Sitrik Asit Döngüsü. (Trikarboksilik Asit Döngüsü, Krebs Döngüsü)

Transkript

1 Sitrik Asit Döngüsü (Trikarboksilik Asit Döngüsü, Krebs Döngüsü) Prof. Dr. İzzet Hamdi Öğüş Yakın Doğu Ünversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı, Le>oşa, KKTC

2

3 Sir Hans Adolf Krebs 1932 Üre döngüsünü tanımladı 1937 Sitrik asit döngüsünü buldu Sitrik Asit Döngüsü keşfinden dolayı 1953 Nobel Fizyoloji Ödülü verildi

4 C3 Piruvat C2 CO 2 AseZl-CoA C4 OAA C6 Sitrat C4 C4 Malat Fumarat KREBS DÖNGÜSÜ İzositrat C6 C5 α-kg CO 2 C4 Süksinat C4 Süksinil CoA CO 2

5 KREBS DÖNGÜSÜ VE METABOLİZMA Piruvat Glukoz PEP Serin Glisin Sistein Tirozin Triptofan Fenilalanin Aspartat Asparajin Pirimidinler Malat OAA Fumarat Süksinat CO 2 AseZl-CoA Sitrat İzositrat α-kg Süksinil CoA CO 2 Porfirinler, Hem CO 2 Yağ asitleri Steroller Glutamin Prolin Arjinin Glu Pürinler

6 Piruvat CO 2 AseZl-CoA NADH NADH OAA Sitrat FADH 2 Malat Fumarat Sitrik asit döngüsü CO 2 İzositrat α-kg NADH Süksinat GTP Süksinil CoA NADH

7 Amino asitler Yağ asitleri Glukoz Glikoliz e - e - e - Piruvat e - Piruvat dehidrogenaz kompleksi CO 2 AseZl-CoA e - OAA Sitrat Malat e - e - Süksinat İzositrat α-kg NADH, FADH 2 İndirgenmiş e - taşıyıcılar e -

8 Reaktif tiyol grubu Koenzim A Adenin β-merkaptoetilamin Pantotenik asit Riboz 3 - fosfat Asetil-CoA 3 -Fosfoadenozin difosfat

9 Lipoik asit Okside Redükte AseZl lipoillizin Lipoik asit Lizin yan grubu O= E2 polipepzd zinciri (dihidrolipoil transasezlaz) Lipoik asidin arsenit ile inhibisyonu

10 Krebs Döngüsü Piruvat CO 2 PDH Asetil-CoA OAA Sitrat Malat İzositrat Fumarat α-kg CO 2 Süksinat Süksinil CoA CO 2

11 Piruvat dehidrogenaz (PDH) kompleksi PDH kompleksi üç farklı enzimden oluşur: 1. Piruvat dehidrogenaz (E1) 2. Dihidrolipoil transase?laz (E2) 3. Dihidrolipoil dehidrogenaz (E3) E1 E2 E3

12 Piruvat dehidrogenaz (PDH) kompleksi

13 Piruvat dehidrogenaz tepkimesi Piruvat CoA-SH NAD + TPP, Lipoat, FAD NADH Piruvat dehidrogenaz kompleksi (E1+E2+E3) S-CoA AseZl-CoA

14 Piruvat dehidrogenaz tepkimesi O CH 3 -C-C Piruvat O O - CO 2 HidroksieZl TPP TPP TPP CHOH CH 3 E1 AseZl lipoillizin S S CoA-SH Okside lipoillizin E2 Lys E3 FADH 2 O CH 3 -C-S-CoA AseZl-CoA FAD HS HS Redükte lipoillizin NAD + TPP, LPA, FAD Piruvat + CoA-SH + NAD + CO 2 + AseZl-CoA NADH + NADH

15 Sitrat sentaz tepkimesi AseZl-CoA Okzaloasetat Sitrat sentaz Sitrat

16 Akonitaz tepkimesi Akonitaz Akonitaz Sitrat cis-akonitat İzositrat

17 Fluorositrat akonitaz enzimini inhibe eder. Fluoroasetat; Afrika, Avusturalya ve Güney Amerika nın zehirli bitkilerinin yapraklarında bulunan küçük molekül ağırlıklı en toksik bileşik- lerden biridir (LD50; 0.2 mg/kg vücut ağırlığı, sıçan). İlginç\r ki, fluoroasetaon kendisi hücreler üzerinde toksik değildir. Fakat hücrede bu molekülden önce fluoroasezl-coa, daha sonra da fluorositrat oluşur. Fluoroasetat Asetat?yokinaz FluoroaseZl-CoA Fluorositrat sitrat sentaz Fluorositrat, akonitaz enziminin etkin ve özgül bir inhibitörüdür. Fluorositrat ayrıca sitraon mitokondriden transportunu da engeller.

18

19 İzositrat dehidrogenaz (IDH) tepkimesi IDH IDH İzositrat Okzalosüksinat α-ketoglutarat

20 α-ketoglutarat dehidrogenaz tepkimesi α-ketoglutarat dehidrogenaz kompleksi α-ketoglutarat Süksinil-CoA

21 α-ketoglutarat dehidrogenaz tepkimesi O O O - O-C-CH 2 -CH 2 -C-C O - α-ketoglutarat CO 2 TPP E1 TPP CHOH CH 2 CH 2 COO - S S CoA-SH Okside lipoillizin Lys E2 E3 O O - O-C-CH2-CH 2 -C-S-CoA FADH 2 HS HS FAD Redükte lipoillizin NAD + Süksinil-CoA NADH TPP, LPA, FAD α-kg + CoA-SH + NAD + CO 2 + Süksinil-CoA + NADH

22 Süksinil-CoA sentetaz tepkimesi Süksinil-CoA Süksinil-CoA sentetaz Süksinat

23 Süksinil-CoA sentetaz tepkimesi

24 Asetil-CoA NADH FADH 2 Malat Fumarat OAA Sitrik asit döngüsü Sitrat CO 2 CO 2 İzositrat α-kg NADH Süksinat Süksinil CoA NADH GTP

25 Süksinat OAA Dönüşümü COO - HCH HCH COO - FAD FADH 2 COO - CH CH COO - H 2 O COO - HCOH HCH COO - NADH NAD SDH Fumaraz MDH COO - C=O CH 2 COO - Süksinat Fumarat Malat OAA

26 Süksinat Dehidrogenaz (SDH) tepkimesi süksinat dehidrogenaz Süksinat Fumarat

27 Süksinat Dehidrogenaz (SDH) inhibisyonu Malonat Süksinat Malonat, süksinat dehidrogenaz enziminin kompezzf inhibitörüdür.

28 Fumaraz tepkimesi OH - H + Fumaraz Fumaraz Fumarat Malat

29 Malat Dehidrogenaz (MDH) tepkimesi Malat dehidrogenaz L- Malat Okzaloasetat

30 Piruvat dehidrogenaz kompleksi Malat Fumarat Malonat Süksinat Piruvat ATP, asezl-coa, NADH, yağ asitleri Ý AMP, CoA, NAD+, Ca +2 CO 2 AseZl-CoA Þ NADH, Süksinil-CoA, Sitrat, ATP Ý ADP Sitrat Fluoroasetat Okzaloasetat sentaz Sitrat Malat dehidrogenaz Þ FADH 2 Süksinat dehidrogenaz NADH İzositrat İzositrat dehidrogenaz α-ketoglutarat dehidrogenaz Süksinil CoA GTP (ATP) Þ Ý α-kg Þ ATP TCA DÖNGÜSÜ KONTROLU Ca +2, ADP NADH, Süksinil-CoA Ý Ca +2

31 Piruvat dehidrogenaz (PDH) kompleksi PDH kompleksi üç farklı enzimden oluşur: 1. Piruvat dehidrogenaz (E1) 2. Dihidrolipoil transasetilaz (E2) 3. Dihidrolipoil dehidrogenaz (E3) E1, kovalan modulasyonla da denetlenir. Fosforile enzim inaktiftir. E3 E1 E2

32

33 KREBS DÖNGÜSÜ VE ANAPLEROTİK TEPKİMELER Glukoz Piruvat CO 2 Asetil-CoA Malik enzim PEP karboksilaz PEP karboksikinaz Piruvat karboksilaz Glutamat dehidr. PEP OAA Malat Sitrat İzositrat Glutamin CO 2 Fumarat Süksinat α-kg Süksinil CoA CO 2 TA Glu Piruvat

34 GLİOKSİLAT DÖNGÜSÜ AseZl-CoA OAA Sitrat sentaz Sitrat Malat Malat dehidrogenaz Malat sentaz AseZl-CoA Glioksilat Akonitaz İzositrat İzositrat liyaz Süksinat Net Sonuç : 2 AseZl-CoA Süksinat

35

36 Piruvat dehidrogenaz tepkimesi O CH 3 -C-C Piruvat O O - CO 2 HidroksieZl TPP TPP TPP E1 CHOH CH 3 AseZl lipoillizin S S CoA-SH Okside lipoillizin E2 Lys E3 FADH 2 O CH 3 -C-S-CoA Asetil-CoA FAD HS HS Redükte lipoillizin NAD + NADH TPP, LPA, FAD Piruvat + CoA-SH + NAD + CO 2 + Asetil-CoA + NADH