Santral Sinir Sistemi Nöromediyatörleri

Transkript

1 Santral Sinir Sistemi Nöromediyatörleri

2 SSS Nöromediyatörleri Amin yapılı nöromediyatörler Asetilkolin Amino asit nöromediyatörler Peptid yapılı nöromediyatörler Diğerleri

3 Amin yapılı nöromediyatörler Monoaminler Katekolaminler Dopamin Noradrenalin Adrenalin Serotonin Histamin

4 Amino asit nöromediyatörler İNHİBİTÖR GABA Glisin EKSİTATÖR Glutamat Aspartat

5 Peptid yapılı nöromediyatörler (Nöropeptidler) Opiodler P Maddesi (Substance P) Somatostatin VIP Kolesistokinin Nörotensin İnsülin Gastrin Glukagon TRH, GnRH, ACTH Anjiotensin II Bradikinin Vazopressin Oksitosin Motilin, Sekretin Nöropeptid Y, CGRP Nörokinin A ve B Galanin Karnozin

6 Diğerleri NO Adenozin Steroidler (Aldosteron, Kortizol, Progesteron, Estrojenler, Testosteron) Prostaglandinler

7 Dopaminerjik Sistem

8 Dopaminerjik Uç Tirozin Tirozin hidroksilaz DOPA Aromatik amino asit dekarboksilaz Dopamin (DA) MAO HVA KOMT Rezerpin DA DOPAC DA Kokain Amfetamin

9

10 The nigrostriatal dopamine pathway and the mesolimbic dopamine pathway

11

12 Fonksiyonları Nigrostriatal yolak Parkinson hastalığında hipoaktivite Mezolimbik yolak ve mezokortikal yolak Şizofrenide artmış etkinlik (?) Pozitif pekiştiri (Nucleus accumbensteki uçlarda dopaminerjik etkinin güçlendirilmesine yol açan ilaç ve maddeler) Tuberoinfundibuler yolak Nöroendokrin fonksiyon Prolaktin salgılanmasında azalma

13 James Olds ve Peter Milner, 1954 Kaliforniya Teknoloji Enstitüsü

14 Zevk Alma Merkezleri (Pleasure Centers) Septal alan Lateral hipotalamus Mediyal ön-beyin demeti (Diğerlerinden daha güçlü + pekiştiri sağlar) Ventral tegmental alan Dorsal pons Hoşnutsuzluk Merkezleri (Displeasure Centers) Hipotalamusun mediyal bölgeleri Mid-brain tegmental alanının lateral kısımları

15

16 Figure Brain-reward circuitry in the rat. Intracranial self-stimulation may act directly on descending myelinated fibers. Suspected sites of drug actions are shown in boxes. Acc = nucleus accumbens; DA = dopaminergic fibers; Enk = enkephalin and other opioid-containing neurons; GABA = GABA-ergic inhibitory interneurons; LC = locus ceruleus; NE = norepinephrine-containing fibers; THC = tetrahydrocannabinol; VTA = ventral tegmental area. (Adapted from Gardner and Lowinson 1993.)

17 Dopaminerjik Reseptörler İkinci Ulak Selektif Agonist Selektif Antagonist D 1 AS stim. camp Fenoldopam SKF SCH SCH SKF D 2 AS inh. K + kanal açıl. Ca 2+ kanal inh. Bromokriptin Sulpirid Domperidon D 3 AS inh. Haloperidol, Sulpirid ve benzerleri: D3 > D2 D 4 D 5 AS. İnh. AS stim. camp Klozapin: D4 > D3 = D2 Striatumda seyrek olduğundan klozapinin ekstrapiramidal yan etkileri yoktur. Fonksiyonel önemleri bilinmemektedir. Dopamin ve flufenazine karşı daha yüksek afinite gösterirler.

18

19 Noradrenalin

20 Noradrenerjik Uç Tirozin Tirozin hidroksilaz DOPA Aromatik amino asit dekarboksilaz KOMT Yıkım ürünleri Dopamin (DA) Rezerpin DA DβH NA MAO NA NA Bazı antidepresanlar

21 Noradrenalin (ve Adrenalin) Metabolizması

22

23 Noradrenalin Locus coeruleus (LC) Beyin noradrenalin içeriğinin yaklaşık % 70 i LC de bulunur. LC aktivasyonu: Dikkat kesilme, korku ve alarm durumu Bu tabloya anksiyete, tremor, periferik sempatik hiperaktivasyon eşlik eder. LC tahribi Uyuşukluk, çevreye karşı ilginin azalması Lateral tegmental NAerjik sistem

24 LC tan inen: Lateral inici yolaklar Sempatik aktivasyon yapması olasıdır. Dorsal inici yolaklar Antinosiseptif etkiye aracılık ederler. Ventral inici yolaklar Lokomotor fonksiyonun noradrenerjik modülasyonunda rol oynarlar.

25 Noradrenerjik sistemin nöroendokrin etkileri SALGIDA ARTMA GnRH Büyüme Hormonu SALGIDA AZALMA ACTH Vazopresin

26

27 Serotonin (5-Hidroksitriptamin)

28 Serotonerjik Uç Triptofan Triptofan hidroksilaz 5-HTF 5-HİAA Aromatik amino asit dekarboksilaz 5-HT MAO 5-HT 5-HİAA MDMA (metilendioksimetamfetamin) = ECSTASY 5-HT Bazı antidepresanlar

29

30 Serotonin Rafe Sistemi Çıkıcı Yolaklar Uyku Korteksteki nöronların senkronizasyonu İnici Yolaklar a. Omurilik arka boynuz: Antinosiseptif b. Omurilik ön boynuz: Uyku sırasında kas tonusunun düzenlenmesi (?)

31 Santral Serotonerjik Sistemin Rol Oynadığı Olaylar Majör depresyon Şizofreni Panik ve anksiyete bozuklukları Uyku İştah (azaltıcı) (Lateral hipotalamusta doygunluk merkezinin uyarılması) Ağrı Endokrin Prolaktin ACTH

32 Serotonerjik Reseptörler 5-HT 1 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 1E 5-HT 1F 5-HT 2 5-HT 2A 5-HT 2B 5-HT 2C 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 5 5-HT 6 5-HT 7

33 Serotonerjik Reseptörleri Etkileyen Başlıca İlaçlar Reseptör İlaç Etki 5-HT 1A Buspiron (parsiyel agonist) Anksiyolitik 5-HT 1D Sumatriptan (agonist) Anti-migren 5-HT 2A, 2C LSD (agonist) Klozapin vb. (antagonist) Halusinojen Antipsikotik 5-HT 3 Ondansetron vb (antagonist) Antiemetik

34

35 Histamin

36 Histamin Mast hücrelerinde Mast hücreleri kan damarlarının yakınında yerleştiğinden onların kontrolünde rol oynayabilir. Nöronlarda Hipotalamusta tuberomamiller nükleus Çıkıcı aktive edici bir yolak oluşturur; kortikal uyanca neden olur. (H 1 antagonistleri sedasyon ve uyku hali yaparlar.)

37

38 Asetilkolin

39

40

41 Fizyolojik Önemi Öğrenme ve bellek Alzheimer hastalığında kolinerjik hipoaktivite Ekstrapiramidal sistemin dengeli çalışması Kolinerjik/Dopaminerjik oran: Parkinson hastalığı Huntington koresi Giles de la Tourette hastalığı Friedreich hastalığı

42 Asetilkolin Reseptörler Muskarinik M 1 : IP 3 /DAG Aktivasyonu M 2 : AS inhibisyonu, K + kanallarının açılması, Ca ++ kanallarının kapanması, Pre- ve postsinaptik. M 3 : IP 3 /DAG Aktivasyonu M 4 M 5 Nikotinik Heterojendir. Pentamerik yapıda olup bu yapıya sadece α ve β alt birimler girer. Presinaptik yerleşimli olanlar nöromediyatör salıverilmesini artırır.

43 GABA (Gama Amino Bütirik Asit)

44 GABA (Gama-amino bütirik asit) Beynin en yaygın inhibitör nöromediyatörüdür. Genellikle ara nöron şeklindedir.

45 GABA Döngüsü Glutamat Glutamik asit dekarboksilaz GABA Vigabatrin Gabakulin GABA transaminaz TCA DÖNGÜSÜ Süksinik semialdehid

46 GABA Reseptörleri GABA A İçinde klorür kanalı bulunur. İnhibisyon yapar. GABA B İçinde iyon kanalı bulunmaz. G proteini ile kenetlidir. İnhibisyon yapar.

47 GABA A Reseptör Kompleksi GABA bağlanma yeri (+) Agonist: GABA, musimol Antagonist: bikukulin Barbitürat bağlanma yeri (+) Agonist: barbitüratlar Benzodiazepin bağlanma yeri (+) Agonist: benzodiazepinler Ters agonist: β-cce, β-ccm Antagonist: flumazenil Benzodiazepin bağlanma yerinin en az 2 alt tipi olduğu saptanmıştır: BZ1 (ω1) ve BZ2 (ω2) Pikrotoksin bağlanma yeri (-) Agonist: pikrotoksinin, pentilentetrazol Alkol bağlanma yeri (+) Agonist: alkol

48 Glisin

49 Glisin Omurilik ve beyin sapında yer alan inhibitör bir nörotransmiterdir. Reseptörü hücre membranında klorür kanalı ile kenetlenme gösterir. Striknin ile antagonize edilir. Tetanus toksini sinir ucundan glisin salıverilmesini inhibe ederek konvülsiyon oluşturur.

50 Glutamat

51 Glutamat Sentez ve yıkım Glutamin Glutamin sentetaz Glutaminaz Glutamik asit

52 Glutamat Reseptörleri NMDA reseptörleri (N-metil-D-aspartat) AMPA reseptörleri (kiskalat res.) (α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazol propionat) Kainat reseptörleri Metabotropik glutamat reseptörleri mglu 1, mglu 2, mglu 3, mglu 4, mglu 5, mglu 6, mglu 7, mglu 8

53 Fizyolojik etkileri Eksitatör iletilerin taşınması Öğrenme ve bellek Nöronlarda eksitotoksik etki Ağrı duyusunun iletilmesi

54 NMDA reseptörü Glutamat bağlanma yeri Glisin bağlanma yeri Poliamin bağlanma yeri Mg ++ bağlanma yeri Fensiklidin bağlanma yeri

55 NMDA reseptörü Ca ++ Na + l-glutamat NMDA Glisin Poliaminler İfenprodil Eliprodil Ketamin Dizosilpin (MK 801) Fensiklidin Mg ++

56

57 Tim Bliss ve Terje Lømo 1973 Oslo - Norveç

58

59 Uzun Süreli Potansiyalizasyon (Long Term Potentiation, LTP)

60

61 P Maddesi

62 P Maddesi Primer duyusal nöronların (C ve Aδ liflerin) akson uçlarında glutamat ile birlikte bulunur. Periferden gelen nosiseptif uyarıları SSS ye taşır.

63 Opioid Sistem

64 Endojen opioid peptidler (Opiopeptinler) Pro-opiomelano-kortin (POMK) β-lipotropin β endorfin Kısıtlı dağılım (hipofiz + hipotalamusta nükleus arcuatus çevresi limbik sistem ve periakuaduktal gri madde) Pro-enkefalin A enkefalinler (met-enkefalin, leu-enkefalin) Yaygın dağılım (ağrı iletimi ile ilgili bölgeler, amigdala, hipokampus, LC, medulla oblongata, median eminens, adrenal medulla, pankreas, GIK sinir pleksusları) Prodinorfin (Pro-enkefalin B) dinorfin-a, dinorfin-b, α-neoendorfin, β neoendorfin Yaygın dağılım (Pro-enkefalin A sistemine benzerlik gösterir) µ reseptörlerine afinite δ reseptörlerine afinite κ reseptörlerine afinite

65

66

67

68 Pro-opiomelano-kortin (POMK) β-lipotropin β endorfin Kısıtlı dağılım (hipofiz + hipotalamusta nükleus arcuatus çevresi limbik sistem ve periakuaduktal gri madde) Endojen opioid peptidler (Opiopeptinler) Pro-enkefalin A enkefalinler (met-enkefalin, leu-enkefalin) Yaygın dağılım (ağrı iletimi ile ilgili bölgeler, amigdala, hipokampus, LC, medulla oblongata, median eminens, adrenal medulla, pankreas, GIK sinir pleksusları) Prodinorfin (Pro-enkefalin B) dinorfin-a, dinorfin-b, α-neoendorfin, β neoendorfin Yaygın dağılım (Pro-enkefalin A sistemine benzerlik gösterir) µ reseptörlerine afinite δ reseptörlerine afinite κ reseptörlerine afinite

69 Prekürsör Endojen peptid Amino asid sırası Pro-opiomelanokortin β-endorfin Pro-enkefalin Pro-dinorfin Memelilerde Endojen Opioid Ligandlar [Met]enkefalin [Leu]enkefalin Metorfamide Dinorfin A Dinorfin A(1-8) Dinorfin B α-neoendorfin β-neoendorfin YGGFMTSEKSQTPLVTL- FKNAIIKNAYKKGE YGGFM YGGFL YGGFMRF YGGFMRGL YGGFMRRV-NH 2 YGGFLRRIRPKLKWDNQ YGGFLRRI YGGFLRRQFKVVT YGGFLRKYPK YGGFLRKYP Pro-nosiseptin / OFQ Nosiseptin FGGFTGARKSARKLANQ Pro-endomorfin* Endomorfin-1 Endomorfin-2 YPWF-NH 2 YPFF-NH 2

70 Opioid reseptörler üzerine opiopeptinlerin etkileri Opioid reseptörler Endojen Opioid Peptid Afinitesi Mü (µ) OP3 Endorfin > enkefalin > dinorfin Endomorfin I, II Delta (δ) OP1 Enkefalin >> endorfin ve dinorfin Kappa (κ) OP2 Dinorfin >> endorfin ve enkefalin ORL-1 NOP Nosiseptin (orphanin FQ) (ORL-1 >>> µ > κ > δ)

71 Bazı opioid etkilerine aracılık eden reseptör tipleri Etki Supraspinal analjezi Spinal analjezi Reseptör tipi µ 1, δ, κ µ 2, δ, κ Öfori µ 1 Disfori κ Sedasyon Miyozis µ, κ µ 1, κ Solunum depresyonu µ 2 Gastrointestinal transitin inhibisyonu µ 2, κ Diürez Prolaktin salınımında artış µ 1 Büyüme hormonu salınımında artış µ 2, δ Asetilkolin salınımı inhibisyonu µ 1 Dopamin salınımı inhibisyonu µ 2, δ Beslenme κ µ, δ, κ

72