükçe hasta yeteri beslenmez, genel durumu bozulur ve zayıflama ortaya çıkar. Semptomatik hastalarda alkalen reflünün asemptomatik hastalara oranla daha fazla olduğu saptanmıştır (22). MUAYENE BULGULARI Alkalen reflü gastrit olgularının muayenesinde çoğu kez önemli bir bulgu saptanamaz. Ameliyat geçirmiş vakalarda operasyon izleri görülebilir. Ciddi vakaların muayenesinde epigastrium bölgesinde hassasiyet saptanır. Zayıflanmanın varlığı önemli bir bulgudur. ALKALEN REFLÜ GASTRİTTE TANI YÖNTEMLERİ Alkalen reflü gastritin tanısı için birçok yöntem geliştirilmiştir. Bu testlerden hiçbiri tek başına tanı koyduracak kadar yeterli bilgi vermemektedir. Alkalen reflü gastrit tanısında altın ölçüt yoktur, birkaç bulgunun birbirini 13

14 desteklemesi ile tanıya varılabilir. Tanı yöntemleri aşağıdaki özelliklerine göre değerlendirilmelidir; 1. Anamnez: Tanıya varmada en önemli kısmı oluşturur. Hastanın geçirilmiş ameliyatları ve yakınmaları bize ışık tutar. Alkalen reflü olasılığının düşünülmesi, bunun muayene bulguları ile desteklenmesi önemlidir. 2. Radyolojik incelemeler: Çok fazla önemi yoktur. Üst GİS radyolojik incelemesi sadece geçirilmiş mide ameliyatının tipini, mide boşalmasını gösterebilir. Bunun dışında fazla bir faydası yoktur. 3. Sintigrafik incelemeler: Duodeno gastrik reflünün varlığını gösterir (23-28). Bu yöntemle aynı zamanda mide klirensi de ölçülebilir. Sintigrafik incelemenin avantajı noninvaziv bir yöntem olmasıdır. bir Dezavantajları ise; a) semikantitatif yöntemdir b) düşük doz radyasyon içerir c) pahalı bir yöntemdir. 4. Mide ve özofagus aspirasyon sıvısında safra asidi ve tripsin ölçümü: Bir nazogastrik tüp aracılığı ile mideden ve özofagustan alınan aspirasyon sıvısında safra asitleri ve tripsin ölçülebilir. Yapılması kolay ve ucuzdur. Endoskopiye oranla daha düşük düzeyde daha invaziv bir testtir. Yöntemin dezavantajları; a) safra asitleri ve tripsin ölçümünde deneyimli eleman gerekir, b) test süresi kısadır, bu kısa sürede safra ve pankreas sıvısının reflüsü saptanmayabilir. 14

15 5. Bilitec ve 24 h ph metri: Nazogastrik yolla mideye ve özofagus alt ucuna yerleştirilen bilirubin veya ph ölçer proplar aracılığı ile 24 saaatlik ölçümler yapılıp değerlendirilir. 24 saat ph takibi gastro özofajiyal reflü (GÖR) hastalığının tanısında kullanılan testtir. Özofagusta ph ın 4 veya daha aşağılara düşmesi asidik reflünün tipik göstergesidir. Alkalen reflü gastrit tanısında spesifik bir yöntem değildir. PH 7 veya üzerinde olması alkalen reflü gastriti kanıtlamaz. Bilitec ile bilirubin izlemi yapılması tıpkı 24 saat ph metri ölçümüne benzer yolla yapılır. Bu test ile özofagus ve mideye gelen safralı sekresyonlardaki bilirubin düzeyi spektrofotometre ile ölçülür. Ölçümde elde edilen bilirubin değerleri, aynı ortamdaki safra asit konsantrasyoları ile iyi bir korelasyon gösterir; a) bu test için hastalara modifiye diyet uygulanması gerekir, b) bu test asidik ortamda alkalen reflü gastriti %30 daha az gösterir. 6. Alkali perfüzyon testi: Alkalen reflü özofajit düşünülen vakalarda bir nazogastrik sonda aracılığı ile özofagusa (veya mideye) dilüe NaOH verilerek kişide ağrı veya benzeri semptomların oluşup oluşmadığı izlenir. Aynı deney serum fizyolojik verilerek de çift kör kontrol edilir. 7. Gastroskopi ve biyopsi: Gastroskopik incelemede; mide veya özofagusta hemorajik, kolay zedelenebilir bir mukozada yeşilimtırak renkte mide sıvısı safra reflüsü olduğunu gösterir 15

16 (20,29,30). Endoskopi sırasında mide ve özofagustaki lezyonlar tanınır ve diğer hastalıklarla ayrıcı tanılar yapılabilir (20-22,2931). Biyopsiler alınarak mukoza hasarı, mukozada bilirubin pigmenti vb araştırılır. AYIRICI TANI 1. Gastroözofajiyal reflü 2. Özofagus ve mide kanseri 3. Peptik ülser hastalığı 4. Safra taşları 5. Kronik afferent loop sendromu ALKALEN REFLÜ GASTRİT TEDAVİSİ Tıbbi Tedavi 1.Mide mukoza rezistansını artıran ilaçlar a.h2 reseptör blokerleri ve proton pompa inhibitörleri b.prostoglandin c.sukralfat 2.Safra asitlerini bağlayıcı ilaçlar a.al içeren antiasitler b.kolestiramin 3.Mide klirensini artıran ilaçlar a.metoklopramid/domperidon 16

17 b.sisaprid 4.Reflü olan materyalin yapısını değiştiren ilaçlar a.antibiyotikler b.ursodeoksikolik Asit (UDKA) UDKA ; Alkalen reflü gastrit tedavisinde UDKA ile olumlu sonuçlar alınmaktadır. UDKA in sitoprotektif özelliği iki şekilde açıklanabilir. UDKA polar özelliği sayesinde hücre zarını stabilize etmekte ve sitotoksik miçellerin saldırılarına karşı korumaktadır. Öte yandan UDKA toksik safra asidlerinin çevresini sararak atoksik miçellerin oluşmasına yol açar. Bu atoksik miçeller hücre zarına zarar veremez(4,32,33). Cerrahi tedavi; tıbbi tedaviden yanıt alınamayan olgularda cerrahi tedavi düşünülmelidir. Cerrahi tedavinin amacı pankreas ve safra sekresyonlarının mideden uzağa götürmektir. Cerrahi tedavi seçenekleri: a) Roux-en-Y anastomoz ve b) Henley isoperistaltik, jejunal interpozisyondur. 17

18 URSODEOKSİKOLİK ASİT (UDKA) UDKA insanda kenodeoksikolik asitin (KDKA) bakteriyel oksidasyonu sonucu oluşan 7-ketolitokolik asitten karaciğerde sentezlenen bir safra asididir. Kimyasal formülü 1) Kendinden 3 alfa, 7 beta-dihidroksi-5 beta- cholan-24-oic asittir. (Şekil daha hidrofobik olan KDKA dan bir hidroksil grubunun ekvatoryal yerleşimiyle farklılık gösterir. Bu fark UDKA nın daha hidrofilik ve polaritesi yüksek bir molekül olmasını sağlayarak miçel oluşturma potansiyelini azaltır ve toksitesini en aza indirger (34). KDKA, kolik asit ve deoksikolik asit hidrofobik ve dolayısı ile daha toksik ve endojen safra asitleridir. Şekil 1. Ursodeoksikolik asit ve kenodeoksikolik asidin kimyasal yapısı Normal insanda safra asitlerinin ancak % 0,1-5 ini oluşturan UDKA, tedaviyle, doza ve verilme süresine bağlı olarak % e ulaşır (34). 18

19 Oral yolla alındıktan sonra UDKA nın % ı barsaktan pasif diffüzyonla yavaşça emilir. Emilimin % 80 i ince barsaktan, % 20 si kolonda olur. Yemeklerle alındığında ilacın emilimi artar; aktif kömür, alüminyum içeren antasitler, kolestiramin, kollestipolle birlikte alındığında, luminal bağlanmaya bağlı olarak, emilimi azalır. İleri derecede kolestazda da UDKA nın emilmi ve biyoyararlanımı azalır (3). Anne kanında bulunan UDKA nın plasentayı aşabildiği gösterilmiştir. Emilim sonrası UDKA, portal dolaşıma girer ve hepatosilerin sinüzoidal kenarındaki özelleşmiş safra asidi taşıyıcısı moleküller vasıtası ile hepatosite alınarak burada konjuge edilir. Taurinle ve esas olarak glisinle konjuge olan UDKA, kanaliküller kenarındaki taşıyıcı proteinler aracılığıla kanalikül lümenine salınır (3). UDKA konjugatlar, ileumdan aktif transport, jejunumdan kolaylaştırılmış diffüzyon yoluyla yeniden emilerek enterohepetik dolaşıma girer. Glisin ve taurin konjugatlarının kolestatik hastalıktaki etkinlikleri benzerdir. UDKA, karaciğerde % 70 e varan oranda ilk geçiş eliminasyonuna uğrar, sonuçta sistemik dolaşımda çok az bulunur. % u serum proteinlerine bağlı haldedir. Oral alımda 1-3 saat safra pik yapar ve kronik kullanımda safrada ulaştığı konsantrasyon artar. Ayrıca ilaç geceleri alındığında da safranın daha konsantre hale gelmesine paralel olarak etkinliği artar (34). Günde 8-10 mg/kg verildiğinde bu oran % 55 e çıkar ve bundan sonra daha yüksek dozlarda bile, kenodeoksikolik aside epimerize olduğu için artış göstermez (3). 19

20 İnsanda UDKA nın yarı ömrü 3,5-5,8 gün, esas eliminasyon yolu feçestir. Kolonda absorbe olmayan UDKA, mikrobiyal enzimlerle litokolik aside dönüştürülerek feçesle atılır. UDKA yla tedavi edilen hastalarda, UDKA nın idrar yoluyla itrahında da ilacı kullanmayanlara göre artış olmakta, kolestazlı hastalarda bu yol daha da önem kazanmaktadır. UDKA ETKİ MEKANİZMASI UDKA safra asitleri arasındaki kolesterol fraksiyonunu % azaltır. Ancak bu etkisini KDKA nın aksine HMGCoA redüktaz enzimini suprese edip kolesterol sentezini baskılayarak değil, intestinal kolesterol emilimini henüz bilinmeyen mekanizmalarla azaltarak yapar. Ayrıca UDKA sağlıklı bireylerde, hiperlipidemilerde ve kolestazlı olgularda kolesterolden safra asiti sentezlenmesini artırır. Bu sayede safranın kolesterol doygunluk oranı azalır. UDKA nın kan yağlarına etkisi ise tartışmalıdır. LDL ve HDL yi değiştirmediğini öne süren yayınların yanı sıra, 2 yıllık tedaviyle VLDL, LDL ve trigliseritleri azıttığını öne süren yayınlar da vardır (3). UDKA karaciğerdeki etkilerini birbirleriyle ilişkili yollarla gösterir. UDKA nın etki mekanizmaları Primer Etkileri 20

21 Endojen, doğal, toksik safra tuzlarının enterohepatik dolaşımını bozar. (Safra tuzlarının ileal emilimini yarışmalı olarak inhibe eder) Primer Sonuçlar Hepatik ekskretuar fonksiyonlarda düzelme Hücresel düzeyde, safra asitlerine bağlı sitoliz ve apoptozisden koruyucu etki Safra asitlerine bağlı membran hasarından koruyucu Safra asitlerine bağlı peroksidasyondan koruyucu antioksidan etki İmmünomodülatuar etki Sekonder Sonuçlar Kolestazda azalma Karaciğer fonksiyonlarında ve morfolojisinde düzelme UDKA NIN KLİNIKTE KULLANIMI 1. Primer biler siroz 2. Primer sklerozan kolanjt 3. Gebeliğin intrahepatik kolestazı 4. Kolelitiazis 5. Nonalkolik steatohepatit 21

22 6. Akut viral hepatit 7. Kronik hepatitler 8. Alkolik karaciğer hastalığı 9. Siroz 10. İlaca bağlı kolestaz 11. Hepatik graft versus host hastalığı 12.Kistik fibrozis 13.Progresif familyal intrahepatik kolestazis ( Byler hastalığı) 14.Total paranteral nutrisyona bağlı kolestazis 15.Kolon kanseri ve diğer kanser çalışmaları MATERYAL VE METOD Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Cerrahi Kliniği nde Ocak 2002-Ocak 2005 tarihleri arası kolesistektomi ameliyatı olan ve dispeptik yakınmaları ile kliniğimize yeniden başvuran 25 hasta çalışmaya alındı. Tüm hastalara çalışma hakkında bilgi verildi ve onayları alındı. Kabul etmeyen hastalar çalışma dışı bırakıldı. 22

23 Bu hastalara kolesistektomi ameliyatını takiben en az 3 ay geçtikten sonra endoskopi yapıldı. Doudenogastrik reflü olup olmadığına bakıldı ve mide antrum mukozasından biyopsi alındı. Hastaların tümüne, ursodeoksikolik asit (Ursofalk, Ali Raif İlaç Sanayi, Türkiye) 10mg/kg/gün olarak, gece yatarken tek doz olarak, 1 ay süre ile verildi. Hastalara bir aylık ursodeoksikolik asit kullanımı sonrası, ikinci endoskopi yapıldı ve mide antrum mukozasından tekrar biyopsi alındı. Hastaların tedavi öncesi ve sonrası semptomları, endoskopik bulguları ve patolojik bulguları karşılaştırıldı. Semptomlar olarak dispeptik şikayetlerin ( epigastrik ağrı, şişkinlik, bulantı, safralı kusma) varlığı sorgulandı. Endoskopik bulgu olarak doudenogastrik reflü sonucu mide de safra olup olmadığına bakıldı. Histopatolojik bulgu olarak helicobacter pylori, intestinal metaplazi, kronik inflamasyon, glandüler atrofi, nörofil aktivasyonu araştırıldı. (35) İstatistiksel analiz: verilerin değerlendirilmesinde SPSS for windows 10.0 istatistik paket programı kullanıldı. Karşılaştırmalarda McNemar ve Wilcoxon rak test kullanıldı. p<0.05 düzeyi anlamlı kabul edildi. 23

24 BULGULAR Çalışmamızda değerlendirmeye alınan 25 olguların yaşları arasındaydı, yaş ortalaması 49,56 ydı. Olguların 2 si erkek, 23 i kadındı Yirmibeş hastada tedavi öncesi epigastrik ağrı, bulantı, kusma, şişkinlik gibi semptomları mevcuttu. Tedavi sonrasında bu hastalardan 23 tanesinin 24

25 semptomları düzeldi; fakat 2 hastada semptomlar devam etti (Tablo 1) Semptomlar istatistiksel olarak anlamlı derecede azalmıştır (p<0.001). Tablo 1: Tedavi öncesi ve sonrası semtomların dağılımı SEMPTOM ÖNC E Var Topla m SONRA Var p Toplam 23(%96) 2(%4) 25(%100,0) 23(%96) 2(%4) 25(%100,0) 0,000*** ***p<0,001 Hastalar endoskopide saptanan safra miktarına göre; safra saptanmayanlar, yada mide de safra sekresyonu görülenler (az/çok) olmak üzere iki gruba ayrıldı. (Tablo 2).Tedavi sonrasında endoskopik bulgu pozitifliği istatistiksel olarak anlamlı derecede azalmıştır (p<0.001). 25

26 Tablo 2 :Hastaların endoskopide saptanan safra miktarına göre dağılımı SONRA Endoskopik bulgu (safra reflüsü) ÖN Az CE Çok Toplam n ( %) 4 (%18,5) 1 (%3,7) 6 (%22,2) 11 (%44,4) Az n (%) 1 ( %7,4) 4(%14,8) 6(%22,2) 11(%44,4) Çok 2(%7,4) 1(%3,7) 3(%11,1) p Toplam 5(%25,9) 7(%25,9) 13(%48,1) 25(%100,0) 0,049* *p<0.05 Grafik 1: Hastaların endoskopide saptanan safra miktarına göre dağılımı Az 1 Çok 0 Az Çok tedavi sonrası Tedavi sonrasında histopatolojik kronik enfeksiyon pozitifliğinde anlamlı değişme saptanmadı (Tablo 3) (p>0.05). 26

27 Tablo 3: Tedavi öncesi ve tedavi sonrası kronik iflamasyon pozitiflik dağılımı Kronik 1(%3,7) iflamasyon Ö N C E Toplam 1(%3,7) 2(%7,4) SONRA (++) (+) (+++) 1(%3,7) 1(%3,7) 3(%11,1) 2(%7,4) 9(%40,7) 1(%3,7) 2(%7,4) 4(%14,8) 6(%22,2) 16(%66,7) 1(%3,7) p Toplam 2(%7,4) 4(%14,8) 13(%55,6) 6(%22,2) 25(%100,0) 0,424 Grafik 2: Tedavi öncesi ve tedavi sonrası kronik iflamasyon pozitiflik dağılımı (+) (++) (+++) tedavi sonrası Tedavi sonrasında histopatolojik nötrofil aktivasyon pozitifliğinde anlamlı değişme saptanmadı ( Tablo 4) (p>0.05). Tablo 4 : Tedavi öncesi ve sonrası nötrofil aktivasyonu pozitiflik dağılımı. 27

28 Nötrofil aktivasyon ÖN CE Toplam SONRA (++) (+++) 1(%3,7) 2(%7,4) 2(%7,4) 1(%3,7) 1(%3,7) 2(%7,4) 4(%14,8) (+) 3(%11,1) 5(%22,2) 3(%14,8) 1(%3,7) 6(%22,2) 12(%51,9) 4(%14,8) 3(%11,1) p Toplam 8(%29,6) 11(%44,4) 5(%22,2) 1(%3,7) 25(%100,0) 1,000 Grafik 3: Tedavi öncesi ve sonrası nötrofil aktivasyonu pozitiflik dağılımı (+) (++) (+++) tedavi sonrası Tedavi sonrasında histopatolojik glandüler atrofi pozitifliğinde anlamlı değişme saptanmadı (Tablo 5) (p>0.05). Tablo 5 : Tedavi öncesi ve sonrası glandüler atrofi pozitiflik dağılımı 28

29 Glandüler atrofi ÖN + CE ++ Toplam SONRA 21(585,2) + 2(%7,4) ++ 1(%3,7) 1(%3,7) 22(%88,9) p Toplam 24(%96,3) 1(%3,7) 2(%7,4) 1(%3,7) 25(%100,0) 0,682 Grafik 4 : Tedavi öncesi ve sonrası glandüler atrofi pozitiflik dağılımı (+) (++) tedavi sonrası Tedavi sonrasında histopatolojik intestinal metaplazi pozitifliğinde anlamlı değişme saptanmadır (Tablo 6 ) (p>0,05). Tablo 6 : Tedavi öncesi ve sonrası Intestinal metaplazi pozitiflik dağılımı 29

30 Intestinal metaplazi Ö + N ++ C E +++ Topla m 21(% 85,2) 1(%3,7) SONRA (%85,2) 1(%3,7) 2(%7,4) 1(%3,7) 1(%3,7) 1(%3,7) 1(%3,7) 22(% 88,9) p Toplam 1(%3,7) 2(%7,4) 0(%0) 25(%100,0) 0,511 Grafik 5: Tedavi öncesi ve sonrası Intestinal metaplazi pozitiflik dağılımı (+) (++) tedavi sonrası Tedavi sonrasında histopatolojik helicobacter pylori pozitifliğinde anlamlı değişme saptanmadır (Tablo 7 )(p>0.05). Tablo 7 : Tedavi öncesi ve sonrası helicobacter pylori pozitiflik dağılımı 30

31 H.pylori ÖN CE Toplam 1(%3,7) 1(%3,7) (+) 1(%3,7) 3(%11,1) 5(%22,2) 2(%7,4) 11(%44,4) SONRA (++) Toplam 1(%3,7) 3(%11,1) 1(%3,7) 8(%29,6) 3(%11,1) 3(%11,1) 11(%44,4) 3(%14,8) 5(%22,2) 9(%37,0) 4(%14,8) 25(%100,0) p (+++) 0,383 Grafik 6 : Tedavi öncesi ve sonrası helicobakter pylori pozitiflik dağılımı (+) (++) (+++) tedavi öncesi Tedavi sonrasında endoskopik bulgu skoru anlamlı derecede azalmıştır. ( tablo 2,8 grafik 1) (p<0.05) 31

32 Tedavi sonrasında kronik enfeksiyon, nörofil aktivasyon, glandüler atrofi, intestinal metaplazi, H.Pylori skorunda anlamlı değişme saptanmadı ( tablo 3-8, grafik 2-7) (p>0.05). Tablo 8: Tedavi öncesi ve sonrası, endoskopik ve patolojik bulgu pozitiflik skorlarının dağılımı Endoskopik bulgu Kr. Infeksiyon Nötrofil aktivasyon Glandüler atrofi Intestinal metaplazi H.plori ÖNCE ORTALAM SS A 1,22 0,85 1,93 0,83 SONRA ORTALAMA SS 0,67 1,67 0,68 0,68 0,010* 0,134 1,00 0,83 1,15 0,91 0,645 0,03 0,19 0,15 0,46 0,257 0,26 0,71 0,26 0,81 1,000 1,85 0,82 1,63 0,79 0,275 Grafik 7: Tedavi öcesi ve sonrası, endoskopik ve patolojik bulgu pozitiflik skorlarının dağılımı 2 1,5 1 ÖNCE 0,5 SONRA 0 Endoskopik bulgu Kr. Infeksiyon Nötrofil aktivasyon Glandüler atrofi Intestinal metaplazi H.plori 32

33 TARTIŞMA Kolesistektomi sonrasında hastalarda antasitlere cevap vermeyen epigastrik veya sağ hipokondrial ağrı, bulantı ve safralı kusma gibi bilier dispeptik şikayetler %50 den daha fazla oranda devam ettiği ve bu şikayetlerin % oranında görülen doudenogastrik safra reflüsüne bağlı olduğu bildirilmektedir ( 12,14,16). Kalima ve arkadaşları endoskopik çalışmalarında safra reflüsünü kolesistektomiyi takipen daha sık bulmuşlardır (36). Yaptığımız prospektif çalışma sonucunda kolesistektomi sonrası endoskopisinde %74 oranında safra refüsü olduğunu gördük. Ancak yakın zamandaki yayınlar duedenogastrik reflünün insanda normal bir olay olduğunu göstermektedir (37,38). Dolayısıyla anormal reflü, miktarı ile ilgili sorundur. Duodenal içeriğin midede bir patoloji oluşturabilmesi midenin boşalma yeteneğine, mide ph ına gastrointestinal hormonlara ve midenin mukoza bariyerine bağlıdır (10, 13,15,20). Kolesistektomi sonrası safra kesesinin depolayıcı fonksiyonun ortadan kalkması sonucu sürekli ve kontrolsüz olarak safra, duodenuma salınır ve retrograd olarak korumasız gastrik mukozaya ulaşarak safra gastriti patogenezinde önemli rol oynar ( 16-18). Endoskopide hemorajik, kolay zedelenebilir mide duvarı ve yeşilimtırak renkte mide sıvısı safra reflüsü olduğunu gösterir (20,28,29). Endoskopik araştırma sırasında alınan biyopsinin histopatoljik tetkiki sendromu objektif olarak teyit eder (20,21,29). 33

34 Alkalen reflünün gastrite sebep olabileceği, fakat oluşan gastritin her zaman semptomatik olmadığı deneysel olarak gösterilmiştir. Semptomlar reflü olan safranın miktarıyla orantılı bulunmamıştır. Ayrıca hiçbir semptomu olmayan kişilerde de gastrit bulunabilir (39). Alkalen reflü gastritinde semptomlar tanı değeri tartışmalarına karşın tek başlarına değerlendirilmemelidir. Alkalen reflü gastritli hastaların % 94 ün genellikle erken postprandial devrede oluşan az miktardaki kusmalardan yakınırlar ve bunların 2/3 ü safravidir ( 20). Spesifik bir semptom olmayan safralı kusma gastrik boşalım tıkanıklığı, getirici urve obstrüksiyonu, alt özofagus sfinkter yetmezliği ve anastomoz ülseri durumlarında da görülebilir (40). Akut kolesistit atakları sırasında da safra reflüsü olduğu gösterilmiştir (27). Çalışmamızda kolesistektomi ameliyatı sonrası tüm hastalarımızda epigastrik ağrı, bulantı, kusma, hazımsızlık gibi bilier dispeptik semptomlar mevcuttu. Duedenogastrik reflü peptik ülser hastalığı ile sıklıkla ilişkili görülen antral gastritin önemli bir patogenetik faktörü olarak düşünülmektedir (41,42) Midedeki safra asitlerinin gastrik mukozaya zararlı olduğu ve kronik gastrite neden olduğu gösterilmiştir (43,44). Niemela doudenogastrik reflünün mide gövde gastriti ile ilişkili olduğunu bildirmiştir (45). Fakat Hyvarinen ve arkadaşları ise kronik gastrit ve kolesistektomize hastalar arasında ilişki bulamamışlardır (46). Watt ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada gastroduodenal hastalığı olmayan kişiler de gastrit bulunabileceğinden söz etmektedirler (39). Danilov ve arkadaşlarının yapmış olduğu diğer bir çalışmada ise gastroduodenal hastalığı olmayan kişilerin alkalen reflü saptamışlar (47). PH 34

35 seviyeleri kolesistektomize hastalarda alkaliye kaymaktadır. Bu durumda Brown ve arkadaşlarının kolesistektomi duodenumda alkalen reflüyü artırmaktadır tezini güçlendirmektedir (48) Çalışmamızda hastaların tamamında dispeptik şikayet mevcuttu, 20 hastada (%74) safra reflüsü olduğu, 23 hastada (%92,2) histopatolojik olarak kronik iflamasyon olduğu görüldü. UDKA, normalde insanda buluna safra havuzunun % 0,1-5 ini oluşturan hepatositoprotektif, membran stabilizan ve immunmodülatör etkileri de bulunan endojen tersiyer doğal bir safra asididir (34,49,50,51,52,53). Bektaş ve arkadaşları bilier sistemin akalkülöz, kronik, dispeptik ağrılı semptomlarla birlikte olan hastalıklarında da UDKA in etkin olduğu bildiriliştir (53). Stefaniwsky ve ark. ile Pazzi ve ark. nın yapmış olduğu çalışmalarda kolesistektomi sonrasında antasitlere cevap vermeyen epigastrik ağrı veya sağ hipokondrial ağrı, bulantı ve safralı kusma gibi bilier dispeptik yakınmaların UDKA ile tedavisine yan etki görülmeksizin anlamlı olarak cevap verdiğini bildirmişlerdir. (4,5). Klinik prospektif çalışmamızda ise kolesistektomize hastaların antrum mukozasından alınan biyopsilerde histopatolojik olarak kronik inflamasyon, glandüler atrofi, nörofil aktivasyonu, intestinal metaplazi, ve helicobacter pylori varlığı karşılaştırıldı (35). UDKA kullanımı sonrasında hastaların tekrar değerlendirilmesinde yüksek oranda (%96) semptomların gerilediği; yapılan endoskopide de %55 safra reflüsü olduğu görüldü ve endoskopi sonrasında saptanan safra reflüsü miktarı tedavi sonrasında anlamlı olarak azaldığı saptandı. Çalışmamızda UDKA kullanım sonrası hem klinik, hem endoskopik bulgu olarak 35

36 hastaların fayda gördüğü; fakat histopatolojik olarak gastritte anlamlı düzelme olmadığı saptandı. Anlamlı düzelme olmamasını gastrite yönelik spesifik tedavinin eş zamanlı olarak verilmemesine bağlı olduğunu düşünmekteyiz. SONUÇ 36

37 Kolesistektomi sonrası hastalarda şikayetler görülmekte ve yüksek oranda bilier dispeptik bu semptomların safra reflüsüne bağlı olduğu saptandığından, bu hastalara ameliyattan sonra rutin endoskopi yapılması gerektiğini düşünmekteyiz. Çalışmamızda UDKA in safra reflüsünü azalttığı ve buna bağlı olarak da bilier dispeptik şikayetlerin azalmasında etkili olduğu görülmüştür. Kolesistektomi sonrasında yakınması olan ve endoskopide safra reflüsü tespit edilen hastalarda UDKA in rutin olarak kullanılması gerektiği kanısına varıldı. UDKA, hastaların semptomlarını ve safra reflüsünü azaltmakta, ancak patolojik olarak gastritin iyileşmesinde anlamlı yarar meydana getirmemektedir. Bu sebepten dolayı UDKA nın proton pompa inhibitörü ile eş zamanlı kullanıldığı prospektif çalışma yapılabilir. KAYNAKLAR 37

38 1. Göksoy E, Kapan M. Safra taşları ve tedavi endikasyonları. In: Göksoy E, ed: Aktüel Gastroenteroloji ve Hepatoloji-I. Cilt.. 2. edisyon İstanbul: Bilimsel medikal yayıncılık 2003; s Bachrach WH, Hofmann AF. UDCA in the treatment of cholesterol cholelithiasis. Part I. Dig Dis Sci 1982;27: Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid 'mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders'. J Hepatol 2001; 35: Stefaniwsky A B, Tint G S, Speck J ve ark. Ursodeoxycholic asid treatment of bile reflux gastritis. Gastroenterology. 1985;89: Pazzi P, Scalia S, Stabellini G ve ark. Bile reflux gastritis in patients without prior gastric surgery:therapeutic effects of ursodeoxycholic asid. Current Therapeutic Research. 1989;45: Dixon MF, bilier reflux gastritis and Barrett s oesophagus further evidence of a role for doudenogastrooesophageal reflux Gut 2001; 49: Freedman J, Ye W, Naslund E, Lagergren J Asspciation between cholecystectomy and adenocarsinona of the esophagus Gastroenterology 2001 ; 121: Mackie C, Hulks G, Cuschieri A.Enterogastric reflux and gastric clearance of reflux in normal subjects and in patiens with and without bile vomiting peptic ulser surgery. Ann Surg 1986; 204:

39 9. Meyer JH. Reflections on reflux gastritis.gastroenterology ; 77: Drapanas T, Bethed M. Reflux gastritis following gastric surgery. Ann Surg ;179: Malagelada JR, Phillips SF, Shorter RG, Higgins JA, Magrina C, van Heerden JA, Adson MA Postoperative reflux gastritis: pathophysiology and long-term outcome after Roux-en-Y diversion.ann Intern Med. 1985;103: Kellosalo J,Alavaıkko M. Laitinen S: Effect of biliary tract procedures on duodenogastric reflux and the gastric mucosa. Scand J Gastroenterol, 1991 ; 26: Aydın S. Akın ML. Karakaya M. ve ark. Alkalen reflu gastrit ve tanı proplemleri. Çağdaş Cerrahi Dergisi 1997;11: Warshaw AL. Bile gastritis without prior gastric surgery: contributing role of cholecystectomy.am J Surg ;137: Boren CH, Way LW. Alkaline reflux gastritis: a reevaluation. Am J Surg ;140: Scarpa PJ, Cappell MS, Chen WY, Liao WC. Treatment with ursodeoxycholic acid of biler reflux gastritis after cholecystektomy. J. Clin. Gastroenterol ;13: Nath MJ, Warshaw AL. Alkaline reflux gastritis and esophagitis. Annu. Rev. Med. 1984; 35:

40 18. Stefaniwsky AB Tint Gs. Speck J. Ursodeoxycholic acid treatment of bile reflux gastritis.gastroenterology Nov;89(5): Castell DO, Richter JE. Ubdated guidelines for the diagnosis and treetment of gastroesophageal reflux disease. The practice parameters committe of the American Collage of Gastroenterology Am J Gastroenterol 1999 ; 96: Ritchie WF. Alkaline reflux gastritis: a critical reappraisal. Gut ; 25: Başaran Y, Canoruç F: Safra gastritisi olgularında semptomlar, gastrik analiz, endoskopik ve histolojik bulguların değerlendirilmesi. VI. Türk Gastroenteroloji Kongresi Kitabı. İzmir:Uyucan Basımevi 1985: s Robles- campos R, Lujan- Momoean JA, Parrilla- Paricio P Role of Helicobacter pylori infection and duodenogastric reflux in the pathogenesis of alkaline reflux gastritis after gastric operations.surg Gynecol Obstet ;176: Vassilakis JS, Xynos E, Zoras OJ. Surgical treatment of the enterogastric reflux syndrome: preoperative and postoperative estimation by 99mTc-HIDA scintigraphy.am Surg ;58: Aydın R, Kölan N, Alparslan F. Alkalen reflü gastritin hepatobilier sintigrafi ile değerlendirilmesi. Ulusal Cerrahi Dergisi 1985; 4: Alexander-Williams J. Duodenogastric reflux after gastric operations. Br J Surg. 1981;68:

41 26. Pauwels S, Teels M, Piret L. Clinical evaluation of Tc-99m-diethylIDA in hepatobiliary disorders.j Nucl Med ;19: Elgazzar AH, Fernandez-Ulloa M, Ryan JR. Scintigraphic evaluation of duodenogastric reflux: significance in the diagnosis of acute cholecystitis. Am J Physiol Imaging. 1992;7: Houghton PW, Mortensen NJ, Thomas WE. Intragastric bile acids and scintigraphy in the assessment of duodenogastric reflux.br J Surg.1986 ; 73: Coppinger WR, Job H, DeLauro JE, Westerbuhr LM, McGlone FB, Phillips RG. Surgical treatment of reflux gastritis and esophagitis.arch Surg.1973 ;106: Whitehead R, Truelove SG, Gear MWL. The histological diagnosis of chronic gastritis in fibreoptic gastroscope biopsy specimens.j Clin Pathol ;25: Civello IM, Anastasio G, Ippoliti M, Salvatori M, De Giovanni L. Diagnostic and therapeutic update on primary duodenogastric reflux Minerva Chir ;48: Guldutuna S, Leuschner U, Fischer H, Kurtz W, Hubner K, Hellstern A, Gatzen M, Leuschner M Güldutuna S. Ursodeoxycholic asid in primary biliary cirhosis; results of a controlled double blind trial Gastroenterology, 1989; 97:

42 33. Güldutuna S Kurtz W, Leuschner U. The effect of ph and amount of antacids on bile acid binding in a guasi-naturl reflux milieu Gastroenterology, 1991; 29: Ursofalk; Cholesterol Gallstones, Dyspeptic Complaints, Cholestatic Liver Diseases, Dr. Falk Pharma, Germany;July Dixon FM, Genta RM, Yardlcy JH, Correa P. Classification and grading of Gastritis. The Am J Surg Pathol. 1996; 20: Kalima T, Sjoberg J.bile reflux after cholecystectomy.scand j gastroenterol suppl. 1981;67: Rees WD, Go VL, MalageladaSimultaneous measurement of antroduodenal motility, gastric emptying, and duodenogastric reflux in man.gut ;20: Keane FB, Dimagno EP, Malagelada JR. Duodenogastric reflux in humans: its relationship to fasting antroduodenal motility and gastric, pancreatic, and biliary secretion.gastroenterology ;81: Watt PCH, Sloan JM, Spencer A, et al: Histology of the postoperative stomach before and after diversion of bile.br Med J (Clin Res Ed) Nov 12;287: Griffiths JMT. The featurs and cause of bile vomiting folowing gastric surgery. Br J Surg 1974; 61: Du Plessis DJ. Pathogenesis of gastric ulceration. Lanset 1965;1:

43 42. Schrager J, Spink R, Mitra S. The antrum in patients with duodenal and gastric ulsers. 1967;6: Davenport HW.Destruction of the gastric mucosal barrier by detergents and urea.gastroenterology ;54: Lawson HH. Effect Of Duodenal Contents On The Gastrıc Mucosa Under Experımental Condıtıons.Lancet. 1964: 29;: Niemela S. Duodenogastric reflux in patients with upper abdominal complaints or gastric ulcer with particular reference to reflux-associated gastritis.scand J Gastroenterol Suppl. 1985;115: Hyvarinen H, Sipponen P, Kekki M.Chronic gastritis in cholecystectomized patients.scand J Gastroenterol. 1987;22: Danilov AS, Reshetnikov OV, Kurilovich SA: The characterisitcs of duodenogastric reflux in peptic ulcer and chronic gastritis. Ter Arkh 1994;66 : Brouwn WA, Walton G, Cheadle WG, Larson GM. The alkaline shift in gastric ph after cholecystectomy. Am J surg 1989; 157: Poupon R, Poupon RE.Ursodeoxycholic acid therapy of chronic cholestatic conditions in adults and children. Pharmacol Ther. 1995;66: Rodrigues C, Steer C. Mitocandrial membrane perturbations in cholestasis. J Hepatol. 2000;32:

44 51. Stiehl A, Bent C, Saver P. Mechanism of hepatoprotective action of bile salts in liver disease.gastroenterol Clin North Am Mar;28: Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R.Ten-year survival in ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. The UDCA-PBC Study Group.Hepatology ;29: Bektaş A, Beyler AR. Nonalkolik steatohepatitte Ursodeksikolik asit tedavisi. Ank Üni Tıp Fak Mecmuası 1998; 51: