HER-2( +) Meme Kanserine Yaklaşım. Dr. Işıl Somalı Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü

Transkript

1 HER-2( +) Meme Kanserine Yaklaşım Dr. Işıl Somalı Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü

2 HER2-Pozitif Meme Kanseri HER2 amplifikasyonu veya aşırı ekspresyonu %20-25 arasında Kötü diferansiasyon Yüksek grad Yüksek nüks oranı Tedavi direnci Primer tm ve metastaz arasındaki farklılık % Slamon DJ, et al. Science 1987; 2. Seshadri R, et al: J Clin Oncol 1993; 3.Lin NU, et al. J Clin Oncol 2004; 4.Gancberg D, et al. Ann Oncol. 2002; 5.Gong Y, et al. Cancer 2005; 6. Zidan J, et al. Br JCancer. 2005; 7. Wolff AC, et al. J Clin Oncol 2007; 8. Ross JS, et al. The Oncologist 2009; 9. Macfarlane R, et al. Breast Cancer Res Treat Lower EE, et al.breast Cancer Res Treat 2009.

3 HER reseptör ailesi ve ligandları x x HER2 proteini, büyüme faktörlerinin reseptörlerinden oluşan 4 üyeli bir ailenin ikinci üyesidir

4

5 HER2 pozitif meme kanserinin prognozu, HER2 negatif meme kanserlerinden daha kötü Daha sık >3 pozitif lenf nodu, >2cm tümörler, Grade3, yüksek mitoz, lenfoid infiltrasyon, Çoğu premenopozal Daha az oranda hormon reseptör pozitifliği

6 HER-2 : Negatif Prognostik faktör Tedavi almamış LN ve LN + erken evre MK li hastalarda negatif prognostik faktör. (med SK 3 y vs 6-7 yıl) St. Gallen: Her-2 ekspresyonu risk belirlemede önemli bir faktör ASCO: Prognostik bilgi açısından tek başına kullanılmamalıdır.

7 Her-2 prediktif faktör: 1) Trastuzumab veya diğer Her-2 hedefli tedaviler açısından, 2) KT seçimi, Antrasiklin ve Taksanlı tedaviler 3)Endokrin Tedavi?

8 Erken Evre Meme Kanserinde HER-2 durumu ve Antrasiklin Etkinliği DFS OS Gennari,

9

10 HER-2 : Tmx vs Anastrozol Tamoksifen kolu Anastrozol kolu

11 Sonuç olarak HER 2 + liği, Antrasiklinli ve taksan içeren KT lerden fayda görüyor Endokrin tedavi seçiminde, Tmx veya Aİ açısından bir üstünlük gösterilememiş. Endokrin tedavi seçiminde kullanılmamalıdır. HER 2 ye yönelik ajanların seçiminde predikte edici rol oynamaktadır.

12 HER2 yi hedefleyen ajanlar: Monoklonal Antikorlar HER-2 BLOKAJI Trastuzumab YAPAN AJANLARIN ETKİ MEKANİZMALARI Pertuzumab Antikor-İlaç Konjugatları Trastuzumab-DM1 Küçük moleküllü inhibitörler Lapatinib Afatinib,Neratinib

13 Trastuzumab HER2 reseptörünü inhibe etmek üzere geliştirilmiş; Rekombinant, humanize, monoklonal bir antikordur

14 Trastuzumab:

15

16 Pertuzumab Her-2 dimerizasyon inhibitörü T rastuzumab ve Pertuzumab HER2 üzerinde farklı epitoplara bağlanarak tamamlayıcı etki mekanizması gösterirler. Pertuzumab Trastuzumab HER2 kapsamlı ve HER3 Alt alan IV Dimerizasyon etki alanı Trastuzumab hücre dışı etki alanı değişimi ile oluşan HER2 aktivasyonunu önler Pertuzumab ligandın-aktive ettiği HER2 dimerizasyonunu durdurur Cho et al. Nature 2003;421: ; Fendly et al. Cancer Cell 2004;5: Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:

17 Neoadj./Adjuvan anti-her2 ve diğer hedefe yönelik tedaviler

18 Neo/Adjuvan anti-her2 tedaviler Neoadjuvan anti-her2 tedavi NOAH GeparQuinto NeoALTTO Neosphere Adjuvan anti-her2 tedavi HERA PHARE ALTTO APHINITY TEACH

19 NOAH çalışma düzeni HER2-pozitif LİMK (IHC 3+ veya FISH+) HER2-negatif LİMK (IHC 0/1+) H + AT q3w x 3 siklus (n=115) (n=113) (n=99) AT q3w x 3 siklus AT q3w x 3 siklus H + T q3w x 4 siklus H q3w x 4 siklus + CMF q4w x 3 siklus Cerrahi, sonra RT a T q3w x 4 siklus CMF q4w x 3 siklus Cerrahi, sonra RT a T q3w x 4 siklus CMF q4w x 3 siklus Cerrahi, sonra RT a H q3w 52 haftaya kadar 19 hasta H koluna geçmiştir Primer Sonlanım Noktası: EFS H, trastuzumab (8 mg/kg loading dose then 6 mg/kg); AT, doxorubicin (60 mg/m 2 ), paclitaxel (150 mg/m 2 ); q3w, every 3 weeks; T, paclitaxel (175 mg/m 2 ); q4w, every 4 weeks a Hormone receptor-positive patients will receive adjuvant tamoxifen

20 Bu slayt Türkiye için endikasyon dışı bilgi içermektedir Primer tümörde pcr* Hastalar, % 50 p= % 30 p= % 17% 0 Trast. alan Tras. almayan HER2 negatif HER2-pozitif * Tedavi edilmesi planlanan grubun analizi

21 EFS: HER2 pozitif popülasyon * Stratifikasyon değişkenlerine göre düzeltilmemiş : düzeltilmiş HR=0.55, p=0.0062

22 TRASTUZUMAB vs LAPATINIB Neoadjuvan ilk iki çalışma

23 GEPARQUINTO: pcr Yanıt Oranları Trastuzumab+KT > Lapatinib+KT Lapatinib, klinik çalışma dışında, neoadjuvan tedavide tek başına anti-her2 ajan olarak kemoterapiyle birlikte kullanılmamalıdır Lancet 2012; 13:

24 NEO-ALTTO/BIG 1-06: Neoadjuvant Tx With Lapatinib and/or Trastuzumab Randomized, multicenter, open-label phase III trial Wk 6 Wk 18 Wk 52 Patients with HER2+ primary breast cancer; ECOG PS 0-1 (N = 455) Lapatinib* Trastuzumab Lapatinib + Trastuzumab Lapatinib + Paclitaxel Trastuzumab + Paclitaxel Lapatinib + Trastuzumab + Paclitaxel Lapatinib Trastuzumab Lapatinib + Trastuzumab Surgery + adjuvant FEC x 3 *Lapatinib 1500 mg/day. Trastuzumab 4 mg/kg then 2 mg/kg weekly. Lapatinib 1000 mg/day, reduced to 750 mg/day with paclitaxel. Paclitaxel 80 mg/m 2 weekly. Piccart-Gebhart M, et al. SABCS Abstract S1-01.

25 En iyi kol Trastuzumab + Lapatinib kolu

26 EFS, % EFS, % EFS, % NEO-ALTTO/BIG 1-06: EFS by All Patients Hazard Ratio P Value c.f. Tras 0.78 ( ) ( ).81 Arm Patients, n Events, n 3-Yr EFS,% Lap + Tras Lap Tras Years Since Randomization Tests for interaction according to HR status Lap + Tras vs Tras: P =.48 Lap vs Tras: P =.56 Piccart-Gebhart M, et al. SABCS 2013 Abstract S1-01. Reproduced with permission. Treatment Arm Lap + Tras Lap Tras HR Negative Hazard Ratio P Value c.f. Tras 0.65 ( ) ( ).64 Arm Patients, n Events, n 3-Yr EFS, % Lap + Tras Lap Tras Years Since Randomization HR Positive Hazard Ratio P Value c.f. Tras 0.96 ( ) ( ).83 Arm Patients, n Events, n 3-Yr EFS, % Lap + Tras Lap Tras Years Since Randomization

27 NeoSphere (Faz II) NEOadjuvant Study of Pertuzumab and Herceptin in an Early Regimen Evaluation Neoadjuvan tedavi Adjuvan tedavi Operabl veya lokal ileri /inflamatuar* HER2-pozitif MK KT almamış & primer tümör >2cm (N=417) DT (n=107) Dosetaksel + Trastuzumab DTP (n=107) Dosetaksel + Trastuzumab + Pertuzumab TP (n=107) Trastuzumab + Pertuzumab C E R R A H FEC q3w x 3 Trastuzumab q3w 5 17 siklus FEC q3w x 3 Trastuzumab q3w 5 17 siklus Dosetaksel q3w x 4 FEC q3w x 3 Trastuzumab q3w 5 17 siklus DP (n=96) Dosetaksel + Pertuzumab İ FEC q3w x 3 Trastuzumab q3w 5 21 siklus Çalışma Dozu: q3w x 4 *Lokal ileri=t2 3, N2 3, M0 veya T4a c, herhangi N, M0; operabl=t2 3, N0 1, M0; inflamatuar = T4d, herhangi N, M0; D, dosetaksel; T, trastuzumab; P, pertuzumab

28 pcr, % 95% CI NeoSphere pcr oranları: ITT popülasyon özeti Herceptin+Pertuzumab+Dosetaksel p = p = p = H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel TH THP HP TP 6

29 All patients DT vs DTP p = , DT vs TP p = , DTP vs DP p = 0.003

30 HER-2+ Meme Kanseri Neoadjuvan Tedavisinde: Trastuzumab içeren KT rejimleri temel tedavidir. Pertuzumab +Trastuzumab+KT kombinasyonları ile %45-60 oranında pcr yanıtları mevcuttur. FDA 2013 yılında; tm çapı> 2 cm veya LN+ hastalarda Pertuzumab kulanım onayı vermiştir Lapatinib in neoadjuvan tedavide yeri net değildir.

31 Adjuvan Trastuzumab: >13,000 hasta, 4 büyük çalışma HERA (ex-usa) 1 BCIRG 006 (global) 2 IHC / FISH N=5102 Gözlem 1 yıl FISH N= yıl 2 yıl 1 yıl NCCTG N9831 (USA) 3 NSABP B-31 (USA) 3 IHC / FISH N= yıl IHC / FISH N= yıl 1 yıl Standard chemotherapy Doxorubicin + cyclophosphamide Docetaxel Docetaxel + carboplatin trastuzumab Paclitaxel 1. Gianni L, et al Slamon D, et al 2009; 3. Romond EH, et al 2005

32 Trial HER2+ Meme kanserinde Adjuvan Trastuzumab Metaanalizi HER2+ Tumors Trastuzumab Timing Trastuzumab Duration Chemotherapy Regimen HERA [2] 5102 Sequential 1 or 2 yrs Any: 69% anthracycline; 26% anthracycline + taxane NCCTG 3505 Concurrent or N9831 [3] Sequential ASCO yr AC w T AC w TH AC w T H NSABP 3222 Concurrent 1yr AC T B-31 [3] AC TH PACS 04 [4] 528 Sequential 1yr FEC H DE H Median Follow-up, Yrs FinHER [5] 232 Concurrent 9 wks D ± H FEC V ± H FEC O Sullivan C, et al. ASCO Abstract Goldhirsch A, et al. Lancet. 2013;382: Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2011;29: Spielmann M, et al. J Clin Oncol. 2009;27: Joensuu H, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

33 Percentage Recurred Percentage Died Percentage Recurred Percentage Died HR+ / HER2+ Meme Kanserinde Trastuzumab Metanaliz: Kümülatif Rekürrens ve Ölüm Cumulative Recurrence 8-yr gain: 7.0% (SE 2.2%) Log-rank P <.001 HR: % 17.9% 12.2% 17.3% yr gain: 6.7% (SE 2.9%) Log-rank P =.005 HR: % 19.4% % 8.1% Yrs of Follow-up Observation Trastuzumab Tumors 2 cm Tumors 2 cm and N 0/1 O Sullivan C, et al. ASCO Abstract 508. Reprinted with permission Cumulative Deaths 8-yr gain: 3.8% (SE 1.7%) Log-rank P =.005 HR: % 4.8% 11.6% yr gain: 2.1% (SE 2.1%) Log-rank P =.12 HR: % 2.9% 7.8% 7.4% Yrs of Follow-up % 10

34 Percentage Recurred Percentage Died HR- / HER2+ Meme Kanserinde Trastuzumab Metanaliz: Kümülatif Rekürrens ve Ölüm Tumors 2 cm Cumulative Recurrence 8-yr gain: 9.4% (SE: 2.8%) Log-rank P <.0001 HR: % Cumulative Deaths 8-yr gain: 8.8% (SE: 2.1%) Log-rank P =.0001 HR: % 18.8% 24.0% Observation Trastuzumab Yrs of Follow-up Observation Trastuzumab 14.7% 8.3% 12.4% Yrs of Follow-up 21.2% 10 O Sullivan C, et al. ASCO Abstract 508. Reprinted with permission.

35 Kardiyak Disfonksiyon Kümülatif İnsidansı Rastogi et al 2007; Smith et al 2007; Perez et al 2008; Gianni et al 2009; Slamon et al 2009;

36

37 HERA 2 years versus 1 year of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in women with HER2-positive early breast cancer at 8 years of median follow up 1 YIL 2 YIL Interpretation 2 years of adjuvant trastuzumab is not more effective than is 1 year of treatment for patients with HER2-positive early breast cancer. 1 year of treatment provides a significant disease-free and overall survival benefit compared with observation and remains the standard of care. Lancet 2013; 382:

38 PHARE Noninferiorite (Trastuzumab 6 ay vs. 1 yıl) Histolojik olarak konfirme edilmiş meme adenokarsinomu Aksiller nod pozitif veya negatif (tümör boyutu 10 mm) HER2-pozitif (IHC 3+ veya FISH-pozitif) 4 siklus KT Hormon reseptör durumu belirtilmemiş N = 3384 Trastuzumab 6 ay R Trastuzumab 6 ay Gözlem Primer Sonlanım Noktası: DFS karşılaştırması (Noninferiorite) Source:

39 SONUÇ 6 ay Trastuzumab ile rekürrens riski % 28 artmıştır (HR=1.28; 95%CI: ) 6 ay Trastuzumab ile ölüm riski %47 artmıştır (HR= %CI: ) 6 AY 1 YIL

40 Uluslararası Kılavuzlarda EEMK de 1 yıl Trastuzumab kullanımı altın standarttır 1 yıl Trastuzumab

41 RANDOMIZASYON ALTTO (Adjuvan Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization) HER2 (+) Meme kanseri n=8000 Cerrahi + En az 4 siklus (neo)adjuvant antrasiklinbazlı kemoterapinin tamamlanması Dizayn 1 a : Eş zamanlı taksan yok Dizayn 2: Eş zamanlı taksan b (12 hafta) Trastuzumab 12 hafta Trastuzumab 52 hafta Lapatinib 52 hafta Wash out 6 hafta Lapatinib + Trastuzumab 52 hafta Lapatinib 34 hafta Ara analiz sonucu; Hastalıksız Sağkalım (DFS) değerlendirildiğinde Lapatinib monoterapi kolunun Trastuzumab monoterapi koluna eşdeğerlilikte olmadığı görülmüştür.

42 **İstatistiki anlamlılık için p< ALTTO DFS

43 ALTTO OS

44 APHINITY (Adjuvant Pertuzumab and Herceptin In Initial Therapy of Breast Cancer) C E R R A H İ N = 3806 HER2 (+) Merkezi Konfirmasyon R A N D O M I Z S Y O N Kemoterapi Trastuzumab Pertuzumab Kemoterapi Trastuzumab Plasebo 10 Y I L İ Z L E M Cerrahiden sonra 7 hafta içinde Randomizasyon 1 hafta içinde tedavinin başlaması Anti-HER2 therapy for a total of 1 yr (52 wks) 6-8 siklus Kemoterapi, 1 yıl Anti-HER2 tedavi Radiotherapy and/or endocrine therapy may be started at the end of adjuvant chemotherapy

45 Metastatik Evre

46 yılları arasında 2091 hasta Her-2 (-) H. Her-2 (+) ilk sıra tedavide Trastuzumab almayan H. Her-2 (+) ilk sıra tedavide Trastuzumab alan H.

47 HR- HR+

48

49 Sağkalım olasılığı Sağkalım olasılığı HER2-pozitif metastatik hastalıkta Trastuzumab/Taksan ikili tedavileri H0648g* 1 (IHC 3+ paklitaksel alt grubu) M Herceptin + paklitaksel (n=68) Paklitaksel (n=77) Herceptin + dosetaksel (n=92) Dosetaksel (n=94) P= ay 8,5 ay Süre (ay) *IHC 2+ tümörler in-situ hibridizasyonla doğrulanmamıştır; alt grup analizi, P değeri bildirilmemiştir; İstatistiksel olarak anlamlı IHC 3+/FISH-pozitif Süre (ay) 1. Smith IE. 2001; 2. Marty M, et al. 2005

50 HERNATA Randomize Faz III Çalışma: MMK 1. basamak tedavide R Herceptin + Dosetaksel Herceptin + Vinorelbin n:143 n:141 Primer sonlanım: TTP mtakip: 68 ay

51 TTP OS HERNATA DT: 13.5 ay VT: 14.9 ay p: 0.96 DT: 38.1 ay VT: 41.1 ay p: 0.74 Süre (ay) Süre (ay) morr: DT: %69 vs VT: %72 p< Grad 3-4 toksisite: DT: %81 vs VT: %51 Tedavi bırakma oranı: DT: %20.1 vs VT: %6.5 Andersson M, et al. J Clin Oncol 2011

52

53

54 Trastuzumab sonrası Progresyon gösteren Hastalarda Tedavi Pietras et al Oncogene 17;

55

56

57

58 HER-2 + MMK Tedavisinde Lapatinib

59

60

61

62 Lapatinib alan kolda beyin metastzı daha az 4 vs 11

63

64

65 HER2 pozitif Meme Kanserinde Pertuzumab Çalışmaları EEMK (Neo-adjuvan) NEOSPHERE (n=400) D+T vs D+T+P vs T+P vs D+P MMK 1. basamak CLEOPATRA (n=800) D+T±P MMK 2. basamak PHEREXA (n=450) Kapesitabin+T±P TRYPHAENA (n=225) D+FEC+T+P vs karboplatin+d+t+p APHINITY (n=3806) FEC+TH+T+P vs FEC+TH+T MARIANNE (n=1100) T-DM1+P vs T+D PERUSE (n=1500) T+P +D veya P PERTAIN (n=250) T+P +AI vs T+AI Tamamlandı Hasta alımı tamamlandı Hasta alımı devam ediyor VELVET (n=210) T+P +V

66 CLEOPATRA: Çalışma Dizaynı n=406 Plasebo + Trastuzumab PH HER2-pozitif MMK li hastalar merkezi olarak doğrulanmış (n=808) 1:1 Dosetaksel* 6 siklüs önerilir Pertuzumab + Trastuzumab PH n=402 Dosetaksel* 6 siklüs önerilir Randomizasyon coğrafi bölge ve daha önceki tedavi durumuna göre kademelendirilmiştir (neo/adjuvan kemoterapi uygulanan veya uygulanmayan) Çalışma dozları h3h: - Pertuzumab/Plasebo: 840 mg yükleme dozu, 420 mg idame - Trastuzumab: 8 mg/kg yükleme dozu, 6 mg/kg idame - Dosetaksel: 75 mg/m 2, tolere edilirse 100 mg/m 2 ye yükseltilir *kabul edilemez toksisite veya PH da <6 siklüse izin verilir; araştırmacı uygun görürse >6 siklüse izin verilir Baselga et al. NJM 2011;366(2): MMK, metastatik meme kanseri; PH, progresif hastalık

67 Progresyonsuz sağkalım (%) CLEOPATRA: PFS (Neo)adjuvant Trastuzumab KULLANANLAR 0 (n=88) Risk altındaki mpfs: hasta sayısı Ptz + T + D HR: ( ) Pla + T + D Ptz + T + D: medyan 18.7 ay Pla + T + D: medyan 12.4 ay Süre (ay) =6.3 ay HR= % CI p < (Neo)adjuvant Trastuzumab KULLANMAYANLAR (n=288) mpfs: HR: ( ) 0 Swain SM, SABCS 2012 Swain et al. Lancet Oncol 2013 May;14(6):461-71

68 Genel Sağkalım (%) CLEOPATRA: OS Risk altındaki hasta sayısı Ptz + T + D Pla + T + D % 89% 1 yıl 2 yıl 81% 69% Ptz + T + D: 113 olay; medyana ulaşılmadı 2014 ESMO Pla + T + D: 154 olay; medyan 37.6 ay OS Final Analizi 3 yıl 371 HR: , % 230 Cl=0.56, p= % 50% 0 5 Trasuzumab Dosetaksel: ay Trastuzumab + Dosetaksel Süre + Pertuzumab: (ay) 56.5 ay Swain SM, SABCS 2012 Swain et al. Lancet Oncol 2013 May;14(6): HR= % CI p=

69 Trastuzumab Emtansin (T- DM1) DM1 DM1, antimitotik ilaç maytansinin çeşitli türevlerinden biri olan maytansinoiddir. Maytansinoidler: Paklitakselden kat daha güçlüdür DM1, mikrotübül bağlanmasını inhibe ederek apoptoza yol açmaktadır. Tioeter Bağlayıcı Trastuzumab Antikora bağımlı hücresel sitotoksisitenin (ADCC) aktivasyonu HER2 tarafından aktive edilen intrasellüler sinyal iletiminin önlenmesi yoluyla hücre proliferasyonunun inhibisyonu DM1 in trastuzumabdan erken ayrılmasını önlemektedir HER2-pozitif hücrelerin etkilenimini arttırırken, normal doku üzerindeki etkiyi minimum düzeye indirmektedir

70 T-DM1: Klinik Çalışmalar Faz Araştırma Tanım Hasta sayısı Popülasyon II TDM4450g T-DM1 Trastuzumab + Taksan N=137 MMK (1. basamak) III MARIANNE (TDM4788g) T-DM1 T-DM1 + Pertuzumab Trastuzumab + Taksan N = 1092 MMK (1. basamak) III EMILIA (TDM4370g) T-DM1 Kapesitabin + Lapatinib N = 980 Lokal ileri ya da MMK III TH3RESA Hedefe yönelik HER2 tedavisi sırasında ilerleme görülmüş olan hastalar N = 795 MMK (3. basamak)

71 Toksisite TDM-1 kolunda daha iyi Preliminer verilerde OS farkı yok

72 EMİLİA :T-DM1 vs Kapesitabin + Lapatinib HER2+ (santral) LIMK ya da MMK (N=980) Daha önce taksan ve trastuzumab Metastaz tedavisi sırasında ya da adjuvan tedavi uygulanan 6 ay içinde progresyon 1:1 T-DM1 (3.6 mg/kg) q3w Lapatinib (1250 mg/day, days 1 21)+ Kapesitabin (1000 mg/m 2, days 1 14) q3w Çok merkezli, randomize, açık etiketli çalışma Tedavi progresyona yada kabul edilemez toksisiteye kadar devam edecek Primer sonlanım noktaları PFS (IRF) OS 1-yıl ve 2-yıl sağkalım oranları güvenlilik İkincil sonlanım noktası PFS (INV), ORR, CBR, tedaviye cevap süresi, quality of life (QOL), TTF NCT

73 Progresyuz Sağkalım PFS Medyan (Ay) Olay sayısı Cap + Lap T-DM HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P< Süre (Ay) No. at risk by independent review: Cap + Lap T-DM ş HR=0.66 (P<0.0001). Verma S; NEJM 2012 ;367(19)

74 Genel Sağkalım % OS Medyan (Ay) Olay sayısı Cap + Lap T-DM HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P= % % % No. at risk: Cap + Lap T-DM Süre (Ay) Verma S; NEJM 2012 ;367(19)

75 NCCN V3 Metastatik 1. basamak Tedavi

76 Trastuzumab altında progresyon

77 Teşekkür Ederim