KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİNDE KARVEDİLOL KULLANIMININ GÜVENLİK, ETKİNLİK VE TOLERABİLİTESİNİN İZLENDİĞİ FARMAKOEPİDEMİYOLOJİK ÇALIŞMA

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Başhekim: Opr. Dr. Haldun ERTÜRK Şef: Doç. Dr. Mehmet KENDİR KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİNDE KARVEDİLOL KULLANIMININ GÜVENLİK, ETKİNLİK VE TOLERABİLİTESİNİN İZLENDİĞİ FARMAKOEPİDEMİYOLOJİK ÇALIŞMA Dr. Behzat YILSEN (Uzmanlık Tezi) İstanbul-2004

2 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim süresince her konuda destek ve yardımlarını gördüğüm, kendisini her zaman yanımda hissettiğim, engin bilgi ve deneyimlerinden yararlanma fırsatı bulduğum değerli hocam Sn. Doç. Dr. Mehmet Kendir e, birlikte çalıştığımız dönemde her konuda yardım ve ilgilerini esirgemeyen şef yardımcımız Sn. Dr. Taner Alioğlu na, rotasyonlarım süresince birlikte çalışma fırsatı bulduğum, klinik bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, Koşuyolu Kalp Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Cevat Kırma'ya, Yedikule göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Klinik Şefi Sn. Dr. Arman Poluman'a, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Servisi Klinik Şefi Sn. Dr. Özcan Nazlıcan'a ve Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biokimya Klinik Şefi Sn. Dr. Nezaket Eren e, birlikte çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma tüm klinik hemşiresi, personeline ve tüm hastane çalışanlarına teşekkür ederim. Ayrıca tezimin oluşturulmasında yardımlarını esirgemeyen Sn. Dr. Zeynep Ermiş Karaali ne, Sn. Dr. Hasan Meral e teşekkürü borç bilirim. Asistanlık eğitimim süresince sevgi ve sabırla beni destekleyen eşime ve aileme ayrıca teşekkür ederim. Dr. Behzat Yılsen 2

3 İÇİNDEKİLER: GİRİŞ ve AMAÇ.4-5 GENEL BİLGİLER 6-47 MATERYAL VE METOD SONUÇLAR TARTIŞMA VE SONUÇ KAYNAKLAR

4 GİRİŞ VE AMAÇ Kalp yetmezliği, yeterli venöz dönüşe karşın kalbin, istirahatte ve egzersiz sırasında dokuların metabolik gereksinmelerini karşılayacak kadar kanı pompalayamamasıdır. Konjestif kalp yetmezliği de kronik kalp yetmezliği tablosunda sıvı tutuluşu ve ödemin birlikte bulunmasıdır. Oldukça yaygın, önemli ve artan bir sağlık sorunu olan bu hastalığın önemi esas kardiovaskuler problemler olarak, iskemik kalp hastlaığı ve hipertansiyonun göz önüne alındığı bir dönemde, büyük ölçüde fark edilmeden geçilmiştir. Başlıca etiyolojik faktörleri olan bu hastalıkların tedavilerindeki başarılı gelişmelere rağmen, kalp yetmezliği insidansı azalmamış ve giderek daha çok kaygı duyulan bir sendrom haline gelmiştir. Toplumda yaşlıların oranı arttıkça sıklık ve yaygınlığı artmaktadır. Miyokard infarktüsündeki sağ kalım oranı artarken kardiak fonksiyonların sınırlılığı nedeniyle kalp yetmezliği olan insanların sayısı çoğalmaktadır. İnfarktüsten kurtulan bir çok kişi kronik kalp yetmezliği aşamasına ulaşmaktadır. Günümüzde KKY nin etiyolojik görüntüsüde değişmiştir. Evvelce hipertansiyon ön planda iken, günümüzde miyokard infarktüsü ve anginal sendromlar en önemli nedenleridir. Bazı araştırmalarda kalp yetmezliği olgularının %70 inin bu nedene bağlı olduğu bulunmuştur. İzleme ve etkin tedavi hipertansif kalp hastalıklarında önemli bir azalma sağlamıştır. Hastalığın toplumda ortaya çıkış hızı, predispozan kalp hastalıklarının nisbi sıklığı ile, KKY gelişen hastaların prognozu hakkında değişik veriler mevcuttur. Toplumda kalp yetmezliği prevelansı %0.4-%2 arasında değişmektedir. Teşhis ve tedavisindeki ilerlemelere rağmen, bu hastalık dünya çapında yaklaşık 20 milyon insanı etkilemektedir da 65 yaşın üzerindeki hastalar için hastanede en sık yatış nedeni kalp yetmezliği olurken, gözlenen sıklık 1970 dekine göre üç kez artış göstermiştir. Ayrıca 55 yaşın üzerindeki hasta sayısında da belirgin bir artış olmuştur. Kalp yetmezliği yıllık yaklaşık hastane başvurusu ile 5 milyon hastane yatış gününün başlıca nedenidir. Kalp yetmezliği progresiftir. Altta yatan problem ortadan kaldırılmadıkça, bozulmuş yaşam kalitesi ve yüksek morbidite-mortalite hızı ile prognoz daima kötüdür. Çeşitli ilaçların surviyi bir dereceye kadar düzeltmesine rağmen, ağır kalp yetmezliğinde mortalite hızı hala yüksektir. Kalp yetmezliği tanısı koyulan hastaların yaklaşık yarısı 5 yıl içinde, ilerlemiş kalp yetmezliği bulunan hastaların %60 ından fazlası ise 1 yıl içinde ölmektedirler. Tedavisi masraflı, iş göremezliğe neden olan ve sonuçta öldüren bir 4

5 hastalıktır. Kalp yetmezliği hem hasta hem de toplum için ağır bir yük oluşturmaktadır. Hastalığı efektif olarak durduracak herhangi bir girişim bulunamamıştır. Bu sonuç kalp yetmezliği riski yüksek olan hastaların, KKY belirgin hale gelmeden önce tedavi edilmesi gerektiğini açıkça göstermektedir. Hastalığa yol açan, ortaya çıkışını hızlandıran ve gidişini etkileyen faktörlerin iyi tanınması, etyoloji ve patofizyolojisinin iyi kavranması, miyokard yetmezliğine neden olan hemodinamik ve yapısal bozuklukların tam belirlenmesi, erken tanı ve etkili tedavisine yardım eder. Morbidite ve tedavi masraflarını azaltır, yaşam süresini uzatır. Kardiyak ve periferik değişikliklerin hastalığın ilk safhasından önce veya esnasında tanınmasıyla, halen geçerli olan tedavi stratejileri değiştirilir, önleyici ve koruyucu programlar geliştirilebilir. Ayrıca böyle veriler güncel tedavi modellerinin değerlendirilmesinde ve daha etkili tıbbi-cerrahi tedavi şekillerinin planlanmasında gereklidir.. 5

6 GENEL BİLGİLER KALP YETMEZLİĞİ Kalp yetmezliği, bir kardiak fonksiyon anormalliğinin kalbin metabolizasyon yapan dokuların gereksinmelerini karşılayacak yeterli kanı pompalayamamasının sorumlu olduğu patofizyolojik bir durum olarak tanımlanır (1). Kalpteki yapısal veya fonksiyonel değişikliklerin efor dispnesi ve dolaşım konjesyonu gibi ikincil fenomenlere yol açtığı bir klinik sendromdur (2). Kalp yetmezliği, major bir sağlık sorunudur ve hastaların hastaneye yatırılmasının en sık nedenlerinden biridir. Kalp yetmezliğinin insidansı gelişmekte olan ülkelerdekilerini de içererek özellikle dünyanın yaşlanmakta olan nüfusunda hızla artmaktadır. Tedavisindeki önemli ilerlemelere rağmen kalp yetmezliğinin prognozu hala kötüdür (3). Bununla birlikte kap yetmezliği klinik bir sendromdur ve bu açıdan bakıldığında hekimlerin dikkati birincil olarak bu sendroma yol açan etyolojilerin çok sayıda olmasına rağmen klinik görünümleri çok az değişen hastaların bakımına yönelmektedir. Kalp yetmezliği için yıllar boyunca birçok tanım ileri sürülmüştür fakat hiçbiri genel olarak tatmin edici değildir. Bu durum kardiak debide azalma ve venöz dönüşte artış ile karakterize olan ve yetmezlik içindeki kalbin progresif olarak kötüleşmesine ve büyük olasılıkla prematür miyosit hücresi ölümüne yol açan moleküler anormalliklerin eşlik ettiği bir sendromun kompleksliğini yansıtır (3). Kardiak yapı ve fonksiyonlardaki bozulmanın başlangıcı ile bundan haftalar, aylar veya yıllar sonra görülen kalp yetmezliğinin klinik bulguları arasında sıklıkla önemli bir zaman süresi vardır (2). Tarihsel olarak kalp yetmezliği hacim genişlemesi ve ödeme yol açan bir kardiyorenal sorun olarak kabul edilmiştir. Sistolik ve diyastolik kontraksiyonun daha iyi anlaşılması ve deneysel ve klinik kalp yetmezliğinde sistolik fonksiyon üzerinde yapılan gözlemlere dayanılarak 1960 lar ve 1970 lerde mekanik pompa yetmezliği kararı baskılanmış ve kardiyak kontraktiliteyi arttırıcı farmokolojik yaklaşımları teşvik etmiştir. Sistemik vazokonstruksiyonun varlığı dolaşım yetmezliğinin hastalığın önemli bir bileşeni olduğunu göstermiş ve sonuçta vazodilatatör tedavi başlatılmıştır. Son 10 yıl boyunca deneysel ve klinik çalışmalar kalp yetmezliğinin özellikle sempatik sinir sistemi ve renin-anjiotensin-aldosteron sistemi olmak üzere nörohumaral aktivasyonda artışla karakterize olduğunu göstermiştir. Nörohumaral 6

7 aktivite artışı, günümüzde kalp yetmezliğinin semptomlarına ve progresyonuna katkıda bulunan major bir patofizyolojik bileşen olarak kabul edilmektedir (1). Klinisyene sendromu tanımlatan kardiyomegali, efor dispnesi ve dolaşım konjesyonu gibi klinik belirti ve bulgular olsa da klinisyen, hastadaki rahatsızlığın dispne ve dolaşım konjesyonu gibi belirti ve bulguların gelişmesinden çok daha önce başlayan bazı temel yapısal ve fonksiyonel bozukluklardan köken aldığını bilir (Tablo 1)(2). Kalp yetmezliği hala büyük ölçüde klinik veya yatakbaşı bir tanıdır. Dikkatlice alınmış bir hikaye (nefes darlığı, yorgunluk, sıvı tutulumu) ile fizik muayenenin (akciğer konjesyonu, genişlemiş boyun venleri, taşipne, galo ritmi ve sıvı tutulumu) kombinasyonu tanıya ulaşma şeklidir. Yapısal kalp hastalığına ilişkin direkt kanıtlara da ihtiyaç vardır. Ve bu konuda en faydalı yöntem ekokardiografidir. Ancak kalp yetmezliği halen klinik ve yatakbaşı bir tanıdır. Tanı dikkatlice yapılan bir yatakbaşı muayene ile konulmakta ve göğüs röntgeni ve/veya ekokardiografi ile doğrulanmaktadır (Tablo 2) (2). Çoğu hastada Konjestif Kalp Yetmezliği (KKY) ve anormal dolaşım konjesyonu hem kalp yetmezliğinin kendisinin, hem de sonradan oluşan ve sempatik sinir sisteminin ve renin-anjiotensin sisteminin aktivasyonunun eşlik ettiği periferik dolaşım değişikliklerinin sonucu olarak gelişir. Mekanik veya miyokardiyal bozukluklara bağlı klinik KKY olan çoğu hastada, kalp (pompa) yetmezliğinden önce, kardiyak pompa fonksiyonunun ve kardiyak debinin miyokard hipertrofisi ve ventrikül dilatasyonundan oluşan kompansatuvar mekanizmalarla en azından istirahatte korunduğu önemli bir miyokardiyal disfonksiyon dönemi vardır. Bu sebepten dolayı erken dönemlerde hastanın hiçbir engeli veya semptomu olmayabilir veya bunlar çok az düzeyde olur (4,5). 7

8 Sınıflandırma ve Kalp Yetmezliği nin Evreleri Tablo 1. New York Kalp Derneği nin Sınıflandırma Sistemi Sınıf 1 Olağan aktivitede hiçbir semptom yok. Sınıf 2 Fizik aktivitede hafif sınırlama;olağan fizik aktivitede semptomlar var. Sınıf 3 Fizik aktivitede belirgin sınıflama;olağan fizik aktiviteden daha azında semptomlar var. Sınıf 4 Herhangi fizik aktivitede veya istirahatte semptomlar var Tablo 2. Kalp Yetmezliği nin Evreleri Evre A:Kalp yetmezliği(ky) nin gelişimi ile kuvvetli olarak ilişkili komorbid durumların olmasından dolayı kalp yetmezliği riski olan hastalar. Böyle hastaların KY belirti ve bulguları yoktur ve KY nin belirti ve bulgularını hiç göstermemişlerdir. Kapakların veya ventriküllerin yapısal veya fonksiyonel bozuklukları yoktur. Örnekler:Sistemik hipertansiyon, koroner arter hastalığı, diyabetes mellitus. Evre B:Kalp yetmezliği gelişimi ile kuvvetli olarak ilşkili yapısal kalp hastalığı gelişmiş olan, ancak KY belirtisi olmayan ve KY nin bulgu veya belirtilerini hiç göstermemiş olan hastalar. Örnekler:Sol ventrkül hipertrofisi;asemptomatik valvüler kalp hastalıklarında dilate olmuş ventriküller;geçirilmiş miyokard infarktüsü. Evre C:Altta yatan yapısal kalp hastalığı ile ilşkili eskiden veya halen belirtileri olan hastalar. Evre D:Maksimum medikal tedaviye rağmen istirahatte belirgin kalp yetmezliği semptomları bulunan ve özel girişimlere ihtiyaç duyan hastalar. Örnekler:Hastaneden güvenle taburcu edilemeyen, tekrar tekrar hastaneye yatırılan, hastanede kalp transplantasyonu bekleyen, hastane benzeri ortamlarda bulunan, evde semptomların azalması için sürekli intravenöz destek alan, mekanik destek cihazı ile tedavi gören hastalar. Bu yeni evreleme şeması büyük ölçüde kliniğe dayalıdır ve hekimlerin tedavilerini spesifik hasta alt gruplarına daha fazla odaklanmış biçimde yönlendirmesine izin vermektedir. Hastalar genellikle bu şemada ileriye doğru gelişme gösteriyor olsalar da bazen D den C ye geçebilirler (Tablo 2) (6,7). Kalp yetmezliğinin çeşitli şekilleri tanımlanmıştır. İleriye ve geriye doğru,sağ ve sol, yüksek ve düşük debili, sistolik ve diyastolik,akut ve kronik, nükseden ve konjestif kalp yetmezlikleri vardır. Yetmezlik miyokard infaktüsünden sonra olduğu gibi,kalp atım 8

9 hacminin şiddetle azaldığı ileriye doğru yetersizlik (forward) veya sol ventrikül yetersizliğinde artan sol atrium basıncı nedeniyle gelişen sağ ventrikül yetmezliği sonucu sağ ventrikül genişlediğinde geriye doğru (backward) şekilde olabilir. Kronik kalp yetmezliği sıklıkla akut alevlenmelerle seyreden en yaygın kalp yetmezliği şeklidir. Akut kalp yetmezliği pulmoner ödem dahil pulmoner konjesyon bulguları ile karakterize akut (kardiyojenik ) dispne anlamındadır. Ancak akut kalp yetmezliği düşük arteryel basınç, oligüri ve periferik soğuma ile karakterize bir sendrom olan kardiyojenik şokada uygulanabilir, bu tablo pulmoner ödemden ayrılmalıdır. Akut kalp yetmezliği teriminin kullanılması tavsiye edilmez, daha açık terimler olan akut pulmoner ödem veya uygun olduğunda kardiyojenik şok tercih edilmelidir. Sistolik ve Diyastolik Disfonksiyon Sistolik disfonksiyon genişlemiş, bozulmuş ejeksiyondan dolayı debisi azalmış, büyük bir ventrikülü, diyastolik disfonksiyon ise kalınlaşmış, küçük kaviteli ve dolumun sınırlı olduğu bir ventrikülü kastetmektedir. Sistolik disfonksiyon terimini dilate olmuş, genellikle eksantrik hipertrofiye uğramış bir ventrikül için, diyastolik disfonksiyon terimini de kalın duvarlı konsantrik hipertrofiye uğramış normal veya küçük bir ventrikül için kullanmak bu iki ayrı durum arasındaki önemli yapısal farklılıklara dikkati çekecektir (6,7). Diyastolik kalp yetmezliği, sıklıkla iyi kontrol altına alınamamış sistemik hipertansiyon ile birliktedir. Sol ventrikül diyastolik fonksiyonunun bozulmasına katkıda bulunan faktörler; miyokard fibrozu, hipertrofi, iskemi ve artmış artyüktür (Tablo 3)(8). Kalp yetmezlikli hastalarda sistolik ve diyastolik disfonksiyonun sıklıkla bir arada bulunduğunu ve sistolik olayların diyastolik fonksiyonu etkileyebileceğini görmek önemlidir (9,10). Kalp yetmezliği olan hastada tedaviye başlamadan evvel ekokardiyografi ile sol ventrikül yapısını ve fonksiyonunu değerlendirmek önemlidir. Eğer semptomlar korunmuş sistolik fonksiyonlar eşliğindeki anormal diyastolik özelliklerden kaynaklanıyorsa sistolik disfonksiyonun tedavisinin verilmesi etkili olmayabilir ve hatta zararlı olabilir. Dolayısıyla tedavi planlarken ve prognozu belirlerken miyokardın yapısı, anotomisi ve fonksiyonu hakkında bilgi sahibi olmak önemlidir (11). Genel olarak sistolik ventrikül disfonksiyonu artmış bir diyastol sonu volüm ve normal veya biraz azalmış bir atım volümü ve dolayısıyla azalmış bir ejeksiyon frekansı ile karakterizedir. 9

10 Tablo 3. Tüm kalp pompa yetmezliklerinin sebepleri dört ana kategoride sınıflanabilir. Esas olarak iş aşırı yüküne veya mekanik bozukluklara bağlı yetmezlik Birincil miyokardiyal bozukluklarla ilişkili yetmezlik Anormal kardiyak ritim veya ileti bozuklukları ile ilişkili yetmezlik Miyokard iskemisi, infarktüsü Kalp Yetmezliği nin Patofizyolojisi Henüz çok iyi tanımlanamamış sinyallere (olasılıkla duvar gerilimini de içeren) baroreseptör aktivasyonuna veya doku perfüzyonunun azalmasına yanıt olark kompensatuar düzenlemeler devreye girer. Bunlar: Artmış ön-yüke yanıt olarak kardiyak kontraksiyonu güçlendiren Frank-Starling mekanizması (olasılıkla sarkomer uzama miktarını artırarak); Kardiyak gen ekspresyonunda değişikliklerle ilşkili olan ventriküler dilatasyon miyokard hipertrofisi; ve Sempatik ve renin-anjiyotensin sistemlerinin aktivasyonu (kalp hızı/kontraktilitesinde artışa neden olurlar). Bu adaptasyon mekanizmaları kalbin genel pompa performansını sürdürmede akut kalp yetmezliğinde yeterli olabilmelerine rağmen uzun dönemli etkileri daha az avantajlıdır ve bu mekanizmalar bir dizi olumsuz uzun dönemli fonksiyonel ve yapısak değişiklikten sorumlu tutulmaktadır (12). Yetmezlikteki Kalbin Miyokard Değişiklikleri 1-Fonksiyonel değişiklikler Kalp yetmezliğinin bir çok altta yatan nedeni vardır;bunların sıklığı zaman içinde önemli değişiklikler göstermiştir. Günümüzde önde gelen neden koroner kalp hastalığıdır;framingham kalp çalşmasına göre 1980 lerde kalp yetmezliğinin % 67 sinden sorumluydu. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda arteriyel hipertansiyon öyküsü de vardı (%57). Kalp kapağı hastalığı hastaların yaklaşık %10 undaki yetmezliğinin altında yatan nedendir ve kalp yetmezliği vakarlının %20 si primer miyokard hastalıklarına bağlanabilir, bunların en baskını dilate kardiyomiyopatidir. En iyi göstergelere göre ise bugün etyolojide % 50 iskemik,%50 noniskemik kalp 10

11 hastalıkları etkendir. Orjinal kardiyak anormallik ne olursa olsun ilerlemiş kalp yetmezliği sendromu miyokard fonksiyon bozukluğu, ventriküler remodelling, hemodinamik değişiklikler, nörohumoral aktivasyon, sitokin aşırı ekspresyonu ve vasküler ve endotel disfonksiyonunu içeren kompleks bir tablo oluşturur(13). 2-Kalp yetmezliğinde kalsiyum döngü değişiklikleri Birçok çalışma kalsiyum döngüsü değişikliğinin son dönem insan kalp yetersizliğindeki miyokard fonksiyonu bozulmasında baskın bir rol oynuyor olabileceğini göstermiştir. Döngü halindeki toplam kalsiyum miktarının ve kalsiyum atılım hızının yetmezlik durumundaki insan miyokardında azaldığı, sistolik serbest kalsiyumunun azaldığı ve diyastolik kalsiyumun arttığı sonucuna varılmıştır (14). 3-Beta-Adrenoseptör ve siklik AMP sistemininin etkisi Birçok çalışma beta-adrenerjik sinyal transduksiyon yolunun yetmezlikteki insan kalbinde değiştiğini göstermiştir. Bunun nedeni kısmen hem mrna hem de protein düzeylerinde beta-1-adrenoseptör gen ekspresyonundaki azalmaya bağlı olan miyokardiyal beta-1-adrenoseptör yoğunluğundaki bir azalmadır (15). 4-Kardiyak Remodelling Prosesi Ventriküler remodelling yükleme koşullarında ventriküler kitle, odacık boyutu ve şekildeki değişiklikleri içeren bir değişikliğe yanıt olarak sol (veya sağ) ventrikülün herhangi bir yapısal değişikliği olarak tanımlanabilir. Ventriküler remodelling ard-yükte (basınç yüklenmesi) veya ön-yükteki (hacim yüklenmesi) artışlara yanıt olarak gelişir ve ayrıca miyokard hasarından da kaynaklanabilir. Ventriküler remodellingin kısa dönemli bir yararı vardır çünkü Frank-Starling mekanizmasına göre atım hacmi daha yüksek olacaktır;bununla birlikte uzun dönemli yapısal ve biyokimyasal adaptasyonların hastalığın seyri üzerinde kötüleştirici etkileri vardır (16). Nörohumoral Aktivasyon ve Fonksiyonel Sonuçları Hemodinamik ve nörohumoral mekanizmalar inotropik destek sağlamasına rağmen uzun dönemli yük ve riskte bir artışla da ilişkilidir. Ventriküler dilatasyon ve sempatik sinir sistemininin ve renin-aldosteron-anjiotensin sisteminin aktivasyonu (periferik vazokonstruksiyon ve art yük artışıyla) diyastolik duvar gerilimini artırır ve bu da ventrikül yapısını belirgin bir şekilde etkiler ve kardiyak enerji tüketimini arttırır. Yani 11

12 nörohumoral eksenin aktivasyonu ile kompansatuar kısa dönemli adaptasyon, uzun dönemli kötüleştirici etkilerle ilişkilidir ve bir kısır döngüye yol açar (17). Nörohumoral aktivasyon kalp yetmezliği hastalarında sodyum ve su tutulumuna yol açar.sıvı dengesindeki değişiklik büyük ölçüde renin anjiotensin sisteminin glomerüler ve tübüler fonksiyon üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkilerinden kaynaklanır (18). Kalp hızı, kontraktilitesi ve duvar gerilimi miyokardiyal oksijen tüketiminin üç major belirleyicisidir. Dolayısıyla yetmezlikteki kalbin metabolik gereksinimi daha düşük bir kalp hızında çalışan normal bir ventrikül ile karşılaştırıldığında çok daha yüksektir (19). Etyoloji: 30 yıl önce hipertansiyon kalp yetmezliğinin en sık sebebi olarak bilinirdi.günümüzde ise beyaz kadın ve erkeklerde kalp yetmezliğinin en sık sebebi iskemik kalp hastalığıdır.bununla beraber kadınlarda koroner kalp hastalığına bağlı kalp yetmezliği erkeklere göre daha az,valvüler kalp hastalığına bağlı olan kalp yetmezliği ise daha çok sıklıkta izlenir.afrika Amerikan kadın ve erkeklerde hipertansiyon kalp yetmezliğinin en sık sebebidir ve bunu koroner arter hastalığı izler (Tablo 4,5) (20). Tablo-4: Yaşa Göre Kadın ve Erkeklerde Kalp Yetmezliği İnsidansı(21) Yaş Kadın Erkek /1000 3/ / /1000 Tablo-5: Yaşa Göre Kadın ve Erkeklerde Kalp Yetmezliği Prevelansı(21,22) Yaş Kadın Erkek 44 yaş ve üzeri 25/ / yaş ve üzeri 78/ /1000 Etyolojik Kardiak Tanı Kriterleri New-york Kalp Cemiyeti Kriter Komitesi tarafından kalp hastalıklarının etyolojisinde 35 maddenin yer aldığı bildirilmiş, kalp hastalığı tanısının konulmasında bunların herbiri için bazı kriterler saptanmıştır. 1. Akromegali 2. Alkolizm 3. Amiloidoz 4. Anemi 12

13 Belirgin anemi varlığında, dolaşım konjesyonuyla birlikte olsun ya da olmasın kalp genişleme bulgusu 5. Ankilozan spondilit 6. İskemi Aort kapak hastalığı, koroner ostium darlığı ya da koroner arterit olmaksızın anginal sendrom Bilinen diğer nedenler olmaksızın miyokard infarktüsü Koroner arteriografi ile belirgin koroner daralması gösterilen bir hastada, diğer nedenler olmaksızın meydana gelen ventrikül yetersizliği, aritmiler veya ileti kusurları 7. Karsinoid tümör (Argentaffinoma) 8. Konjenital anomali 9. Friedreich ataksisi 10. Glikojen depo hastalığı 11. Hemokromatoz 12. Aşırı duyarlılık reaksiyonu 13. Hipertansiyon 140/90 mmhg nın üzeinde devamlı sistemik arteriyel sistolik ve diyastolik hipertansiyon ile sol ventrikül hipertrofisi veya yetersizlik bulgusu 14. Hipertiroidi Klinik ya da biyoşimik hipertiroidi bulgusuyla birlikte atriyal aritmiler (taşikardi, flatter veya fibrilasyon), kalp büyümesi veya ventrikül yetmezliği ile spesifik tedavinin ardından bu bulguların kaybolması 15. Hipotiroidi 16. İnfeksiyon Endokardit, miyokardit, veya perikardit bulgusu ile kan, perikard sıvısı veya doku örneğinden yapılan yayma ya da kültürle bakteri, virüs, mantar veya parazit gibi patojen organizmanın gösterilmesi Kapak tutulması veya doğumsal anormal ile birlikte olan kalp hastalığında embolik olay veya devamlı ateş, anemi ve splenomegali ile birlikte yeni oluşan veya değişen üfürümler 17. Marfan sendromu 18. Mukopolisakkaridoz 19. Neoplazma 13

14 20. Obesite Şiddetli obesite varlığında, diğer spesifik kalp hastalıkları nedenleri olmaksızın kalp büyümesi veya ventrikül yetersizliği bulgusu 21. Poliarteritis nodosa 22. Progressif müsküler distrofi 23. Progressf sistemik skleroz (Skleroderma) 24. Pulmoner hastalık (Kor pulmonale) Öncelikle akciğerleri, pulmoner damarları ya da respiratuar gaz değişimini etkileyen ve pulmoner hipertansiyon meydana getiren bir hastalık sürecinde sağ ventrikül büyümesi veya yetersizliğinin oluşması 25. Reiter sendromu 26. Romatizmal ateş Akut bir romatizmal ateş atağı sırasında endokardit, miyokardit veya perikardit bulgusu Romatizmal ateş anamnezi olan bir hastada karakteristik strüktürel bir kalp lezyonu Romatizmal ateş anamnezi olmaksızın gösterilebilir bir diğer neden yokluğunda mitral darlığı bulgusu 27. Romatoid artrit 28. Sarkoidoz 29. Sifiliz 30. Sistemik arterio-venöz fistül 31. Sistemik lupus eritematozus SLE nin diğer belirtilerine sahip bir hastada perikardit Aktif SLE u olan bir hastada, kalp hastalığının diğer nedenleri olmaksızın ventrikül yetersizliği 32. Toksik ajan 33. Travma 34. Bilinmeyen 35. Üremi Üremi ile perikardit bulgusu Üremi dolayısıyla olan elektrolit bozukluklarının yaptığı aritmiler 14

15 Kalp Yetmezliği Hastasının Tanısı ve Değerlendirilmesi Kalp Yetersizliği hem ABD de hem de tüm dünyada sık rastlanan bir hastalıktır ve hastaneye yatırılmaların sık bir nedenidir. ABD de 4 milyonun üzerinde insanda kalp yetersizliği vardır. 65 yaşında ve üzerinde olanlarda tahmini küresel prevalansı bu populasyonun 1000 de 30 u ile 130 u arasındadır (23). Kalp yetersizliği tedavisindeki sürekli ilerlemelere rağmen mortalite oranları yüksek kalmaktadır (24). Kalp yetersizliğinin görece yüksek prevalansının ekonomik etkileri de vardır. ABD de her yıl yaklaşık 1 milyon hospitalizasyona neden olduğu ve kalp yetersizliği tedavisinin yıllık maliyetinin 15 milyar dolar ile 40 milyar dolar arasında olduğu tahmin edilmektedir (25,26). İngilterede kalp yetmezliği hastalarının 1 yıllık maliyeti 337 milyon paunddur.bunun %65i hastanede yatış masraflarıdır (Tablo 6)(20,27). Olası veya kesin kalp yetmezliği hastasının ilk değerlendirilmesinin birkaç amacı vardır: Tanı doğrulanmalıdır; Sol ventrikül fonksiyonu değerlendirilmelidir; Bazı hastalarda miyokard iskemisini de içererek spesifik geri döndürülebilir nedenler tanımlanmalı ve tedavi edilmelidir;ve Özellikle kardiyak transplantasyon veya araştırma yaklaşımları için aday olabilecek hastalarda prognozun değerlendirilmesine olanak verecek bilgiler toplanmalıdır (28). Öykü ve Fizik Muayene Tablo 6. Kalp yetmezliği ile uyumlu semptomlar aşağıdaki şekilde kategorize edilebilir. Pulmoner ödeme bağlı olanlar Sistemik venöz konjesyona bağlı olanlar Düşük kardiyak debiye bağlı olanlar (28) Hırıltılı solunum (Wheezing) ve öksürük kalp yetmezliği olan hastaların sık görülen ek yakınmalarıdır. Dolaşım ve organ konjesyonuna bağlı semptomlar olabilir ve mide bulantısı, kusma ve karaciğer ve barsak ödemine bağlı rahatsızlık hissi bu semptomlardandır. Şiddetli sağ üst kadran ağrısı olabilir. Bu yakınma karaciğer 15

16 kapsülünün gerilmesine bağlıdır. Dispne ile birlikte ayak bileği şişliği sıkça görülen bir erken semptomdur.ve sıklıkla hastanın tedavi için başvurmasına neden olur (29). Kalp yetmezliğinin klasik solunumsal semptomlar triadında dispne, ortopne ve paroksismal nokturnal dispne (PND) bulunmaktadır. Konjestif Kalp Yetmezliği nin dominan ve en rahat fark edilen semptomu nefes darlığıdır. Bu semptom hastalar tarafından inspirasyon esnasında yeterince hava alamama hissi olarak tarif edilir (29,30). Pulmoner konjesyona bağlı en sık semptom efor dispnesidir. Ortopne, hasta sırtüstü yatar pozisyona iken hissedilen dispnedir (31). Pulmoner konjesyon varlığında akciğer muayenesinde raller duyulabilir. Pulmoner ödemi olan hastalarda wheezingde oluşabilir ve pulmoner effuzyonların varlığında solunum sesleri azalabilir veya perküzyonda matite alınabilir. Şiddetli pulmoner konjesyon vakalarında hasta bariz takipneik olabilir (33). Sağ kalp yetmezliği olan hastalarda sistemik venöz konjesyon semptomları bulunabilir. En sık semptom periferik ödemdir. Şiddetli sağ kalp yetmezliğinde asit ve hepatik konjesyon, karın ağrısı veya bulantı gibi gastrointestinal semptomlara yol açabilir (32). Düşük kardiyak debiye bağlanabilir semptomlar;yorgunluk, egzersiz toleransında azalma ve mental durum değişikliğini içerir. Bu semptomlar nonspesifik olduğundan bunları bildiren hastalarda potansiyel kalp dışı nedenler yanında kalp yetmezliği tanısını da düşünmek gerekir (32). Düşük debili durumları olan hastalar görece düşük kan basınçlarını sürdürmeye eğilimlidir ve özellikle diüretik veya vazodilatatör tedavisi gören hastalarda ortastatik hipotansiyon oluşabilir. En yüksek öngörü değeri olan fizik bulgu 3. bir kalp sesinin varlığıdır; 3. kalp sesi sol ventrikül dolum basınçlarındaki artışı yansıtır. Ayrıca dilate sol ventrikülü ve sistolik disfonksyonu olan hastalarda yer değiştirmiş ve diffuz bir apikal vuruda palpe edilebilir. Şiddetli pulmoner hipertansiyon varlığında bir sol parasternal sağ ventrikül kaldırıcı vurusu ve 2. kalp sesinde şiddetli pulmoner bileşen görülebilir (31). Rutin Laboratuar İncelemeleri Rutin laboratuar testlerinin bir çoğu alternatif veye eşzamanlı tanılar hakkında ve kalp yetmezliğinden kaynaklanan sistemik disfonksiyon hakkında bilgi sağlar; alternatif 16

17 olarak bu testler tedaviye kılavuzluk etmeleri ve tedavinin takibi içinde gerekebilir (Tablo 7) (31). Tablo 7:KALP YETMEZLİĞİNDE RUTİN TESTLER Test Anormallik Elektrokardiyografi Q dalgaları ST-T dalgası anormallikleri Sol ventrikül hipertrofisi Sağ ventrikül hipertrofisi Düşük voltaj(infiltratif kardiyomyopati, perikard efüzyonu, hipotiroidi) İntraventriküler ileti bozuklukları Taşiaritmiler Göğüs grafisi Kardiyomegali Artmış intertisyel yoğunluklar (Kerley B çizgilerinide içererek) Difüz alveolar yoğunluklar Plevral efüzyonlar Tam kan sayımı Anemi İdrar analizi Proteinüri Kan üre nitrojeni ve kreatinin Renal disfonksiyon Elektrolitler Hiponatremi, hiperkalemi, hipokalemi Albumin Hipoalbuminemi Tiroksin, tiroid stimule edici hormon (atrial Hipertiroidi fibrilasyonu olan ve 65 yaşın üzerindeki Hipotiroidi hastalarda ve kap yetmezliğinin hiçbir açık etiyolojisini göstermeyenlerde) Açlık kan şekeri Diabetes mellitus Lipid profili Dislipidemi Kalp Yetmezliğinde Araştırılan Diğer Göstergeler Kronik kalp yetmezliğinde kompansatuar mekanizmaların aktifleşmesi bir çok nörohormonal faktörün düzeylerinin yükselmesine neden olur. Çok sayıda çalışmada sol ventrikül sistolik disfonksiyonunda nörepinefrin ve natriüretik peptitlerin düzeylerinin arttığı ve bu nörohormonların düzeylerinin prognostik bilgi verebileceği saptanmıştır (34,35,36). Kalp yetmezliği olan hastalarda atrial natriüretik peptid(anp), N terminal ANP ve beyin natriüretik peptid düzeylerinin arttığı saptanmıştır(36). Atrial natriüretik peptid 17

18 primer olarak atriumda gerilmeye yanıt olarak üretilen vazodilatasyon yapan bir nörohormonal faktördür. Kalp yetmezliğinde sekrete edilen ANP düzeyi artar ve yüksek düzeylerinin kötü sağkalım öngördüğü bildirilmiştir (37). N-terminal ANP pro-anp nin amino-terminal bölümünün bir rezidüsüdür ve klirens hızındaki azalma nedeni ile ANP den daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur ve bazı çalışmalarda N-terminal ANP nin asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonun belirlenmesinde ANP den daha duyarlı olduğu gözlenmiştir (38). Daha yakın zamanlarda ek bir kardiak peptid olarak BNP tanımlanmıştır; sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda BNP nin dolaşan düzeyleri artar. Beyin natriüretik peptidi primer olarak ventrikülden salınır ve BNP nin sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve prognoz için ANP veye N-terminal ANP den daha iyi bir gösterge olduğunu gösteren bazı kanıtlar vardır(36,39). Yani nörohormonal düzeyler günümüzde klinik olarak kullanılmamasına rağmen bunlar asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonunun göstergeleri olarak ve gelecekte prognostik göstergeler olarak potansiyel yararlara sahiptir. Sol Ventrikül Fonksiyonunun Değerlendirilmesi Sol ventrikül fonksiyonun değerlendirilmesi kalp yetmezliğinden kuşkulanılan bütün hastalarda çok önemlidir. Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü tedavisinin orta derece ile şiddetli aralığında sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda asemptomatik olanlarıda içererek yararlı olduğunun saptanmış olması yönünden bakıldığında sistolik disfonksiyonun derecesinin değerlendirilmesi özellikle önemlidir. Benzer şekilde bir çok büyük klinik araştırmada ejeksiyon fraksiyonları azalmış hastalarda beta blokerlerin yararlı bir rolü olduğunu göstermiştir. Ayrıca sistolik disfonksiyonun izole diastolik disfonksiyondan ayırt edilmesi çok önemlidir. Çünkü bu hastalıkların tedavileri farklıdır. Ayrıca çok sayıda çalışmada sol ventrikül disfonksiyonun derecesinin önemli bir prognostik gösterge olduğu saptanmıştır. Sol ventrikül fonksiyonun değerlendirilmesinde sıklıkla iki teknik kullanılır; ekokardiyografi ve radyonüklid anjiografi (40). PROGNOZ: Kalp yetmezliğinde prognostik faktörler tablo 8 de gösterilmiştir. 18

19 Tablo 8:Kalp Yetmezliğinde Prognostik Belirleyiciler: NYHA sınıfı 3.kalp sesi Kardiyomegali Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu Sağ ventrikül fonksiyonu Sol ventrikül dolum basıncı Sağ atrium basıncı Hiponatremi Natriüretik peptidler(anp, N-terminal ANP, BNP) Plazma renin aktivitesi Nörepinefrin Doruk egzersiz oksijen tüketimi Ventriküler aritmiler Atrial fibrilasyon İnterventriküler ileti gecikmesi(noniskemik kardiomiyopati) Kalp Yetmezliğinin Tedavisi Geçen 10 yıl boyunca kalp yetmezliğine yaklaşımda önemli değişiklikler olmuştur. Güncel tedavi sadece semptomatik düzelme ile ilgilenmez, asemptomatik kardiyak disfonksiyonun semptomatik kalp yetmezliğine ilerlemesini önlemeye, kalp yetmezliğinin progresyonunu düzenlemeye ve mortaliteyi azaltmaya odaklanmaktadır. Progresyonu yavaşlatmak için yeni önleyici tedaviler bir süre sonra belirgin hale gelir. Oysa saf semptomatik tedaviler genellikle daha hızlı etkilidir. Bu nedenle kısa süreli ve uzun süreli amaçlar her hasta için belirlenmelidir. Önemli tedavi hedefleri kardiyak remodeling, nöroendokrin ve sitokin aktivasyonu, sıvı retansiyonu ve renal disfonksiyonu kapsar (Tablo 9,10)(41). Tablo 9. Tedavinin anahtarları 1. Hastanın kalp yetmezliği olduğunu saptamak 2. Prezente özellikleri saptamak; pulmoner ödem, egzersiz dispnesi, yorgunluk, periferik ödem 3. Semptomların şiddetini ölçmek 19

20 4. Kalp yetmezliğinin etiyolojisini belirlemek 5. Presipite eden, alevlendiren faktörleri ve diğer hastalıkları saptamak 6. Kalp yetmezliği ve tedavisi ile ilişkili eşzamanlı diğer hastalıkları saptamak 7. Prognozu tahmin etmek 8. Komplikasyonlar için önlem almak 9. Hasta ve akrabalarına tavsiyeler 10. Uygun tedaviyi seçmek 11. Progresyonu izlemek ve uygun şekilde tedavi etmek Tablo 10. Tedavinin amaçları 1. Önleme (a) Kardiyak disfonksiyon ve kalp yetmezliğine neden olna hastalıkların kontrolü ve/veya önlenmesi (b) Kardiyak disfonksiyon saptandıktan sonra kalp yetmezliğine progresyonu önlemek 2. Morbidite Yaşam kalitesini sürdürmek veya daha iyileştirmek 3. Mortalite Yaşam süresinde artış Miyokard disfonksiyon mevcut olduğunda ilk amaç mümkün ise altta yatan ventriküler disfonksiyonu (iskemi, toksik maddeler, alkol, ilaçlar, tiroid hastalığı) kaldırılmalıdır. İkinci amaç asemptomatik sol ventriküler disfonksiyonunda kalp yetmezliğine progresyonu modüle etmektir (41). Tablo 11. Tedavi seçenekler-genel tavsiye ve ölçümler, egsersiz ve egsersiz eğitimi, farmokolojik tedavi, araçlar ve cerrahi Non-farmokolojik tedavi Genel tavsiye ve ölçümler Egzersiz ve egzersiz eğitimi Farmokolojik tedavi Anjiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitörleri Diüretikler Beta-adrenoseptör antogonistleri 20

21 Aldosteron reseptör antogonistleri Kardiyak glikozidler Vazodilatatör ajanlar (nitratlar/hidralazin) Pozitif inotropik ajanlar Antikoagülasyon Antiaritmik ajanlar Oksijen Aletler ve cerrahi Revaskülarizasyon (kateter girişim ve cerrahi), diğer cerrahi formlar Pacemakerlar İmplante edilebilen kardiyoverter defibrilatörler (ICD) Kalp transplantasyonu, ventriküler destek aletleri, yapay kalp Ultrafiltrasyon, hemodiyaliz Tablo 12. Kalp yetmezliği olan hasta ve ailesi ile konuşulması gerekenlerin listesi Genel tavsiye Kalp yetmezliğinin ne olduğunu ve semptomlarının nasıl olduğunu açıklamak Kalp yetmezliğinin nedenleri Semptomları nasıl anlarız Eğer semptomlar varsa ne yaparız Kendini tartma Tedavinin gerekçesi Farmokojik ve nonfarmokojik önerilerin bir araya getirilmesinin önemi Sigaradan kaçınmak Prognoz İlaç tavsiyesi Etki Doz ve uygulama zamanı Yan etkiler ve advers etkiler İntoksikasyonun bulguları Doz atlanmasında ne olur Kendi kendini tedavi İstirahat ve egzersiz 21

22 İstirahat İş Günlük fiziksel aktivite Cinsel Rehabilitasyon aktivite Aşılar Seyahat Beslenme ve sosyal alışkanlıklar Gerekli olduğunda sodyum alımının kontrolü, örn.şiddetli kalp yetmezliği olan bazı hastalarda Şiddetli kalp yetmezliğinde aşırı sıvı alımından kaçınmak Aşırı alkol alımından kaçınmak Sigarayı bırakmak Farmokojik olmayan tedavi Genel tavsiye ve ölçümler Hastanın ve ailesinin eğitimi(41) Kilo kontrolü (Hastalara düzenli aralıklarla kendilerini tartmaları, 3 günde 2 kilodan fazla kilo artması gibi beklenmedik kilo alımında konsülte edilmeli, diüretik dozu ayarlanmalıdır (Tablo 12). Besinsel ölçümler-sodyum Na + tuzu yerine başka şeyler kullanılmalı fakat bunların potasyum içerebileceği hakkında uyarılmalıdır (41). Sıvılar İleri kalp yetmezliği olanlarda hiponatremi olsun ya da olmasın sıvı alımı kısıtlanmalıdır. Sıvı kısıtlanmasının tam miktarı halen net değildir. İleri evre kalp yetmezliğinde lt sıvı kısıtlaması önerilir (42). Alkol Orta düzeyde alkol alımına izin verilir. Alkolik kardiyomiyopatiden şüphelenilen olgularda alkol tüketimi engellenmelidir(42). Obesite 22

23 Kronik kalp yetmezliğinin tedavisi aşırı kilolu ve obeslerde kilo vermeyi de kapsar (43). Anormal kilo kaybı İleri evre kalp yetmezliği olan hastaların yaklaşık %50 sinde klinik ya da subklinik malnutrisyon mevcuttur. Total vücut yağının kaybı ve zayıf beden kütlesi kardiyak kaşeksi olarak adlandırılan kilo kaybına eşlik eder.kardiyak kaşeksi, azalmış yaşam süresi için önemli göstergedir. Anormal kilo kaybı olasılığı şu durumlarda düşünülmelidir. (a) tartı ideal kilonun %90 ından az ise ya da, (b) istem dışı olarak en az 5 kg veya daha önceki 6 ayda non-ödematöz normal kilonun %7.5. undan fazla kilo kaybı ve /veya beden kütle indeksinin (kilo/boy 2) 22kg.m² den az olması Tedavinin amacı non-ödematöz kiloya ulaşmaktır, tercihen yeterli fiziksel egzersiz ile kas kütlesinin artırılmasıdır. Bulantı, dispne veya şişkinlik hissi nedeniyle azalmış gıda alımı olduğunda küçük, sık yemekler endikedir. Sigara İçme Sigaradan her zaman korkutulmalıdır. Sigarayı bırakma konusunda yardım kullanma için desteklenmelidir, bu destekler arasında nikotin replasman terapisi de olabilir (45). Seyahat Etme Fazla yükseklik veya çok sıcak ya da nemli yerlerden uzak durulmalıdır. Uzun uçak uçuşları problemlere (örn.dehidratasyon, ekstremitelerde aşırı ödem, derin ven trombozu) neden olabilir, hastalar uyarılmalıdır. Diüretiklerin ve vazodilatatörlerin kullanımı sıcak nemli iklimlerde aşırı sodyum ve sıvı kaybı olgularına neden olabilir (45). Cinsel Aktivite Eğer uygunsa cinsel aktiviteden önce dilaltı nitratların kullanımı ve major duygusallıktan kaçınılması tavsiye edilmelidir. NYHA sınıf 2 olan hastalar orta risk altındadır. Sınıf 3-4 cinsel aktivite ile tetiklenen kardiyak dekompansasyon için yüksek risklidir(45). 23

24 Aşı Hakkında Tavsiye Kalp yetmezliği olan hastalarda aşının etkilerinin dökümante kanıtı yoktur. Pnömokok ve influenza aşıları kalp yetmezliğini kötüleştirebilen solunum yolu enfeksiyonlarının insidansını azaltabilir(46). İlaç Tavsiyesi Bütün ilaçların istenilen etkileri ve yan etkileri açıklanmalıdır. Kullanılmaması geren ya da dikkat edilmesi gereken ilaçlar: 1-NSAİİ 2-Sınıf 1 antiaritmikler 3-Kalsiyum antogonistleri 4-Trisiklik antidepresanlar 5-Kortikosteroidler 6-Lityum İstirahat Stabil kronik kalp yetmezliğinde istirahat mutlak değildir. Hastanın klinik durumu düzeldikçe aktif mobilizasyon yapılabilir. Egzersiz Zorlu izometrik egzersizler, yarışmacı, zor sporlarda uzak durulmalıdır. Eğer hasta çalışıyorsa değerlendirilmeli ve devamı hakkında tavsiye verilmelidir (47). Egzersiz Eğitimi Pekçok klinik ve mekanik çalışmalar bazı randomize araştırmalar düzenli egzersizin fiziksel aktiviteyi %15-25 artırabildiğini semptomları ve stabil sınıf 2 ve 3 kalp yetmezliği hastalarının yaşam kalitesi algılarını artırdığını göstermiştir (47). Farmokolojik Tedavi Kronik sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği sendromunun ilerlemesinde nörohumoral aktivasyonun önemli rolü vardır. Başlangıçtaki sempatik tonus artışı ve parasempatik tonusta azalmadan sonra renin-anjiotensin sistemi aktive olur. Böbreklerden salınan renin ile kanda dolaşan anjiotensinojen inaktif anjiotensine o da damar çeperlerinde yaygın olarak bulunan bir dönüştürürcü enzim ile hayli aktif anjiotensin 2 ye dönüştürülür. Anjitensin 2, adrenallerde sodyum tutulumuna yol açan aldosteron salınımına ve belirgin arteriyolar konstriksiyona ve periferik direnç artışına neden olur. Her iki olay da ventrikül preload (doluş basıncı) 24

25 ve afterload (sistolik basınç) artırarak KKY tablosuna katkıda bulunurlar. Bunlar yanında anjiotensin 2 bir büyüme faktörü olarak etki ederek miyokardiyal hipertrofi ve fibroza katkıda bulunur. Aynı zamanda apoptozisi artırarak miyosit kaybına da yol açabilir (48). Asemptomatik Sol Ventriküler Disfonksiyonda ACE İnhibitörleri Dökümante sol ventriküler disfonksiyonu olan hastalar uzun süreli ACE inhibitörleri tedavisinden faydalanır. Veriler ACE SOLVD, SAVE ve TRACE çalışmalarında asemptomatik olan sol ventriküler disfonksiyonlu hastalarda semptomatik kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği için hastaneye yatış oranlarının daha az olduğu gösterilmiştir (49). Semptomatik Kalp Yetmezliğinde ACE İnhibitörleri Sol ventriküler disfonksiyona bağlı semptomatik kalp yetmezliği olan bütün hastalar ACE inhibitörü kullanmalıdır. ACE inhibisyonu sağkalımı belirgin olarak uzatır, orta ve şiddetli kalp yetmezliği ve sol ventriküler sistolik disfonksiyonunda hastaneye yatışı azaltır. Sıvı retansiyonu olmadığında ilk olarak ACE inhibitörleri verilmelidir. Sol ventriküler disfonksiyon ve/veya kalp yetmezliği olan hasta ile toplam 5 kontrollü çalışmanın (üçünde miyakard enfarktüsünden hemen sonra) yakın tarihli bir meta-analizinde ACE inhibitörlerinin mortaliteyi, kalp yetmezliği ve re-enfarktüs için hastaneye başvuruyu yaş, cinsiyet, başlangıçta diüretik, Aspirin veya beta bloker kullanımından bağımsız olarak anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir (50). Tablo 13: Kalp yetmezliği ya da sol ventriküler disfonksiyonun geniş, kontrollü çalışmalarda etkili olduğu gösterilmiş ACE inhibitörlerinin dozları Mortalite çalışmaları İlaç Hedef doz günlük ort. doz. Kronik kalp yetmezliği çalışmaları Konsensus Araştırma Çalışma Grubu, 1978 enapril 20 mg, 2x mg Cohn ve ark (V_HeFT ) enapril 10 mg, 2x mg SOLVD araştırmacıları, 1991 enapril 10 mg, 2x mg ATLAS lisinopril Yüksek doz mg/gün 25

26 Düşük doz mg/gün KY olan veya omayan MI LV den sonraki çalışmalar Pfeffer ve ark (SAVE, 1992) Kaptoril 50 mg, 3x1 Mevcut değildir AIRE Ramipril 5 mg, 2x1 Mevcut değildir TRACE Trandolaptil 4 mg/gün Mevcut değildir MI:Miyokard infarktüsü;lv:sol ventrikül;ky:kalp yetmezliği ACE inhibitörleri uzun süreli mortalite ve morbiditeyi azaltmak için eğer tolere edilirse geniş çalışmalarda kullanılan hedef dozlara kadar yükseltilmelidir. ACE inhibitörleri semptomatik düzelmeye göre titre edilmemelidir (Tablo 13)(51). Normotansif hastalarda sistolik ve diyastolik basınçlarda değişiklik ve serum kreatinindeki artış küçüktür. Orta dereceli böbrek yetmezliği ve görece olarak düşük kan basıncı ( 90 mmhg a kadar düşük sistolik kan basıncı) ACE tedavisi için kontrendikasyon değildir. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda başlangıç kreatininden bağımsız olarak kreatinin seviyesi %10-15 artabilir. Bu hastaların çoğunda kreatinin seviyesi sabit kalır ya da tedavi öncesi değerlere göre azalır. Kreatinin seviyesinin yüksek olduğu hastalar arasında mortalitenin daha yüksek olduğuna ve bu hastaların özellikle ACE inhibitörleri tedavisinden fayda gördüğüne dikkat edilmelidir. Hipotansiyon ve böbrek disfonksiyonu riski şiddetli kalp yetmezliği olanlarda, yüksek doz diüretiklerle tedavi edilenlerde, yaşlı hastalarda ve böbrek disfonksiyonu ya da hiponatremisi olanlarda artar. Buna ek olarak serum potasyum seviyesindeki değişiklikler genellikle küçüktür (0.2 mg). Hafif hiperkalemi ACE inhibitörlerinin kullanımı için kontrendikasyon değildir. Ancak serum potasyum seviyesinin > 5.5 mg olması kontrendikasyondur. Eğer potasyum tutucu diüretikler doğru potasyum seviyesinde reçete edilmiş ise ACE inhibitör tedavisi başlandığı sırada sonlandırılmalıdır. ACE inhibitörlerinin başlanması için mutlak kontrendikasyonlar bilateral renal arter stenozu ve ACE inhibitör tedavisi öncesinde anjioödem ve anüri saptanan hastalardır (52). Şiddetli öksürük ACE inhibitörlerinin kesilmesine neden olabilir. ACE inhibitör tedavisi sırasında öksürüğü bastırmak için sodyum kromoglikat kullanılabilir(52). ACE inhibitörlerinin kalp yetmezliğindeki etkileri hedef dozlarda gösterilmiştir ve bunlar genellikle klinik uygulamadan yüksektir. Dahası ATLAS çalışmasında kalp 26

27 yetmezliği için hastaneye yatış olarak gösterilen morbidite daha yüksek dozda düşük dozlara göre daha azdır. ACE inhibitörleri her zaman düşük dozda başlanmalı ve hedef doza titre edilmelidir. ACE İnhibitör Tedavisinin Başlanması Daha ileri çalışmalar tamamlanana kadar ACE inhibitörü için seçilen doz klinik çalışmalarda kullanılan hedef maksimum doza kadar titre edilmelidir. Böbrek fonksiyonlarının düzenli takibi önerilmektedir: (1) önce, her doz artışından sonra 1-2 hafta, 3.ayda, ve 6 aylık aralarla; (2) böbrek fonksiyonlarını etkileyebilecek şekilde tedavi değiştiğinde; (3) geçmişte ya da güncel olarak böbrek disfonksiyonu veya elektrolit bozukluğu olan hastalarda daha sık ölçümler yapılmalıdır. Sistolik kan basıncı düşük olanlarda ya da serum kreatinin seviyesi 250 µmol.1¹ in üzerinde olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Sistolik kan basıncı 100 mmhg nın altında olan hastalarda uzman kontrolü altında tedavi başlanmalıdır. ACE inhibitör tedavisi sırasında düşük kan basıncı (< 90 mmhg) ancak hasta asemptomatik ise kabul edilebilir (53) (Tablo 14). Tablo 14. Bir ACE inhibitörünün başlama prosedür önerileri 1. Diüretik ve vazodilatatörlerin gereksinimi ve dozunu gözden geçirin. 2. Tedaviden önce aşırı diürezden kaçının. Diüretikleri azaltın veya sonlandırın, eğer kullanılmış ise 24 saat için. 3. Kan basıncına olası negatif etkilerini en aza indirmek için tedaviye akşamları, yatarken başlanması önerilir. Kalp yetmezliğinde bunu destekleyen kanıt yoktur (kanıt seviyesi C). Tedaviye sabah başlandığında kan basıncının kontrol amaçlı olarak birkaç saat izlenmesi önerilir. 4. Düşük doz ile başla (tablo 12) ve geniş kapsamlı çalışmalarda etkili olduğu gösterilmiş idame dozlarına çık 5. Eğer böbrek fonksiyonları önemli ölçüde bozuk ise tedaviyi sonlandır. 6. Tedaviye başlarken potasyum tutucu diüretiklerden kaçın 7. Non-steroid antiinflamatuar (NSAİ) ilaçlardan kaçın 8. Her doz artımından sonraki 1-2 haftada, 3.ayda ve sonra her 6 ayda bir kan basıncını, böbrek fonksiyonlarını ve elektrolitleri kontrol et Aşağıdaki hastalar özel bakıma refere edilmelidir: 1. Kalp yetmezliği nedeninin bilimemesi 2. Sistolik kan basıncının < 100 mmhg olması 27

28 3. Serum kreatinin > 150 µmol.1 ¹ 4. Serum sodyum < 135 mmol.1 ¹ 5. Şiddetli kalp yetmezliği 6. Primer neden olarak kapak hastalığı Diüretikler Diüretiklerin sağkalım üzerine etkileri kontrollü, randomize çalışmalarda araştırılmamış olmasına rağmen sıvı retansiyonu olduğunda ya da pulmoner konjesyon, periferik ödem geliştiğinde bu ajanların kullanımı gereklidir. Diüretiklerin kullanımı dispnede hızlı düzelme ve egzersiz toleransında hızlı düzelme ile sonuçlanır (54).Diüretikler mümkün olduğunca ACE inhibitörleri ile kombinasyonda kullanılmalıdır (55). Hafif kalp yetmezliği tiazid diüretiklerle tedavi edilebilir ama kalp yetmezliği arttıkça loop diüretikler genellikle gerekli olur. Eş dozlarda bütün loop diüretikleri idrar çıkışında benzer artış sağlar. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar genellikle loop diüretiklerinin dozunda artış gerektirir. Bu, böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ya da furosemidin gastrointestinal emiliminin azalması nedeniyle olabilir. İntravenöz ilaç uygulaması ve özellikle sürekli intravenöz infüzyon diüretik direncinin gelişmesine neden olabilir. Glomerüler filtrasyon hızı 30 ml.dak in altına düştüğünde tiazid diüretikler daha az etkilidir, bu duruma kalp yetmezliği olan yaşlı hastalarda sık rastlanır. İleri evre kalp yetmezliğinde tiazidler loop diüretikler ile sinerjik etki gösterebilir ve kombinasyonda kullanılabilir. Bu kombinasyonun etkisi loop diüretiklerin dozunun artmasıyla oluşan etkinlik ve yan etkiler açısından değerlendirildiğinde daha üstündür (56). Potayum tutucu diüretikler Kalp yetmezliği için diüretik kullanan hastaların çoğu bir ACE inhibitörü ile de tedavi edilecektir. Yakın zamana kadar potasyum tutucu diüretikler ile ACE inhibitörleri potansiyel olarak tehlikeli görülmekteydi. Kontrollü çalışmalarda loop diüretikler ve ACE inhibisyonuna yanıt vermeyen hastalarda mg gibi diürez ve natriüreze neden olan dozlarda spiranolakton uygulamasının hiperkalemiye neden olmadan hızlı kilo kaybına yol açtığı gösterilmiştir. Ancak triamteren, amilorid gibi güncel potasyum 28

29 koruyucu diüretikler ve görece olarak yüksek dozlarda spiranolakton sadece uygun ACE inhibitör tedavisine rağmen sürekli diüretik ile tetiklenen hipokalemi varsa ya da ACE inhibisyonu ve düşük doz spiranolaktona rağmen şiddetli kalp yetmezliğinde düşünülmelidir. ACE inhibisyon tedavisine ve anjiotensin reseptör blokerleri ile replasmanına intolerans olması da benzer kısıtlamalar ile ilgilidir. Oral potasyum takviyeleri diüretik tedavisi sırasında vücut potasyum depolarını sürdürmede daha az etkildir. Genel olarak bütün potasyum koruyucu diüretiklerin kullanımı serum kreatinin ve potasyumunun tekrarlayan ölçümleri ile izlenmelidir. Bu konudaki pratik yaklaşım, tedavi başlandıktan sonra her 5-7 günde bir serum kreatinin ve potasyum seviyelerinin değerler stabil oluncaya kadar ölçülmesidir. Bundan sonra her 3-6 ayda bir yapılabilir (57). Tablo 15. Diüretikler (oral):dozaj ve yan etki Başlangıç dozu Maksimum önerilen Major yan etki (mg) günlük doz (mg) Loop diüretikler Furosemid Hipokalemi, hipomagnezemi Hiponatremi Bumetanid Hiperürisemi, glukoz intoleransı Torasemid Asit-baz dengesizliği Tiazidler Hidroklotiazid Hipokalemi, hipomagnezemi, Hiponatremi Metolazon Hiperürsemi, glukoz intoleransı İndapamid Asid-baz dengesizliği Potasyum tutucu +ACE - ACE +ACE -ACE diüretikler Amilorid Hiperkalemi, kızarıklık Triamteren Hiperkalemi Spiranolakton Hiperkalemi, jinekomasti Aldosteron reseptör antagonistleri-spiranolakton Aldosteron antagonizmi ileri evre kalp yetmezliğinde (NYHA 3-4) önerilmektedir. ACE inhibisyonu ve diüretiklere ek olarak sağ kalım ve morbiditeyi artırır(58). Spiranolakton yüksek dozlarda diüretik ajan olarak geliştirilmiş olmasına rağmen kalp yetmezliğinin patofizyolojisinde önemli rol oynadığı anlaşılmıştır. Vasküler ve pulmoner fibrozisi, potasyum ve magnezyum tükenmesini, sempatik aktivasyonu, 29

30 parasempatik inhibisyonu ve baroreseptör disfonksiyonunu engeller. ACE inhibitörleri dolaşan aldosteron seviyesini yetersiz düzeyde baskılar (59). Tablo. 16. Spiranolaktonun uygulanması ve dozajı 1. ACE inhibitörü/diüretik kullanımına rağmen şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda düşünülür. 2. Serum potasyumu (< 5.0 mg) ve kreatinini kontrol edin. (<250 µmol.1 ¹) 3. Günlük 25 mg spiranolakton ekleyin gün sonra serom potasyum ve kreatinini kontrol edin. 5. Eğer herhangi bir zamanda serum potasyumu > mg ise dozu %50 azaltın. Eğer serum potasyumu >5.5 mg ise sonlandırın. 6. Eğer bir ay sonra semptomlar devam ediyorsa ve normokalemi varsa dozu günlük 50 mg arttırın. Bir hafta sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol edin. Anjiotensin 2 reseptör antagonistleri Anjiotensin 2 resptör antagonistleri (ARB) semptomatik tedavi için ACE inhibitörlerini tolere edemeyen hastalarda düşünülebilir. Ancak ARB lerin mortalite azalmasına ACE inhibitörleri kadar etkili olduğu henüz kesin değildir. ACE inhibisyonları ile kombinasyonda ARB ler kalp yetmezliği semptomlarını düzeltebilir ve kalp yetmezliğinin kötüleşmesinde hastaneye yatışı azaltır (60). Güvenlik ve Tolerabilite Yan etkiler ve özellikle öksürük ACE inhibitörlerinden belirgin olarak daha azdır. Böbrek fonksiyonlarının takibi ACE inhibitörlerinde olduğu kadar ARB ler de de esastır (60). Tablo 17. Güncel olarak mevcut olan anjiotensin 2 reseptör antogonistleri İlaç Günlük doz Losartan Valsartan Irbesartan Kandesartan sileksitil 4-16 Telmisartan