Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri. Dr. Fahri ŞAHİN 12 Mart 2014 PESG

Transkript

1 Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri Dr. Fahri ŞAHİN 12 Mart 2014 PESG

2 PNH nedir? PNH edinsel olarak eritrosit membran proteinlerinde oluşan yetersizlikten dolayı eritrositlerin komplemana aşırı duyarlılık kazanması sonucu gelişen intravasküler hemoliz ile karekterize kronik bir hemolitik anemidir

3 Sağ Patients Kalan surviving Hasta % si (%) PNH: Düşkünlüğe Neden Olan Yaşamı Tehdit Eden Bir Hastalıktır Tahmini prevalansı 8 16 olgu/milyon 1,2 PNH bulunan 80 hastada tanı konulduğu zamandan sonraki sağ kalım yıllık mortalite: ~%35 3 Tüm yaşlarda tanı konulur: ortalama başlangıç yaşı 30 lar 2 Yaşam kalitesi azalır 4,5 Progresif ve sistemik bir hastalıktır Tanıdan sonraki yıllar Kontrol Grubuna kıyasla yaş ve cinsiyet Bakımından eşleştirme PNH Hastaları PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri 1. Hill A et al. Blood 2006;108:abs 985; 2. de Latour RP et al. Blood 2006;108:abs 973; 3. Hillmen P et al. N Engl J Med 1995;333:1253-8; 4. Socié G et al. Lancet 1996;348:573-7; 5. Hill A et al. Br J Haematol 2007;137:181-92; 6. Lee JW et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):206,abs 0506

4 Kompleman savunma proteinlerinin eksikliği PNH nın temel bir özelliğidir CD59 KKH leri için komplemanın aracılık ettiği lizise karşı savunma kalkanı oluşturur. CD55 C3 ve C5 konvertazların oluşumunu önleyerek ve instabilitesini artırarak kompleman kaskadını zayıflatır Membran atak kompleksinin bir araya gelmesini inhibe eder CD59 GPI çıpa CD55 GPI, glikozilfosfatidilinositol; PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; RBC, eritrosit Uyarlama: Johnson RJ, Hillmen P. Mol Pathol 2002;55:145-52; Brodsky R. In: Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed. 2005;419-27

5 PAROKSİSMAL NOKTÜRNAL HEMOGLOBİNÜRİ X e bağlı PIG-A (PhosphatidylInositol Glycan anchor biosynthesis, class A) geninde bir mutasyon Hücre yüzey proteinleri GPI sentezinde defekt

6 Kompleman savunma proteinlerinin eksikliği PNH nın temel bir özelliğidir CD59 KKH leri için komplemanın aracılık ettiği lizise karşı savunma kalkanı oluşturur. CD55 C3 ve C5 konvertazların oluşumunu önleyerek ve instabilitesini artırarak kompleman kaskadını zayıflatır Membran atak kompleksinin bir araya gelmesini inhibe eder CD59 GPI çıpa CD55 GPI, glikozilfosfatidilinositol; PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri; RBC, eritrosit Uyarlama: Johnson RJ, Hillmen P. Mol Pathol 2002;55:145-52; Brodsky R. In: Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed. 2005;419-27

7 Terminal Proksimal Kompleman ve Eritrositlerin Savunması Kompleman Mekanizması C3 C3a GPI-çıpası C3b CD59 CD55 C5 C5a C5b CD59 ve CD55 C5b-9 RBC leri MAK a MAK Karşı korur CD59 (Membran inhibitor of reactive lysis=mir) CD55 (Decay accelaratig factor) 7

8 PNH: Patofizyolojisi Zincir Proteini (ör; CD59) PIG-A genindeki edinsel mutasyon sonucunda GPI çıpasında birleştirmede yetersizlik GPI Çıpası Diyapedez/Göç N-acetylglucosamine Phosphatidylinositol PIG-A Dönüşümü X Endoplazmik Retikulum Johnson and Hillmen p. 149: Vezikül Oluşumu

9 PNH da Hemoliz İntravasküler Hemoliz Hemoglobinemi Nitrik Oksidin Yakalanması

10 NO azalması

11 Nitrik Oksidin (NO) Faaliyeti Fazla Serbest Hemoglobin Düz kasların gevşemesi, vazodilatasyon, artmış kan akımı Düz kasların kasılması, vazokonstriksiyon, azalmış kan akışı Adapted from: Gladwin MT et al. Free Rad Biol & Med. 2004;36(6): ; Rother RP et al. JAMA. 2005;293:

12 NO eksikliği PNH nin pek çok semptomunun temelini oluşturur NO eksikliği NO nun aracılık ettiği cgmp yoluyla sinyal iletimi azalır Düz kas tonusu disregülasyonu Gastrointestinal kasılmalar Vazokonstriksiyon Trombosit aktivasyonu Trombosit agregasyonu Fibrinojen bölünme ürünlerinde artış TAT komplekslerinde artış Karın ağrısı disfaji Pulmoner hipertansiyon Sistemik hipertansiyon Erektil disfonksiyon Lokal vazokonstriksiyon Tromboz cgmp, siklik guanin monofosphat; NO, nitrik oksit; PNH, paroksismal noktürnal hemoglobinüri ; TAT, trombin-antitrombin Adapted from Rother RP et al. JAMA 2005;293:

13 PNH daki Progresif Morbidite ve Mortalite nin altta yatan nedeni Kronik Hemoliz dir 1,2 Tromboz Venöz Arteriyel PE/DVT İnme/TIA Serebral MI Dermal Hepatik/Portal Abdominal iskemi Halsizlik / Yaşam Kalitesinin Bozulması Karın ağrısı Yutma güçlüğü Fiziksel fonksiyon azalması Erektil disfonksiyon Kronik böbrek Hastalığı Renal yetmezlik Diyaliz Hipertansiyon Hedef Organ Hasarı Beyin Karaciğer GIS Pulmoner Hipertansiyon Dispne Kardiyak Disfonksiyon Anemi Transfüzyonlar Hemosideroz 1. Lee JW et al. EHA 2010, abstract 506. Figure adapted from 2. Rachidi S et al. Eur J Intern Med 2010; 21:260-7.

14 Kronik Hemoliz PNH Belirtilerinin Altta Yatan Nedenidir KKH leri kompleman atağından bir terminal kompleman inhibitörleri kalkanı tarafından korunurlar CD55 CD59 Bu koruyucu kompleman inhibitör kalkanı olmadan, PNH KKH ler tahrip edilir ve serbest Hb açığa çıkar Tromboz Böbrek yetersizliği Pulmoner hipertansiyon Sağ kalım üzerinde anlamlı etki CD55 Sağlam RBC Kompleman aktivasyonu CD59 Hemoliz Tahrip edilen KKH Serbest Hb Karın ağrısı Dispne Disfaji (ağrılı yutma) Bitkinlik Hemoglobinüri Morbidite üzerinde anlamlı etki Anemi Erektil disfonksiyon Parker C et al. Blood 2005;106: ; Brodsky R. In: Hematology Basic Principles and Practice. 4th ed. 2005;419-27;Rother RP et al. JAMA 2005;293: ; Socié G et al. Lancet 1996;348:573-7; Hill A et al. Br J Haematol 2007;137:181-92; Lee JW et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2): , abs 0505; Lee JW et al. Haematologica 2010;95(Suppl 2):206, abs 0506; Hill A et al. Br J Haematol 2010;149:414-25; Hillmen P et al. Am J Hematol 2010;85:553-9

15 PNH Tanısı Klinik dışa vurum şekli değişken Akla gelmezse tanı konulması güçtür

16 Hemolizin Sık Görülen Belirtileri Altta yatan Katastrofik Sonuçların Oluşturduğu Tehdit konusunda uyarır Karın ağrısı Disfaji Dispne Bozulmuş QoL Yorgunluk Hemoglobinüri Erektil Disfonksiyon Anemi DVT Böbrek Yetmezliği Karaciğer Yetmezliği Kronik böbrek Hastalığı Kalp Fonksiyon Bozukluğu İnme/ TİA İskemik Bağırsak Pulmoner Hipertansiyon 16 AdBoard Master_Sept 14, 2010

17 1. Hillmen P et al. N Engl J Med 1995;333:1253-8; 2. Meyers G et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:abs 3683; 3. Hill A et al. Br J Haematol 2010;149:414-25; 4. Hillmen P et al. Am J Hematol 2010;85:553-9; 5. Luzzatto L, Gianfaldoni G. Int J Hematol 2006;84:104-12; 6. Parker C et al. Blood 2005;106: Tanı konmasının gecikmesi 1 ile 10 yıldan fazla sürebilir 1 Klinik bulgular ve semptomlar İnsidans(%) Tromboz %39 1 Dispne %66 2 Pulmoner hipertansiyon %47 3 Kronik böbrek hastalığı %65 4 Karın ağrısı %57 2 Anemi %100 e kadar 5 Bitkinlik, yaşam kalitesinde azalma %96 2 Başvuru zamanında hemoglobinüri %26 6 Disfaji %41 2 Erektil disfonksiyon %47 2

18 PNH & Laboratuvar Orta-ağır derecede anemi Trombositopeni ve granülositopeni (Pansitopeni) PY: normal olabilir, bazen polikromazi ve hipokromi, sferositoz Direkt coombs testi (-) Kİ: hipoplazik olabileceği gibi hipersellüler de olabilir. Demir deposu azalmıştır. Eritroid hiperplazi ve eritroid seri gelişimi tipik olarak normoblastiktir

19 PNH & Laboratuvar Serum LDH yüksek Serum haptoglobin düzeyleri azalmış Hemosiderinüri (+) Hbüri genellikle geceleri olur ve sabah idrar rengi koyulaşır

20 PNH Ölümcül bir hastalık mı?

21 Sağkalım

22 Sağ Kalan Hastalar (%) PNH li 80 hastada Tanı Zamanından sonra İstatistiksel Sağ Kalım Yaş ve cinsiyet eşleştirilmiş kontroller PNH Hastaları Tanıdan Sonra Geçen Yıl

23 35% of patients with PNH die within 5 years of diagnosis

24 Tromboz

25 PNH da Trombozun Özellikleri Tipik ve atipik bölgelerde meydana gelebilir DVT veya PE en yaygınıdır 1 Budd-Chiari ve dermal 2,3 Hem venöz hem de arteriyel alanlar TE olayların %39 u arteriyel alanlarda meydana gelir 4 Abdominal ağrı TE yi öngörür kat artmış risk 1. Hillmen et al. Blood. 2007;110:12: Borowitz MJ et al. for International Clinical Cytometry Society. Part B Clin Cytometry. 2010; 78B: Parker C et al. Blood. 2005; 106(12): Lee JW et al. Hematologica (s2): Abstract #505.

26 Odds ratio Odds Ratio Hemoglobinüri, Dispne, Göğüs ağrısı ve Karın ağrısı TE Habercisidir 1,2 4 3,5 3, ,5 2,5 2 2 *** Karın ağrısı Ab Pain Göğüs ağrısı Güney Kore Ulusal Kayıtları * * Dispne * Göğüs ağrısı Dispne Hb üri Hemoglobinüri 1,5 1, ,5 0,5 0 0 Symptoms Predictive of TE in PNH Patients PNH Hastalarında TE yi Öngören Semptomlar *P < 0.05; ***P < Lee JW et al. Hematologica 2010;95(s2):abstract Lee JW et al. Hematologica 2010;95(s2):abstract

27 Risk Oranı PNH ve Tromboz 8 7 6, PNH Hastaları (n=43) TE bir mortalite prediktörüdür (Risk oranı 6.99; %95 CI ; p<0.0001) TE hastalarının % 21 i PNH tanısından önce bir TE ile gelmiştir Güney Kore Ulusal Kaydı Lee JW et al. Hematologica (s2): Abstract #505 and 506.

28 Görece Risk *ABD popülasyonunda 1. De Stefano V et al. Semin Thromb Hemost. 2006;32(8): De Stefano V et al. Haematologica. 2002;87(10): Hill A, et al. Blood. 2006;108(11): 290a. Abstract Relative risk calculated based on 1/1,00 in general population as reported in De Stefano V et al. Haematologica. 2002;87(10): Kalıtımsal Hiperkoagülabilite Durumları karşısında PNH da VTE İnsidansı ve Görece Risk PNH 4 AT Yetmezliği 2 PS Yetmezliği 2 PC Yetmezliği 2 PT Faktör V 2 Mutasyonu 2 % Genel Popülasyon Her yıl beklenen VTE li Hastalar* PNH hastaları, VTE açısından herediter trombofili durumlarından daha yüksek riske sahiptir

29 PNH da Tromboz: Ölümün Yaygın ve Sık Nedeni Hastaların % 40 ı klinik trombotik olaylar yaşar 1 Ölümün önde gelen nedeni 2 Ölümlerin % inden sorumludur 1 İlk trombotik olay ölümcül olabilir 1,3 İlk TE ölüm riskini 5 ila 10 kat artırır 1 TE ye kadar geçen ortanca süre tanıdan itibaren yıldır 4 1. Hillmen et al. Blood 2007; 110: International PNH Group et al. Blood. 2005;106(12): Audebert HJ et al. J Neurol. 2005;252: De Latour. Blood. 2008; 112:

30 %, MRI ile Tromboz Kanıtı Bulunan Hastalar Hastaların % 60 ında MRI ile elde edilen Tanısı Konulmamış Tromboz Kanıtı bulunur 70% 60% 60% 50% 40% 30% 20% 10% (n=10) 0% PNH Hastaları Hastaların % 50 si varfarinle primer antikoagülan profilaksisi almaktadır Ortalama yaş = 32 ; Ortanca hastalık süresi = 2 yıl (n=10) Hill et al. Blood. 2006;108:Abstract 979.

31 Pulmoner Hipertansiyon

32 PNH ve Pulmoner Hipertansiyon Hemoliz hemoglobinin hücre dışına salınması ve pulmoner hipertansiyona yol açan NO tüketimi ile sonuçlanır Kardiyak doppler ile kanıtlandığı üzere, hastaların % 43 ünde hafif ila orta şiddetli ve % 7 sinde şiddetli pulmoner hipertansiyon Yüksek NT-proBNP 160 pg/ml 1, Hill ve meslektaşları Br J Haematol May;149(3): Hill ve meslektaşları Br J Haematol. 2006;133 (suppl 1):119:Abstract Hill ve meslektaşları Blood. 2006;108(11): Abstract 979.

33 Böbrek

34 DAMAR LÜMENİ Adapted from: Rother RP et al. JAMA. 2005;293: ; Greer JP, Wintrobe MM. In: Wintrobe's Clinical Hematology. 12th ed. Greer JP, Foerster J, Rodgers G, et al, eds. Lipp Will&Wilk Hücre içindeki Oksihemoglobin Hemoliz Dimerler 2 Eritrosit Hücre dışı Hemoglobinin (Hgb) ve Hem molekülünün atılması Nitrik Oksit Yakalama NO NO NO NO NO 2NO Methemoglobin Afferent arteriol Glomerül Efferent arteriol Proksimal Kıvrımlı Tübül Distal Kıvrımlı Tübül 3 Hemosiderin birikimi İntravasküler hemoliz ve serbest hemoglobinin (hgb) 1 salınması Niktrik oksitin yakalanması - vazokonstriksiyon - 2 GFR Fazla hemoglobin böbrek glomerüllerinden süzülür aşırı hemosiderin birikimi 3 Mikrovasküler tromboz Vazokonstriksiyon- GFR Tübül hücrelerinin iş yükündeki artış sonucu idrarda 434 hemosiderin görülmesi hemoglobinüri Kollektör Kanal 4 Hemosiderinüri & Hemoglobinüri

35 PNH ve Böbrek PNH hastalarının yaklaşık % 8-18 inde ölüm nedeni olarak böbrek yetmezliği tanımlanmıştır 1,2 GFR<60 ml/dk veya böbrek yetmezliği öyküsü, PNH hastalarında yaşam süresinde kısalmayı öngörür 3 (O.R. 3.6; %95 CI [ ], p=0.002) PNH da Böbrek yetmezliği prevalansı normal populasyondan 6.6 kat daha fazla bildirilmiştir 1,3 1. Nishimura JI, et al. Medicine. 2004;83: Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85: Data on File Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. N Engl J Med. 2006;354:

36 Hastaların Oranı (%) Hastaların % 64 ü Klinik Kronik Böbrek Hastalığı (KBH) Sergiler ,1 35, , Evre 3-5 KBH (n=40) Evre 1-2 KBH (n=84) KBH Yok (n=69) Minimal (0-1) transfüzyon öyküsü olan hastaların % 59 u (n=22) KBH a sahipti 36 Hillmen P et al. Am. J. Hematol. 2010; 85:

37 Klonalite PNH Klonal bir hastalıktır Hastaların %5 inde AML ve aplastik anemi gelişilebilir

38 PNH Ölümcül bir hastalık mı?

39 Tedavi

40 Destek Tedavisi Transfüzyon Folik asit Steroid Antikoagülanlar PNH da destekleyici tedavi semptomların giderilmesinde yararlıdır ama progresyon, morbidite veya mortaliteyi iyileştirmez Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123-8; 2. Parker C et al. Blood 2005;106: ; 3. Brodsky RA. Blood 2009;113:6522-7

41 Terminal Proksimal Eculizumab Terminal Komplemanı Blok Eder Kompleman Mekanizması Eculizumab C3 C3a C5 e yüksek afiniteyle bağlanır C3b C5 C5b C5a Membran Saldırı Kompleksi PNH da Hemolizin Nedeni Terminal kompleman- C5a ve C5b-9 aktivitesi bloke Komplemanın proksimal fonksiyonları sağlam kalır Zayıf anafilatoksin İmmün kompleks klirensi Mikrobiyal opsonizasyon 41

42 Eculizumab 2 fazlı doz şemasında uygulanır 1 Tedavi Öncesi İndüksiyon Dönemi İdame Dönemi* İndüksiyon tedavisinden 2 hafta önce: Neisseria meningitidis aşısı Hafta her iki haftada bir Eculizumab dozu 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 900 mg x 900 mg x 900 mg dakikada intravenöz eculizumab infüzyonu Neisseria meningitidis e karşı aşı gereklidir * ± 2 gün içinde uygulama 1. SOLIRIS SmPC: SOLIRIS (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Europe SAS 2007

43 Eculizumab tedavisinden ne beklemeli? 1 haftada Hemolizde azalma (LDH ile ölçülür) 1,2 3 haftada QoL iyileşmesi 1,2 Bitkinlikte azalma 1,2 2 6 ay arasında Transfüzyon sıklığında azalma 1 Hemoglobin düzeyinde stabilizasyon 1 >6 ay QoL iyileşmesinde devamlılık 3 LDH düzeyleri normalin üst sınırında korunur 1 Bitkinlikteki iyileşmede devamlılık 2,3 Transfüzyon sıklığında azalmada devamlılık 2,3 Hemoglobin düzeyinin stabilizasyonunda devamlılık 1 Trombotik olay insidansında azalma 4 1. Hillmen P et al. N Engl J Med 2006;355: ; 2. Brodsky RA et al. Blood 2008;111:1840-7; 3. Socié G et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007;110:abs 3672; 4. Hillmen P et al. Blood 2007;110:4123-8

44 ÖZETLE; Ne zaman PNH araştırmalı? Coombs negatif hemolitik anemi Hemoglobinüri Aplastik anemi RA-MDS *NCCN 2014 MDS kılavuzu* Açıklanamayan sitopeniler Açıklanamayan / Atipik TE

45 Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri Paroksismal değildir Semptom bulunmasa bile, hemolizin yıkıcı ilerleyişi devam eder Noktürnal değildir PNH daki hemolizin belirlenmesi zordur ve günün 24 saati sabit şekilde bulunur Hemoglobinüri daha düşük yaygınlıkta görülen bulgudur Hastaların ¾ ü hemoglobinüri olmadan gelir

46