İRRİTABL BARSAK SENDROMU ALT GRUPLARI İLE OTONOM DİSFONKSİYON ARASINDAKİ İLİŞKİ

Transkript

1 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI GASTROENTEROLOJİ BİLİM DALI İRRİTABL BARSAK SENDROMU ALT GRUPLARI İLE OTONOM DİSFONKSİYON ARASINDAKİ İLİŞKİ YANDAL UZMANLIK TEZİ Dr. A. Emre YILDIRIM Ankara,

2 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI GASTROENTEROLOJİ BİLİM DALI İRRİTABL BARSAK SENDROMU ALT GRUPLARI İLE OTONOM DİSFONKSİYON ARASINDAKİ İLİŞKİ YANDAL UZMANLIK TEZİ Dr. A. Emre YILDIRIM TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. Murat KORKMAZ Ankara, 2011 Bu çalışma (Proje no: KA 11/174) Başkent Üniversitesi Araştırma Fonunca desteklenmiştir. 2

3 TEŞEKKÜR Başkent Üniversitesinin kurucu rektörü Sayın Prof. Dr. Mehmet Haberal a bana ve tüm Başkent Üniversitesi çalışanlarına sağladığı imkânlardan dolayı teşekkür ederim. İhtisas eğitimim boyunca gösterdikleri yakın ilgi nedeni ile başta Gastroenteroloji Bilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Uğur Yılmaz olmak üzere Gastroenteroloji Bilim Dalının öğretim üyeleri Prof. Dr. Fatih Hilmioğlu, Doç. Dr. Haldun Selçuk ve tez hocam Doç. Dr. Murat Korkmaz a, tezin her aşamasında yardımlarını aldığım değerli arkadaşlarım Dr. Serkan Öcal, Dr. Reskan Altun ve Dr. Enver Akbaş a, çalışmanın hayata geçirilmesinde önemli paya sahip İç Hastalıkları Anabilim Dalı araştırma görevlisi Dr. Sevinç Can a endoskopi ünitesi hemşireleri Yeşim Bilici, Tülay Erbaş, Esen Hekim, Serap Polat, endoskopi teknisyeni Huriye Doğan ve ünitede çalışan tüm personele teşekkür ederim. i

4 ÖZET İrritabl barsak sendromu (İBS) toplumda sık rastlanılan, daha çok kadınları etkileyen ve gastroenteroloji ünitelerine ayaktan başvuran hastaların yaklaşık % 40 nı oluşturan bir fonksiyonel bağırsak bozukluğudur. İBS patofizyolojisinin kavramsallaştırılmasında beyin barsak etkilişim bozukluğu üzerinde büyük ilerlemeler olmasına rağmen hastalığın oluşmasında ve semptomların devamında otonom disfonksiyonun rolü üzerinde net fikir birliği yoktur. Gastroenteroloji polikliniğimize dispeptik şikayetler ile başvuran, Roma III kriterlerine göre İBS tanısı konan yaşları arasında toplam 50 hasta ve 49 sağlıklı birey kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi. Hastaların İBS alt tipleri, demografik özellikleri kaydedildikten sonra hastalara hastane anksiyete ve depresyon (HAD) ölçeği uygulandı. Daha sonra aynı araştırmacı tarafından üç parasempatik ve iki sempatik testten oluşan otonom nöropati testleri yapılarak disotonomi varlığı ve şiddeti saptandı. İBS grubunun %74 ü kadın (n=37), %26 sı erkek (n=13) ve ortalama yaşı 41,1 ± 11,2 yıl iken kontrol grubunun ise %57,1 ü kadın (n=28), %42,9 sı erkek (n=21) ve ortalama yaşı 38,2 ± 8,8 yıl idi. İBS hastalarında, üç parasempatik ve bir sempatik otonom nöropati testi kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı fark saptanırken, bir diğer sempatik otonom nöropati testinde ise anlamlı fark saptanmadı (sırasıyla; p<0,001, p=0,001, p=0,016, p<0,001, p=0,375). İBS-K hastalarında kontrol grubuna göre parasempatik testlerde azalma anlamlı olarak farklı bulunurken bunun tersine İBS-D hastalarında ise kontrol grubuna göre sempatik testler azalma anlamlı olarak farklı idi (p<0,001). İBS-K alt grubunda otonom disfonksiyonu ciddiyeti İBS-D alt grubundan daha fazla idi. Disotonominin hastalık süresi ve cinsiyet ile ilişkisi bulunmadı (p>0,05). HAD ölçeğine skoru göre İBS ile depresyon arasında ilişki gösterilirken anksiyete arasında ilişki saptanmadı (p=0,002, p=0,073). İBS-K da depresyon ön planda iken İBS-D de anksiyete daha baskın izlendi (p<0,001). Otonom disfonksiyon; İBS nin patofizyolojisinde yer alabileceği gibi otonomik kardiyovasküler cevapların bozulması sonucu miyokard enfaktüsü gibi kardiyovasküler olaylar sonucunda morbidite ve mortaliteyi de etkileyebileceği kanısındayız. Bu sonuçlar ışığında İBS hastalarının tedavisinde verilecek santral etkili ilaçların subgruplardaki farklı otonom cevap bulguları nedeni ile iyi değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu hastaları potansiyel kardiyovasküler hastalık açısından ayrıntılı değerlendirme ve primer önlem alınması konusunda daha dikkatli davranmak gerektiğini düşünüyoruz. Anahtar kelimeler: İBS, otonom nöropati, disotonomi ii

5 İNGİLİZCE ÖZET (ABSTRACT) Irritable bowel syndrome (IBS) is a functional gastrointestinal disorder that predominantly affects women and accounts for up to 40% of the gastroenterology unit outpatient visits. Despite major advances in the conceptualisation of IBS pathophysiology as a disorder of altered brain-gut interactions, there is currently no general agreement on the relative roles of autonomic nervous system (ANS) dysfunction in the generation or maintenance of IBS symptoms. Aged between years, 50 patients and 49 healthy subjects who applied to our gastroenterology clinic with dispeptic complaints and diagnosed as IBS according to Rome III criteria were enrolled the study. After carefully recording patients demographic features and subtypes of IBS, hospital anxiety and depression (HAD) scale was applied to patients. Afterwards autonomic neuropathy tests, consisting of three parasympathetic and two sympathetic tests, were conducted on the patients by the same researcher to detect the presence and measure the severity of dysautonomia. In the IBS group, 74% (n=37) and, 26% (n=13) patients were female and male respectively with the mean age 41,1 ± 11,2 years, while in the control group 57,1% (n=28) of patients were female, 42,9% (n=21) were male and mean age was 38,2 ± 8,8 years. Three parasympathetic and one sympathetic autonomic neuropathy tests were found to be statistically significant in the IBS group (respectively; p<0,001, p=0,001, p=0,016, p<0,001). In the IBS-C subgroup, decrease in parasympathtetic tests was found to be statistically significant compared to control group, while in the IBS-D subgroup decrease in sympathetic tests was found to be statistically significant (p<0,001). The severity of autonomic dysfunction test results was greater in IBS-C subgroup than the IBS-D subgroup. No relations were proven between dysautonomia and duration of disease and gender (p>0,05). According to the HAD scale score while there was a relation between IBS and depression, no relations were found between IBS and anxiety (p=0,002, p=0,073; respectively). In IBS-C depression was the leading psychological disorder, while in the IBS-D it was anxiety (p<0,001). We believe that while autonomic dysfunction may play a role in the pathophysiology of IBS, it may also affect morbidity and mortality by interfering with autonomic cardiovascular responses that may lead to cardiovascular events such as myocardial infarction. In the lights of these results, central acting agents prescibed in the treatment of IBS, patients must be chosen carefully because of different autonomic response findings in different subgroups. We also believe that these patients must be assessed thoroughly for cardiovascular disease and proper precautions should be taken. Keywords: IBS, autonomic neuropathy, dysautonomia iii

6 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... i ÖZET... ii İNGİLİZCE ÖZET (ABSTRACT)... iii İÇİNDEKİLER... iv KISALTMALAR ve SİMGELER DİZİNİ... v TABLOLAR ve GRAFİKLER DİZİNİ... vi 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER İrritabl Barsak Sendromu Epidemiyoloji Etyopatogenez Klinik Özellikler ve Tanı Tedavi Otonom Sinir Sistemi Otonom Disfonksiyon Otonom Sinir Siteminin Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi HASTALAR ve YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ve ÖNERİLER KAYNAKLAR iv

7 KISALTMALAR ve SİMGELER DİZİNİ İBS OSS SSS ESS GİS CRF HHA İBS-D SİBO TNF α IL IgG İBS-K İBS-M TCA SSRI Kg Kg/m 2 sn dk mmhg HAD VKİ İrritabl barsak sendromu Otonom sinir sistemi Santral sinir sistemi Enterik sinir sistemi Gastrointestinal sistem Corticotropin releasing faktör Hipotalamus-hipofiz-adrenal Diyare predominant irritabl barsak sendromu İnce barsak aşırı bakteri çoğalması Tümör nekrozis faktör alfa İnterlökin İmmunglobulin G Konstipasyon predominant irritabl barsak sendromu Mikst tip irritabl barsak sendromu Trisiklik antidepresan Selektif seratonin reuptake inhibitörü Kilogram Kilogram/metrekare Saniye Dakika Milimetre civa Hastane Anksiyete ve Depresyon ölçeği Vücut kitle indeksi v

8 TABLOLAR ve GRAFİKLER DİZİNİ Tablo 2.1. Organik hastalık düşündüren alarm semptomları Tablo 2.2. Manning kriterleri Tablo 2.3. Roma III kriterleri Tablo 2.4. Otonomik fonksiyon ve şiddetinin sınıflandırılması Tablo 4.1. Hasta ve Kontrol Grubunun Demografik Verileri Tablo 4.2. Hasta ve Kontrol Grubunun Otonom Nöropati Test Sonuçları Tablo 4.3. Hasta ve Kontrol Grubunun HAD skorları Tablo 4.4. İBS alt grupları ile kontrol grubunun otonom nöropati testleri ve HAD skoru sonuçları Tablo 4.5. İBS ve kontrol grubunda otonom nöropati testlerinin yorum sonuçları Tablo 4.6. İBS ve kontrol grubunda disotonomi tipleri Tablo 4.7. İBS alt gruplarında otonom nöropati testlerinin yorum sonuçları Tablo 4.8. İBS alt grublarında disotonomi tipleri Tablo 4.9. Cinsiyet ile otonom nöropati testleri ve HAD skorları arasındaki ilişki Tablo İBS ve kontrol grubu arasnda otonom nöropati testlerlerin sonuçlarına HAD anksiyete ve depresyon skorlarının etkisi Tablo İBS hastalarında hastalık süresi ile otonom nöropati testleri arasındaki korelasyon analizi Grafik Ayakta Durmaya Cevap Grafik Derin Solumaya Cevap Grafik İsometrik Egzersiz Cevabı Grafik Valsalva Cevap Grafik Soğuk Uygulamaya Cevap Grafik HAD Depresyon Skoru Grafik HAD Anksiyete Skoru vi

9 1. GİRİŞ İrritabl barsak sendromu (İBS); fonksiyonel barsak hastalıkları sınıfında değerlendirilen, toplumda oldukça sık rastlanılan, daha çok kadınları etkileyen, hayatı tehdit etmeyen fakat azalmış yaşam kalitesi ve yüksek sağlık giderlerine neden olan, iş gücü kayıplarına yol açan, diğer fonksiyonel hastalıklarla birlikte seyredebilen önemli bir fonksiyonel bağırsak bozukluğudur (1). Günlük pratikte gastroenterologların en sık gördüğü olgular olup, 1.basamak hizmeti sunan hekimler arasında en yaygın olan 4.tanıdır. Hastalığın tanısı için objektif bir yöntem yoktur. Bu nedenle tanı konana kadar hastalara defalarca çeşitli tetkikler yapılır. Bu yüzden hastalığın maliyeti; hem iş gücü kaybına yol açması, hem de muayene, tetkik ve ilaç masrafları yüzünden oldukça kabarıktır. Amerika Birleşik devletlerinde yapılan maliyet analizlerinde yılda yaklaşık 1.35 milyar dolar sağlık harcamasına neden olduğu gösterilmiştir (2). Batı ülkelerindeki prevalansı yaklaşık %10 civarında iken (3,4), Asya ülkelerinde Avrupa ya göre daha düşük olup %0,8 ile %14 arasında değişen rakamlar bildirilmektedir (5). Ülkemizde İzmir, Sivas, Elazığ ve Diyarbakır da yapılan çalışmalarda İBS prevalansının %6,2 ile 19,1 arasında değiştiği bildirilmiştir (6-9). Prevalansta bu kadar farklılık bulunması, ırk, sosyoekonomik durum, İBS nin tanımlanmasına ve kullanılan yöntemlere bağlanabilir. İBS nin patofizyolojik mekanizması, 1950 lerden bu yana araştırmaların sürmesine rağmen henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Eski araştırmalar gastrointestinal motilite ve visseral hipersensitivite üzerinde odaklanırken, günümüzdeki yayınlarda inflamasyonun rolü, fekal flora değişiklikleri, bakteriyel aşırı çoğalma, gıda alerjisi, psikososyal disfonksiyon, genetik faktörler ve santral sinir sistemi-barsak etkileşiminin bozulması gibi çok çeşitli faktörlerin rollerini gösteren yeni bulgular ağırlık kazanmıştır. Otonom sinir siteminin (OSS) visseral hipersensitiviteyi modüle ettiği ve santral sinir siteminin (SSS) gastrointestinal sistem motilitesini ve sekretuar aktivitesini otonomik yolaklarla enterik sinir sistemi (ESS) üzerinden etkilediği bildirilmiştir (10). Ayrıca fonksiyonel gastrointestinal hastalıklarda görülen semptomların altında OSS anormalliklerinin bulunduğunu bildiren çalışmalarda yayınlanmıştır (11). Birçok çalışmada İBS ile sempatik ve parasempatik sistem disfonksiyonu arasındaki ilişki araştırıldığında çelişkili sonuçlara ulaşılmıştır (12). Tüm bu gelişmelere rağmen henüz net olarak ortaya 1

10 konabilmiş açıklayıcı bir fizyopatolojik temel mekanizma mevcut değildir. Ülkemizde bu konu üzerinde yapılmış ve yayınlanmış hiç bir araştırmaya ulaşılamamıştır. İBS klinik pratikte sık görülmesine rağmen kesin fizyopatolojisi hakkında halen güçlü kanıtlar yoktur. Kronik ve fonksiyonel olan bu hastalık hastalar açısından kaliteli yaşamı ciddi olarak kısıtlamakta ve iş gücü kaybına neden olmaktadır. İBS nin patofizyolojisi tam olarak aydınlatılmamış olduğu için nedene yönelik tedavi yapılması da mümkün değildir. Bu çalışmadaki amacımız İBS alt grupları, cinsiyet, yaş, anksiyete ve depresyon durumları ile otonom disfonksiyon arasındaki ilişkiyi araştırmaktır. 2

11 2. GENEL BİLGİLER 2.1. İrritabl Barsak Sendromu İBS abdominal ağrı veya rahatsızlık hissi, şişkinlik ile birlikte defekasyon veya barsak alışkanlığında değişikliğin olduğu, organik hastalığı işaret eden muayene ve laboratuvar anomalilerinin olmadığı kronik fonksiyonel bir sindirim sistemi hastalığı olarak tanımlanır (13). İBS nin tarihi gelişiminde ilk farkındalık 1849 yılında Cumming aynı şahısta barsakların bazen konstipe bazen yumuşak olduğunu ve bu iki zıt durumun aynı kişide nasıl olduğunu anlayamadığını söylemesi ile başlamıştır (14). Osler 1892 yılında psikopatolojik hastalıkları olanlarda yüksek insidansta abdominal kolik ve mukuslu dışkılamanın birlikte seyrettiğini gözlemlemiş ve bu klinik durumu müküs koliti olarak tanımlamıştır. Günümüze kadar geçen süreç içerisinde sendroma kolonik spazm, nörojenik müküs koliti, irritabl kolon, unstable kolon, sinirli (nervous) kolon, spastik kolon, spastik kolit gibi tanımlamalar atfedilmiştir. İBS fonksiyonel barsak hastalıkları sınıfında değerlendirilen, batılı kaynaklara göre genel popülasyonda %10-20 gibi yüksek prevalansa sahip, daha çok kadınları etkileyen, diğer fonksiyonel hastalıklarla birlikte seyredebilen, azalmış yaşam kalitesi ve yüksek sağlık giderlerine neden olan bir sendromdur (1). Amerika Birleşik devletlerinde yapılan direk ve indirek maliyet analizlerinde sırası ile yılda yaklaşık 1.35 milyar dolar ve 200 milyon dolar sağlık harcamasına neden olduğu gösterilmiştir (2). Soğuk algınlığından sonra 2. sırada en sık iş kaybına neden olan hastalık grubudur (15). Gastroenteroloji klinik pratiğinde en sık tanı konan ve birinci basamak hekimlerinin karşılaştığı ilk 10 hastalıktan biridir. İBS tanısı açık tanısal belirteçler olmadığı için tanısal bir grup semptomların varlığında olası nesnel yapısal hastalıkların olmadığının gösterilmesine dayanır (1). Daha doğru ve kolay tanı konabilmesi için tanı kriterleri 1989 dan bu güne üç kere düzenlenmiştir. İBS sık görülmesi, yaşam kalitesi üzerine negatif etki etmesi, sağlık kuruluşlarına daha sık başvuruya neden olması, iş kaybına ve yüksek maliyet giderleri nedeni ile ciddi bir halk sağlığı sorunu olarak kabul edilmektedir. 3

12 Epidemiyoloji Batı ülkelerindeki prevalansı tanı için kullanılan kriterlere de bağlı olarak %3 ile %25 arasında değişmekle beraber çalışmaların çoğunda %10 civarındadır (3,4). Asya ülkelerindeki prevalans genellikle Avrupa ya göre daha düşük olup %0,8 ile %14 arasında değişen rakamlar bildirilmektedir (5). Ülkemizde İzmir, Sivas, Elazığ ve Diyarbakır da yapılan çalışmalarda İBS prevalansının %6,2 ile %19,1 arasında değiştiği bildirilmiştir (6-9). Özden ve ark. tarafından 32 ili kapsayan çok merkezli birinci basamak sağlık kuruluşlarında yürütülen İBS prevalans çalışmasında, GİS ve GİS dışı yakınmalar nedeni ile başvuran hastalar arasından rastgele seçilen 2203 hasta ile hekimin yaptığı yüz yüze görüşme sonucunda İBS prevalansı %33,5 olarak bulunmuştur (16). Prevalansta bu kadar farklılık bulunması, ırk, sosyoekonomik durum, İBS nin tanımlanmasına ve kullanılan yöntemlere bağlanabilir. İBS tüm yaş gruplarında görülebilse de, prevalansı yaş arasında yaklaşık %14 iken 45 yaş üzerinde %9 a düşmektedir (17). Son zamanlarda yapılan yayınlarda, yaşın ilerlemesi ile İBS prevelansının artığı ve özellikle divertikülosiz gibi organik hastalıkların bu yaş grubunda sık görülmesinden dolayı İBS nin maskelenerek tanı atlandığı veya geç konulduğu üzerinde durulmuştur (18). Populasyona dayalı çalışmalar cinsiyete spesifik prevalans oranları bildirmektedir. Bazı çalışmalarda kadın- erkek prevalansı eşit bildirilirken, bunun aksine olan çalışmalarda 2:1 veya 4:1 kadınlarda sıklık ileri sürülmektedir (19). İBS li kadın ve erkeklerin karşılaştırıldığı çalışmalarda, tüm İBS semptom ciddiyeti, bunların hayat kalitesi ve günlük yaşam üzerine etkileri kadınlarda erkeklere göre daha anlamlı yüksek bulunmuş. Sağlıklı kadınların erkeklere göre rektal sensitivitesinin daha yüksek, kolonik transitin yavaş, gaita miktarının daha düşük olması ve muhtemel hormonların barsak hareketi ve ağrı duyusu üzerine etkilerinden dolayı semptomların kadınlarda daha belirgin olmasını açıklayabilir (20). Prognostik veriler, bir kez klinik tanı aldıktan yıllar sonra bile olguların semptomatik kaldığını göstermektedir. Semptom epizodlarının 12 haftalık sürede ortalama 12,4 kez tekrarladığı ve bir episodun ortalama 5 gün sürdüğü bildirilmektedir. İBS semptomlarının şiddeti yıllar içinde giderek azalır ve seyrekleşir, ancak sıklıkla tekrarlar. Yaşam kalitesini tip 2 diabetes mellitus ve hipertansiyon gibi organik hastalıklardan daha fazla bozduğu gösterilmiştir (21). 4

13 Etyopatogenez İBS nin patofizyolojik mekanizması, 1950 lerden bu yana araştırmaların sürmesine rağmen henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Eski araştırmalar gastrointestinal motilite ve visseral hipersensitivite üzerine odaklanırken, günümüzdeki yayınlarda inflamasyonun rolü, fekal flora değişiklikleri bakteriyel aşırı çoğalma, gıda alerjisi, psikososyal disfonksiyon, genetik faktörler ve SSS-barsak etkileşiminin bozulması gibi çok çeşitli faktörlerin rollerini gösteren yeni bulgular ağırlık kazanmıştır. Tüm bu gelişmelere rağmen henüz net olarak ortaya konabilmiş açıklayıcı bir fizyopatolojik temel bir mekanizma mevcut değildir. Muhtemelen multifaktöryel nedenler söz konusu olduğu düşünülmektedir. Gastrointestinal Motilite: Semptomları nedeni ile İBS de GİS motilitesi bozuklukları üzerine çalışmalar araştırmaların merkezini oluşturmuştur. Bazı hastalarda GİS motor anormallikleri tespit edilmesine rağmen, tanıda İBS için kullanılabilecek tutarlı, tekrarlanabilir herhangi bir baskın motor aktivite paterni bir belirteç olarak ortaya konulamamıştır. Corsetti ve arkadaşlarının İBS li hastalarda yaptığı hacim kontrollü rektal distansiyon çalışmalarında, distansiyon ile rektumda motor aktivitenin yanı sıra hassasiyetin arttığı böylece motor ve sensoriyel anormalliğin kombine olduğu gösterilmiş ve büyük ilgi toplamıştır (22). Son çalışmalarda rektal hiperreaktivite ve değişmiş GİS aktivite refleksi üzerine yoğunlaşılmıştır. Konstipasyon ağrlıklı İBS de luminal kontraksiyonların frekansının arttığı, düzenliliğinin bozulduğu ve barsak transit zamanının uzadığı gösterilirken, diyare ağırlıklı İBS de kolesistokinin ve yemek sonrası GİS motor cevabının abartılı olduğu ve barsak transit zamanının kısaldığı ispatlanmıştır (23). Her ne kadar GİS motor fonksiyon değişiklikleri ile semptomlar arasında bağlantı kurulamamışsa da şikayetlerinin altında motor fonksiyon bozukluğu yatan bazı hastalarda barsak motilite stimulasyonu sağlayan farmakolojik ajanların gaz retansiyonunu azalttığı ve semptomları iyileştirdiği bildirilmiştir (24). Ancak GİS de nöromüsküler fonksiyonları değerlendirecek daha büyük çalışmalara ihtiyaç devam etmektedir. Visseral Hipersensitivite: Visseral hipersensitivite, İBS ve diğer fonksiyonel GİS rahatsızlıkları olan hastalarda en sık bulunan patofizyolojik değişikliklerinden biridir ve rektal hipersensitivite İBS için ayırıcı bir özellik olarak öne sürülmüştür (25,26). Visseral duyular mekano ve kemo reseptörler yolu ile algılanmakta, sinirler yolu ile merkezi sinir sistemine iletilmektedir. Barsak duvarındaki çeşitli reseptörlerin uyarılması sonucunda GİS deki duyular algılanır. Bu reseptörler afferent nöral yolaklar aracılığı ile sinyalleri spinal kolonun dorsal boynuzuna ve sonuçta beyine iletir. Bu yolaklar üzerinde duyarlılığı artıran, eşiği düşüren durumlar visseral hipersensitiviteye yol açabilirler. 5

14 Balon distansiyon çalışmalarında, İBS li birçok hastanın kontrol grubuna göre daha düşük balon hacimlerinde rahatsızlık ve ağrı hissetmeleri reseptör hipersensitivitesine bağlanmıştır (27). Aynı olguların somatik ağrıya karşı normal veya artmış eşik değerlerinin olması hassasiyetin sadece visseral afferentlere özgü olduğu şeklinde yorumlanabilir (28). İBS li birçok hasta gıda alımı, stres, menstural siklus ve psikolojik faktörlerin semptomların ciddiyetini etkilediğinin farkına varır. Bu faktörlerin visseral hipersensitivite ile ilişkisi birçok araştırmanın konusu olmuştur. Doudenal lipid uygulaması sonrası İBS hastalarında kontrol grubuna göre rektal balon distansiyonu ile kolonik duyarlılıkta artış olduğu gösterilmiştir (29). Bir diğer çalışmada; İBS li hasta grubunda lipid içerikli gıda alımı sonrası rektal sensitivitenin karbonhidrattan zengin gıdaya göre daha fazla etkili olduğu gösterilerek gıdanın içeriğinin önemi de saptanmıştır (30). Gıdalara bağlı olarak kolorektal sensitivitenin artmasının mekanizması tam olarak bilinmese de santral ve periferik faktörlerin barsak alışkanlıkları, cinsiyet ve psikolojik faktörlerden bağımsız olarak rol oynadığı düşünülmektedir (29). İBS hastalarında genellikle semptomları ile stres özellikle posttravmatik stres bozuklukları arasında bir ilişki tariflenir. Birçok çalışmada stres sırasında ve sonrasındaki İBS hastalarında kontrol grubundaki hastalara göre bozulmuş visseral algı cevaplarının olduğu gösterilmiştir (31). Psikolojik faktörler ve yaşam kalitesi İBS li hastalarda semptom ciddiyeti ile ilişkili bulunmuştur (32). Son zamanlarda düşünme düzenlenmesi üzerine yapılan hipnoz tedavilerinin rektal sensitiviteyi farklı yollardan etkilediği ve barsaklara yönelik hipnoterapinin de kolorektal sensitiviteyi olumlu yönde etkilediği gösterilmiştir (33). Bunlara ek olarak, fiziksel ve seksüel taciz sonrası psikolojik değişikliklerin meydana geldiği ve bunların İBS li hastalarda rektal sensitivite ile ilişkili olmadığını gösteren yayınlarda vardır (34). Bu nedenle her ne kadar visseral duyarlılıkda psikolojik faktörlerin bir düzenleyici etkisi makul görünse de, İBS hastalarında psikolojik faktörlerin visseral hipersensitivite üzerindeki etkilerinin biraz belirsiz kaldığını söylemek doğru olacaktır. İBS nin kadınlarda daha sık görülmesi ve menstural siklus boyunca semptomların alevlenmesi hormonal faktörlerin visseral hipersensitivite ile ilişkili olabileceği hipotezini ortaya çıkardı. İBS semptomlarının menstrasyonda alevlendiği, rektal sensitivitenin menstural siklus boyunca değişim gösterdiği ve bunun İBS hastalarında olurken sağlıklı kadınlarda olmadığı gösterilmiştir. Bu duruma da seks hormonlarına İBS hastalarının daha farklı yanıt vermesinden kaynaklanabileceği öne sürülmüştür (35). Bu veriler ışığında İBS hastalarında hormonal etkinin visseral hipersensitivite üzerine tesiri olası görülmektedir. 6

15 Psikolojik Faktörler: İBS semptomlarına sahip hastaların kontrol grubuna göre hayat boyu ve günlük streslerinin daha yüksek olduğu, daha çok anksiyete, depresyon, uyku bozuklukları ve somatizasyon bozukluklarına sahip oldukları gösterilmiştir (36). Ayrıca başka bir prospektif araştırma sonuçlarına göre; anksiyete, uyku problemleri ve somatizasyon gibi psikolojik faktörlerin İBS gelişimi açısından bağımsız risk faktörü olarak kabul edildiği bildirilmiştir (37). İBS hastalarında görülen stres ve psiko-nörotizim tablosu, paraventriküler nükleusdan salınan ve stres cevabının majör mediyatörü olarak kabul edilen Kortikotropin releasing faktör (CRF) ile ilişkilendirmeye çalışılmıştır. Veriler göstermiştir ki, beyinde CRF ve CR-reseptör sinyal sisteminin aşırı aktivasyonu depresyon ve anksiyete ilişkilidir (38). İntravenöz CRF uygulaması İBS hastalarında kontrol grubuna göre daha anlamlı abdominal ağrı ve motilite artışına neden olduğu gösterilmiştir (39). Ayrıca CRF reseptör antogonisti uygulanması ile bu cevabın hipotalamo-hipofiz-adrenal eksen (HHA) üzerine etki etmeden ortadan kalktığı gösterilmiştir (40). Beyin - barsak ekseni regülasyon bozukluğu: Beyin ile barsaklar arasında duyusal ve motor fonksiyonu düzenleyen bir eksen vardır. Beyinden barsağa gelen sinyaller, organizmanın uyku, uyanıklık, stress gibi durumuna göre sindirim fonksiyonlarını düzenler. Tersine barsaktan beyine gelen sinyallerde refleks regülasyonda primer olarak rol oynamaktadır. Motilitenin regülasyonunda SSS nin Enterik sinir sistemi (ESS) üzerine düzenleyici etkisi vardır. Bu etkisini OSS nin sempatik ve parasempatik yolakları üzerinden gerçekleştirir. ESS içerdiği çok sayıda nörotransmitterler ile bağımsız semiotonom çalışarak, barsak motilitesini ve sekretuar süreçleri kontrol eder. Hem SSS hem de ESS entegre dolaşıma sahiptir. SSS ile ESS arasındaki regülasyon bozukluğu sonucu visseral hipersensitivite ve anormal kolonik motilitenin ortaya çıktığı düşünülmektedir (41). Periferal sitimuluslara beynin cevabı İBS nin patofizyolojisi aydınlatmaya yönelik birçok araştırmanın konusu olmuştur. Çelişkili sonuçlara rağmen, fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme ve pozitron emisyon tomografisi gibi farklı teknikler kullanarak yapılan çeşitli çalışmalarda, İBS hastaları ve sağlıklı kontroller arasında, anterior singulat korteks, talamus, insula ve prefrontal korteks gibi farklı ağrı işleme bölgelerinde aktivasyon farklılıkları belirtilmiştir (42). Mevcut çalışmalar birlikte ele alındığında; İBS hastalarında visseral distansiyon süresince duyusal alanlarda aktivitenin arttığı, kortikal ve subkortikal alanları harekete geçiren ve otonomik cevapları etkilendiği, ayrıca endojen ağrı düzenlenmesinde rol alan alanlarda anormal cevapların olduğu gösterilmiştir (43,44). 7

16 Cinsiyete ve İBS alt gruplarına göre beynin farklı bölgelerinin farklı aktivasyon çeşitlerini gösterdiği ve ilginç olarak İBS tedavisine cevaben bazı beyin bölgelerinde değişiklerin düzeldiği bildirilmiştir (45,46). Otonomik sinir sistemi ve (HPA) aks da ilgi çeken konuların başında gelmektedir. SSS ile barsaklar arasındaki ilişki, ESS modülasyonunun yanı sıra HHA eksen OSS nin sempatik ve parasempatik yolakları aracılığı ile sağlanır. Bazı çalışmalarda İBS hastalarında otonomik disfonksiyon saptanmıştır. Bu çalışmalardaki sonuçlar tutarsız olsa da sağlıklı insanlara göre sık olarak sempatik aktivitenin arttığı, parasempatik aktivitenin azaldığı, anksiyete ve depresyonun otonomik disfonksiyona neden olduğu ve cinsiyet arasında fark ortak bulgular olarak bildirilmiştir (47-50). HHA eksen ile ilgili yapılmış çalışmalar incelendiğinde, proinflamatuar sitokin salınımında olduğu gibi birçok stres durumunda HHA eksende artmış, normal ve zayıflamış reaktivasyon olduğu gibi farklı sonuçlar saptanmış (51). Bu farklı sonuçların nedeni farklı popülasyonlar ve çalışma tertibinde farklılıklardan kaynaklanabileceği düşünülmüştür. Ancak kortikotiropin salgılayıcı hormon verilmesinin kolonik sensoriomotor fonksiyon ve GİS üzerindeki stresin etkilerini önemli ölçüde düzeltmesi gelecekte farmakolojik tedavide potansiyel hedef noktalardan olabileceği fikrini düşündürmektedir (40). Nöropeptitler ve Hormonlar: Günümüzde birçok farklı sinyal molekülünün, İBS hastalarında değişiklik göstererek visseral hipersensitivite, anormal GIS motilitesine neden olduğu ve patofizyolojide rol oynadığı saptanmıştır. Seratonin dikkatler üzerine en çok yoğunlaşmış nörotransmitter iken nöropeptit Y ve peptid YY, vazoaktif intestinal peptit, motilin, kolesistokinin ve stres hormonlarınında da değişiklikler gösterilmiştir (12,51). İnflamatuvar Değişiklikler: İmmunhistolojik araştırmalarda, özellikle diyare ağırlıklı İBS (İBS-D) ve post-enfeksiyoz İBS li hastalarda, özel immun hücreler ve belirteçlerde artış ile karakterize mukozal immun sistem aktivasyonu olduğu gösterilmiştir. İBS hastalarının kolon ve ince barsaklarından yapılan tam kat biyopsilerde lenfosit sayısının artmış olduğu bildirilmiştir. Bir çalışmada ciddi semptomları olan on hastanın tam kat jejunal biyopsilerinde dokuz tanesinin myenterik pleksusunda lenfosit infilitrasyonunda artış ve altı tanesinin nöron dejenerasyonu saptanmış (52,53). Bu hücreler ESS ni uyararak ince barsaklarda anormal motor ve visseral cevaplara neden olma potansiyeline sahip nitrik oksid, proteaz ve histamin gibi mediyatörler salınımına neden olurlar. İBS-D hastalarının gaita incelemelerinde yüksek seviyede serin proteaz aktivitesi saptandığı bildirilmiş. Bu hastaların fekal ekstreleri farelere intra kolonik 8

17 enjekte edildiği zaman kolonik hücresel geçirgenliğin artığı, visseral ağrının ortaya çıktığı ve bu etkilerin serin proteaz inhibitörü ile önlendiği görülmüş (54). Mast hücreleri immun sistemin efektör hücreleri olmakla birlikte İBS hastalarının terminal ileum, jejenum ve kolonunda artmış olarak bulunduğu gösterilmiştir. Ayrıca İBS hastalarında karın ağrısı ile kolonik sinirlerde aktive mast hücresi bulunması arasında korelasyon saptanmıştır (55). İBS hastalarının immun cevap aracısı olan plazma proinflamatuar sitokin seviyelerinin arttığı ve buna ek olarak sağlıklı insanlara göre periferik kan mononükleer hücrelerinin daha fazla miktarda tümör nekrosiz faktör ürettiği gösterilmiştir (52). Bazı hastalarda İBS semptomlarının başlamasından önce akut diyareli bir enfeksiyon öyküsü, infeksiyöz enteriti takiben immun değişikliklerin İBS gelişiminde rolü olabileceği kuşkusunu ortaya çıkarmıştır. Enterik enfeksiyon sonrası post-infeksiyöz İBS insidansı değişik araştırmalarda %3 ile %35 arasında olduğu bildirilmiştir (56). On sekiz çalışmanın olduğu büyük bir derleme sonucunda enfeksiyon sonrası İBS insidansı %10, ortaya çıkma ihtimalinde sekiz kat artış olduğu göstermiştir. Genç yaş, uzamış ateş, uzamış enfeksiyon süresi, anksiyete ve depresyon post-enfeksiyoz İBS için risk faktörü olarak kabul edilmiştir. Post-enfeksiyon İBS nin nedeni tam olarak bilinmemekle beraber enterik enfeksiyon sonrası idyopatik olarak geliştiği düşünülen safra asidi malabsorbsiyonu, enteroendokrin hücrelerde ve lenfositlerde artış ve antibiyotik kullanımı teoriler olarak öne sürülmüştür (57). Fekal mikrofloranın kompleks ekolojisi nedeni ile bu kompozisyondaki değişikliklerin İBS ile ilişkili olabileceğine dair bir çok spekülasyon üretilmeye açıktır. Yeni çalışmaların verilerinde, sağlıklı kişiler ile karşılaştırıldığında İBS hastalarının fekal mikrofloranın belirgin farklılık gösterdiği bildirilmiştir. Gaitada Real-time PCR yöntemi ile bakteriyel DNA analizinde hastaların barsak florasında sağlıklılara göre Clostridium coccoides ve B. Catenulatum yönünde farklılıkların olduğu gösterilmiştir (58). İnce barsaklarda aşırı bakteri çoğalması (SİBO); üst GİS de bakteri tipi ve/veya sayısında artış olarak tanımlanmaktadır. Günümüzde İBS patofizyolojisi ile SİBO arasındaki ilişki, popülaritesi yüksek araştırma konuları içerisinde yer almaktadır. Ancak sonuçlar çelişkilidir. Hidrojen nefes testi, laktuloz nefes testi ve jejunal aspirat kültür yöntemi ile SİBO-İBS arasında ilişkinin saptandığı, antibiyotik tedavisinin faydalı olduğunun gösterildiği ve ilişkinin hiç saptanmadığı birçok klinik araştırma bulunmaktadır. Takip eden diğer çalışmalar, ince barsak florasındaki değişikliğinin İBS gelişiminde önemli olduğu hipotezini desteklemektedir. Bunların sonucunda; barsak florasındaki 9

18 değişiklik sonucunda meydana gelen artmış intestinal immunolojik reaksiyonun İBS gelişiminde önemli rol üstlendiği söylenebilir. Şu da göz önünde tutulmalıdır ki, bakteriler kalıcı veya geçici barsak disfonksiyonuna neden olan birçok irritan maddeden sadece birisidir (12,59). Barsakların mukozal yüzeyindeki sadece küçük partiküllerin geçişine izin veren yarı geçirgen özellikte olan epitelyal hücreleri sıkı bağlar ile birbirlerine bağlanmışlardır. İki ayrı çalışma grubunda İBS hastalarında artmış intestinal epitelyal geçirgenlik gösterilmiştir. Çalışmaların birinde post-infeksiyöz İBS grubunda kontrol grubuna göre artmış geçirgenlik gösterilirken diğerinde İBS-D grubunda kontrol grubu ve postinfeksiyöz İBS grubuna göre artmış geçirgenlik gösterilmiştir (60). Bu sonuçlar ışığında, İBS de aktive olmuş intestinal immun sistemin intestinal epitelyal geçirgenlik artışına neden olduğu düşünülebilir. Yeni birkaç çalışmada İBS hastalarında inflamatuvar reaksiyonlara genetik yatkınlığın olabileceğini düşündüren veriler öne sürülmüştür. İBS hastalarında kontrol grubuna göre daha yüksek proinflamatuvar sitokin TNF-α genotipi ve düşük antiinflamatuvar sitokin IL-10 genotipi yapımı gösterilmiştir (61). Buna ek olarak, gastrointestinal enfeksiyon sonrası İBS gelişen hastaların rektal biyopsilerinde proinflamatuvar sitokin IL-1β mrna nın artmış ekspresyonu bildirilmiştir (62). Bu yayınların sonucunda, İBS de reseptör etkileşimini ile ilişkili gen kodlanmasındaki mutasyonların immun sistem aktivasyonuna neden olması olası genetik yatkınlık şüphesini düşündürmektedir. Gıdaların İBS patofizyolojisindeki rolü net olarak bilinmemektedir. Ancak bazı hastaların spesifik diyetlere semptomatik olarak iyi yanıt vermesi sonucunda, İBS de barsaklarda gıdaya bağlı aşırı duyarlılığın immun aktivasyonuna neden olabileceği öne sürülmüştür. Yeni çalışmalarda IgG ve/veya IgG4 aracılı aşırı duyarlılık reaksiyonlarının İBS patofizyolojisinde önemli olduğu bildirilmiştir (63). Birçok faktörün gıda hassasiyetine katkıda bulunduğu düşünülmüş ve araştırmalar gıda spesifik antikorları, karbonhidrat malabsorsiyonu ve gluten duyarlılığı üzerine odaklanmıştır. Almanya da yapılan bir araştırmada, İBS hastalarının bir grubunda latent çölyak hastalığı olduğu ve glutensiz diyetten fayda gördüğü gösterilmiştir (64). Genetik: Ailesel ve seçilmiş gen polimorfizmi üzerine yapılan çalışmalarda İBS li bazı hastalarda genetik duyarlılığın olabileceği öne sürülmüştür. İkiz çalışmalarının verileri çelişkili bulunmuştur. Bazı çalışmalarda monozigot ikizler dizigot ikizler ile karşılaştırıldığında yüksek uyumluluk oranları gösterilirken (sırası ile %2-22 vs %1-9), 10

19 5032 hastalık bir diğer çalışmada anlamlı uyumluluk oranları saptanmamıştır (sırası ile %17 vs %16). Spesifik gen ve İBS arasındaki ilişki araştırılmaktadır. Bazı genotipik çalışmaların sonuçlarında intestinal peristaltizmi etkileyen seratonin geri alınımının bozulmasına neden olan seratonin transporter gen polimorfizmi ile İBS arasında ilişki gösterilmiştir. Fakat diğer çalışmalarda seratonin transporter gen polimorfizmi ile İBS arasında ilişki gösterilememiştir (65) Klinik Özellikler ve Tanı Kronik veya rekürren karın ağrısı İBS nin temel klinik özelliğidir. Ağrı karnın genellikle alt kısımlarında ve daha çok solda hissedilse de farklı şekillerde de ortaya çıkabilir. Hastaların bazıları ağrı terimi yerine rahatsızlık hissi veren ağrıya yakın başka kelimelerle farklı ifadeler kullanabilir. İBS'ye bağlı karın ağrısının en temel özelliği defekasyon alışkanlığında değişiklikle birlikte ortaya çıkmasıdır. Ağrı başlamadan önce veya sonra ishal, kabızlık, tuvalete gitme ihtiyacı gibi durumlar görülür. Psikolojik stres ve yemek genellikle ağrıyı artırırken, defekasyon genellikle ağrıyı azaltır (66). Ağrıya eşlik eden anoreksi, malnütrisyon ve kilo kaybı ile progresif olarak şiddeti artan, uykudan uyandıran ağrı İBS'de beklenen durumlar olmayıp ileri tetkikleri gerektirir (66). Ciddi organik bir hastalık düşündüren alarm semptomları varlığında ileri tetkikler yapılmalıdır (Tablo 2.1). Tablo 2.1. Organik hastalık düşündüren alarm semptomları Semptomların başlangıcı > 50 yaş Progresif, çok şiddetli ve sürekli semptomlar Uykudan uyandıran gece semptomları (diyare, karın ağrısı) Persistan diyare Rektal kanama veya anemi Açıklanamayan kilo kaybı Tekrarlayan kusma Ailede kolon kanseri öyküsü Ateş Anormal muayene bulguları (karında hafif hassasiyet hariç) 11

20 Defekasyon düzensizlikleri de ağrıyla birlikte İBS'nin temel özelliğidir. Hastaların bir kısmında hastalığın aktif olduğu dönemlerde karın ağrısıyla birlikte ishal (İBS-D), bir kısmında kabızlık (konstipasyon ağırlıklı İBS) olur. Bir kısmındaysa zaman zaman ishal, zaman zaman kabızlık olur (alternan-miks tip). İBS-D en sık görülen türdür. İkinci sıklıkta miks tip İBS (İBS-M) ve daha sonra da konstipasyon ağırlıklı İBS (İBS-K) gelmektedir (67). Diyare genellikle ufak miktarlarda cıvık, şekilsiz, çoğunlukla mukus içerebilen şekildedir. Sabahları veya yemek sonrasında karın alt kadranlarında kramplar veya tenezm şeklinde olabilir. Miktarı fazla, kan içeren, geceleri olan ve yağlı olan ishaller İBS de beklenmez ve ileri incelemeleri gerektirir. Kabızlık günler ve/veya aylarca sürebilir. Zaman zaman ishale de dönebilir. Gayta sert, partiküller halinde olur. Rektumun aslında boş olduğunda bile tam boşalmadığı hissi olabilir ve gereksiz laksatif ve lavman kullanımına neden olabilir (66). Tanımı gereği organik bir nedenden kaynaklanmayan, İBS'nin de içinde yer aldığı, fonksiyonel barsak hastalıklarının tanısı temelde semptomatolojiye dayanır. Gastrointestinal sistemin semptom çeşitliliği, hastalıklarının çeşitliliğine göre oldukça sınırlıdır. Organik ve fonksiyonel pek çok hastalık aynı şekilde karın ağrısı, ishal ve kabızlık gibi belirtilerle kendini gösterebilir. Özgüllüğü düşük olan bu belirtilerle tanısal sorunların yaşanması da beklenen bir durumdur. Ancak semptomların tek tek tanısal değeri düşük olsa da semptom kompleksleri, tanı paternleri olarak kullanıldığında tanısal etkinlikleri belirgin olarak artmaktadır. İBS'de semptomlar bu şekilde belirli paternler göstermektedir. Bunlardan yararlanılarak tanı kriterleri geliştirilmiştir. Tanısal standardizasyonu sağlamak amacıyla ilk olarak Manning tarafından 1978 yılında tanı kriterleri yayınlanmıştır (Tablo 2.2). Manning kriterlerinde İBS de birlikte olan semptom kompleksleri ortaya konmaya çalışılmıştır. Tanımlanan semptomların en az ikisi kullanıldığında duyarlığı %84-94, özgüllüğü %55 civarındadır. Kullanılan semptom sayısı artırıldığında özgüllüğü artarken duyarlığı düşmektedir. 12

21 Tablo 2.2. Manning kriterleri Aşağıdakilerden 3 varlığı Defekasyonla hafifleyen karın ağrısı Sulu/gevşek gayta ile ilişkili karın ağrısı Barsak hareketlerinin sıklığında artma ile ilişkili abdominal ağrı Abdominal distansiyon Rektumdan mukus çıkışı Defekasyondan sonra tam boşalamama hissi İBS tanısal yaklaşımında önemli ilerlemeler sağlayan Manning kriterleri daha sonra Roma kriterleri ile geliştirilmiştir. Son olarak 2006 da Los Angeles ta yapılan bir toplantıda Roma III kriterleri geliştirilmiştir (Tablo 2.3). Roma II den farklı olarak; bir semptomun kritere uygun olması için belirli bir eşik sıklığı zorunlu kılınmıştır (örneğin; son 3 ayda, ayda en az 3 gün gibi) ve semptomların ilk başladığı zamanla, şimdiki zaman arası süre 1 yıldan 6 aya indirilmiş ve İBS alt tipleri tekrar gözden geçirilmiştir. Buna göre İBS alt tipleri; İBS-D, İBS-K, İBS-M ve tiplendirilememiş İBS olarak değiştirilmiştir. Tablo 2.3. Roma III kriterleri 6 ayda başlayan, en az 3 ay suren ve her ayda da en az 3 gün devam eden, aşağıdakilerden en az 2 siyle ilişkili tekrarlayıcı abdominal rahatsızlık veya ağrı; Defekasyonla rahatlama Dışkılama sıklığı ile ilişkili Dışkının şeklindeki değişiklikle ilişkili İBS de iki farklı tanısal yaklaşım mümkündür. Daha çok tercih edilen yöntem organik nedenlerin araştırılması ve bir organik neden saptanamadığında İBS tanısı konması seklindedir. Bu yöntem oldukça masraflıdır. İkinci ve aynı zamanda maliyet etkin daha doğru yaklaşım ise pozitif tanısal yaklaşımdır. Pozitif tanısal yaklaşımda tipik klinik özellikler gösteren, tipik semptom kompleksi olan hastalarda, alarm semptomlar yoksa sınırlı ancak akılcı bir şekilde seçilmiş bazı testler yapılır. Pozitif tanısal yaklaşım hem ciddi miktarlarda tasarruf sağlamakta hem de gereksiz tetkikler sırasında hastaların endişelerinin artmasına neden olmamaktadır. Tanısal kriterlerde yer alan semptom kompleksleri pozitif tanısal yaklaşımda kılavuz görevi yapmaktadır. 13

22 Klinik değerlendirme sırasında anemi, kilo kaybı, fazla hacimli ishal, gece ishali, rektal kanama gibi alarm semptomlan varsa doğrudan ileri tetkiklere geçilmesi gereklidir. Semptomların nedeni olabilecek diyetten kaynaklanan nedenler (laktoz, sorbitol vb) ve ilaç gibi faktörler sorgulanmalıdır. Roma III kriterlerindeki İBS semptom kompleksi olan ve alarm semptomları olmayan hastalarda tam kan sayımı ve CRP bakılması, parazitik enfeksiyon açısından risk faktörleri yüksekse 3 kez gayta incelemesi ve çölyak açısından doku transglutaminaz antikoru bakılması gereklidir. Yalnızca 50 yaşın üzerindeki hastalar için kolonoskopi yapılması önerilmektedir. Israrlı ve şiddetli diyarelerde mikroskopik kolit açısından kolonik mukozal biyopsi gerekli olacaktır (66). Bu tetkiklerin normal olduğu hastalarda deneme tedavisine başlanmalıdır. Hastaların 3-6 hafta sonra kontrole çağrılması ve tekrar değerlendirilmesi daha akılcı bir yaklaşım olacaktır. Semptomların aynen sebat etmesi tanının yanlış olduğu anlamına gelmez ancak semptomlarda değişikler olması progresyon göstermesi ileri tetkik gerektirir. İleri tetkiklerde ağırlıklı olan semptoma göre planlama yapılır. Diyare ağırlıklı olanlarda kronik diyare, konstipasyon ağırlıklı olanlarda kronik konstipasyon etyolojisini araştırmaya yönelik ileri tetkik yapılması daha uygun olacaktır (66) Tedavi Tedavi stratejisi; semptomların tipi ve şiddeti, besin alımı ve/veya defekasyonla korelasyonuna, fonksiyonel bozukluğun derecesine ve psikososyal faktörlerin var olup olmamasına göre değişmektedir. Genel olarak hafif semptomlar primer olarak visseral hipersensitivite ile ilişkili olup semptomatik olarak barsağı etkileyen farmakolojik ajanlarla tedavi edilir. Daha şiddetli semptomları olan olgularda psikososyal faktörlerin rolü olup sıklıkla psikolojik davranış tedavisi ve antidepresan tedavi gereklidir. Hastanın Eğitimi ve güveninin kazanılması: Hastaların önemli bir kısmının doktora gelişinin asıl nedeni ciddi bir hastalık endişesidir. İBS nin patofizyolojisi tam olarak aydınlatılmamış olduğu için nedene yönelik tedavi yapılması da mümkün değildir. İBS tedavisinde temel hedef semptomların giderilmesi, yaşam kalitesinin yükseltilmesi ve endişelerin giderilmesi olacaktır. Tedavide ön önemli hususlardan biri de gerçekçi hedeflerin konmasıdır. Tam şifa sağlayacak bir tedavi yoktur, ama yaşam kalitesinin yükseltilmesi mümkündür. Tedavide iyi hasta hekim ilişkisi son derece önemlidir. Hastalara İBS nin yaşam süresini kısaltmayan ancak kronik bir rahatsızlık olduğu anlatılmalıdır. Hastanın tedavi kararlarına katılımı sağlanmalıdır. İBS nin kendi başına 14

23 ayrı bir hastalık olduğu, semptomların gerçekten var olduğu fakat neden olan durumun organik değil fonksiyonel yada tam aydınlatılamadığını ama hayatı tehdit edici önemde bir durumun da bulunmadığı bilgisi verilmelidir. Karmaşık mesajlar verilmemeli, gereksiz yere ileri tetkikler istenmemeli veya istenmiş testler tekrarlanmamalıdır (68,69). Diyet: Bundan sonra yapılması gereken diyet düzenlemeleridir. Hastanın semptomlarını ortaya çıkaran besinler araştırılmalı ve saptandığında bunlardan kaçınması sağlanmalıdır. Laktoz intoleransının yaygın olması nedeniyle hastalarda laktoz kısıtlaması denenmelidir. Tatlandırıcı olarak içecek ve tatlılarda kullanılan fruktoz ve sorbitol intoleransı da benzer rahatsızlıklara neden olabilir. Bunların kesilmesi ve semptomlara etkisinin araştırılması gereklidir. Hastaların birçoğunda gaz yakınması vardır. Bu hastaların diyetlerinden gaz yaptığı bilinen (fasulye, soğan, havuç, kereviz, üzüm, kayısı, erik, muz, lahana v.b.) besinlerin çıkarılması denenebilir (70). Bunların tespiti için bir süre günlük tutturularak semptomların ortaya çıkmasına yol açan nedenler belirlenebilir. Bütün hastalara fiber eklenmesi denenmelidir. Doz düşükten başlanıp yavaş yavaş artırılmalıdır. Kronik konstipasyonda kullanılandan daha düşük dozların verilmesi şişkinliği önleme açısından yararlı olacaktır. Hafif şiddette semptomları olan hastalarda spesifik ilaç tedavisinden ziyade hastanın bilgilendirilmesi, eğitilmesi, diyet düzenlemeleri ile beraber iyi hekim-hasta ilişkisinin kurulması hedeflenmelidir. Medikal Tedavi: İBS de ilaç tedavisi diğer tedbirlere yardımcı bir yöntem olarak düşünülmelidir. İlaç tedavisinin baskın semptoma yönelik seçilmesi uygun bir yaklaşım olacaktır. İBS-K lı bir hasta ile İBS-D li bir hastaya yaklaşım farklı olacaktır. Semptomların ilaçsız idaresinin mümkün olduğu dönemlerde ilaçlar kesilmelidir. Antidepresanların dışındaki ilaç tedavilerinin kesintisiz uygulanmasından kaçınılmaya çalışılmalıdır (69). İBS nin temel semptomu olan ağrının giderilmesinde etkili olan ve en çok kullanılan ilaçlar antispasmodiklerdir. Bu ilaçların bir kısmı doğrudan düz kas üzerine etki ederek gevşeme sağlarken (mebeverine ve pinaverine gibi) bazıları da antikolinerjik veya antimuskarinik etkileri yoluyla (dicyclomine, hyoscyamine vb) etkili olurlar (69). Gastrointestinal düz kas inhibisyonu sonucunda postprandial karın ağrısı, gaz, şişkinlik ve tenezmin giderilmesinde yararlı olabilirler (70). İBS tedavisinden antispazmodiklerin etkisi ile ilgili çok sayıda çalışma olmasına karşın bunların çoğu bilimsel kanıt oluşturabilecek kalitede değildir. Otilonium, cimetropium, hyoscine ve pinaveriumla yapılmış çalışmalarda ise bunların semptomların giderilmesinde plaseboya göre daha 15

24 etkili oldukları gösterilmiştir ve kısa süreli kullanımlar için uygun oldukları kabul edilmektedir (71). Trisiklik antidepresanların (TCA) ve serotonin reuptake inhibitörlerinin (SSRİ) global İBS semptomlarının giderilmesinde ve karın ağrısının azaltılmasında plaseboya göre daha etkili oldukları gösterilmiştir (71). TCA ve SSRI grubu ilaçların endojen endorfin salınımın artırma, sinirlerde inen inhibitör ağrı yollarında norepinefrin geri emilimini bloke ederek ağrı inhibisyonunu güçlendirme, ağrı modülatörü olan serotonin blokajı yoluyla etkili oldukları ileri sürülmektedir (71). TCA antidepresanlar (amitriptiline, imipramine, nortriptiline, desipramine vb) ağrı giderici özelliklerini antidepresan özelliklerine göre çok daha düşük dozlarda gösterirler. Etkilerinin başlaması 3-4 haftayı bulabilir. Düşük dozdan başlanarak takiplere göre dozları artırılabilir. Akşam saatlerinde kullanılmaları uygundur. Bu ilaçlar antikolinerjik etkileri nedeniyle diyare ağırlıklı İBS de yararlı, konstipasyon ağırlıklı İBS de ise konstipasyonu artırıcı etki gösterebilirler (70). Depresyon belirgin ise SSRI leri (paroxetine, fluoxetine) kullanılabilir. Kabızlık olanlarda SSRI tercih edilmesi daha uygun olacaktır. 5-Hidroksitriptamin 3 reseptör antagonistleri (alosetron, cilansetron, ondansetron ve granisetron) viseral afferent aktiviteyi modüle ederek karın ağrısının giderilmesine yardımcı olurlar (70). Bunlardan alosetron özellikle İBS-D tedavisi için geliştirilmiştir ancak iskemik kolit ve şiddetli konstipasyon gibi yan etkileri nedeniyle ABD de yalnızca kontrollü kullanımına izin verilmektedir. 5-Hidroksitriptamin 4 reseptör agonisti (tegaserod) kolon motilitesini uyarıcı ve ağrıyı azaltıcı etkileri nedeniyle İBS-K için geliştirilmiş ancak o da bazı kardiyovasküler yan etkileri nedeniyle rutin kullanımdan kaldırılmış ve aynı şekilde seçilmiş bazı olgularda kontrollü kullanımına izin verilmektedir. Bunların dışında İBS-D olgularında gerektiğinde kullanılmak üzere loperamide verilebilir. İBS-K de ülkemizde olmayan lubiprostoneun etkili olduğu yönünde çalışmalar mevcuttur. Lokal etkili bir klor kanal aktivatörü olup klordan zengin sekresyona yol açar. Kronik konstipasyon ve konstipasyon ağırlıklı İBS de kullanımı için FDA onayı mevcuttur. Son olarak İBS de daha önce gösterilmiş olan barsak florası değişikliklerini hedef alan Pimentel ve ark. nın rifaximin tedavisi ile yaptıkları yeni çalışmanın sonuçlan ümit vericidir. Bu çalışmada kullanılan rifaximin emilmeyen ve sistemik etkisi olmayan bir antibiyotiktir. Konstipasyonu olmayan İBS lilerde uygulanmıştır. Bu antibiyotikle 2 haftalık tedavi sonrası karın ağnsı, şişkinlik, diyare gibi İBS semptomlarında anlamlı 16

25 düzelme sağlanmıştır. Ayrıca tedavinin etkileri tedavi sonrası 4 haftada da devam etmiştir (72). Tedaviye dirençli olgularda ciddi psikolojik problemler ve istismar gibi problemler akla gelmelidir ve gerektiğinde psikiatri bölümünün desteği alınmalı, tedavi birlikte yürütülmelidir Otonom Sinir Sistemi OSS; kalp kası, düz kaslar ve salgı bezleri dahil neredeyse vücutta her organı innerve eden, aferent ve eferent kısımları olan bir sistemdir. Bilinç dışı çalışan OSS nin eferent kısmı, etkileri çoğu kez birbirine zıt olan ve birbirlerini tamamlayacak şekilde bir denge içinde çalışarak organizmanın iç ve dış ortamdaki değişikliklere adapte olmasını sağlayan viseral fonksiyonları yerine getiren sempatik ve parasempatik sinir sisteminden oluşur (73). OSS nin SSS den en önemli farkı, SSS nin başlattığı hareketlerin genellikle istemli olması, buna karşılık OSS nin istem dışı çalışmasıdır. Diğer bir fark da iki sistemin anatomik lokalizasyon ve hedef organa ulaşma şeklinin birbirinden farklı olmasıdır. Somatik motor nöronlar merkezi sinir sistemi içerisinde medulla spinalisin ön boynuzlarında veya kranyal sinirlerin motor çekirdeklerinde bulunur ve bu nöronlara ait aksonlar doğrudan ilgili kasları innerve ederken; OSS de beyin sapında ve medulla spinalisin T1-L3 (L2) segmentleri ile S2-S4 segmentlerinde presinaptik nöronlar yer alır. Presinaptik nöronların aksonları hedef organa ulaşmadan önce santral sinir sisteminin dışında bulunan prevertebral ganglionlar, paravertebral ganglionlar, organ duvarındaki terminal ganglionlar ve kranyal ganglionlar gibi otonomik ganglionlardaki postsinaptik nöronlar ile sinaps yapar ve postsinaptik nöronların aksonları hedef organı innerve eder (73). Parasempatik sistemde; hem presinaptik nöron ile postsinaptik nöron arasındaki sinapsda hem de postsinaptik nöronla hedef organ arasındaki sinapsda açığa çıkan nörotransmitter madde asetilkolindir. Sempatik sinir sisteminde de presinaptik nöron ile postsinaptik nöron arasındaki sinapsta açığa çıkan nörotransmitter madde asetilkolindir; ancak postsinaptik nöron ile hedef organ arasında açığa çıkan nörotransmitter madde noradrenalindir. Ter bezlerinde istisna olarak sempatik sistem tarafından innerve olmasına karşın postsinaptik nöron ile hedef organ arasında açığa çıkan nörotransmitter madde asetilkolindir (73). 17