T.C. BAKIRKÖY KADIN DOĞUM ve ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK KLİNİĞİ BAŞHEKİM: DR. RENGİN ŞİRANECİ

Transkript

1 T.C. BAKIRKÖY KADIN DOĞUM ve ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK KLİNİĞİ BAŞHEKİM: DR. RENGİN ŞİRANECİ Prematüre İnfantlarda Kalp Boyutlarının Referans Aralıkları ve Kan Akım Hızlarının Ekokardiyografik Tespiti ve Elektrokardiyografik Değerlerinin Saptanması Uzmanlık Tezi Dr. Mehmet KESİKMİNARE Klinik Şefi: Dr. Sultan KAVUNCUOĞLU İstanbul

2 T.C. BAKIRKÖY KADIN DOĞUM ve ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK KLİNİĞİ BAŞHEKİM: DR. RENGİN ŞİRANECİ Prematüre İnfantlarda Kalp Boyutlarının Referans Aralıkları ve Kan Akım Hızlarının Ekokardiyografik Tespiti ve Elektrokardiyografik Değerlerinin Saptanması Uzmanlık Tezi Dr. Mehmet KESİKMİNARE Klinik Şefi: Dr. Sultan KAVUNCUOĞLU İstanbul

3 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitim süresince bilgi ve deneyimlerini aktararak yetişmemizde değerli katkıları bulunan hastanemiz başhekimi Klinik Şefi Dr. Rengin ŞİRANECİ ye, Eğitimime her anlamda büyük katkıları bulunan ve meslek hayatım boyunca kendime örnek aldığım başta değerli hocam Klinik Şefi Dr. Sultan KAVUNCUOĞLU olmak üzere; Klinik Şefleri; Dr. Erdal ADAL, Dr. Gönül AYDOĞAN a, Tezimin ekokardiyografilerini yaparak bana yol gösteren, tezimin her aşamasında büyük desteğini gördüğüm Pediatrik Kardiyolog Dr. Kazım ÖZTARHAN a Bilgi ve birikimlerinden faydalandığım tüm uzman doktorlara, Çalışma arkadaşlarımdan başta Dr. Arzu AK, Dr. Ayfer ARDUÇ AKÇAY, Dr. Ahsen TABAK, Dr. Pınar UYSAL, Dr. Taliha ÖNER olmak üzere birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma en içten sevgi, saygı ve teşekkürlerimi sunuyorum. Tezimin istatistiksel analizlerinin yapılmasında yardımcı olan Dr. Emire BOR a, Tez çalışma aşamasında emeği geçen kardiyoloji polikliniği ve elektrokardiyografi laboratuarında çalışan tüm doktor, hemşire ve personel arkadaşlara teşekkürlerimi sunuyorum. Tüm hayatım boyunca benden desteğini esirgemeyen, her zaman yanımda olduklarını hissettiren sevgili annem, babam ve kardeşlerime, Teşekkürlerimi sunarım. Dr. Mehmet KESİKMİNARE İstanbul,

4 1. GİRİŞ Preterm doğum, gelişmiş ülkeler de dahil olmak üzere tüm dünyada neonatal mortalite ve morbiditenin en sık sebebidir1. Her yıl erken doğan bebeklerin toplam sayısının giderek artması, erken doğumun getirdiği, hem yenidoğan dönemine özgü olan, hem de çocuk, aile ve toplum açısından uzun dönemde yaşanan sorunlar nedeniyle prematürite, önemli bir halk sağlığı sorunudur2,3. Günümüzde yaşayabilirlik sınırı 23. gebelik haftasına kadar inmiştir ve 500 g altındaki bebekler yaşatılabilmektedir1. Perinatal bakımda son 30 yılda yaşanan ilerlemelerle erken doğan bebeklerin yaşam oranlarında artış sağlanmış olmasına karşın, günümüzde de prematürite, erken bebeklik dönemindeki mortalitenin önde gelen nedenlerinden biridir ve uzun dönemde yol açtığı gelişimsel sorunlar yönünden önemli bir morbidite grubunu oluşturmaktadır3. Son yıllarda neonatoloji ile ilgili bilimsel, teknolojik gelişmeler, tıbbi mühendislik alanındaki ilerlemeler, modern perinatal ve neonatal yoğun bakım ünitelerinin kurulması, mekanik ventilatörlerin kullanıma girmesi, sürfaktanın yaygın olarak kullanılması, destek tedavilerindeki gelişmeler, bebeklerin vital bulgularının elektronik cihazlarla monitorizasyonu ve bu konuda deneyimli neonatologların yetişmesi ile prematüre bebeklerin yaşam oranı belirgin olarak artış göstermiştir. Neonatal ve perinatal bakımdaki tüm bilimsel ve teknolojik gelişmelere karşın prematür doğum, halen önemli ve önlenememiş bir problem olarak kalmaya devam etmektedir. Bu bebeklerin bir kısmı ya doğumda ya da hemen doğum sonrası kaybedilirken, yaşayanlarda prematürite nedeniyle önemli komplikasyonlar ortaya çıkabilmektedir4. Ekokardiyografi, ultrason dalgalarının kardiyolojide kullanılma şekli olup yaklaşık 30 yılı aşkın süredir kardiyak fonksiyonların ve anormalliklerin değerlendirilmesinde kullanılan bir tekniktir5. Son yıllarda erişkin, çocuklar ve term infantlar için kardiyak ölçümlerin referans aralıkları belirlenmiştir6,7. Ancak sağlıklı prematüre infantlar açısından bu değerlendirmeler hem prematüreliğe bağlı morbitiditelerin fazla olması hem de ölçüm zorlukları gibi nedenlerden dolayı yeterli oranda gerçekleştirilememektedir. Yoğun bakım ünitelerinin gelişmesi, özellikle çok düşük doğum ağırlıklı prematüre infantların sağkalım oranlarının artması ile birlikte preterm kardiyak fonksiyon ve değişimlerinin ölçümü de daha kolay hale gelmiştir. Fetal yaş arttıkça sistolik ve diastolik işlev maturasyonu artar. Prematür yenidoğanın işlevleri terme oranla geri, matürasyon geçtir. İmmatür yenidoğanın 4

5 işlevleri daha geri, matürasyon daha geçtir. Gestasyon boyunca fetal miyokardın total kollajen/total protein oranı yüksek, kontraktil/non kontraktil protein oranı az, kontraktil proteinler disorganize dizilmiştir. Miyokard relaksasyon ve kompliyansı düşüktür. Myokard miyofibril içeriği düşüktür ve miyofibril içeriği yaşla birlikte artar. Postnatal dönemde disorganizasyon düzelir, Sarkoplazmik retikulum içeriği artar, kontraktil/non kontraktil protein oranı artar. Sonuçta miyokard relaksasyon ve kompliyansı matürasyona uğrar8,9. Prematüre infantlarda kalp boyutlarının referans aralıkları ve kan akım hızlarının ekokardiyografik tespiti ve elektrokardiyografik değerlerinin saptanması konusunda ülkemizde yapılmış bir çalışma olmayıp, hastanemizde prematüre servisinin ve yeterli sayıda prematüre infant bulunması nedenleriyle çalışmamızın ülkemiz prematüre bebeklerinin kardiak ölçümlerine referans oluşturabilmesi açısından önemli bir araştırma olacağını düşünmekteyiz. 5

6 Tezin amaçları; 28 ile 36 gestasyonel hafta arasında değişen sağlıklı prematüre infantların 07. günler içerisindeki ekokardiyografik değerlerinin ölçümü ve MMode ekokardiyografik değerlerinin saptanması; 07. günler içerisindeki prematüre infantların elektrokardiyografik parametrelerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. 6

7 İÇİNDEKİLER Sayfa No ÖNSÖZ 3 İÇİNDEKİLER I KISALTMALAR II ŞEKİLLER DİZİNİ IV TABLOLAR DİZİNİ VI 1.GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER PREMATÜRİTE KALP ANATOMİSİ KARDİYOVASKÜLER SİSTEM EMBRİYOLOJİSİ KALP TÜPÜNÜN MOLEKÜLER GELİŞİMİ VENTRİKÜL YAPI VE FONKSİYONU KALP KONTRAKSİYONUN HÜCRESEL TEMELİ SARKOMER ve KARDİYAK KONTRAKSİYON ELEKTROKARDİYOGRAFİ EKOKARDİYOGRAFİ GEREÇ ve YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET KAYNAKLAR 121 7

8 KISALTMALAR A : Geç doluş velositesi Ac. T : Acceleration Time Acc : Acceleration AGA :Appropriate for gestational age AP : Elektriksel uyarı AT : A Time (A dalgasının süresi) Av : A dalgası maksimum velositesi AV : Atrioventriküler DDA : Düşük Doğum Ağırlığı Dec. T : Deselerasyon zamanı E/A : Ev/Av oranı E : Erken doluş velositesi ECC : EksitasyonKontraksiyon Coupling Sistemi EF : Ejeksiyon Fraksiyonu EKG : Elektrokardiyografi EKO : Ekokardiyografi ET : E Time (E dalgasının süresi) Ev : E dalgası maksimum velositesi FS : (Fractional shortening)kısalma Fraksiyonu GH : Gestasyon Haftası IVRT : İzovolumetrik relaksasyon zamanı IV : İnterventriküler IVCT : İzovolumetrik Kontraksiyon Zamanı IVSd : İnterventriküler septum diyastolik çapı IVSs : İnterventriküler septum sistolik çapı 8

9 LA : Sol Atrium LV MASS : Sol ventrikül kitlesi LV : Sol Ventrikül LVDD : Sol ventrikül diyastol sonu çapı LVDS : Sol ventrikül sistol çapı LVEF : Sol Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonu LVPWD : Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı LVPWS : Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı Mmode : Motion mode MPI : Miyokard performans indeksi PW : Pulsed wave QTc : Düzeltilmiş QT intervali RDS : Respiratory Distress Syndrome RV : Sağ Ventrikül SA : Sinoatrial VCİ : Vena Cava İnferior VCS : Vena Cava Superior VSD : Ventriküler Septal Defekt VTİA : A Dalga Alanı VTİE : E Dalga Alanı WHO :Dünya Sağlık Örgütü 9

10 ŞEKİLLER DİZİNİ Şekil 1: Yaklaşık 26 günlük embriyonun kardiyovasküler sistemine ait şematize resmi Şekil 2: Kalp tüpünün moleküler gelişim şeması Şekil 3:Sarkomerin ultra yapısı Şekil 4:Miyokard kontraksiyonun moleküler temeli Şekil 5a, 5b: Prematüre EKG örnekleri Şekil 6: Amode, Bmode ve Mmode ekokardiyogramların oluşumu. Şekil 7: Kardiyak boyutların Mmode ölçümleri için tavsiye edilen kriterler. Şekil 8: İzovolumetrik Kontraksiyon Fazı Şekil 9: Ventriküler Ejeksiyon Şekil 10: Sekil 5: Wiggers döngüsü. Şekil 11: Ventriküler Relaksasyon Şekil 12: Erken Dolum Fazı Şekil 13: Atrial Sistol Şekil 14: Diyastolik fonksiyon bozukluğu evreleri Şekil 15: Sol ventrikül doluş örneği Şekil 16: Farklı diyastolik fonksiyon derecelerinde transmitral akımlarının karsılaştırılması Şekil 17: Normal mitral anuler doku doppler görüntüsü Şekil 18: Doku doppler görüntüleme örneği Şekil 19: Doppler ekokardiyografi ile belirlenen mitral akım örnek şematizasyonu Şekil 20a, 20b, 20c, 20d, 20e: Ekokardiyografi örnekleri Şekil 21: Sol Ventrikül parametreleri Şekil 22: Bebek ağırlığına göre IVS sistolik arter basınç düzeyleri Şekil 23: Bebek ağırlığına göre IVS diastolik arter basınç düzeyleri dağılımı Şekil 24: Bebek ağırlığına göre LVPW sistolik arter basınç düzeyleri dağılımı 10

11 Şekil 25: Bebek ağırlığına göre LVPW diastolik arter basınç düzeyleri dağılımı Şekil 26: Bebek ağırlığına göre LVD sistolik arter basınç düzeyleri dağılımı Şekil 27: Bebek ağırlığına göre LVD diastolik arter basınç düzeyleri dağılımı Şekil 28: Bebek ağırlığına göre LVMASS düzeyleri dağılımı Şekil 29: Bebek ağırlığına göre sol atrium düzeyleri dağılımı Şekil 30: Bebek ağırlığına göre aortik çap düzeyleri dağılımı Şekil 31: Bebek ağırlığına göre aortik çap kısa düzeyleri dağılımı Şekil 32: Bebek ağırlığına göre pulmoner arter düzeyleri dağılımı Şekil 33: Gestasyon haftasına göre IVS sistolik arter düzeyleri dağılımı Şekil 34: Gestasyon haftasına göre IVS diyastolik arter düzeyleri dağılımı Şekil 35: Gestasyon haftasına göre LVPW sistolik arter düzeyleri dağılımı Şekil 36: Gestasyon haftasına göre LVPW diyastolik arter düzeyleri dağılımı Şekil 37: Gestasyon haftasına göre LVD sistolik arter düzeyleri dağılımı Şekil 38: Gestasyon haftasına göre LVD diastolik arter düzeyleri dağılımı Şekil 39: Gestasyon haftasına göre LV Mass düzeyleri dağılımı Şekil 40: Gestasyon haftasına göre sol atrium düzeyleri dağılımı Şekil 41: Gestasyon haftasına göre Aortik çap düzeyleri dağılımı Şekil 42: Gestasyon haftasına göre Aortik çap kısa düzeyleri dağılımı Şekil 43: Gestasyon haftasına göre pulmoner arter düzeyleri dağılımı 11

12 TABLOLAR DİZİNİ Tablo 1: Tanımlayıcı özelliklere göre dağılımlar Tablo 2: Bebeklerin Antropometrik ölçümleri Tablo 3: Sol Ventrikül parametreleri Tablo 4: Sistolik parametreler Tablo 5: LV Mass, Sol Atrium, Aortik Çap, Aortik ÇapKısa, Pulmoner Arter değerler Tablo 6: Diastolik parametreler Tablo 7: Elektrokardiyografik parametreler Tablo 8: Bebek Ağırlıklarına Göre LV Değerlendirmeler Tablo 9: Bebek Ağırlıklarına Göre Grup İçi LV Değerlendirmeler Tablo 10: Bebek Ağırlıklarına Göre Sistolik Değerlendirmeler Tablo 11: Bebek Ağırlıklarına Göre Grup İçi Sistolik fonksiyonların diğer gruplar ile anlamlılıklarının ( p değerlerinin ) karşılaştırılması Tablo 12: Bebeklerin Ağırlıklarına Göre Çaplar Tablo 13: Bebek Ağırlıklarına Göre Grup İçi Çapların Değerlendirmesi Tablo 14: Bebek Ağırlıklarına Göre Diastolik Değerlendirmeler Tablo 15: Bebek Ağırlıklarına Göre Grup İçi Diastolik Değerlendirmesi Tablo 16: Bebek Ağırlıklarına Göre Elektrokardiyografik Değerlendirmeler Tablo 17: Bebek Ağırlıklarına Göre Grup İçi Elektrokardiyografik Değerlendirmeler Tablo 18: Gestasyon Haftasına Göre LV Değerlendirmeler Tablo 19: Gestasyon Haftasına Göre Grup İçi LV Değerlendirmesi Tablo 18: Gestasyon Haftasına Göre LV Değerlendirmeler Tablo 20: Gestasyon Haftasına Göre Sistolik Değerlendirmeler Tablo 21: Gestasyon Haftasına Göre Grup İçi Sistolik Değerlendirmesi Tablo 22: Gestasyon Haftasına Göre Çap Değerlendirmeleri Tablo 23: Gestasyon Haftasına Göre Grup İçi Sistolik Değerlendirmesi 12

13 Tablo 24: Gestasyon Haftasına Göre Diastolik Değerlendirmeler Tablo 25: Gestasyon Haftasına Göre Grup İçi Diastolik Değerlendirmesi Tablo 26: Gestasyon Haftasına Göre Elektrokardiyografik Değerlendirmeler Tablo 27: Gestasyon Haftasına Göre Grup İçi Elektrokardiyografik Değerlendirmesi 2. GENEL BİLGİLER PREMATÜRİTE Tanım Erken doğum (prematürite), Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından, 20 ile 37. gestasyon haftaları arasında matürite tamamlanmadan olan doğumlar olarak tanımlamaktadır10. Prematür doğum, prematür eylemi takiben gerçekleşen bir olaydır. Prematür eylem; kiloya bakılmaksızın, son adet tarihi kesin olarak bilinen bir gebenin son adetinin ilk gününden itibaren gestasyon haftaları arasında eyleme girmesi ve bu eylem ile servikal açıklık ve silinmede eylem süresince değişiklik olması halidir11. Erken doğumlar, doğum haftasına göre, 3237 hafta arası, 2831 hafta arası ve 28 haftanın altı olmak üzere üç grupta incelenmektedir. Prematüre doğan bebeklerden gestasyon haftaları arasında doğanlar orta derecede prematüre, 32. haftanın altında doğanlar ise ileri derecede prematüre olarak adlandırılır12. Dünyada perinatal mortalite ve morbiditenin en önemli nedeni %75 lik oranla ile preterm doğumlardır11,15,17. Tüm doğumların yaklaşık % 10 u pretermdir ve bu bebeklerin %12 si 32. gestasyon haftasından küçük ve doğum ağırlığı 1500 gramın altında olan vakalardır16. Prematür doğum oranı için ülkemizde kesin belirlenmiş bir istatistiksel rakam olmamakla beraber Amerika da % 11, Avrupa da % 57, Kanada da % 6,5 olarak tanımlanmıştır18,19. Türk Neonatoloji Derneği nin 2005 yılında 25 üniversite hastanesi, 1 eğitim ve araştırma hastanesi ve 2 özel hastane olmak üzere, toplam 28 büyük merkezde yaptığı çalışmada, doğum ağırlıkları gr. olan bebeklerde mortalite %70, gr. olanlarda %45, gr. olanlarda %21, gr. olanlarda %10, gr. olanlarda %5, gr. olanlarda %4 olarak bulunmuştur20. Özellikle doğum ağırlığı 1000 gr. altında olan bebeklerde bildirilen mortalite oranları gelişmiş ülkeler ile karsılaştırıldığında yüksektir. 13

14 Yenidoğan yoğun bakımı alanında son 30 yılda çok önemli yol alınmış, 1990 lı yılların basından itibaren, erken doğum sorununun obstetrik yönden izlemi ve erken doğan bebeklerin yenidoğan dönemi bakımları ile ilgili yeni yaklaşımlar ortaya çıkmıştır. Bu gelişmeler, erken doğum riski olduğunda doğum öncesi kortikosteroidlerin kullanımı21, RDS nin (respiratory distress syndrome) önlenmesi ve tedavisi icin surfaktan kullanımı22, kronik akciğer hastalığı için steroidlerin kullanımı23 ve RDS için yeni solunum destek tedavisi modellerinin24 uygulanmaya başlanmasıdır. Yeni yaklaşımlar sonucunda, gelişmiş ülkelerde mortalite oranları, g arasında doğan bebeklerde %45 e, g arasında %12 ye, g arasında %6 ya, arasında ise %4 e kadar gerilemiştir. Günümüzde yasayabilirlik sınırı 23. gebelik haftasına kadar inmiştir ve 500 g altındaki bebekler yaşatılabilmektedir10, PREMATÜR DOĞUMLARDA RİSK FAKTÖRLERİ Epidemiyolojik çalışmalar prematür doğumlarda pek çok risk faktörü belirlemiştir. Bunlar spontan prematür doğum, siyah ırk, ileri anne yaşı, düşük eğitim ve düşük sosyoekonomik durum, sigara içme, evli olmama veya partnersiz yaşama, ağır ve stresli ortamda yaşama, düşük maternal vücut kitle indeksi, az veya aşırı kilo almadır. Medikal ve obstetrik komplikasyonlar çoğul gebelik, gestasyonel veya önceden var olan diyabet, esansiyel veya gebeliğin indüklediği hipertansiyon, plasenta previa, plasental ayrılma, polihidramnios, oligohidramnios, ikinci veya üçüncü trimesterde abdominal cerrahi, sistemik veya bölgesel enfeksiyonlardır. Bu risk faktörlerinin çoğunun mekanizması hala çok açık bilinmemektedir PREMATÜR DOĞUMDA NEONATAL MORBİDİTE VE MORTALİTEYİ ETKİLEYEN DURUMLAR a)gestasyon Yaşı: Gestasyon yaşı özellikle neonatal mortalite açısından maturasyonun tamamlanmamasındaki artış nedeniyle önemli bir faktördür. Fetuslar ikinci trimesterde plasenta yardımıyla büyüme faktörleri ve diğer nörokoruyucu proteinleri anneden alarak depolarlar. Doğumdan sonra bu maddeler hasarlara karşı koruyucu etki gösterirler. Bu, proteinlerin birikimi dolayısıyla yenidoğanda beyin ve olası akciğer hasarını da azaltır. Ancak prematür doğumlarda bu birikim yeterli miktarda olamadığından inflamatuar sitokinler sentezlenemez ve oksidatif stres minimalize edilemediğinden hasar oluşumu artar27. 14

15 Neonatal mortalite oranının artan gestasyonel hafta ile düştüğü saptanmıştır. 24. gestasyonel haftada neonatal mortalite 795/1000 iken, 36. gestasyonel haftada 9/1000 dir28. Solunum yetmezliği sendromu (RDS), III. veya IV. derece IVH ve nekrotizan enterokolit (NEK) gibi mortaliteyi arttıran olayların da 33. gestasyon haftanın altında daha sık olduğunu saptanmıştır (% 19.4, % 8.1, % 4.8)29. b)doğum Ağırlığı: WHO nun verilerine göre düşük doğum ağırlığı (DDA) oranı gelişmekte olan ülkelerde, gelişmiş ülkelere göre çok daha fazladır. Yapılan bir çalışmada her gestasyonel hafta grubunda vücut ağırlığı daha fazla olanlarda daha düşük oranda ölüm saptanmıştır30. Özellikle gestasyon haftasına göre küçük doğum, hangi gebelik haftasında ve hangi nedene bağlı olursa olsun, bebekte hem neonatal dönemde, hem de uzun vadede önemli sorunlar oluşturabilir. İntrauterin enfeksiyonlar ya da kromozom anomalilerine bağlı olanlar dışlandığında, neden sıklıkla uteroplasental yetmezlik ya da anneye ait diğer nedenlerdir. Bu bebekler yenidoğan döneminde hipoglisemi, hipotermi, polisitemi, beslenme güçlüğü, beslenme intoleransı gibi problemlerle daha sık karşı karşıya gelir. 27. ile 35. gestasyon haftası (GH) ında doğan prematürlerde DDA infantlarda anlamlı derecede daha yüksek mortalite oranı saptanmıştır31. Yine yapılan bir çalışmada 32. gestasyon haftasının altı doğan prematüre bebeklerde, neonatal pulmoner morbidite ve bronkopulmoner displazinin DDA larda anlamlı derecede yüksek olduğunu saptanmıştır32. c)çoğul Gebelik28,30,33 d)preeklampsi34,35 e)erken Membran Rüptürü (EMR)36,37,38,39,40,41 f)diğer Faktörler: Bilinmeyen nedenlerle prematür doğumların insidansı pek çok gelişmiş ülkede 1980 lerin başında artmıştır. Bu artış beyaz ve sağlıklı popülasyonda daha fazla olmuştur. Beyaz ırkta prematür doğum oranının 1989 da % 8.8 iken 1997 de % 10.2 ye çıktığı; siyah ırkta ise % 15.6 dan % 7.6 ya gerilediği saptanmıştır 42. Başka bir 32. gestasyon haftası altı prematürlerle yaptıkları 1006 infantlık bir retrospektif çalışmada ırk ve etnik kökenin etkisi araştırılmış ve erken doğum siyah ırkta fazla iken çoğul doğum beyaz ırkta sık saptanmıştır43. 15

16 Ayrıca prematür infantlarda histolojik korioamnionit, erken doğum, EMR, IVH ve serebral palsi riskini arttırmaktadır Term ve Preterm İnfantların Kardiyak Fonksiyonlarının Karşılaştırılması Fetal yaş arttıkça sistolik ve diastolik işlev maturasyonu artar. Prematür yenidoğanın işlevleri terme oranla geri, matürasyon geçtir. İmmatür yenidoğanın işlevleri daha geri, matürasyon daha geçtir. Gestasyon boyunca fetal miyokardın total kollajen/total protein oranı yüksek, kontraktil/non kontraktil protein oranı az, kontraktil proteinler disorganize dizilmiştir. Miyokard relaksasyon ve kompliyansı düşüktür. Myokard miyofibril içeriği düşüktür ve miyofibril içeriği yaşla birlikte artar. Postnatal dönemde disorganizasyon düzelir, Sarkoplazmik retikulum içeriği artar, kontraktil/non kontraktil protein oranı artar. Sonuçta miyokard relaksasyon ve kompliyansı matürasyona uğrar8,9. Fetal yaş arttıkça sistolik ve diastolik işlev matürasyonu artar, kompliyans ve relaksasyon artar. Prematür yenidoğanın işlevleri terme oranla geri, matürasyon geçtir. İmmatür yenidoğanın işlevleri daha geri, matürasyon daha geçtir. PretermTerm Sistolik İşlevler Preterm ve termde sistolik işlevler korunur, doğum sonrası LV yükü giderek artmasına rağmen fizyolojik sınırlar içinde sistolik işlevler değişmez. Term ve preterm yenidoğanda kontraktilite korunur, preterm sistolik işlevleri yaklaşık 3. ayda terme eşitlenir. PretermTerm Diastolik İşlevler Fetüs büyüdükçe; Tip I diastolik doluş paternine benzer (Pik A>Pik E), yaşla E/A oranı artar, Yenidoğan bebek büyüdükçe; Pik E ve Pik A artar, VTİE ve VTİA artar, E/A oranı artar, AcT, Acc. hızı artar, İVRT doğumda yüksektir, sonra giderek azalır, 2. ayın sonunda sabitlenir. İlk 1 ay boyunca diastolik tüm parametreler pretermde düşük, Yaşla erken doluş lehine artar. Yaklaşık 24.ayda term yenidoğana eşitlenir. İmmatürite arttıkça matürasyon süresi uzar. 16

17 İlk bir ay ventrikül relaksasyon ve kompliyansı artar, Pik E ve Pik A artar İlk aydan sonra başlıca relaksasyon artar, Pik E artar. LV diastolik işlevleri yaklaşık 3 ayda matürasyona uğrar. RV matürasyonu gecikir, preterm matürasyonu gecikir KALP ANATOMİSİ Kalp, kan dolaşımını sağlayan ve bir pompa işlevi gören kastan yapılmış koni şeklinde bir organdır. Toraks boşluğunda ve orta mediastinumda perikardiyum ile sarılı olarak bulunur. Tabanında büyük kan damarları ile yaptığı bağlantı dışında perikardiyum içinde serbest haldedir. Yetişkin bir erkekte g, kadında ise g ağırlığında olup ekseni yukardan aşağıya, arkadan öne, sağdan sola doğru uzanır. Bu ağırlık farkı yaşa, cinsiyete, mesleğe ve spor yapıp yapmamaya göre değişir. Boyutları ise apexbasis arası 12 cm, transvers yönde 89 cm, ön arka yönde ise 6 cm dir. Yaşın ilerlemesi ile kalbin hacmi ve ağırlığı normal olarak biraz artar. Bu artış erkeklerde kadınlara oranla biraz daha fazladır44,45,46,47. Kabaca koni şeklinde olan kalbin, taban kısmına basis cordis denilir. Arkaya sağa ve biraz yukarıya bakan basis cordis, yatan kişide 58., ayakta duran kişide ise 69, göğüs omurları hizasında bulunur. Basis cordis atrium sinistrum un tümü ve atrium dextrum un da küçük bir bölümü tarafından oluşturulur. Kalbin önsol tarafa doğru yönelmiş olan tepe kısmına apex cordis denilir. Ventriculus sinister e ait olan apex cordis sol akciğer ve plevra ile örtülmüş olup, sol 5. interkostal aralıkta orta çizgiden 910 cm uzaklıktadır44,45. Facies sternocostalis (anterior), facies diaphragmatica (inferior), facies pulmonalis dexter ve facies pulmonalis sinister olmak üzere dört yüzü vardır. Facies sternocostalis sternum ve kıkırdak kostalar ile komşu olup, öne ve biraz da yukarıya doğru bakar. Bu yüzü atrium dextrum, ventriculus dexter ve ventriculus sinister oluşturur. Facies sternocostalis te truncus pulmonalis ve auricula sinister arasından başlayarak apex e doğru uzanan bir oluk görülür. Sulcus interventricularis anterior denilen bu oluk aynı zamanda septum interventriculare nin ön yüz üzerindeki izdüşümüdür. Facies diaphragmatica kalbin diaphragma nın centrum tendineum una 17

18 oturan yüzüdür. Bu yüz biraz aşağıya arkaya doğru bakar ve büyük bir bölümünü ventriculus sinister oluşturur. Sulcus coronarius tan başlayarak öne, sağa doğru uzana sulcus interventricularis posterior, alt yüz üzerinde iki ventrikül arasındaki sınırı gösterir. Facies pulmonalis dexter ve sinister ise kalbin akciğerlere temas eden yan yüzleridir. Facies pulmonalis dexter dardır ve bu yüzü atrium dextrum oluşturur. Facies pulmonalis sinister yukarıya, arkaya ve sola doğru bakar. Bu yüzün büyük bölümünü ise atrium sinistrum ve auricula sinistra oluşturur46. Kalbin duvarları myocardium denilen kalp kasından oluşmuştur. Bu kas dıştan epicardium denilen seröz perikard ile, içten de ince bir endotel tabakası olan endokardium ile sarılmıştır. İnsan kalbi atrium dextrum, atrium sinistrum, ventriculus dexter ve ventriculus sinister olmak üzere dört boşluktan oluşur. Atriumların duvarları ventriculus duvarlarına göre daha incedir. En kalın duvara sahip olan boşluk ventriculus sinister dir. Atrium dextrum; küp şeklinde bir boşluk olarak kabul edilir. Arkaüst bölümüne vena cava superior, arkaalt bölümüne vena cava inferior açılır. Bu iki oluşumun açıldıkları yerde birer rudimenter kapakçık bulunur. Önüst bölümünden sola doğru uzanan küçük çıkıntısına auricula dextra denilir. Bu boşluğa gelen kan ostium atrioventriculare dextrum dan geçerek sağ ventriküle gelir44,46. Atrium sinistrum; atrium dextrumdan daha küçüktür. Fakat duvarı daha kalın olup 3 mm kadardır. Kalbin tabanının büyük kısmını oluşturur. Asıl atrium boşluğu ve auricula sinistra olmak üzere iki bölümden oluşur. Üst sol köşesinden ön tarafa doğru uzanan çıkıntısına auricula sinistra denilir. Büyük kısmını oluşturan asıl atrium bölümün 4 adet vena pulmonalis açılır. Atriumun ön ve alt duvarını ostium atrioventriculare sinistrum oluşturur. Bu delikten kan geçişi valva atrioventricularis ile kontrol edilir44,45. Ostium atrioventriculare dextrum dan kalbin apex inin yakınına kadar uzanan ventriculus dexter in lümeni transvers kesitte yarım ay şeklindedir. Sol üst tarafında bulunan huni şeklindeki yere conus arteriosus denilir ve bu yapı yukarıya doğru takip edilirse, truncus pulmonalis in başlangıcına ulaşılır. Ventriculus dexter in duvarı ortalama 34 mm kalınlığındadır. Buna karşın ventriculus sinister in 18

19 duvarı 3 misli daha kalın olup 812 mm dir. Sağ ventrikül duvarının kalınlığı apex e doğru gittikçe incelir44. Ventriculus sinister; sağ ventrikülden daha uzun ve daha koniktir. Transvers kesitlerinde oval veya hemen hemen daire şeklindedir. Duvarları en kalın olan kalp boşluğudur. Bunun nedeni sol ventrikülün bütün vücuda kan pompalamasından dolayı içindeki basıncın sistol esnasında çok daha yüksek olmasındandır. Sol ventrikülün duvarlarının iç yüzeyinde trabeculae carneae adı verilen kabartılar verilir. Sol atriumdan buraya gelen kan ostium aortae ile periferik kan dolaşımına atılır44. Kalbi besleyen arterler koroner arterlerdir. Bunlar aorta kapaklarının yaptığı sinusların üzerinde, sağ koroner arter valvula semilunaris dextra nın, sol koroner arter ise valvula semilunaris sinistra nın hemen üstünden çıkar. Kalbin venöz drenajının 2/3 ü kalbin arterleri ile beraber seyreden venler tarafından yapılır. Bu venlerin taşıdığı venöz kan kalbin alt yüzündeki sulcus coronarius içindeki sinus coronarius a ve buradan da sağ atrium a dökülür. Kalp istem dışı çalışan bir organ olup çalışması otonom sinir sistemi ile sağlanır. Kalbin impuls üreten ve ileten sistemini oluşturan yapılar esas olarak modifiye olmuş kalp kası hücreleridir. Kalbin uyarı merkezi (pacemaker), crista terminalis in içinde yer alan nodus sinoatrialis (SA nodül, KeithFlack nodülü) tir. Normal bir erişkinde bu merkezden başlayan uyarılarla, kalbin atım hızı dakikada 6090 civarındadır. Küçük çocuklarda bu sayı ve yaşlılarda ise 7080 dir. Kalp normalde ritmik olarak kasılır. SA nodülden başlayan impuls atrium ların normal kas lifleri yolu ile septum interatriale nin içinde ve sinus coronarius un açıldığı yerin hemen üzerinde bulunan nodus atrioventricularis e (AV nodül, AschoffTawara nodülü) ulaşır. AV nodüle gelen impuls buradan fasciculus atrioventriculus (His hüzmesi) ile ventriküllere iletilir. His hüzmesi, crus dextrum ve crus sinustrum dallarına ayrılır. Bu dallar endokardiyumun hemen altında seyreder ve rami subendocardiales e (Purkinje lifleri) ayrılarak ventriküllerin her tarafına dağılır46. Kalbe otonom sinir sisteminden sempatik ve parasempatik sinirler gelir. Bu sinirlerin çoğu hem afferent hem de efferent lifler içerir. Sempatik afferent lifler kalpten 19

20 ağrı duyusunu taşır, parasempatik afferentler ise genellikle bazı refleksler ile ilgilidir44, KARDİYOVASKÜLER SİSTEM EMBRİYOLOJİSİ Kardiyovasküler sistem, embriyoda fonksiyon gösteren ilk sistemdir. Primordiol kalp ve damar sistemi embriyonik gelişimin üçüncü haftasının ortalarında belirir. Kalp dördüncü haftanın başında çalışmaya başlar. Bu erken kalp gelişimi; hızla gelişen bu nedenle kendi besin ve oksijen ihtiyacını sadece difüzyon yoluyla daha fazla karşılayamayan embriyo için gereklidir. Sonuç olarak gerekli oksijen ve besin maddelerinin anne kanından alınması ve yerine karbondioksit ve artık maddelerin verilmesi için etkili bir düzene ihtiyaç vardır. Kardiyovasküler sistem başlıca şunlardan gelişir: 1. Splanknik mezoderm; kalbin primordiumunu oluşturur. 2. İç kulağın geliştiği otik plakodun yani önbeyin boyunca ortada yer alan kalınlaşmış ektodermal alanların yanındaki paraksiyal ve lateral mezoderm 3. Üçüncü somit çiftinin kaudal sınırlarından gelen ve iç kulağın membranöz labirintinin primordiası olan otik veziküller arası bölgeden gelen crista neuralis hücreleri KALBİN SON PRENATAL GELİŞİMİ Kalbin primordiumu ilk olarak 18. günde belirir ve günde atmaya başlar. Kardiyojenik alanda, pericardial coelom um ventralindeki splanknik mezenşimal hücreler kardiyak promordiayı anjiyoblastik kordonları yaparlar. Bu kordonlar kanalize olarak 2 adet ince duvarlı endokardiyal kalp tüplerini oluştururlar. Lateral embriyonik katlanmalar oluştuğunda, endokardiyal tüpler birbirine yaklaşır ve tek bir endokardiyal tüp yapmak üzere birleşir. Endokardiyal tüplerin birleşmesi; gelişen kalbin kranial ucundan başlar ve kaudale doğru uzanır. Fare ve tavuk embriyosunda yapılan moleküler 20

21 çalışmalar, primordium endocardiale tüp çiftinde ve daha sonraki kardiyak morfogenezis aşamasında 2 adet 6HLH (basic helixloophelix) genlerinin, dhand ve ehand nın varlığını göstermiştir53. Kalp tüpleri oluşmadan önce kardiyojenik öncü hücrelerde eksprese olan Murine MEF2C geni, erken kalp gelişiminde regulatör olarak gerekli gözükmektedir51. Bunlar ayrıntılı olarak daha sonra kalp tüpünün moleküler gelişimi konusunda anlatılacaktır. Kalp tüpleri birleşince, embriyonik kalbin dış tabakasıprimordium myocardialepericard coelum u saran splanknik mezodermden oluşur. Bu aşamada gelişen kalp ince endotelyal bir tüptür. Bu endotelyal tüp; kalın musküler bir tüpten yani primordium myocardiale den jelatinöz bir bağ dokusu Kardiyak jöle ile ayrılır. Endotelyal tüp, kalbin iç endotelyal örtüsünü yapar yani endocardim u oluşturur. Visceral pericardium veya epicardium ise sinus venosus un dış yüzünden köken alan ve myokardiumun üzerine dağılan mezotelyal hücrelerden farklanır. Baş bölgesi katlandığında, kalp ve perikardiyal boşluk ön bağırsağın ventralinde ve orofaringeal membranın kaudalinde yer alır. Bunun ardından tübüler kalp uzar, genişlemeler ve daralmalar oluşur: Truncus arteriosus Bulbus cordis Atrium Sinus venosus Tübüler truncus arteriosus kranialde aort yaylarının çıktığı saccus aorticus ile devam eder. Sinus venosus; koryondan, vitellus kesesinden ve embriyodan gelen vena umblicalis, vena vitellina ve vena cardinalis comminis lerin getirdiği kanalları alır. Kalbin arterial ve venöz uçları, sırasıyla yutak uçları ve septum transversum ile sabitlenmiştir. Çünkü bulbus cordis ve ventriküller diğer bölgelerden daha hızlı büyürler, kalp kendi üzerine kıvrılır ve U şeklinde bulboventriküler kıvrımı (Ansa bulboventricularis) yapar. Kalbin kıvrımlanmasından sorumlu sinyal moleküller ve hücresel mekanizmaların büyük bir kısmı bilinmemektedir. Primordiol kalp büyüdükçe, atrium ve sinus venosus; truncus arteriosus, bulbus cordis ile ventriküllerin dorsalinde 21

22 uzanır hale gelir. Bu aşamada sinus venosus lateral genişlemeler yaparak, sağ ve sol sinus venosus un boynuzlarınıcornu dextrumve cornu sinistrum u oluşturur. Kalp uzayıp büküldükçe, perikardiyal boşluğun içerisine doğru sokulur. Kalp ilk olarak bir mezenter aracılığıyla, yani dorsal mesocardium ile arka duvara asılı olarak durur, fakat daha sonra bu mezenterin orta kısmı dejenere olur ve perikardiyal boşluğun sağ ve sol kenarları arasında bir bağlantı oluşur (transvers pericardiyal sinus). Bundan sonra kalp artık sadece kranial ve kaudal ucundan tutuludur Primordiol Kalp Boyunca Dolaşım Kalbin ilk kasılmaları kastan köken alır yani miyojenik kökenlidir54. Atrium ve ventriküllerin kas tabakaları devamlıdır ve kasılmalar sinus venosus da başlayan peristaltizm benzeri dalgalar olarak oluşur. Primordial kalp boyunca ilk dolaşım yükselip alçalmalar şeklindedir, 4. haftanın sonunda kalbin koordine kasılmaları tek yönlü akımla sonuçlanacak şekildedir. Sinus venosus a boşalan kan: Venae cardinales comminis aracılığıyla embriyodan Venae umblicales aracılığıyla plasentadan Venae vitellinae aracılığıyla vitellus kesesinden, gelir. Sinus venosus tan sonra kan primordial atriuma gelir, bu kan akımı sinoatrial kapaklar ile kontrol edilir. Daha sonra kan, canalis atrioventricularis aracılığıyla primordial ventriküle gider. Ventriküller kasılınca, kan bulbus cordis ve truncus arteriosus aracılığıyla saccus aortaya pompalanır, buradan da yutak yaylarının arcus aorta larına dağılır. Kan daha sonra aorta dorsalis e geçer ve buradan da embriyo, vitellus kesesi ve plasentaya dağılır. 22

23 Şekil 1: Yaklaşık 26 günlük embriyonun kardiyovasküler sistemine ait şematize resmi; sadece sol taraftaki damarlar görülmektedir. Vena umblicalis, iyi oksijenli kanı ve besin maddelerini koryondan (plasentanın embriyonik kısmı) embriyoya taşır. Umblikal arterler, oksijenden fakir kanı ve artık maddeleri koryona taşır PRİMORDİAL KALBİN BÖLMELENMESİ Canalis atrioventricularis in bölmelenmesi; yani primordium atriale ve primordium ventriculare oluşumu dördüncü haftanın ortalarında başlar ve beşinci haftanın sonunda tamamlanır. Her ne kadar farklı olarak tanımlansa da bu süreç ard arda oluşur Canalis Atrioventricularis in Bölmelenmesi Dördüncü haftanın sonuna doğru, endokardiyal yastıklar atrioventriküler(av) duvarın dorsal ve ventralinde oluşur. Bu doku kütlesi beşinci haftada mezenşimal hücreler tarafından işgal edilince, AV endokardiyal yastıklar birbirine yaklaşır ve birleşir. AV kanal ise; sağ ve sol AV kanallar olarak ayrılır. Bu kanallar, primordium atriale yi primordium ventriculare den kısmen ayırır. Endokardiyal yastıklar da AV kapakları gibi fonksiyon görürler Primordial Atrium un Bölmelenmesi Dördüncü haftanın sonundan başlayarak primordium atriale, iki septanın (septum primum ve septum secundum) oluşumuyla sağ ve sol atriumlar olarak bölünür. 23

24 Septum primum, ince yarımay şeklinde bir membrandır, primordium atriale nin tavanından birleşmekte olan endokardiyal yastıkçıklara doğru büyür ve ortak atriumu sağ ve sol yarım olarak kısmen ikiye ayırır. Bu perde benzeri membran büyüdükçe yarımayın serbest kenarı ile endokardiyal yastıklar arasında büyük bir açıklık foramen primum(ostium primum) oluşur. Foramen primum şant gibi davranır, yani oksijenli kanın sağdan sol atriuma geçişini sağlar. Foramen primum gittikçe küçülür ve kaybolur, çünkü septum primum daha önce birleşmiş olan endokardiyal yastıklarla birleşerek primordial AV septum u yapar. Foramen primum kaybolmadan önce septum primum un orta bölgesinde programlı hücre ölümü(apopitosis) ile oluşan delikler belirir. Septum, birleşmiş olan endokardiyal yastıklarla birleştiğinde, delikler de birleşerek bir başka açıklık; foramen secundum u(ostium secundum) oluşturur. Bunun ardından septum primum un serbest kenarı; birleşik endokardiyal yastıkların sol kenarı ile birleşir ve foramen primum u kapatır, foramen secundum oksijenden zengin kanın sağdan sol atriuma devamlı akışını sağlar. Septum secundum, yarımay biçiminde musküler membrandır, atriumun ventrokranial duvarından septum primum un hemen sağından gelişir. Bu kalın septum beşinci ve altıncı haftalarda geliştiğinden, septum primum daki foramen secundum u gittikçe örter. Septum secundum, atriumlar arasında tam olmayan bir bölmelenme oluşturur ve oval şekilli bir foramen yani foramen ovale oluşur. Septum primum un kranial kısmı ilk başlangıçta sol atriumun tavanına tutuludur sonra yavaş yavaş kaybolur. Septum primum un kalan kısmı birleşik endokardiyal yastıklara tutunur flap benzeri foramen ovale nin kapağını yapar. Doğumdan önce foramen ovale, VCİ dan sağ atriuma gelen oksijenli kanın büyük kısmının sol atriuma geçmesine izin verir ve kanın ters yöne akımını önler çünkü septum primum daha sert olan septum secundum u kapatır. Doğumdan sonra foramen ovale normal olarak kapanır ve foramen ovale nin kapağı septum primum ile birleşir. Sonuç olarak interatrial septum oluşumunun tamamlanmasıyla, atriumlar arası tamamen bölmelenmiş olur Sinus Venosus daki Değişiklikler İlk olarak sinus venosus, primitif atrium un dorsal duvarının ortasına açılır ve sinus venosus un sağ ve sol boynuzları aynı büyüklüktedir. Sinus venosus un sağ boynuzunun progresif olarak genişlemesi soldan sağa iki kan akımı sonucu olur. Bunlar; 24

25 İlk kan akımı; vitellin ve umblikal venlerin transformasyonundan oluşur. İkinci kan akımı; vena cardinalis anterior damarlarının bir oblik anostomoz ile bağlandığı zaman oluşur. Bunda kan akımı, vena cardinalis anterior sinistra dan dextra ya doğrudur. Bu zaman içinde vena brachiocephalica sinistra olur. Sağ vena cardinalis anterior ve sağ vena cardinalis comminis, VCS u yapar. Dördüncü haftanın sonunda, sağ boynuz belirgin olarak soldan daha geniş hal alır. Bu iki adet soldan sağa venöz şantın sonu ise şöyledir: Sinus venosus un sol boynuzu önemini ve büyüklüğünü yitirir. Sağ boynuz ise genişler; VCS aracılığıyla tüm baş ve boyundan gelen kanı alır, VCİ aracılığıyla da gövdenin kaudal kısmından ve plasentadan gelen kanı alır. Başlangıçta sinus venosus kalpten ayrı bir bölümdür ve sağ atriumun dorsal duvarına açılır. Kalp gelişimi ilerledikçe, sinus venosus un sol boynuzu sinus coronarius olur ve sağ boynuz sağ atrium duvarıyla birleşir. Sağ atrium duvarının düz parçası; sinus venosus dan farklandığı için sinus venarum adını alır. Sağ atrium duvarının iç yüzeyinin kalan kısmı ve konik muskuler cep, auricle; girintili çıkıntılı trabeküllü bir görünüme sahiptir. Bu iki kısım primordium atriale den farklanır. Düz kısım (sinus venarum) ve düzensiz girintili çıkıntılı kısım (primordium atriale); sağ atriumun iç yüzünde vertikal bir çıkıntı crista terminalis ve dışardan belli belirsiz bir girintiyle sulcus terminalis ile birbirinden ayrılabilir. Crista terminalis; sağ sinoatrial kapağın kısmındadır; bu kapağın kaudal kısmı VCİ ve sinus coronarius un kapaklarını yapar. Sol sinoatrial kapak septum secundum ile birleşir ve interatrial septum a katılır Primordium Vena Pulmonalis ve Sol Atriumun Oluşumu Sol atrium duvarının büyük bir kısmı düzdür çünkü primordium vena pulmonalis in birleşmesiyle oluşur. Bu ven, septum primum un hemen sol tarafında atriumun dorsal duvarının çıkıntısı olarak gelişir. Atrium genişledikçe, primordium vena pulmonalis ve ana dalları yavaş yavaş sol atrium duvarıyla birleşir ve sonuç olarak 4 pulmonalis ven oluşur. Moleküler çalışmalar, atrial miyoblastların pulmonalis venlerinin duvarlarına göçünü onaylamaktadır. Bu pulmonalis kardiyak kaslarının 25

26 fonksiyonel önemi bilinmemektedir55. Sol küçük auricle; primordium atriale den farklanır; bunun iç yüzeyi düzensiz girintili çıkıntılı trabeküler görünüme sahiptir Primordium Ventriculare nin Bölmelenmesi Primordium ventriculare nin iki iki ventriküle bölünmesi, ilk olarak median muskuler çıkıntı primordium septum interventriculare(iv) primordiale ile başlar. Bu çıkıntı ventrikülün apeksine yakın kısımda ventrikül tabanında yer alır. Bu kalın yarımay biçimli katlantı konkav serbest bir kenara sahiptir. Başlangıçta bu katlantının yüksekliğindeki artışın büyük bir kısmı, İV septum un her iki yanındaki ventriküllerin genişlemeleriyle olur. Ventriküler genişlemelerin medial duvarları, birbirine yaklaşarak İV septum un muskuler kısmının primordiasını oluşturmak üzere birleşir. Daha sonra septumda miyofibroblastlar aktif proliferasyon gösterir ve septumun boyutunu artırır. Yedinci haftaya kadar, İV septumun serbest kenarı ile birleşik endokardiyal yastıklar arasında; yarımay biçimli foramen interventriculare vardır. İV foramen sağ ve sol ventriküller arasında geçişe izin verir. Yedinci haftanın sonunda İV foramen genellikle, bulbar çıkıntıların endokardiyal yastıklarla birleşmesiyle kapanır. İV foramen in kapanması ve İV septumun membranöz kısmının oluşumu; üç kaynaklı dokunun birleşmesiyle oluşur. Bu üç doku şunlardır: Sağ bulbar çıkıntı Sol bulbar çıkıntı Endokardiyal yastık. İV septum un membranöz kısmı; endokardiyal yastığın sağ tarafından İV septumun muskuler kısmına uzanan bir dokudan farklanır. Bu doku, septum aorticopulmonale ve septum interventriculare pars muscularis kısmıyla birleşir. Foramen interventriculare nin kapanmasından ve septum interventriculare pars membranacea kısmının oluşumundan sonra; truncus pulmonalis ve sağ ventrikül aorta ile sol ventrikül aracılığıyla bağlantı kurar. Ventrikül duvarlarında boşlukların oluşumu kas demetlerinin süngerimsi yapısını oluşturur. Bu demetlerin bir kısmı, trabeculae carneae (ventrikül duvarındaki kas demetleri) olarak kalır, diğerleri ise musculus papillaris chordae tendineae olur. Chordae tendinea musculus papillaris ten atrioventriküler kapaklara uzanır Bulbus Cordis ve Truncus Arteriosus un Bölmelenmesi 26

27 Gelişmenin beşinci haftasında, bulbus cordis in duvarındaki mezenşim hücrelerinin aktif proliferasyonu, crista bulbaris in oluşumuyla sonuçlanır. Benzer çıkıntılar, bulbar çıkıntılar ile devam eden truncus arteriosus da da oluşur. Bulbar ve trunkal çıkıntılar, büyük ölçüde crista nevralis mezenşiminden oluşur56,57. Crista neuralis hücreleri, primordial farinks ve farinks yayları (yutak yayları) aracılığıyla çıkıntılara göç ederler. Bu olaylar oluşunca, bulbar ve trunkal çıkıntılar 180 derece helezonlaşır. Bulbar ve trunkal çıkıntıların bu spiral düzenlenimi, muhtemelen ventriküllerden kan akımı nedeniyle oluşur. Bu çıkıntılar birleştiği zaman da spiral bir septum aorticopulmonale oluşur. Bu septum, bulbus cordis ve truncus arteriosus u aorta ve truncus pulmonalis olarak iki arterial kanala böler58. Septum aorticopulmonale spiralleştiği için truncus pulmonalis, aorta ascendans ın etrafında dönüş yapar. Bulbus cordis, ilerideki gerçek ventriküllerin duvarlarıyla birleşir: Sağ ventrikülde; bulbus cordis, conus arteriosus(infindibulum) ile temsil edilir. Bu da truncus pulmonalis in çıkan kök kısmını yapar. Sol ventrikülde; bulbus cordis, aort kapağının hemen aşağısındaki ventriküler boşluğun bir kısmı olan aortik vestibülün duvarını yapar Kalp Kapaklarının Gelişimi Truncus arteriosus un bölmelenmesi hemen hemen tamamlandığında, aorta ve truncus pulmonalis açıklıklarının etrafındaki subendokardiyal dokudaki 3 şişlikten valva semilunaris(valva tricuspidalis ve valva mitralis) benzer olarak AV kanalların çevresindeki dokunun bölgesel çoğalmasından gelişir Kalbin İleti Sistemi Başlangıçta atrium ve ventrikülün kas tabakaları devamlıdır. Primordium atriale, kalbin interim pacemaker ı olarak hareket eder, fakat sinus venosus hemen sonra bu fonksiyonu üstlenir. Sinoatrial (SA) düğüm, beşinci haftada gelişir ve sinus venosus un sağ duvarında yer alır ve sinus venosus ile sağ atriumun duvarına katılır. SA düğüm; sağ atriumda yukarıda VCS un girişinin yakınına yerleşmiştir. Sinus venosus un katılımından sonra, onun sol duvarındaki hücreler sinus coronarium un açıklığının hemen önünde interatrial septumun tabanında yer alır. AV bölgesinden hücreler bir araya gelerek, AV düğümü ve hüzmesini yaparlar. Bu düğüm ve hüzme endokardiyal yastıkların hemen üzerinde yerleşmiştir. AV hüzmesinden gelen fibriller, atriumdan geçerek ventriküle gelir ve sağ ile sol demeti oluşturan dallara ayrılırlar, bunlar da 27

28 ventriküler miyokardium boyunca dağılırlar. SA düğüm, AV düğüm ve AV hüzmesi; sinirlerle zengince innervedir. Ancak bu sinirler, kalbe girmeden önce ileti sistemi iyice gelişir. Özelleşmiş doku seyri sadece atriumlardan ventriküllere doğrudur çünkü kalbin dört odası gelişince, epikardiyumun bağ dokusundan yapılı bir bant içeri doğru büyür. Bu doku atriumların kaslarını ventriküldeki benzerlerinden ayırır ve kardiyak iskeletin bir kısmını yapar KARDİYOVASKÜLER SİSTEM EMBRİYOLOJİSİNİN ÖZETİ Kardiyovasküler sistem, 3. haftanın sonuna doğru gelişmeye başlar ancak kalp 4. haftanın başında atmaya başlar. Splanknik mezodermden farklanan mezenşimal hücreler prolifere olur ve izole hücre kümelerini yapar, bu izole hücre kümeleri, endotelyal tüplerin içinde de gelişerek primordial vasküler sistemi oluşturur. Kalp kardiyojenik alandaki splanknik mezenşimden gelişir. Bir çift endotelyal tüp birleşir ve tek endokardiyal kalp tüpünü yapar. Kalp tüpünü saran splanknik mezoderm, primordial miyokardiumu yapar. Kalbin primordiumu 4 oda içerir: Bulbus cordis Ventrikül Atrium Sinus venosus Truncus arteriosus (truncus pulmonalis ve aorta ascendans ın primordiumu) kaudalde ventriküllerin bir parçası olan Bulbus cordis ile devam eder. Kalp büyüdükçe, sağa doğru kıvrılır ve sonunda genel olarak erişkin kalp görünümünü kazanır. Kalp 4. Ve 7. haftalar arasında dört boşluğa bölünür. Üç çift ven sistemi, primordial kalbe boşalır: Vitellin sistem, portal sisteme dönüşür Kardinal sistem, kaval sisteme dönüşür Umblikal sistem, doğumdan sonra geriler. Dördüncü ve beşinci haftalarda yutak yayları oluştukça, arterler tarafından beslenmeye başlarlar (saccus aorticus dan gelen arcus aorticus lar). Altıncı ile sekizinci haftalar sırasında ise; arcus aorticus lar erişkindeki düzenlenimleri gibi karotid, subclavian ve pulmoner arterlere dönüşürler. 28

29 Kalbin gelişiminin kritik dönemi, fertilizasyondan sonraki günlerdir. Birçok kritik olay kardiyak gelişim sırasında olur ve bu zamanda normalden herhangi ir sapma, bir veya daha fazla konjenital kalp defektini oluşturabilir. Primordial kalbin bölmelenmesi kompleks olaylar dizisi olduğu için, kalbin septumundaki defektler kısmen daha sıktır, özellikle de VSD(ventriküler septal defekt) ler KALP TÜPÜNÜN MOLEKÜLER GELİŞİMİ Embriyo Dizgelenmesi: Kalbin morfogenezi embriyonun birincil dizgelenmesi ile başlar. Bu dizgelenmede embriyonun temel üç aksı belirler: anteriorposterior, dorsal ventral, solsağ. Hücre populasyonlarının gelişerek embriyonik ve ekstraembriyonik dokuları oluşturması ile ilgili olan bu eksenler hücresel programlar üzerinde de etkilidirler. Birçok hayvan cinsinde bu eksen gelişimini etkileyen özel genler vardır61,62. Embriyo eksenlerinin belirlenmesinden sonra, hücre alt grupları segmental vücut planına göre programlanırlar63. Memelilerde, hücreyi ilk iki hücre döngüsünden geçerken maternal 29

30 gen ürünleri kontrol eder, daha sonra kontrol embriyonik genomun eline geçer. Bu dizgilenme (homeobox) genleri embriyonun anteroposterior ekseni üzerinde sıralanmışlardır64. Blastodisk dönemindeyken strüktürel asimetri belirgindir; bu dönemde primitif çentik anteriorposterior ekseni, yolk kesesi pozisyonu da dorsalventral ekseni belirlemektedir. Embriyonun erken blastula döneminde miyosit faklılaşması olur, bunu da gastrulasyon sonrası oluşan lateral splanknik kıvrımlardaki bilateral kalp oluşturan bölgelerdeki klonal genişleme izler65. Embriyonun primer ekseninin organizasyonu ile sağ ve sol kesimlerinin farklılaşmasında mezoderm oluşum mekanizması önemli bir rol oynar. Gelişimin blastodisk döneminde iki primitif germ tabakası endoderm ve ektoderm bulunmaktadır ve daha sonra endoderm tabakası araya giren mesodermal hücreler ile splanknik ve visceral tabakaları oluşturmak üzere ayrılır. Ektodermal hücrelerin Hensen noduna (organize eden kesim) yakın seyrederek primitif çentik boyunca göç etmeleri ile mezoderm oluşur. İçinde retinoik asit bulunduran Hensen nodu mesodermal hücrelere pozisyonel bilgi veren bir embriyonik organizatör olarak görev yapar66. Göç sonrası bu mesokardiyal hücreler hilali, daha sonra kalbi ve ana damarların hücrelerini oluşturacak olan prekardiyak bölgeyi meydana getirirler Kardiyogenezde Rolü Olan Moleküler Faktörler Temel HeliksSarmalHeliks Faktörleri ve Kas Gelişimi Kas gelişimi ile ilgili ilk ve en önemli buluşlardan biri de myoblastlarda eksprese edilen ve MyoD adı verilen bir transkripsiyon faktörünün birçok mesodermal ve nonmesodermal hücre tipini aktif kasa özgü gen ekspresyonu sayesinde stabil myoblastlara çevirmesidir67. MyoD yi parola olarak kullanarak fibroblastların çizgili kas yolunda farklılaşmasını sağlayan birkaç düzenleyici faktör de bulunmuştur; Myogenin68,69, Myf570, MRF4herculin72 ve Myf671,73. Bu faktörler temel bir alanda birbirleri ile oldukça çok ortak bir yapı bulundururlar74 ve bu faktörler ile DNA bağlanması ve dimerizasyonu ile ilgili bir HLH motifi arasında bir bağ bulunmuştur. HLH proteinleri, Ebox adı verilen, DNA üzerindeki CANNTG bulunduran bölgeleri tanırlar. Sonuç olarak çizgili kas farklılaşmasındaki düzenleyici mekanizma temel HLH 30

31 myojenik düzenleyici faktörleri üzerine durmuştur. Fakat MyoD, myogenin, Myf5, MRF4herculin ve Myf6 adlı genler kalpte eksprese edilememektedirler75. Kalp kasında, daha başka temel HLH faktörleri bulunmaktadır. dhand ve ehand bunlardan ikisidir, bu iki bhlh transkripsiyon faktörü kendi aralarında oldukça benzer alanlar içermektedirler76. HAND ekpresyonu, diğer kardiyak transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonu ile aynı zamanda olmaktadır. dhand ekspresyonu düz kalp tüpü oluşumu esnasında tüm endokardiyumda bulunmasına rağmen, kalp tüpünün sarmal oluşturması ile sadece sağ ventrikül ve konotrunkusda görülür77. Myokardda saptanan ehand ise hızlı bir şekilde sadece konotrunkus ve sol ventrikülde saptanır hale gelir. İki ventrikülün ayrılması dhand ve ehand ekspresyonunu takip eder, bu da erken odacık spesifikasyonunu belirler. Kalpteki ekspresyona ek olarak, ehand(hand1) erken trofoblast dokusunda da bulunur ve gelişen embriyonun beslenmesinde oldukça etkilidir78. Nkx2.8 in ekspresyon paterni olarak kalp tüpünün kaudal ve rostral bölgelerine ait olması farinks kavislerinin endoderminde bulunması, ehand ın ekspresyon paterni ile kesişmesine neden olmaktadır. dhand ekspresyonunun sağ ventrikül oluşumu için gerekli olduğu, dhand geninin gen hedeflenmesi ile silinmesi sonucu bulunmuştur 77,79. Sonuç olarak dhand in sağ ventrikülü, ehand in sol ventrikülü temsil ettiği söylenebilir. Bunlara ek olarak dhand ve ehand in sağ ve sol ventrikülün kendilerine özgü morfolojileri situstan bağımsız olarak belirlediği de söylenebilir Kalp Tüpünün Lateralizasyonu Doğru lateralizasyon gelişen embriyo için temel önlem taşımaktadır ve situs solitus en az doğumsal kardiyovasküler malformasyon riskine sahiptir81. Gelişen ilk asimetrik yapı kalp tüpüdür, bu yapı kalp primordial dokularının orta hatta birleşmesinden oluşur. Bu tübüler kalp, insan embriyosunda 23. günde ritmik kasılmalarla başlar ve sonra sağa doğru sarmallaşır. Bu sağ sol asimetrisi, gastrulasyon öncesi sinyal mekanizmalarına bağlı olarak tüm omurgalı iç organlarda olur. Hensen nodunun sağ tarafında; salgılanan morfojen aktivin, Sonic heghehog(kirpi) (Shh) ekspresyonunu baskılar ve aktivin reseptörü ile fibroblast büyüme faktörü8 (FGF8) 31