Kad n Cinsel fllev Bozukluklar nda Farmakolojik Tedavilerin Yeri

Transkript

1 Kad n Cinsel fllev Bozukluklar nda Farmakolojik Tedavilerin Yeri Sultan Do an*, Vesile Alt nyazar**, Engin Eker*** * Yrd. Doç. Dr., Nam k Kemal Üniversitesi T p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal, Tekirda. ** Yrd. Doç. Dr., Adnan Menderes Üniversitesi,T p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal, Ayd n. *** Prof. Dr., Cerrahpafla T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal, Geropsikiyatri Bilim Dal Baflkan, stanbul. Tel: Faks: sultandogan@yahoo.com ÖZET Pek çok çal flma cinsel ifllev bozuklu unun kad nlarda erkeklerden daha yayg n oldu unu düflündürtmekle birlikte, kad n cinsel ifllev bozukluklar (KC B) tedavisinde kullan labilecek onaylanm fl bir ilâç henüz mevcut de ildir. Bununla birlikte, KC B tedavisiyle iliflkili birkaç ana farmakolojik yolak mevcuttur. Bunlar dopaminerjik agonistler, melanokortin stimüle edici hormon, adrenerjik agonistler, nitrik oksit sistemi, prostaglandinler ve androjenleri içerir. Bu yaz KC B tedavisinde yararl olmas beklenen ilâç gruplar n gözden geçirmektedir. Anahtar Kelimeler: kad n cinsel ifllev bozuklu u, farmakolojik tedavi, kad n cinselli i ABSTRACT The Role of Pharmacotherapy in Female Sexual Dysfunctions. Although most studies suggest that sexual dysfunctions are more prevalent in women than in men, there are currently no approved drugs for the treatment of female sexual dysfunction. However, there are several major pharmacological paths of interest related to female sexual dysfunction. These include dopaminergic agonists and related substances, melanocortin-stimulating hormones, adrenoreceptor antagonists, nitric oxide delivery systems, prostaglandins and androgens. This paper reviews the drug classes which expected to be beneficial in female sexual dysfunction. Keywords: female sexual dysfunction, pharmacotherapy, women s sexuality G R fi Kad n cinselli i biyolojik ve psikoseksüel bileflenlerden oluflan multifaktöriyel bir süreçtir. Fizyolojik cinsel cevap için ise hormon, sinir, ba dokusu, damar ve ba - fl kl k sisteminin bütünlü ü gereklidir. Kad n cinsel ifllev bozukluklar (KC B) geleneksel olarak istek/libido, uyar lma, cinsel iliflki s ras nda a r /iliflkiye girmede zorlanma ve orgazm ile ilgili problemleri içerir ve yaflla ilintili olarak artan, yüksek prevalansa sâhip hastal klard r. Üreme ça ndaki kad nlarda %20 43 ve cinsel olarak aktif geç menopozdaki kad nlarda %46 81 oran nda görülebildi i ve belirgin kiflisel ve kiflileraras s k nt ya yol açt - bildirilmektedir (Laumann ve ark. 1994, Laumann ve ark. 1999, Graziottin ve ark. 2003, Çayan ve ark. 2004, Shokrollahi ve ark. 1999, Nobre ve ark. 2006, Greenstein ve ark. 2006). Ayr ca s k nt n n fliddetinin yaflla ters orant l oldu u ve daha genç kad nlarda cinsel sorunlar n daha fazla s k nt ya yol açt tesbit edilmifltir (Graziottin ve ark. 2003). Hipoaktif cinsel istek premenopozal kad nlarda %15 25, postmenopozal kad nlarda %40 50 s kl kla rastlanan ve en s k bildirilen cinsel problemdir. Lubrikasyon problemleri premenopozal kad nlarda %10 15 olarak bildirilmekteyken, postmenopozal kad nlarda bu oran %25 30 a yükselmektedir. Orgazm ile iliflkili problemler bütün yafl gruplar nda yaklafl k %20 olarak bildirilmekle beraber, daha genç kad nlar aras nda daha yüksek s kl kta rastlanma e ilimi mevcuttur. Disparoni genç kad nlar aras nda nâdirdir (yaklafl k %5), fakat postpmenopozal kad nlar aras nda s kl de iflmekle beraber yaflla birlikte büyük oranda artmaktad r (%12 45) (Laumann ve ark.1999, Castelo-Branco ve ark.2003, Addis ve ark.2006). KC B n n tedavisinde hasta ve eflinin e itimi, geleneksel cinsel terapi uygulamalar, fizyoterapi, klitorise New/Yeni Symposium Journal 188

2 do rudan uygulanan araçlar n kullan lmas (EROS Terapi) yan s ra cinsel etkili ilâçlar n kullan lmas da söz konusu olabilir (Billups ve ark. 2001, Basson 2002, Uckert ve ark. 2006, Rosenbaum 2005, Praharaj ve ark. 2006). Son y llarda, özellikle fosfodiesteraz 5 (PDE 5) inhibitörlerinin erkekte ereksiyon bozuklu unda çok baflar l bir flekilde kullan lmaya bafllanmas ndan sonra, KC B nda ilâç kullan lmas ile ilgili araflt rmalar n say - s artmaya bafllam flt r (Billups ve ark. 2001, Basson 2002, Fourcroy 2003). Bu yaz da KC B tedavisinde farmakolojik ajanlar n kullan m n n günümüzdeki durumu ve gelecekteki potansiyel önemi gözden geçirilmeye çal fl lacakt r. Günümüzde FDA onay alm fl KC B tedavisinde kullan labilecek bir ilâç henüz mevcut de ildir. Gelifltirme araflt rma aflamas nda olan ise pek çok ilâç grubu söz konusudur. Bunlar aras nda dopamin reseptör agonistleri, seçici olmayan a1 ve a2 agonistleri, nitrik oksit sistemiyle iliflkili ilâçlar, alfa melanosit stimüle edici hormon (amsh) analoglar, prostoglandinler ve androjenler (testosteron, östrojen-androjen kombinasyonlar ve androjenik etkili diyet ürünleri) say labilir. PER FER K ETK L LÂÇLAR l. Vazoaktif lâçlar Kad nda genital uyar lman n patofizyolojisinde kavernöz ve vajinal dokuda en önemli nörotransmitterler olan nitrik oksit ve vazoaktif intestinal peptit in rolüne giderek artan bir ilgi vard r. la. Fosfodiesteraz inhibitörleri lk PDE 5 inhibitörü olan sildenafil in, 1998 y l nda erkeklerde ereksiyon bozuklu unun tedavisinde kullan lmas n n sa lad baflar n n akabinde kad n cinsel ifllev bozukluklar nda ayn baflar y gösterip göstermeyece i yönünde araflt rmalar bafllam flt r (D Amati ve ark. 2002). Klitoris ve penis ayn embriyonik kök hücrelerden geliflmektedir. Klitoris de penis gibi kavernozal yap lar içermekte ve peniste oldu u gibi klitoris ve vajina dokusunda da PDE 5 bulunmaktad r. Siklik guanazin monofosfat (cgmp) taraf ndan üretilen nitrik oksit, erkek penisinde düz kaslarda relaksasyon ve kan damarlar nda konjesyon yaparak ereksiyona neden olmaktad r. cgmp nin etki süresi fosfodiesterazlar (PDE) taraf ndan kontrol edilmektedir ve peniste özellikle PDE 5 en büyük rolü oynamaktad r (Ballard ve ark. 1998). Bu bulgulardan yola ç k larak yap lan araflt rmada, sildenafil in insan vajinal düz kas fleridinde relaksasyona, köpek vajina ve klitorisinde kan ak m nda art fla neden oldu u gösterilmifltir (Uckert ve ark. 2005). Sildenafil in vajinal kan ak m n artt rarak lubrikasyonun artmas na neden olmas ile teorik olarak lubrikasyon problemleri olan kad nlarda cinsel haz ve doyumu art raca beklenmifltir. Berman ve arkadafllar (2001) uyar lma bozuklu u olan kad nlarda sildenafil in ( mg) etkilerini de erlendirdikleri çiftkör plasebo kontrollü bir çal flma yay nlam flt r. Çal flmaya histerektomili veya do al menopozdaki kad nlar al nm flt r. Sildenafil verilen grup plaseboya göre anlaml olarak daha fazla doyum ve duyum art fl bildirmifltir (Berman ve ark. 2001). Do al menopozdaki, herhangi bir hormon replasman tedavisi görmeyen, cinsel problemleri bulunan 204 hasta ile yap lan randomize plasebo kontrollü bir di er çal flmada ise sildeneafil tedavisinin lubrikasyon, genital duyarl l k, cinsel haz veya doyuma iliflkin cinsel ifllevlerde düzelme ile sonuçlanmad gösterilmifltir (Basson ve ark. 2002). Cerrahi veya do al menopozda, östrojen-progesteron hormon replasman tedavisi alan ve ek olarak düflük plazma testosteron düzeyine sâhip olanlar n testosteron tedavisi ald 192 hasta üzerinde yap lan bir çal flmada, cinsel uyar lma problemleri olan fakat cinsel istek problemleri olmayan hastalarda sildenafil in genital duyarl l, lubrikasyonu, sübjektif uyar lmay, orgazm ve cinsel doyumu iyilefltirdi i, fakat cinsel istek problemleri olan hastalar üzerinde etkisinin olmad gözlendi. Ayn çal flmada disparoni üzerinde de etkisi olmad tesbit edildi (Berman ve ark. 2003). Uyar lma ve orgazm problemleri için östrojenprogesteron tedavisi gören do al menopozdaki kad nlar üzerinde yap lan bir çal flmada, sildenafil ile cinsel stimülasyon s ras nda vajinaya kan ak m nda art fl n objektif olarak ölçüldü ü durumlarda bile sübjektif cinsel uyar lma ve orgazm üzerine sildenafil in iyilefltirici etkisi olmad n göstermifltir (Basson ve Brotto 2003). Sonuç olarak, flimdiye kadar yap lan çal flmalar sildenafil in sâdece kad nlar n belli bir grubunda, özellikle uyar lma problemleri olan ancak efl zamanl istek problemleri olmayanlar üzerinde etkisinin olabilece ini düflündürmektedir (Gregerson ve ark. 2006). Medulla spinalis yaralanmas, multipl skleroz gibi nörojenik hasara ba l olarak cinsel ifllev bozuklu u geliflen kad nlarda cinsel istek veya uyar lma üzerine sildenafil in doza ba ml olarak yararl etkileri oldu unu gösteren çal flma ve bâz vak a sunumlar bulunmakla birlikte, çeflitli çal flmalar ancak k s tl oranda fayda sa lad n desteklemektedir (Sipski ve ark. 2000; Dasgupta ve ark. 2004, Ferrara ve Zaslau 2007). Sildenafil in yan etki profili kad n ve erkeklerde ayn - d r: Bafl a r s, yüzde k zar kl k, bafl dönmesi, rinit, dis- New/Yeni Symposium Journal 189

3 pepsi ve görme bozuklu u. Yap lan çal flmalarda yan etkilerin hafif ve geçici oldu u belirtilmektedir (Basson ve ark. 2003). lb. Nöronal endopeptitaz inhibitörleri Vazoaktif intestinal peptit (V P), vajina vasküler yap s nda bulunan majör vazoaktif nörotransmitterlerden biridir. Vajinal kan ak m n n kontrolünde rolü olan potent bir vazodilatatör oldu u kabûl edilmektedir (Hoyle ve ark. 1996). V P 28 aminoasitli bir peptittir ve pek çok peptit gibi, oral biyoyararlan m düflük ve klerensi yüksek olmas nedeniyle kad n cinsel uyar lma bozuklu unda oral tedaviye uygun de ildir. V P i parçalayan bafll ca enzim, vajina ve klitoris dokular nda da bulunan nötral endoptidazd r (NEP). NEP ayn zamanda kalb yetmezli i dâhil kardiyovasküler hastal klar n tedavisinde potansiyel bir hedeftir (McDowell ve ark. 2000). NEP inhibitörlerinin, dolafl mdaki V P düzeylerini art rarak cinsel stimülasyonun varl nda vajina ve klitorise kan ak m art fl n kolaylaflt raca hipotezinden hareketle, potent, seçici ve oral biyoyararlan m yeterli NEP inhibitörleri, kad n cinsel uyar lma bozuklu- unda potansiyel bir tedavi olarak araflt r lmaktad r. Henüz, NEP inhibitörlerinin kad n cinsel uyar lma bozuklu unda veya vajina/klitoris kan ak m nda etkisini gösteren klinik çal flmalar bildirilmemifltir (Brown ve ark. 2007). ll. PGE1 agonistleri Prostaglandinler yerel olarak sentezlenen, h zl metabolize edilen, kan ak m ve nöroregülasyonun yerel modülatörleri olarak çal flan, çeflitli endojen moleküllerden oluflan bir gruptur. PGE1 reseptörü düz kas relaksasyonundan sorumludur. EP2 reseptörü di er pek çok dokunun yan s ra vajina, uterus ve penis düz kas hücrelerinde bulunmaktad r. EP2 reseptörlerinin aktivasyonu camp siklusunun tetiklenmesine neden olur, bu da düz kas aktivasyonu ve sonucunda vazodilatasyona neden olan protein kinaz aktivasyonuna sebep olur (Coleman ve ark. 1994). Alprostadil PGE1 in sentetik bir analo udur. Erektil bozukluklarda da kullan lan alprostadilin kad nlarda kullan m için halen Faz III klinik çal flmalar süren 2 topikal formu bulunmaktad r. Alprostadil in vulva ve klitorise uygulanmas sonras nda vazodilatasyon ve bunun akabinde kad nlarda cinsel uyar lman n bir sonucu olarak bildirilen vajinal lubrikasyon, s nma/yanma hissi oluflumu amaçlanmaktad r. Çift kör randomize kontrollü çal flmalarda alprostadilin mg dozlar n n plasebodan istatistiksel olarak anlaml oranda daha fazla cinsel doyum sa lad görülmüfltür (Kielbasa ve ark. 2006, Heiman ve ark. 2006). Hem premenopozal hem de postmenopozal kad nlarda etkililik gözlenmifltir. Alprostadil ile görülen en s k yan etkiler doza ba ml olarak vajinal yanma, kafl nma ve a r d r. Bu yan etkilerin hafif veya orta düzeyde oldu u ve kolayca tahammül edilebildi i bildirilmifltir. Sistematik yan etkiler nâdirdir. lll. Di er periferik etkili ajanlar L-Arjinin potent vazodilatatör NO in prekürsörüdür ve l-arjinin içeren tedavilerin çift kör plasebo kontrollü çal flmalar son zamanlarda yap lmaktad r. De iflik menopozal durumlardaki cinsel olarak aktif kad nlar içeren bir çal flmada hastalar l-arjinin veya plasebo ile tedavi edilmifltir (Ito ve ark. 2006). Perimenopozal kohort çal flmas nda lubrikasyonda, klitoral sensitivitede, cinsel doyumda ve cinsel iliflki s kl nda art fl gözlenmifltir. Premenopozal kohort çal flmas nda ise istek ve doyum düzeyinde art fl gözlenmifl olmakla birlikte postmenopozal çal flmada de ifliklikler göreceli olarak düflük bulunmufltur. Çeflitli çal flmalar kad n cinsel genital cevab üzerine noradrenerjik stimülasyonun inhibitör etkisi oldu unu düflündürmüfltür (Giraldi ve ark. 2004). Klitoral ereksiyonun kontrolünde noradrenalinin rolü endirekttir ve kan tlar klitoral priapizmin tedavisinde adrenerjik ajanlar n kullan ld vak a sunumlar na dayanmaktad r (Giraldi ve ark. 2004, Brodie-Meijer ve ark. 1999). KC B tedavisi için günümüzde çeflitli alfa reseptör antagonistleri deneme aflamas ndad r. Klinik çal flmalar yürütülen di er periferik etkili ajanlar aras nda bir NO donörü ile a2 antagonisti yohimbin kombinasyonu olan NMI 870, bir a1 reseptör antagonisti olan REC2615 ve non-seçici a reseptör antagonisti olan fentolamin yer almaktad r (Brown ve ark. 2007, Pfaus ve ark. 2003). Tablo 1 de kad n cinsel ifllev bozukluklar n n tedavisinde kullan lmak üzere araflt rma aflamas nda olan ajanlar yer almaktad r (Brown ve ark den de ifltirilerek al nm flt r). MERKEZ ETK L AJANLAR l. Melanokortin agonistleri Melanosit stimülan hormon (amsh) 13 amino asidli bir peptittir. Kad n ve erkek cinsel davran fllar dâhil çeflitli davran flsal ve fizyolojik cevaplarla iliflkilendirilmifltir. Befl melanokortin reseptör subtipi (MC1-MC5) tesbit edilmifltir. MC3 ve MC4 reseptörleri bafll ca beyinde yer al r ve özellikle MC4 ün paraventriküler hipotalamik nükleuslarda ekspresyonu yüksektir. nsanlarda bu iki reseptörden hangisinin cinsel ifllevin düzenlenmesinde esas sorumlu oldu u henüz bilinmemektedir. Erkek s çanlarda seçici bir MC4 agonistinin New/Yeni Symposium Journal 190

4 sistemik uygulamas n n ereksiyon yap c etkileri gözlenmifltir (Martin ve ark. 2002). Difli s çanlarda MC3 veya özellikle MC4 reseptörleri arac l yla amsh etkisinin cinsel davran fl öncüllerine neden oldu u ileri sürülmüfltür. MC4 reseptörleri yeme davran fl, a r iletimi (nociception) ve stres cevab na da arac l k etti i bildirilmifltir (Sun ve ark. 2007). Bremelanotid siklik sentetik bir amsh analo udur. Özellikle MC4 olmak üzere, MC1 ve MC3 reseptörlerine yüksek ba lanma afinitesi gösterir. ntranazal olarak kullan m tavsiye edilmektedir. Kad n cinsel uyar lma bozuklu u için son zamanlarda Faz II klinik çal flmalar bafllam flt r. Bremelanotid in kad n cinsel ifllevinin bileflenleri üzerinde olumlu etkileri oldu u bildirilmektedir. Sa l kl gönüllülerde, bu bilefli in görsel cinsel uyar ya cevap olarak vajinal kan ak m n artt rd gösterilmifltir. Premenopozal kad nlarda yap lan Faz IIa pilot çal flmalar n n en son verilerine göre bremelanotid ile cinsel istek düzeyinde art fl kad nlar n %67 sinde görülürken, plaseboda bu oran %22 düzeyinde tesbit edilmifltir. En s k rastlanan yan etki ise bulant ve bafl a r s olmufltur (Diamond ve ark. 2006). Pek çok araflt rma flirketi taraf ndan hâlen farkl MC reseptör agonistleri üzerinde çal fl lmaktad r (Brown ve ark. 2007). ll. Dopamin agonistleri Dopamin, cinsel ifllevler de dâhil olmak üzere, pek çok davran fla arac l k eden merkezî anahtar bir rol ile iliflkilendirilmifltir. Dopamin agonistleri olan apomorfin ve bupropion ile KC B üzerinde klinik olarak etkilili in gösterilmesi, bu alandaki ilgiyi dopaminerjik yolaklara yöneltmifltir (Brown ve ark. 2007). Apomorfin, anti-parkinson ajan olarak gelifltirilmifl, seçici olmayan bir pan-dopamin agonistidir. Klinik çal flmalarda penil ereksiyonu kolaylaflt rd gösterilmifltir (Dula ve ark. 2001). Apomorfin in, hayvan deneylerinde klitoris ve vajina duvar na kan ak m n artt rd bildirilmifltir (Tarcan ve ark. 2000). Kad nlarda 3 mg sublingual apomorfin le yap lm fl çift kör plasebo kontrollü bir çal flmada, klitoral kan ak m, uyar lma ve lubrikasyonda anlaml de ifliklikler gözlenmifl ve orgazm s kl ndaki k smî art fl n ise istatistiksel olarak anlaml olmad bildirilmifltir (Bechara ve ark. 2004). Bupropion, dopamin agonisti olmas n n yan s ra nikotinik antikolinerjik antagonist ve noradrenalin gerial m inhibitörü özelliklerine sâhip bir antidepresand r. SSG s n f antidepresanlarla k yasland nda, azalm fl cinsel yan etkilerle iliflkilendirilmifltir ve SSG ile tedavi edilen hastalarda görülen cinsel ifllev bozukluklar n n bupropion la düzelme gösterdi ini bildiren çal flmalar mevcuttur (Coleman ve ark. 2001). Bir çal flmada bupropionun SSG lerin neden oldu u cinsel ifllev bozukluklar için bir antidot olarak etkili oldu u, bupropion ile tedavi edilen hastalar n cinsel aktivite s kl nda ve cinsel iste- inde bir art fl bulundu u sonucu elde edilmifltir (Clayton ve ark. 2004). Depresyon veya anksiyetesi olmayan fakat cinsel isteksizli i bulunan pre-menopozal 66 kad n hastan n al nd bir çal flmada bupropionla, cinsel uyar lma, orgazm n tamamlanmas ve cinsel doyumda istatistiksel anlaml bir art fl gösterilmifltir (Segraves ve ark. 2004). Son zamanlarda çal flmalar etkilili i art rmak ve doz k s tlamas na neden olan yan etkileri aflmak için dopamin reseptör alt tipleri üzerine yönelmifltir. Dopamin D4 reseptör genindeki polimorfizmlerin, kad nlarda ve erkeklerde cinsel davran flta farkl l klara katk da bulundu- unun gösterilmesi, seçici D4 reseptörlerine olan ilgiyi art rm flt r (Brown ve ark. 2007). Oldukça yeni olarak bulant ve kardiyovasküler cevab n preklinik modelleri üzerine yap lan çal flmalarda apomorfin benzeri yan etkileri olmayan yeni bir D3 reseptör agonisti bildirilmifltir (Brown ve ark. 2007). Hâlen D3 seçici veya D4 seçici agonistlerin kad n cinsel ifllev bozuklu unda klinik etkinli ini gösteren veri mevcut de ildir. lll. 5-HT1A agonistleri Flibanserin bir 5 HT1A agonisti ve 5-HT2A antagonistidir. lk olarak depresyonun tedavisi için gelifltirilmifl olmakla beraber, bafllang çtaki çal flmalar KC B tedavisinde potansiyel etkilili inin kan tlar n vermifltir. Hâlen KC B tedavisi için Faz III klinik çal flmalar sürmektedir. OPC güçlü bir 5 HT1A reseptör agonistidir ve hem kad n ve hem de erkekte cinsel ifllevi anlaml bir flekilde iyilefltirdi i bildirilmektedir (Boehringer-Ingelheim Corp. 2004, Brown ve ark. 2007). lv. Cinsel Etkili Hormonlar Seks hormonlar üreme ça ndaki bir kad n n cinsel davran fl üzerine hem organizasyon hem de aktivasyon etkisi yapar. Hormonlar n etkisi hem genomik hem de genomik olmayan yolaklarla düzenlenir. Son deliller menopozdaki kad nlar n ço u için cinsel ifllev bozukluklar - n n farmakolojik hormonlarla tedavisinin özel bir yeri oldu unu göstermektedir. Cinsel etkili hormonlar oral, transdermal, nazal ve vajinal olmak üzere birçok yolla al nabilir. Oral yolla, di er yollardan farkl olarak, serbest testosteronu anlaml olarak azaltan seks hormonu ba layan globülin (SHBG) sentezi endüklenmekte ve SHBG %133 oran nda artmaktad r. SHBG düzeyi transdermal, nazal ve vajinal yollarla karaci erden ilk geçifl atland için de- iflmemektedir. New/Yeni Symposium Journal 191

5 lva. Androjenler Kad nlardaki majör androjenler testosteron (T), dihidrotestosteron (DHT), dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS), dehidroepiandrosteron (DHEA) ve androstenedion dur (A). DHEA, DHEAS ve A etkilerini gösterebilmek için testosterona dönüflmeleri gerekti inden proandrojen olarak kabûl edilirler. T en güçlü androjendir. Plâzma T düzeyleri menstrüel döngünün fazlar yla iliflkili olarak ng/ml ( nmol/l) aras nda dalgalan r. T DHT ye dönüflür, fakat ayn zamanda hedef dokuda östrodial a (E2) aromatize olabilir. Östrojenler gibi testosteron da steroid yap s ndad r ve hücre membran n geçerek dihidrotestosteron a transforme olduktan sonra intrasellüler reseptörlere ba lan r. Daha sonra reseptörhormon kompleksi hücre çekirde ine penetre olarak protein sentezine neden olur. Östrojen reseptörleri gibi testosteron reseptörleri de periferik dokularda ve merkezî sinir sisteminde bulunur. Androjen replasman oral, transdermal (depo emplant, bant, jel, krem), nazal yolla yap labilmektedir ve verilifl yoluyla iliflkili olarak farmakokinetik özellikleri de iflebilmektedir. Menopoz Öncesi Kad nlarda T Hormonlar n, özellikle de T nin fertil yafltaki kad nlarda rolünü gösteren çal flmalar s n rl d r. Yafllar olan, sa l kl ve düzenli menstrüasyon gören 60 kad n üzerinde yap lan bir çal flmada, androjenlerin (T ve DHE- AS) yirmili yafllardan itibâren azalma gösterdi i, SHBG düzeyinin ise önemli bir de ifliklik göstermedi i tesbit edilmifltir (Guay ve ark. 2004a). Cinsel ifllev bozuklu u olan premenopozal kad nlar n ayn yafllarda ancak cinsel sorunu olmayan kad nlarla k yasland bir çal flmada ise sorunlu grupta daha düflük düzeyde adrenal androjen prekürsorleri ve T bildirilmifltir (Guay ve ark. 2004b). Oral kontraseptif alan ve almayan hipoaktif cinsel istek bozuklu u olan premenopozal kad nlarda androjen düzeylerinin k yasland bir çal flmada, oral kontraseptif kullanan grupta serbest ve total T düzeylerinin oral kontraseptif almayan gruptan anlaml olarak düflük, SHBG düzeyinin ise yüksek oldu u bulunmufltur (Warnock ve ark. 2006). Transdermal testosteron jel verilerek hipoaktif cinsel istek bozuklu u tedavi edilen premenopozal kad nlarda plasebo grubundan anlaml olarak daha fazla düzelme tesbit edilmifltir (Chudakov ve ark. 2007). Ancak, premenopozal kad nlarda düflük androjen düzeyinin KC B ile iliflkisi henüz aç k de ildir ve daha fazla araflt rma yap lmas na ihtiyaç vard r. Menopozdaki Kad nlarda T Menopoz do al veya iatrojenik olabilir. yatrojenik menopoz cerrahi, kemoterapi veya radyoterapi sonucu olabilir. Menopozun en s k cerrahi sebebi olan bilateral ooferektomi, overlerin kad nlarda testosteronun yaklafl k %50 sini üretmeleri nedeniyle, dolafl mdaki T nin %50 oran nda ani azal fl na yol açar. Bu kayba libido düflmesi, kal c ve aç klanamayan hâlsizlik, motivasyon azl, kendini iyi hissetmeme, pubik k llanmada azalma, kas kütlesinde azalma ve yaflam kalitesinde bozulmay içeren androjen yetersizlik sendromu olarak adland r lan bir klinik durum efllik edebilir. Tan konulabilmesi için ayr ca, plâzma T düzeylerinde dörtte bir oran nda azalma ve östrojen düzeyinin yeterli olmas da gereklidir. Androjen yetersizlik sendromuna s kl kla yafllanma ve overlerdeki ifllev bozuklu u yol açar. Di er sebepleri aras nda hipopituitarizm, adrenal yetmezli i, glükokortikoid tedavisi, oral kontraseptif ve oral östrojen kullan m say labilir (Bachman ve Oza 2006, Jakiel ve Baran 2005, Arlt 2006, Burger ve Papalia 2006). Androjen yetersizlik sendromunun tan ve tedavisiyle ilgili tart flmalar sürmekle beraber, yap lan pek çok yeni araflt rmada postmenopozal kad nlarda görülen cinsel isteksizlik, uyar lma azalmas, vajinal lubrikasyonda azalma gibi semptomlar n androjen düzeyinin azalmas yla iliflkili oldu u bildirilmektedir (Bachman ve Oza 2006, Schwenkhagen 2007, Gracia ve ark. 2007, Gallicchio ve ark. 2007). Bilateral ooferektomi sebebiyle cerrahi menopoza giren kad nlarla yap lan önceki çal flmalarda, hastalar n yaklafl k %30 ilâ 50 sinde cinsel istek azalmas bildirilmekteyken, son çal flmalar cinsel istek azalmas n n s kl - n n bu kadar fazla olmad n göstermifltir (Farquhar ve ark. 2006, Aziz ve ark. 2005a, Aziz ve ark. 2005b). Çeflitli erken çal flmalar, bu kad nlar n tek bafl na östrojen yerine testosteron ve östrojen kombinasyonu ile tedavi edildikleri takdirde libidonun devam ettirilebilece ini ileri sürmüfltür (Sherwin ve Gelfand 1987). Hâlen menopoz semptomlar n n tedavisi için testosteron veya östrojen testosteron kombinasyonu fleklinde bir hormon preparat kullan m için onay almam flt r. Buna ra men bâz ülkelerde (örn. ngiltere, Amerika Birleflik Devletleri, Avustralya) östrojen/testosteron kombinasyonlar birkaç y ld r reçetesiz (off-label) olarak kullan lmaktad r. Klinik gözlemler östrojen tedavisinin KC B üzerindeki bafllang çtaki pozitif etkilerinin zamanla azald n düflündürmektedir. Bu gözlemlere dayanarak KC B östrojen ve testosteronu de iflik uygulama formlar nda etkilerini araflt rmak için çeflitli çal flmalar yürütülmektedir (Gregersen ve ark. 2006). Östrojen-progesteron replasman tedavisi verilen menopozdaki kad nlarda T kullan m n içeren randomize, kontrollü çal flmalar n gözden geçirilmesi sonucunda, eksojen T nin kad n cinselli inin de iflik boyutlar üzerine New/Yeni Symposium Journal 192

6 genel destekleyici pozitif etkisi oldu u bildirilmifltir (Arlt 2006). Cerrahi menopoz nedeniyle östrojen-progesteron replasman tedavisi alan popülasyonda kad n cinsel uyar lma bozuklu unun tedavisi için ilâç flirketleri T bazl replasman tedavisi üretmeye çal flm fllard r. Bunlardan en baflar l olan cerrahi menopozda ve östrojen replasman tedavisi alan kad nlarda kullan lmak üzere denenmifl olan testosteron bant tedavisi (testosterone patch therapy) olmufltur. Haftada iki kez de ifltirilen bir bant (patch) arac l yla transdermal T sa lanmas n n etkilili- ini ve güvenilirli ini araflt ran çeflitli klinik çal flmalar yap lm flt r (Shifren ve ark. 2000, Braunstein ve ark. 2005, Buster ve ark. 2005, Davis ve ark. 2006). Etkilili i ispatlanan tek doz 300 mg/g olmufltur. Hayvan deneylerinde T nin intranazal kullan m n n cinsel ifllevlere olumlu etkisi oldu u ve üç günde bir uygulamayla bile bu olumlu etkinin sürdü ü gösterilmifltir (Topic ve ark. 2007; Tavares ve ark. 2007). Cerrahi olarak menopoza giren ve sürekli bir flekilde östrojen tedavisi alan kad nlarla yap lan cross-over çeflitli çal flmalarda transdermal T tedavisinin cinsel istek ve uyar labilme üzerine anlaml iyilefltirici etkisi olmamakla beraber, cinsel aktivite ve haz/orgazm üzerine anlaml iyilefltirici etkisi oldu u gösterilmifltir (Shifren ve ark. 2000, Flöter ve ark. 2002). Hipoaktif cinsel istek bozuklu u bulunan 218 cerrahi veya do al menopoza girmifl kad n hasta ile son zamanlarda yap lan çift kör randomize bir çal flmada, östrojen ve metil testosteron tedavisinin kad nlarda cinsel iste in hem s kl n ve hem de düzeyini sâdece östrojen tedavisiyle karfl laflt - r ld nda istatistiksel anlaml olarak artt rd bulunmufltur (Lobo ve ark. 2003). Cerrahi olarak menopoza giren ve hipoaktif cinsel istek bozuklu u bulunan kad nlarla yap lan iki büyük çal flma (bunlardaki hasta say lar 562 ve 533), transdermal T bant (300 µg/g) ile beraber eflzamanl oral östrojen alan kad nlar n sâdece östrojen alanlarla k yasland nda, cinsel istekte art fl n yan s ra doyurucu cinsel aktivitenin total s kl nda istatistiksel anlaml bir art fl yaflad klar n göstermifltir. Bu çal flmalarda ayr ca T bant kullanan kad nlarda, uyar lma, orgazm, haz, cevap verebilirlik, ilgi, kendilik imaj ve endifle düzeylerinde anlaml düzelmeler de görülmüfltür. Androjenik yan etkilerin genel insidans az olmakla beraber, testosteron grubunda hafifçe daha yüksek gözlenmifl ve genel olarak yan etkiler testosteron ve plasebo gruplar aras nda benzer bulunmufltur (Buster ve ark. 2005, Simon ve ark. 2005). Cerrahi olarak menopoza girmifl ve östrojen replasman tedavisi alan kad nlarda yap lan çift kör plasebo kontrollü çal flmalardan, Davis çal flmas nda istek, uyar lma ve orgazmda iyileflme gözlenmifl, fakat doyurucu cinsel olaylar n s kl ndaki art fl istatistiksel anlaml l a ulaflamam flt r. Fakat Braustein çal flmas nda doyurucu cinsel olaylar n s kl ndaki art fl istatistiksel olarak anlaml bulunmufltur (Vigersky 2005). Testosteron tedavilerinin ek s n rlamalar ndan biri özellikle uzun süreli kullan mdan sonra görülen potansiyel yan etkilerdir. Hirsutizm, akne ve maskülinizasyon en s k görülen yan etkilerdir ve çeflitli çal flmalarda da plasebodan yüksekli i saptanm flt r. Oral yolla verilen androjen yüksek dansiteli lipoproteinleri (HDL) azaltabilmektedir. Uzun süreli kullan mda meme, endometrium ve kalb üzerine etkileriyle ilgili yeterli veri olmamakla birlikte, postmenopozal kad nlarda fizyolojik, hafif suprafizyolojik dozlarda testosteron kullan - m n n en az ndan 2 y l için güvenli oldu u bildirilmektedir (Braunstein 2007, Abdallah ve Simon 2007, Kinsberg 2007, Palacios 2007). Bununla beraber testosteron tedavisinin uzun süreli riskleri çok daha ciddi olabilir. Progesteron ve östrojen replasman tedavileriyle görülen koroner arter hastal, inme, venöz tromboemboli riskindeki art fllar n testosteron tedavisinde ortaya ç - k p ç kmayaca henüz tam olarak anlafl lmam flt r (Rossouw ve ark. 2002, Anderson ve ark. 2004, Rossouw ve ark. 2007). Sonuç olarak, kad nlarda androjenlerin tedavi amac yla kullan lmas için endikasyonlar n nas l belirlenece i, doz, kullan m yolu ve süresi ile ilgili üzerinde fikir birli ine var lm fl kriterler olmamakla birlikte, östrojen düzeyi yeterli olan cerrahi menopozdaki kad nlar n cinsel ifllev bozukluklar n n tedavisinde k sa süreli kullan m önerilmektedir (Basaria ve Dobs 2006). lvb. Tibolon Tibolon hafif östrojenik, progestinik ve androjenik etkisi olan bir 19-nortestosteron derivesi sentetik bir steroiddir. SHBG düzeyini düflürerek serbest E2, T ve DHEAS düzeylerini yükseltir. Atefl basmas, terleme, uykusuzluk ve bafl a r s gibi menopozal semptomlar n giderilmesi için genifl bir flekilde kullan lmaktad r (Kamenov ve ark. 2007, Nijland ve ark. 2007). Tibolon ile (2.5 mg/gün) do al ve cerrahi menopozdaki kad nlarda vajinal kuruluk ve disparoninin hafifledi i, libido, uyar lma ve cinsel doyumu artt bildirilmektedir. Eksojen östrojenden farkl olarak, endometriumu ve memeyi ise uyarmad gösterilmifltir (Verhaul ve Kloosterboer 2006). Otuz sekiz postmenopozal kad nla yap lan üç ay süreli randomize çift kör plasebo kontrollü bir çal flmada, kad nlar seks ile ilgili fanteziler kurduklar zaman tibolon un (2.5 mg/g) plasebodan daha yüksek oranda vajinal kan ak m n artt rd gösterilmifltir. Bu çal flma- New/Yeni Symposium Journal 193

7 Tablo 1: Kad n Cinsel fllev Bozuklu u Alt Tiplerinin Tedavisi çin Klinik Araflt rmalar Yürütülen Bileflikler. Bileflik Mekanizma Kullan m Sildenafil PDE5-inh. Terk edilmifl Sübjektif etki mevcut de ildir. Kandoksatril ve di er NEP-inh. Faz 1 Etkinli ini gösteren klinik veri NEP-inh. Bileflikler henüz yoktur. Topikal alprostadil PGE 1 agonist Faz 3 Doyum sa layan cinsel iliflki s kl nda anlaml art fl bildiril mifltir. Topikal REC2615 A1 antagonist Faz 1 Bremelanotide Miks MCR agonist Faz 2 Seksüel istekte sübjektif art fl bildirilmifltir. Apomorfin Pan dopamin agonisti Klinik de erlendirmede Cinsel istek ve lubrikasyonda art fl bildirilmifltir. Bupropion Pan dopamin agonisti Klinik de erlendirmede Cinsel istek ve orgazmda sübjektif art fl bildirilmifltir. ABT724 Seçici D3 reseptör Faz I Etkilili i gösteren veri agonisti mevcut de il Flibanserin 5-HT1A agonist/5-ht2a Faz 3 Etkinli i gösteren veri antagonist mevcut de il OPC HT1A agonist Klinik de erlendirmede Cinsel ifllevlerde anlaml düzelme bildirilmifltir. da ayr ca, tibolon un vajinal lubrikasyonu ve cinsel iste- i de art rd tesbit edilmifltir (Laan ve ark. 2001). Nappi ve arkadafllar taraf ndan yap lan bir çal flmada cinsel ifllev bozuklu u olan postmenopozal kad nlarda tibolon un etkilili i gösterilmifltir (Nappi ve ark. 2006). Do- al menopozdaki kad nlarda tibolon un cinsel ifllevler üzerine östrojen-progesteron kombinasyonundan daha etkili oldu u da bildirilmektedir (Osmana ao lu ve ark. 2006). Tibolon iyi tolere edilebilmekle birlikte en s k yan etkisi kilo al m d r. lvc. Östrojen ve Progestinler Östrojenlerin normal kad n cinsel ifllevlerinin sürdürülmesinde önemli bir rolü vard r. Kad n cinsel ve üreme organlar n n geliflimi, vajina ve klitoris gibi organlar n yap sal bütünlü ünün korunmas için gereklidirler (Uckert ve ark. 2007, Gregersen ve ark. 2006). Dolafl mdaki östrojen düzeyinin düflmesi, vajinal dokuda nitrik oksit sentezinde azalmaya, vajinal mukozada incelmeye ve vajina duvar nda atrofiye neden olur. Östrojen düzeyinin düflmesi ayr ca, vajinal ve üriner enfeksiyonlar n artmas na da yol açar. Östrojen ya da eriyen bir moleküldür ve etkisini intrasellüler reseptörlerde gösterir. Östrojen reseptör kompleksi hücrenin nukleusuna penetre olarak DNA ya reversibl bir flekilde ba lan r ve mrna sentezini, protein sentezini ve mitozu indükler. Bu östrojenin vajinal müköz membranlar n proliferasyonunun da bulundu u etkilerine neden olur. Ek olarak östrojen reseptörleri merkezî sinir sistemi, pituiter bez ve hipotalamus gibi di er dokularda da bulunur. Östrjen/progesteronla kombine östrojen hormon tedavisinin gerçekte KC B n azalt c olup olmad uzun y llard r tart flmal d r (Gregensen ve ark. 2006). Östrojen ve progestinlerin de iflik kombinasyonlar ndan oluflan sistemik hormon replasman tedavileri (HRT) disparoni ve vajinal kurulu u azaltarak cinsel performansta bir iyileflme sa lamakla birlikte, hipoaktif cinsel istek bozuklu u üzerinde anlaml bir düzelme sa layamamaktad rlar (Oranratanaphan ve Taneepanichskul 2006, Gallicchio ve ark. 2007; Gracia ve ark. 2007, Schwenkhagen 2007). Östrojen vajinal olarak krem, tablet, vajina içine yerlefltirilen âletler (pessaries) veya östradiol salan halka New/Yeni Symposium Journal 194

8 fleklinde lokal olarak uygulanabilmektedir. Lokal uygulaman n oldukça iyi lokal etkileri olmakla birlikte minimum sistemik etkiye neden olmaktad r. Kremler, intravajinal âletler (pessaries), tabletler ve östradiol vajinal halkalar n tümünün vajinal atrofi semptomlar üzerine eflit derecede etkili oldu u gösterilmifltir fakat bir çal flmada halka ile karfl laflt r ld nda krem (konjuge equin östrojen) kullan m n takiben endometrial afl r stimülasyonun istatistiksel anlaml olarak daha fazla oldu u bildirilmifltir. Bir çal flmada da tabletlerle k yasland nda krem (konjuge equin östrojen) kullan m n müteakip uterin kanama, meme a r s ve perineal a r gibi yan etkilerin anlaml olarak daha s k oldu u bildirilmifltir. Bu çal flmalarda bir tedavi seçene i olarak kad nlar n östrojen salan vajinal halkalar n kullan m n daha kolay ve daha konforlu buldu u bildirilmektedir. Bununla birlikte bu tedavilerin hiç biri cinsel istek düzeyini de ifltirmemektedir (Long ve ark. 2006, Suckling ve ark. 2006). Son y llarda steroid ve östrojen nükleus reseptörleri için sentetik ligand gelifltirme araflt rmalar bafllam flt r. Bu bileflikler seçici nükleer reseptör modülatörleri (SNRM) olarak adland r lmaktad r. Seçici androjen reseptör modülatörleri (SARM) ve seçici östrojen reseptör modülatörleri söz konusudur (SERM). deal SNRM, östrojen ve androjenin yararl etkilerini en üst düzeyde gösterirken, seçici doku aktivitesi olacak ve çapraz reaktiviteye ba l istenmeyen yan etkiler olmayacakt r (Uckert ve ark., 2007). Raloxifen ile yap lan s n rl say daki çal flmada, postmenopozal kad nlarda cinsel ifllevleri iyilefltirmede raloxifenin HRT veya tibolon dan üstün olmad sonucuna var lm flt r (Natale ve ark. 2003, Nijland ve ark. 2007). SONUÇ VE TEKL FLER Kad n cinsel cevap n n fizyolojik mekanizmalar ile ilgili araflt rmalar son zamanlarda kad n düz genital kaslar n n periferik mekanizmalar na odaklanm flt r ve bu noktada etkili olabilecek farmakolojik ajanlar n araflt r lmas da h z kazanm flt r. Kad n cinsel cevab n n biyolojik kontrolünün erkekteki erektil dokudan oldukça karmafl k oldu u ortaya ç kan yeni verilerle desteklenmektedir. Kad n fizyolojik cinsel cevab nda, santral veya periferik etkili olabilecek biyokimyasal mediyatörlerin endokrin faktörleri de içerecek flekilde araflt r lmas n n sürdürülmesi gereklidir. KC B yaklafl k olarak kad nlar n %30 unu etkilemektedir ve son y llarda KC B farmakolojik tedavisine olan ilgi giderek artm flt r. Merkezi sinir sistemindeki dopaminerjik ve serotoninerjik yolaklarla ilgili tedavi aray fllar na bir nöropeptit olan melanokortin sistemi ve periferik etkili ajanlar olan nöronal endopeptitaz inhibitörleri, prostaglandin E1 agonistleri ve periferik nitrik oksit donörleri de eklenmifltir. Bunlarla ilgili klinik ve preklinik çal flmalar halen devam etmektedir. Pre- ve post menopoz s ras nda cinsel problemler üzerine östrojen, östrojen-progesteron, östrojen testesteron ve tibolon ile sistemik hormon tedavisinin etkilerini araflt - ran randomize kontrollü s n rl say da çal flma mevcuttur ve bu çal flmalar n kan tlar sistemik hormon tedavilerinin KC B üzerine pozitif etkileri oldu unu düflündürmektedir. Ayr ca, lokal östrojen tedavisinin vajinal kuruluk ve disparoni üzerine iyilefltirici etkileri gösterilmifltir. Hormon tedavisinin yan etkileri konusundaki son bilgilerimiz hormon tedavisi endikasyonu koyma ve hormon tedavisinin süresine karar verme konusunda dikkatli olma zorunlulu u getirmektedir. Testosteronun uzun süreli yan etkileri tam olarak araflt r lmam flt r. Sildenafilin olumlu etkileri ise uyar lma (arousal) problemi olan fakat istek (desire) problemi olmayan s - n rl bir grup kad n üzerinde gözlenmifltir. Bu bulgular, KC B farmakolojik tedavisinde henüz bir konsensüs oluflmamas nedeniyle daha genifl hasta gruplar nda daha fazla çal flmaya ihtiyaç duyuldu unu düflündürmektedir. KC B biyolojik mekanizmalar n araflt ran ve etkili ilâçlar n bulunmas n amaçlayan erken çal flmalar, cinsel cevapta çok önemli olan kiflisel ve kifliler aras iliflki boyutlar na yeterince önem vermemifltir. Cinselli in farmakolojik tedavisi ile ilgili farkl görüfller olmakla birlikte, cinsellikte duygular n, kültürel ve sosyal etkileflimlerin öneminin ortadan kalkmas mümkün görünmemektedir. Bu araflt rmalara psikiyatrinin biyopsikososyal anlay fl n entegre etmek ve verileri bir de bu gözle de erlendirmek çok önemlidir. Aksi halde, genital cevab art ran basit bir tabletle kad nda cinsel sorunlar n çözülmesini beklemek gerçekçi olmayacakt r. KAYNAKLAR Abdallah RT, Simon JA (2007) Testosterone therapy in women: its role in the management of hypoactive sexual desire disorder. Int J Impot Res; 19: Addis IB, Van Den Eeden SK, Wassel-Fyr CL, Vittinghoff E, Brown JS, Thom DH (2006) Reproductive Risk Factors for Incontinence Study at Kaiser Study Group. Sexual activity and function in middle-aged and older women. Obstet Gynecol; 107: Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, Bonds D, Brunner R, Brzyski R, Caan B, Chlebowski R, Curb D, Gass M, Hays J, Heiss G, Hendrix S, Howard BV, Hsia J, Hubbell A, Jackson R, Johnson KC, Judd H, Kotchen JM, Kuller L, LaCroix AZ, Lane D, Langer RD, Lasser N, New/Yeni Symposium Journal 195

9 Lewis CE, Manson J, Margolis K, Ockene J, O'Sullivan MJ, Phillips L, Prentice RL, Ritenbaugh C, Robbins J, Rossouw JE, Sarto G, Stefanick ML, Van Horn L, Wactawski-Wende J, Wallace R, Wassertheil-Smoller S; Women's Health Initiative Steering Committee (2004) Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JA- MA; 291: Arlt W (2006). Androgen therapy in women. Eur J Endocrinol; 154: Aziz A, Brännström M, Bergquist C, Silfverstolpe G (2005a) Perimenopausal androgen decline after oophorectomy does not influence sexuality or psychological well-being. Fertil Steril; 83: Aziz A, Bergquist C, Nordholm L, Möller A, Silfverstolpe G (2005b) Prophylactic oophorectomy at elective hysterectomy. Effects on psychological well-being at 1-year follow-up and its correlations to sexuality. Maturitas Aug; 51: Bachman G, Oza D (2006) Female androgen insufficiency. Obstet Gynecol Clin North Am; 33: Ballard, S.A. et al. (1998) Effects of sildenafil on the relaxation of human corpus cavernosum tissue in vitro and on the activities of cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes. J Urol; 159: Basaria S, Dobs AS (2006). Clinical review: Controversies regarding transdermal androgen therapy in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab; 9: Basson R (2002). The complexities of female sexual arousal disorder: Potential role of pharmacotherapy. World J Urol, 20: Basson R, McInnes R, Smith MD, Hodgson G, Koppiker N (2002) Efficacy and safety of sildenafil citrate in women with sexual dysfunction associated with female sexual arousal disorder. J Women s Health Gend Based Med; 11: Basson R, Brotto LA (2003) Sexual psychophysiology and effects of sildenafil citrate in oestrogenised women with acquired genital arousal disorder and impaired orgasm: A randomised controlled trial. BJOG; 110: Bechara A, Bertolino MV, Casabé A, Fredotovich N (2004) A double-blind randomized placebo control study comparing the objective and subjective changes in female sexual response using sublingual apomorphine. J Sex Med; 1: Berman JR, Berman LA, Lin H, Flaherty E, Lahey N, Goldstein I, Cantey-Kiser J (2001) Effect of sildenafil on subjective and physiologic parameters of the female sexual response in women with sexual arousal disorder. J Sex Marital Ther; 27: Berman JR, Berman LA, Toler SM, Gill J, Haughie S (2003) Safety and efficacy of sildenafil citrate for the treatment of female sexual arousal disorder: a double blind, placebo controlled study. J Urol; 170: Billups KL, Berman L, Berman J, Metz ME, Glennon ME, Goldstein I (2001) A new non-pharmacological vacuum therapy for female sexual dysfunction. J Sex Mar Ther; 27: Boehringer-Ingelheim Corp., Annual Report 2004, 1 April Brodie-Meijer CC, Diemont WL, Buijs PJ (1999) Nefazodone-induced clitoral priapizm. Int Clin Psychopharmacol; 14: Braunstein GD, Sundwall DA, Katz M, Shifren JL, Buster JE, Simon JA, Bachman G, Aguirre OA, Lucas JD, Rodenberg C, Buch A, Watts NB (2005) Safety and efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: a randomized, placebo-controlled trial. Arch Intern Med; 165, Braunstein GD (2007) Management of female sexual dysfunction in postmenopausal women by testosterone administration: safety issues and controversies. J Sex Med; 4: Brown AD, Blagg J, Reynolds DS (2007) Designing drugs for the treatment of female sexual dysfunction. Drug Discov Today; 12: Burger HG, Papalia MA (2006) A clinical update on female androgen insufficiency- testosterone testing and treatment in women presenting with low sexual desire. Sex Health; 3: Buster JE, Kingsberg SA, Aguirre O, Brown C, Breaux JG, Buch A, Rodenberg CA, Wekselman K, Casson P (2005) Testosterone patch for low sexual desire in surgically menopausal women: a randomized trial. Obstet Gynecol; 105: Castelo-Branco C, Blumel JE, Araya H, Riquelme R, Castro G, Haya J, Gramegna G (2003) Prevalence of sexual dysfunction in a cohort of middle-aged women: influences of menopause and hormone replacement therapy. J Obstet Gynaecol; 23: Caruso S, Intelisano G, Lupo L, Agnello C (2001) Premenopausal women affected by sexual arousal disorder treated with sildenafil: A double-blind, cross-over, placebo-controlled study. BJOG; 108: Chudakov B, Ben Zion IZ, Belmaker RH (2007) Transdermal testosterone gel prn application for hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women: A controlled pilot study of the effects on the Arizona sexual experiences scale for females and sexual function questonnaire. J Sex Med; 4: Clayton AH, Warnock JK, Kornstein SG, Pinkerton R, Sheldon- Keller A, McGarvey EL (2004) A placebo-controlled trial of bupropion SR as an antidote for selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction. J Clin Psychiatry; 65: Coleman RA, Smith WL, Narumiya S (1994) International Union of Pharmacology classification of prostanoid receptors: properties, distribution, and structure of the receptors and their subtypes. Pharmacol Rev; 46: Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A (2001) A placebo-controlled comparison of the effects on sexual functioning of bupropion sustained release and fluoxetine. Clin Ther; 23: New/Yeni Symposium Journal 196

10 Çayan S, Bozlu M, Canpolat B, Akbay E (2004) The assessment of sexual functioning in women with male partners complaining of erectile dysfunction: does treatment of male sexual dysfunction improve female partner s sexual functions? J Sex Mar Ther; 30: D'Amati G, di Gioia CR, Bologna M, Giordano D, Giorgi M, Dolci S, Jannini EA (2002) Type 5 phosphodiesterase expression in the human vagina. Urology; 60: Dasgupta R, Wiseman OJ, Kanabar G, Fowler CJ, Mikol DD (2004) Efficacy of sildenafil in the treatment of female sexual dysfunction due to multiple sclerosis. J Urol; 171: ; discussion Davis SR, van der Mooren MJ, van Lunsen RH, Lopes P, Ribot C, Rees M, Moufarege A, Rodenberg C, Buch A, Purdie DW (2006) Efficacy and safety of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: a randomized, placebo-controlled trial. Menopause; 13: Diamond LE, Earle DC, Heiman JR, Rosen RC, Perelman MA, Harning R (2006) An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist. J Sex Med; 3: Dula E, Bukofzer S, Perdok R, George M (2001) Apomorphine SL Study Group. Double-blind, crossover comparison of 3 mg apomorphine SL with placebo and with 4 mg apomorphine SL in male erectile dysfunction. Eur Urol; 39(5): ; discussion 564. El-Hage, Eden JA, Manga RZ (2007) A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the effect of testosterone cream on the sexual motivation of menopausal hysterectomized women with hypoactive sexual desire disorder. Climacteric; 10: Farquhar CM, Harvey SA, Yu Y, Sadler L, Stewart AW (2006) A prospective study of 3 years of outcomes after hysterectomy with and without oophorectomy. Am J Obstet Gynecol; 194: Ferrara D, Zaslau S (2007) Success of sildenafil treatment in neurogenic female sexual dysfunction caused by L5-S1 intervertebral disk rupture: a case report. Int J Urol; 14: ; discussion 568. Flöter A, Nathorst-Böös J, Carlström K, von Schoultz B (2002) Addition of testosterone to estrogen replacement therapy in oophorectomized women: effects on sexuality and well-being. Climacteric; 5: Fourcroy JL (2003) Female sexual dysfunction: potential for pharmacotherapy. Drugs; 63: Gallicchio L, Schilling C, Tomic D, Miller SR, Zacur H, Flaws JA (2007) Correlates of sexual functioning among mid-life women. Climacteric; 10: Giraldi A, Marson L, Nappi R, Pfaus J, Traish AM, Vardi Y, Goldstein I (2004) Physiology of female sexual function: animal models. J Sex Med; 1: Gracia CR, Freeman EW, Sammel MD, Lin H, Mogul M (2007) Hormones and sexuality during transition to menopause. Obstet Gynecol; 109: Graziottin A, Koochaki P (2003) Distress associated with low sexual desire in women in four EU countries. Maturitas; 44 (suppl 2): S116. Greenstein A, Abramov L, Matzkin H, Chen J (2006) Sexual dysfunction in women partners of men with erectile dysfunction. Int J Impot Res; 18: Gregersen N, Jensen PT, Giraldi AE (2006) Sexual dysfunction in the peri- and postmenopause. Status of incidence, pharmacological treatment and possible risks. A secondary publication. Dan Med Bull; 53: Guay A, Munarriz R, Jacobson J, Talakoub L, Traish A, Quirk F, Goldstein I, Spark R (2004a) Serum androgen levels in healthy premenopausel women with and without sexual dysfunction: Part A. Serum androgen levels in women aged years with no complaints of sexual dysfunction. Int J Impot Res; 16: Guay A, Jacobson J, Munarriz R, Traish A, Talakoub L, Quirk F, Goldstein I, Spark R (2004b) Serum androgen levels in healthy premenopausel women with and without sexual dysfunction: Part B. Reduced serum androgen levels in healthy premenopausel women with complaints of sexual dysfunction. Int J Impot Res; 16: Heiman JR, Gittelman M, Costabile R, Guay A, Friedman A, Heard-Davison A, Peterson C, Dietrich J, Stephens D (2006) Topical alprostadil (PGE1) for the treatment of female sexual arousal disorder: in-clinic evaluation of safety and efficacy. J Psychosom Obstet Gynaecol; 27: Hoyle CH, Stones RW, Robson T, Whitley K, Burnstock G (1996) Innervation of vasculature and microvasculature of the human vagina by NOS and neuropeptite-containing nerves. J Anat; 188: Ito TY, Polan ML, Whipple B, Trant AS (2006) The enhancement of female sexual function with ArginMax, a nutritional supplement, among women differing in menopausal status. J Sex Marital Ther; 32: Jakiel G, Baran A (2005) Androgen deficiency in women. Endokrynol Pol; 56: Kamenov ZA, Todorova MK, Christov VG (2007) Effect of tibolone on sexual function in late postmenopausal women. Folia Med (plovdiv); 49: Kielbasa LA, Daniel KL (2006) Topical alprostadil treatment of female sexual arousal disorder. Ann Pharmacother; 40: Laan E, van Lunsen RH, Everaerd W (2001) The effects of tibolone on vaginal blood flow, sexual desire and arousability in postmenopausal women. Climacteric; 4: Laumann EO, Paik A, Rosen RC (1999a) Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA; 281: Laumann EO, Gagnon JH, Micheal RH, Micheals S (1994) The New/Yeni Symposium Journal 197

11 Social Organization of Sexuality: Sexual Practices in the United States. Chicago: University of Chicago Press. Laumann EO, Paik A, Rosen RC (1999) Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA; 281: Erratum in: JAMA 1999; 281: Lobo RA, Rosen RC, Yang HM, Block B, Van Der Hoop RG (2003) Comparative effects of oral esterified estrogens with and without methyltestosterone on endocrine profiles and dimensions of sexual function in postmenopausal women with hypoactive sexual desire. Fertil Steril; 79: Long CY, Liu CM, Hsu SC, Wu CH, Wang CL, Tsai EM (2006) A randomized comparative study of the effects of oral and topical estrogen therapy on the vaginal vascularization and sexual function in hysterectomized postmenopausal women. Menopause; 13: Martin WJ, McGowan E, Cashen DE, Gantert LT, Drisko JE, Hom GJ, Nargund R, Sebhat I, Howard AD, Van der Ploeg LH, MacIntyre DE (2002) Activation of melanocortin MC(4) receptors increases erectile activity in rats ex copula. Eur J Pharmacol; 454: McDowell, G. and Nicholls, DP (2000) The therapeutic potential of candoxatril, a neutral endopeptitase inhibitor, in humans. Cardiovasc Drug Rev; 18: Nappi RE, Ferdeghini F, Sampaolo P, Vaccaro P, De Leonardis C, Albani F, Salonia A, Polatti F (2006) Clitoral circulation in postmenopausal women with sexual dysfunction: a pilot randomized study with hormone therapy. Maturitas; 55(3): Natale V, Albertazzi P, Missiroli N, Pesrini D, Salgarello M (2004) Effects of raloxifene on mood, sleep, libido, and cognitive function in postmenopausal health women: a pilot study. Maturitas; 48: Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Davis SR (2007) Effects of tibolone raloxifene on health-related quality of life and sexual function. Maturitas; 58: Nobre PJ, Pinto-Gouveia J, Gomes FA (2006) Prevalence and comorbidity of sexual dysfunctions in a Portuguese clinical sample. J Sex Mar Ther; 32: Oranratanaphan S, Taneepanichskul S (2006) A double blind randomized control trial, comparing effect of drospirenone and gestodene to sexual desire and libido. J Med Assoc Thai; 89(Suppl 4): S Osmana ao lu MA, Atasaral T, Baltac D, Bozkaya H (2006) Effect of different preparations of hormone therapy on sexual dysfunction in naturally postmenopausal women. Climacteric; 9: Palacios S (2007) Androgens and female sexual function. Maturitas; 20: Pfaus JG, Kippin TE, Coria-Avila G (2003) What can animal models tell us about human sexual response? Annu Rev Sex Res; 14: Praharaj SK, Verma P, Arora M (2006) Topical lignocaine for vaginismus: A case report. Int J Impot Res; 18: Rosenbaum TY (2005) Physiotherapy treatment of sexual pain disorders. J Sex Mar Ther; 31: Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J; Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators (2002) Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA; 288: Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, Ko M, LaCroix AZ, Margolis KL, Stefanick ML (2007) Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA; 297: Schwenkhagen A (2007) Hormonal changes in menopause and implications on sexual health. J Sex Med; 4(Suppl 3): Segraves RT, Clayton A, Croft H, Wolf A, Warnock J (2004) Bupropion sustained release for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women. J Clin Psychopharmacol; 24: Sipski MI, Rosen RC, Alexander CJ, Hamer RM (2000) Sildenafil effects on sexual and cardiovasculer responses in women with spinal cord injury. Urology; 55: Simon J, Braunstein G, Nachtigall L, Utian W, Katz M, Miller S, Waldbaum A, Bouchard C, Derzko C, Buch A, Rodenberg C, Lucas J, Davis S. (2005) Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sexual desire disorder. J Clin Endocrinol Metab; 90(9): Sherwin BB, Gelfand MM (1987) The role of androgen in the maintenance of sexual functioning in oophorectomized women. Psychosom Med; 49: Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA, Casson PR, Buster JE, Redmond GP, Burki RE, Ginsburg ES, Rosen RC, Leiblum SR, Caramelli KE, Mazer NA (2000) Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med; 343: Shokrollahi P, Mirmohamadi M, Mehrabi F, Babei G (1999) Prevalence of sexual dysfunction in women seeking services at family planning centers in Tehran. J Sex Mar Ther; 25: Sun H, Fry D (2007) Molecular modeling of melanocortin receptors. Curr Top Med Chem; 7: Suckling J, Lethaby A, Kennedy R (2006) Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev; (4): CD Tarcan T, Siroky MB, Park K, Goldstein I, Azadzoi KM (2000) Systemic administration of apomorphine improves the hemodynamic mechanism of clitoral and vaginal engorgement in the rabbit. Int J Impot Res; 12: Tavares MC, Topic B, Abreu C, Waga I, Gomes U, Tomaz C, Mattern C (2007) Effects of intra-nasally administered testosterone on proceptive behavior in female capuchin monkeys New/Yeni Symposium Journal 198

12 (Cebus apella). Behav Brain Res; 16: Topic B, Tomaz C, Mattern C (2007) Prolonged effects of intranasally administered testosterone on proceptive behavior in female capuchin monkeys (Cebus apella). Behav Brain Res; 16: Uckert S, Mayer ME, Jonas U (2006) Potential future options in the pharmacotherapy of female sexual dysfunction. World J Urol; 24: Uckert S, Ehlers V, Nüser V, Oelke M, Kauffels W, Scheller F, Jonas U (2005) In vitro functional responses of isolated human vaginal tissue to selective phosphodiesterase inhibitors. World J Urol; 23: Verhaul HA, Kloosterboer HJ (2006) Metabolism of exogenous sex steroids and effect on brain functions with a focus on tibolone. J Steroid Biochem Mol Biol; 102: Vigersky RA (2005) Goldilocks and menopause. Arch Intern Med; 165: Warnock JK, Clayton A, Croft H, Segraves R, Biggs FC (2006) Comparison of androgens in women with hypoactive sexual desire disorder: those on combined oral contraceptives (COCs) vs. those not on COCs. J Sex Med; 3: New/Yeni Symposium Journal 199