ZYPREXA 10 mg Film Kaplı Tablet

Transkript

1 ZYPREXA 10 mg Film Kaplı Tablet FORMÜLÜ Bir film kaplı tablet 10 mg olanzapin içerir. Diğer maddeler: Laktoz monohidrat, titanyum dioksit (E 171), indigo karmin (E 132) FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikleri: Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurumunu dengeleyici bir ajandır. Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5HT 2A/2C, 5HT 3, 5HT 6 ; dopamin D 1, D 2, D 3, D 4, D 5 ; kolinerjik muskarinik reseptörler m 1 m 5 ; α 1 adrenerjik ve histamin H 1 reseptörleri için geniş bir reseptör aralığına afinite (Ki; <100 nm) göstermiştir. Olanzapin, in vitro olarak dopamin D 2 reseptörlerinden çok serotonin 5HT 2 ye afinite ve in vivo olarak D 2 aktivitesinden çok daha fazla 5HT 2 aktivitesi göstermiştir. Elektrofizyolojik çalışmalar, olanzapinin motor fonksiyonla ilgili striatal (A9) yolaklarda az etki gösterirken, selektif olarak mezolimbik (A10) dopaminerjik nöronların ateşlemesini azalttığını ortaya koymuştur. Olanzapin, motor yan etkilerin göstergesi olan katalepsinin oluşması için gerekenin altındaki dozlarda, antipsikotik aktivitenin bir belirteci olan şartlanmış kaçınma yanıtını azaltır. Diğer bazı antipsikotik bileşiklerin aksine, olanzapin anksiyolitik teste verilen yanıtı artırır. Yapılan çalışmalarda, olanzapin, pozitif ve negatif semptomları olan şizofreni hastalarında, pozitif semptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlı olarak büyük iyileşmeler göstermiştir. Bipolar bozukluğun manik ve mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomların azaltılması açısından olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproat semisodyumdan (divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapinin haloperidole karşı uygulandığı karşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastaların manik ve depresif semptomlarının semptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzer etkinliğe sahip oldukları gösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veya valproat tedavisi uygulanan hastalarda, tedaviye 10 mg olanzapin eklenmesi, 6 haftadan sonra mani ve depresyon semptomlarında, valproat ve lityumun tek başlarına uygulanmasına göre çok daha fazla azalma sağlamıştır. Olanzapinle stabilize olan ve sonra olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir çalışmada, olanzapin manik dönemde ve depresyon döneminde reküransın önlenmesinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir. Olanzapinle kombine edilmiş lityumla stabilize edilmiş ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık bir çalışmada, olanzapin, primer amaç bipolar reküransta lityuma göre sayısal üstünlük göstermiştir (p=0.055). Olanzapin manik dönemdeki reküransın önlenmesinde lityuma göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamıştır ve depresyon dönemindeki reküransın önlenmesinde istatistiksel olarak lityumdan aşağı değildir. Olanzapin ve duygudurumunu dengeleyici ilaçlarla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik dönemdeki hastalarda yapılan 18 aylık bir, reküransın önlemesinde birlikte tedavi çalışmasında, duygudurumu dengeleyicilere göre sayısal üstünlük göstermiştir. Olanzapinle birlikte yapılan tedavide

2 maninin rekürans insidansı, plasebo ve duygudurumu dengeleyicilerle birlikte yapılan tedaviye göre anlamlı olarak daha azdır. Farmakokinetik özellikleri: Olanzapin oral uygulamadan sonra iyi absorbe olur, doruk plazma konsantrasyonlarına 5 8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. İntravenöz uygulamaya oranla mutlak oral biyoyararlanımı araştırılmamıştır. Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10 N glukuroniddir. Sitokrom P450 CYP1A2 ve P450 CYP2D6 N desmetil ve 2 hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıda bulunurlar, her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az in vivo farmakolojik aktivite göstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivite olanzapinin kendisinden gelir. Oral uygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama atılım yarı ömrü yaşa ve cinsiyete göre değişmiştir. Yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama atılım yarı ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2 L/saate karşın 17.5 L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılık göstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, 5 ile 20 mg/gün arasında uygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilememiştir. Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yarı ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 L/saate karşın 18.9 L/saat). Buna karşın, olanzapin kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n= 869) olduğu gibi bir güvenilirlik profili göstermiştir. Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <10 ml/dak.) ortalama atılım yarı ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacın klerensinde (25.0 L/saate karşılık 21.2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışması sonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57 si, idrarda esas olarak metabolitleri halinde bulunmuştur. Sigara içen ve hepatik yetmezliği olan hastalarda, ortalama atılım yarı ömrü (39.3 saat) uzamış ve klerens (18.0 L/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, 48.8 saat, 14.1 L/saat). Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yarılanma ömrü uzamış (30.4 saate karşın 38.6 saat) ve klerens azalmıştır (27.7 L/saate karşın 18.6 L/saat). Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak, olanzapinin klerensinin ve yarılanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutu fertler arasındaki tüm değişkenlikle karşılaştırınca küçüktür. Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oranı 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; %93 dolaylarında idi. Olanzapin özellikle albümine ve α 1 asit glikoproteine bağlanmaktadır. ENDİKASYONLARI Olanzapin, şizofreni tedavisinde endikedir. Olanzapin, başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastaların idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir.

3 Bipolar bozuklukta olanzapin, orta derece ile ağır manik dönemlerin tedavisinde ve bipolar bozuklukta reküransların önlenmesinde endikedir. KONTRENDİKASYONLARI İlacın içeriğindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Olanzapin, dar açılı glokom riski olanlarda kontrendikedir. UYARILAR/ÖNLEMLER Hiperglisemi ve Diabetes Mellitus Olanzapinin de dahil olduğu atipik antipsikotiklerle tedavi gören hastalarda, bazı vakalarda aşırı ve ketoasidoz veya hiperozmolar koma veya ölümle bağlantılı olan hiperglisemi bildirilmiştir. Atipik antipsikotik kullanımı ve anormal glikoz değerleri arasındaki bağlantının değerlendirilmesi, şizofrenili hastalarda altta yatan diabetes mellitus riskinin artma olasılığı ve popülasyondaki diabetes mellitus insidansındaki yükselme eğilimi nedeniyle komplike hale gelmektedir. Bu karıştırıcı faktörler nedeniyle, atipik antipsikotik kullanımı ile hiperglisemiye bağlı advers olaylar arasındaki bağlantı tam olarak anlaşılmamıştır. Bununla birlikte, epidemiyolojik çalışmalar, atipik antipsikotik kullanan hastalarda tedaviye bağlı hiperglisemik advers olaylarda artan bir insidans riskini düşündürmektedir. Atipik antipsikotik kullanan hastalarda hiperglisemiyle ilişkili advers olaylar için kesin risk tahminleri bulunmamaktadır. Diabetes mellitus tanısı konmuş hastaların atipik antipsikotiklerle tedavisine başlanacaksa, glikoz kontrolünün kötüye gitmemesi için düzenli izleme uygulanmalıdır. Diabetes mellitus için risk faktörlerini (obezite, ailede diyabet hikayesi gibi) taşıyan hastalarda, atipik antipsikotik tedavisinin başlangıcında ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan şekeri testi yapılmalıdır. Atipik antipsikotik tedavisi gören her hasta, polidipsi, poliüri, polifaji, ve takatsizlik de dahil olmak üzere, hiperglisemi semptomları açısından izlenmelidir. Atipik antipsikotik uygulaması sırasında hiperglisemi semptomları gösteren hastalar, açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır. Bazı vakalarda atipik antipsikotik kesildiğinde hiperglisemi kaybolur; bununla birlikte, bazı hastalarda şüpheli ilaç kesilse bile, antidiyabetik tedavinin devamı gerekebilir. Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları Klinik çalışmalarda, olanzapin tedavisi alan hastalarda trigliserit düzeyinde 27 mg/dl lik ortalama bir artış görülmüştür ve bu hastaların %0.6 sında herhangi bir zamanda trigliserid düzeyleri 500 mg/dl olmuştur. Klinik çalışmalarda kolesterol düzeylerinde 203 mg/dl ortalama başlangıç değerinde 1 mg/dl lik ortalama artış gözlenmiştir. Yaşlı hastalarda görülen demansa bağlı psikoz Olanzapin, demansa bağlı psikoz ve/veya davranış bozukluklarının tedavisi için onaylanmamıştır. Demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalarda yürütülen plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, olanzapinle tedavi edilen hastalardaki ölüm insidansı, plasebo verilen hastalara göre anlamlı derecede yüksek görülmüştür (sırasıyla %3.5 ve %1.5). Olanzapin kullanımıyla mortalitede artış görülen hasta popülasyonunda altta yatan risk faktörleri arasında, 80 yaş üzerinde olma, sedasyon, birlikte benzodiazepin kullanımı veya pulmoner sorunların varlığı (örneğin, aspirasyonlu veya aspirasyonsuz pnömoni) bulunmaktadır. Demansı olan yaşlı hastalarda görülen, inme dahil, serebrovasküler advers etkiler Aynı klinik çalışmalarda, ölüm de dahil olmak üzere, serebrovasküler advers olaylar (inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir. Plasebo kontrollü bu çalışmalarda, olanzapinle tedavi edilen hastalarda

4 plasebo alan gruba göre anlamlı derecede daha yüksek insidansta serebrovasküler advers olay gözlenmiştir. İlacın kesilmesi Olanzapin aniden kesildiğinde çok nadir olarak (<%0.01) terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı ya da kusma gibi akut semptomlar bildirilmiştir. Olanzapin tedavisi bırakılırken doz yavaş yavaş azaltılmalıdır. Beraberinde seyreden hastalıklar: Olanzapinin antikolinerjik aktivitesi in vitro olarak gösterilirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olayların insidansının düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik eden hastalıkları olanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostat hipertrofisi veya paralitik ileusu ve benzer durumları olanlarda dikkatle reçete edilmesi önerilir. Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygın ve daha sık bildirilmiş ve (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler) psikotik semptomların tedavisinde olanzapin plasebodan daha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastaların anti Parkinson (dopamin agonisti) ilaçların etkili en düşük dozunda stabil durumda kalmaları ve çalışma boyunca aynı ilacı ve dozu sürdürmeleri şartı aranmıştır. Olanzapin tedavisine günde 2.5 mg lık doz ile başlanmış ve araştırmacının kararına göre günde 15 mg a kadar çıkılmıştır. Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürer. Bu süre zarfında hastalar yakından izlenmelidir. Özellikle tedavinin başlangıcında, alanin transferaz (ALT), aspartat transferaz (AST), hepatik transaminazlarda geçici asemptomatik artışlar yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST ı olan hastalarda, hepatik yetmezlik belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı hepatik işlevsel rezervi ile ilişkili önceden var olan durumları olan hastalarda ve potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında artan ALT ve/veya AST vakaları takip edilmeli ve dozun azaltılması düşünülmelidir. Hepatit teşhisi konan vakalarda olanzapin tedavisi kesilmelidir. Diğer nöroleptik ilaçlarda olduğu gibi, herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliği depresyonu / toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veya kemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilik durumları veya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinle birlikte valproat kullanıldığında sık olarak nötropeni bildirilmiştir. Lityum ve valproatla birlikte kullanılmasına ait sınırlı veri bulunmaktadır. Olanzapinin karbamazepinle birlikte kullanılması ile ilişkili klinik veri bulunmamaktadır ancak farmakokinetik çalışmaya başlanmıştır. Nöroleptik Malign Sendrom (NMS): NMS antipsikotik ilaç tedavisiyle bağlantılı potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Nadir sayıdaki NMS un, olanzapin alımıyla bağlantılı olduğu bildirilmiştir. NMS un klinik belirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durum değişikliği ve otonom dengesizliktir (düzensiz nabız veya tansiyon, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritm bozukluğu). Ek belirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz, idrarda miyoglobin (rabdomiyoliz) ve akut renal yetmezlik sayılabilir. Eğer hasta NMS u gösteren belirti ve semptomlar gösterirse veya NMS a ait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tüm antipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

5 Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapinle tedavi edilen hastalarda nadiren nöbet bildirilmiştir. Bildirilenlerin çoğunun geçmişinde nöbet olduğu ya da nöbet oluşumu için risk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir. Tardif Diskinezi: Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviye bağlı çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşük seviyededir. Her ne kadar tardif diskinezi riski, uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da, olanzapin alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa, dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak artabilir veya tedavi kesildikten sonra bile yükselebilir. Olanzapinin başlıca MSS etkileriyle birlikte, diğer merkezi etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. In vitro olarak dopamin antagonizması sergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonize edebilir. Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon nadir olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşın üzerindeki hastalarda tansiyonun periyodik olarak ölçülmesi önerilir. Klinik çalışmalarda, olanzapinin mutlak QT aralıklarında kalıcı artışla ilişkisi bulunmamıştır vakanın yalnızca 8 inde çeşitli durumlarda QTc aralığı uzamıştır. Buna rağmen, diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, olanzapin özellikle konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnezemisi olan yaşlılarda, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Yaşlılarda kullanımı Gönüllülerin %11 inin 65 yaş ve üzerinde olduğu pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, şizofrenili hastalarda olanzapine tolerabilitenin yaşlılarda gençlere göre farklı olduğu ile ilgili bir belirti görülmemiştir. Demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalarda yürütülen çalışmalar, bu popülasyon için tolerabilite profilinin şizofrenili daha genç hasta grubu ile karşılaştırıldığında farklılık gösterebileceğini düşündürmektedir. Diğer MSS etkili ilaçlarda da olduğu gibi, olanzapin, demansı olan yaşlılarda kullanılırken çok dikkatli olunmalıdır. Olanzapin demansa bağlı psikozu olan hastalarda kullanım için onaylanmamıştır. Buna rağmen hekim demansa bağlı psikozu olan hastayı bu ilaçla tedavi etme kararı verirse, hasta izlenmelidir. Ayrıca, farmakokinetik klerensi azaltabilen veya olanzapinin farmakodinamik etkilerini arttırabilen faktörlerin varlığı durumunda, yaşlı hasta için başlangıç dozunun daha düşük tutulması değerlendirilmelidir. Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı (Gebelik Kategorisi: C) Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Hastalar olanzapin tedavisi sırasında hamile kalırlarsa veya hamile kalmaya niyetleri varsa doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar. İnsanlar üzerinde deneyim sınırlı olduğundan dolayı, hamilelik sırasında yalnızca, potansiyel yararı fetüs üzerindeki potansiyel riskinden fazla ise kullanılmalıdır. Gebeliğin son 3 ayında olanzapin kullanmış olan annelerin bebeklerinde çok nadiren tremor, hipertoni, letarji ve uyku hali bildirilmiştir. Emzirme: İnsanlarda olanzapinin süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Hastalara, olanzapin kullandıkları süre boyunca emzirmemeleri önerilmelidir.

6 Araç ve Makine Kullanma Yeteneği Üzerindeki Etkiler Olanzapin uyku hali oluşturabileceği için hastalar, motorlu araçlar da dahil tehlikeli makineleri kullanırken dikkatli olmalıdırlar. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER Klinik çalışmalarda olanzapin kullanan hastalarda sık sık (>10) gözlenen yan etkiler yalnızca somnolans ve kilo artışıdır. Tedavi öncesinde vücut kütle indeksinin (VKİ) düşük olması ya da başlangıç dozlarının 15 mg veya üzerinde tutulması ile kilo alımı arasında ilişki saptanmıştır. Alzheimer hastalığı bulunan kişilerle gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, sık sık yürüyüş bozukluğu gözlenmiştir. Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok sık bildirilmiş ve insidans plaseboya göre daha yüksek bulunmuştur. Bipolar mani hastalarında yapılan klinik bir çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı hastaların %4.1 inde nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası bir faktör yüksek plazma valproat düzeyleridir. Olanzapinin lityum veya valproatla birlikte kullanımı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı insidansında (>%10) artışa neden olmuştur. Konuşma bozukluğu da sıklıkla (%1 10) bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veya divalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastaların %17.4 ünde, akut tedavi (6 haftaya kadar) sırasında başlangıç kilosuna göre %7 artış gözlenmiştir. Demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalarda yürütülen plasebo kontrollü 5 çalışmada (n=1184), olanzapin uygulanan hastalarda uygulamaya bağlı olarak görülen advers olay insidansı en az %2 olarak belirlenmiş ve plasebo alan hastalara göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Bu advers olaylar şunlardır: düşmeler, somnolans, periferal ödem, anormal dışkı, idrar tutamama, letarji, ağırlıkta artma, asteni, pireksi, pnömoni, ağız kuruluğu ve görsel halüsinasyonlar. Advers olaylara bağlı olarak ilacın kesilmesi durumu, olanzapin alanlarda plaseboya göre anlamlı derecede daha büyük olmuştur (sırasıyla %13 ve %7). Diğer MSS etkili ilaçlarda olduğu gibi, olanzapin demansı olan yaşlı hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hekim, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaları tedavi ederken hastayı yakından izlemelidir. Olanzapin kullanımı sırasında görülebilecek yan etkiler : Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Sık (%1 10): Eozinofili. Nadir (% ): Lökopeni. Çok nadir (<%0.01): Trombositopeni, nötropeni. Bağışıklık sistemi bozuklukları: Çok nadir (<%0.01): Alerjik reaksiyon (örn: anafilaktoid reaksiyon, anjiyoödem, pruritis ya da ürtiker). Metabolizma ve beslenme bozuklukları: Çok sık (>%10): Kilo alımı. Sık (%1 10): İştah artışı. Glukoz düzeyinde ve trigliserid düzeylerinde artış. Çok nadir (<%0.01): Çok nadiren de olsa, kimi zaman ketoasidoz veya komayla ilişkili olarak bazıları ölümle sonuçlanabilen hiperglisemi ya da diyabette kötüleşme bildirilmiştir. Hipertrigliseridemi. Sık olmayan (%0.1 1): Asidoz, alkalin fosfataz artışı, bilirubinemi, dehidrasyon, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hiperlipemi, hiperurisemi, hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi, alt ve üst ekstremitelerde ödem. Nadir (% ): Gut, hiperkalemi, hipernatremi, hipoproteinemi, ketozis ve su intoksikasyonu. Endokrin sistem:

7 Sık olmayan (%0.1 1): Diabetes mellitus. Nadir (% ): Diyabetik asidoz ve guatr. Sinir sistemi bozuklukları: Çok sık (>%10): Somnolans. Alzheimer hastalığı bulunan kişilerin katıldığı çalışmalarda yürüyüş bozukluğu gözlenmiştir. Parkinson hastalığı bulunan kimselerde, Parkinsonizm semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyon daha sık bildirilmiştir. Sık (%1 10): Baş dönmesi, akatizi. Nadir (% ): Olanzapin tedavisi uygulanan hastalarda nadiren de olsa epileptik nöbetler bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda nöbet öyküsü ya da nöbetlere karşı yatkınlığı arttıran faktörler belirlenmiştir. Çok nadir (<%0.01): Olanzapin kullanılan bazı vakalarda Nöroleptik Malign Sendrom bildirilmiştir. Olanzapin tedavisi aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı ya da kusma gibi akut semptomlar bildirilmiştir. Kardiyak bozukluklar: Sık olmayan (%0.1 1): Hipotansiyon ya da senkop ile birlikte veya tek başına bradikardi. Vasküler bozukluklar: Sık (%1 10): Ortostatik hipotansiyon. Çok nadir (<%0.01): Tromboembolizm (pulmonar embolizm ve derin ven trombozisi dahil). Gastrointestinal bozukluklar: Sık (%1 10): Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif ve geçici nitelikte antikolinerjik etkiler. Çok nadir (<%0.01): Pankreatit. Hepatobiliyer bozukluklar: Sık (%1 10): Hepatik transaminazlarda (ALT, AST) özellikle erken tedavide asemptomatik geçici yükselmeler. Çok nadir (<%0.01): Hepatit. Deri ve subkutan doku bozuklukları: Sık olmayan (%0.1 1): Işığa duyarlılık reaksiyonu. Nadir (% ): Döküntü. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesindeki sorunlar: Sık (%1 10): Asteni, ödem. Üreme sistemi ve meme bozuklukları: Çok nadir (<%0.01): Priapizm. Araştırmalar: Çok sık (>%10): Plazma prolaktin düzeyinde artış; ancak klinik belirtilerle (örn. jinekomasti, galaktore ve memede büyüme) nadiren karşılaşılmıştır. Hastaların çoğunda tedaviye devam edilmesine rağmen düzeyler normale dönmüştür. Sık olmayan (%0.1 1): Kreatinin fosfokinaz düzeyinde artış. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

8 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER Santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçları kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşmeler: Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir. CYP1A2 nin indüksiyonu: Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften orta dereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte klinik izleme tavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülmelidir (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu) CYP1A2 nin inhibisyonu: Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin olarak inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapinin C max ındaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54, sigara içen erkeklerde %77 olmuştur. Olanzapinin ortalama EAA artışı, sırasıyla %52 ve %108 idi. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörü kullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. CYP1A2 inhibitörü ile birlikte kullanılmaya başlandığında olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Biyoyararlanımda Azalma: Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımını %50 60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır. Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz kullanılan antiasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur. Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli: Olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerin etkilerini antagonize edebilir. Olanzapin ana CYP450 izoenzimlerini in vitro olarak inhibe etmez (ör. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). İn vivo çalışmalarda da gösterildiği gibi özel bir etkileşme beklenmez. Bu çalışmalarda trisiklik antidepresanlar (çoğunlukla CYP2D6 yolağında temsil edilen), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) veya diazepam (CYP3A4 ve 2C19) la metabolizma inhibe olmamıştır. Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir. Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak gözlemlenmesi eşzamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra, valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu 10 mg/gün dür. Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg. Bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu 10 mg/gün dür. Şizofreninin ve manik dönemlerin tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5 20 mg arasında ayarlanabilir. Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları 24 saatten kısa olmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tok karnına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken, kademeli doz azaltımına gidilmelidir.

9 Çocuklar ve gençler: Olanzapin, 18 yaşın altındakilerde araştırılmamıştır. Yaşlı hastalar: Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üstündekilerde, klinik faktörler izin verdiği sürece düşünülmelidir. Renal ve/veya hepatik yetmezliği olan hastalar: Bu hastalar için daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) uygulanmalıdır. Orta derecede hepatik yetmezliği (siroz, Child Pugh,sınıf A veya B) olan hastalarda, başlangıç dozu 5 mg olmalıdır ve doz dikkatle artırılmalıdır. Cinsiyet: Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir. Sigara içen hastalarla içmeyen hastaların karşılaştırılması: Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir. Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, yaşlılık, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu tip hastalarda doz arttırılması gerektiğinde dikkatli davranılmalıdır. DOZ AŞIMI Belirti ve Semptomlar: Doz aşımı durumunda sık sık rastlanan semptomlar (>%10 insidans); taşikardi, ajitasyon / saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadar değişen azalmış bilinç seviyesidir. Doz aşımının tıbbi olarak önemli diğer belirtileri; sayıklama, deliryum, konvülsiyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyak aritmi (aşırı doz vakalarının <%2 sinde) ve kalp durmasıdır. 450 mg gibi düşük akut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, 1500 mg akut doz aşımı sonrasında bile hastanın hayatta kaldığı da bildirilmiştir. Doz aşımı tedavisi: Olanzapinin spesifik bir antidotu yoktur. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (örn. gastrik lavaj, aktif kömür uygulaması). Aktif kömür uygulamasının olanzapinin biyoyararlanımını %50 ile 60 oranında azalttığı gösterilmiştir. Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kolapsın tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik görünüme bakarak, hayati organ fonksiyonları izlenmeli ve semptomatik tedavi yapılmalıdır. Epinefrin, dopamin ve beta stimülasyon hipotansiyonu kötüleştireceği için, beta agonist aktivitesi olan diğer sempatomimetik bileşikler kullanılmamalıdır. Olası aritmileri yakalayabilmek için kardiyovasküler gözlem gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izleme sürdürülmelidir. SAKLAMA KOŞULLARI o C arasındaki oda sıcaklığında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ ve AMBALAJ MUHTEVASI Zyprexa 10 mg Film Kaplı Tablet, 28 adet, blisterde DİĞER TİCARİ TAKDİM ŞEKİLLERİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Zyprexa 5 mg Film Kaplı Tablet, 28 adet, blisterde Zyprexa 10 mg I.M. Enjeksiyonluk Solüsyon İçin Toz, 1 adet flakon

10 Zyprexa Velotab 5 mg Ağızda Dağılabilir Tablet, 28 adet, blister stripte Zyprexa Velotab 10 mg Ağızda Dağılabilir Tablet, 28 adet, blister stripte RUHSAT SAHİBİNİN ADI VE ADRESİ Lilly İlaç Ticaret Ltd. Şti. Altunizade İstanbul RUHSAT TARİH VE NUMARASI: /39 ÜRETİM YERİ VE ADRESİ: Lilly del Caribe Inc. Carolina, Puerto Rico Reçete ile satılır.