ANTİKOAGÜLAN KULLANAN HASTALARA DİŞ HEKİMLİĞİNDE YAKLAŞIM

Transkript

1 T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı ANTİKOAGÜLAN KULLANAN HASTALARA DİŞ HEKİMLİĞİNDE YAKLAŞIM BİTİRME TEZİ Stj.Dişhekimi Fatih AKYÜZ Danışman Öğretim Üyesi: Doç.Dr.Ayşe EROL İZMİR-2014

2 ÖNSÖZ Meslek hayatımızda klinik uygulamalar sırasında bize yardımcı olacak Antikoagülan Kullanan Hastalara Diş Hekimliğinde Yaklaşım konulu mezuniyet tezi çalışmamda beni yönlendiren ve yardımcı olan saygıdeğer hocam Doç. Dr. Ayşe Erol a teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca bana destek olan aileme de teşekkür ederim. İZMİR, 2014 Stj. Dişhekimi Fatih Akyüz 2

3 İÇİNDEKİLER Sayfa 1. GİRİŞ VE AMAÇ HEMOSTAZ VE PIHTILAŞMA ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR PARENTERAL ANTİKOAGÜLANLAR İndirekt Trombin İnhibitörleri Direkt Trombin İnhibitörleri ORAL ANTİKOAGÜLANLAR K Vitamini Antagonistleri Oral Direkt Faktör Xa İnhibitörleri Oral Direkt Trombin İnhibitörleri ANTİKOAGÜLAN İLAÇ KULLANAN HASTALARA YAKLAŞIM SONUÇ KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ

4 1. GİRİŞ VE AMAÇ Yaşlı nüfusun artmasıyla kalp hastalığı ve felç gibi kronik hastalıklar ortaya çıkmakta ve bu hastalıklarda tromboembolinin önlenmesi için antitrombotik tedavi gerekmektedir. Atrial fibrilasyon ve diğer kalp aritmileri, venöz tromboembolizm, akut koroner sendrom ve miyokard infarktüsü, pulmoner hipertansiyon, prostetik kalp kapakçığı ve kapakçık rahatsızlıkları antitrombotik tedavinin uygulandığı bazı hastalıklar arasında yer almaktadır. Antitrombotik ilaçlar antikoagülanlar, antitrombositikler ve fibrinolitikler şeklinde sınıflandırılmaktadır (Tablo 1). Antikoagülan kullanan hastalar diş hekimlerinin günlük pratiklerinde karşılaştıkları hasta popülasyonu içinde yer almaktadır. Antikoagülan ilaçların sınıflandırılması referans kitaplarda farklılıklar gösterebilmektedir. Biz bu tezde antikoagülanları uygulama yerine göre iki gruba (oral ve parenteral) ayırdıktan sonra her grubu etki mekanizmalarına göre alt gruplar oluşturarak sınıflandırdık. Yaygın olarak kullanılan antikoagülan ilaçlar ile istenen tedavi etkisini elde etmek ve hem aşırı antikoagülan (kanamaya yol açar) hem de yetersiz antitrombotik (tromboz meydana gelir) etkiyle ilişkili olumsuz etkileri en aza indirmek için doğru monitorizasyonla doz ayarlaması gerekmektedir. Oral antikoagülan dozunun azaltılmaması cerrahi tedavi uygulanacak hastalar (ör.diş çekimi) için yüksek risk teşkil edebilir. Bununla birlikte ilaç seviyelerini azaltmak da hastada tromboembolizm riskini arttırabilir. Böyle durumlar bir dizi yönetim kurallarının ortaya konması ihtiyacını doğurur. Güncellenen araştırma

5 verileri ve klinik deneyimler sonucunda birtakım görüşler ortaya konmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalardan bazıları antikoagülanların kesilmesini veya dozunun azaltılmasını ya da diş çekimi öncesi terapötik uluslararası normallenmiş oran (INR) seviyesi sağlanacak şekilde heparinle değiştirilmesini önermemekte, kanamayı kontrol altına almak için antifibrinolitik ajanlar gibi lokal önlemlerin uygulanması üzerinde durmaktadır. Bazı çalışmalarda ise, operasyondan önce kısa bir dönem için subterapötik INR seviyelerinin korunması (INR<2) için müdahaleden önceki günlerde OAK ın kesilmesi veya azaltılmasını tavsiye eden protokoller vardır (1, 2). Bu tezde diş hekimliği günlük uygulamalarına katkıda bulunabilmek amacıyla güncel literatür desteğinde antikoagülan ilaçlar ve antikoagülan tedavi alan hastalara yaklaşım hakkında genel bilgi verilmektedir. 2

6 Tablo 1. Antitrombotik ilaçların sınıflandırılması (3) Antitrombotik ilaç kategorileri Genel isimler ve alt grupları Yorumlar A. Antitrombositikler COX-1 inhibitörü: Aspirin ADP reseptör inhibitörü: Klopidogrel, Prasugrel, Tikagrelor Gp IIb/IIIa inhibitörü: Absiksimab, Eptifibatid, Triofiban Fosfodiesteraz inhibitörü : Dipiridamol Kanama süresi klinik sorun yaratmaksızın uzamıştır. Gp IIb/IIIa inhibitör: Yalnızca intravenöz kullanımı *NSAİİ lerle birlikte alınması kanamayı arttırır İlaç kesildiğinde rebound etki görülebilir Dipiridamol aspirinle birlikte kullanılır Dipiridamol yalnızca diğer antitrombositler uygun değilse kullanılır. B. Antikoagülanlar: I. K Vitamini antagonistleri (Faktörlerden II, VII, IX, X u inhibe ederler) II. Faktör Xa inhibitörleri III. Direkt trombin inhibitörü C. Trombolitik ilaçlar Varfarin, Kumarin, Dikumarol, Fenprokumon, Asenokumarol Heparin grubu Rivaroksaban Dabigatran Doku plazminojen aktivatörü (tpa) 1. Alteplaz(tPA) 2. Tenekteplaz (tpa) 3. Reteplaz (tpa) Streptokinaz Ürokinaz Lokal hemostaz önlemleri ile kullanıma devam edilebilir. Operasyondan iki üç gün önce kesilebilir. Reçeteyi yazan hekime danışın. Pekçok ilaç ve besinlerle etkileşim gösterirler İlaç kesildiğinde rebound etki görülebilir Heparine bağlı trombositepeni Rivaroksaban için antidot yoktur Antidotu yoktur. Kontrendikasyonları: Yaş >75 Renal disfonksiyon Kanama eğilimi Kısa süreli kullanımlar Parenteral yoldan kullanılırlar * NSAİİ: Nonsteroidal antiinflmatuar ilaçlar 3

7 2. HEMOSTAZ VE PIHTILAŞMA Hemostaz, kanın akışkanlığını sürdüren, damar zedelenmesini onaran, ve hayati organlara yetersiz kan dağılımından ve trombozdan (damarın tıkanması) kaçınarak kan kaybını sınırlayan iyi düzenlenmiş dinamik bir süreçtir. Aşırı şekilde kanama veya tromboz şeklinde gerçekleşebilecek olan iki uç durumda da hemostatik mekanizma bozulur. Düzensiz hemostazın genel sebepleri kalıtsal veya pıhtılaşma sürecinde elde edilen hasarlar ve bir enfeksiyon veya kanserin ikincil etkisini kapsar. Pıhtılaşma (Koagülasyon) Mekanizması Kan damarlarını kaplayan vasküler endotelyal hücre katmanının bir antikoagülan fenotipi vardır. Dolaşan trombositler ve pıhtılaşma faktörleri normalde bu tabakaya belli bir dereceye kadar yapışmazlar. Vasküler hasarlarda endotelyal hücre katmanı hızlıca daha prokuagülan bir fenotip olarak sonuçlanan değişiklikler serisinden geçer. Hasarlar, kollajen ve von Willebrand faktörü gibi reaktif subendotelyal matriks proteinlerini açığa çıkarır. Bunlar da trombosit yapışması ve aktivasyonuna, vazokonstrüktörler ile trombosit aktive eden moleküllerin sentez ve salınımınına sebep olur. Böylece, tromboksan A 2 (TXA 2 ) trombositlerdeki araşidonik asitten sentez edilir ve bir trombosit aktivatörü ve potansiyel vazokonstrüktör moleküldür. Trombosit granüllerden salgılanan ürünler, trombosit agregasyonunun güçlü bir uyarıcısı olan adenozin difosfat (ADP) ve agregasyon ve vazokonstrüksiyonu stimüle eden serotonindir (5-HT). Trombositlerin aktivasyonu 4

8 α IIb β III integrin (IIb/IIIa) reseptöründe konformasyonel değişikliğe sebep olur ve o reseptörün fibrinojen ile bağlanmasını sağlar. Bu bağlanma bitişik trombositlerin birbirine bağlanması, böylece onların çökmesi ve trombosit tıkacının oluşması ile sonuçlanır. Eş zamanlı olarak, koagülasyon sistemi basamak basamak aktive edilir ve trombin üretimi ve fibrin pıhtısı oluşumu ile trombosit tıkacının stabilleşmesi sağlanır. Kanama bozuklukları tanısında hemostatik mekanizma bilgisi önemlidir. Primer trombosit tıkacı defektleri bulunan hastalarda (primer hemostazdaki defektler, trombosit fonksiyon defektleri ve von Willebrand hastalığı) yaralanmayla birlikte tipik olarak yüzeyde (gingiva, deri ve ağır menstrüyel kanamaları) kanamalar görülür. Bunun aksine, pıhtılaşma mekanizmasında defektler (ikincil hemostaz, örneğin hemofil A) bulunan hastalar derin dokularda (eklem, kas, periton arkası) kanamaya meyillidir ve çoğunlukla herhangi bir sebep olmadan ve tahmin edilemez şekilde gerçekleşir (4). Trombosit, normal hemostazın ve tromboembolik hastalığın merkezindedir ve birçok tedavinin hedefindedir. Trombositten zengin trombüs (beyaz trombüs) arterler çevresinde daha yüksek bir akış hızı ve kayma kuvvetine neden olur. Oklüzif arteryal trombüs, ekstremitelerin veya hayati organların aşağı yönlü iskemisine yol açarak sebep olup uzuv ampütasyonu veya organ yetmezliği ile sonuçlanabilen ciddi hastalıklara neden olur. Venöz pıhtılar fibrin yönünden daha zengin olma eğilimindedir, yüksek sayıda hapsedilmiş kırmızı kan hücrelerini içerir ve patolojik olarak kırmızı trombüs olarak tanımlanır. Venöz trombüs etkilenen ekstremitede şiddetli şişliğe ve ağrıya sebep olur, ancak en çok korkulan sonucu pulmoner embolizmdir. Bu durum, pıhtının bir parçasının veya tümünün derin venöz dolaşımdaki yerinden kopup, bir embolüs olarak kalbin sağ tarafından pulmoner 5

9 arteriyel dolaşıma girmesiyle oluşur. Büyük pulmoner arteriyelin ani oklüzyonu akut sağ kalp yetmezliğine ve ani ölüme neden olabilir. Ek olarak, tıkalı pulmoner arterin distalinde akciğer iskemisi veya infarktüsü gelişebilir. Bu gibi emboliler genellikle alt ekstremitelerin proksimalinde veya pelvisin derin venöz sistemlerinden kaynaklanmaktadır. Tüm trombüsler karma olmasına karşın, arteriyel trombüste trombositler, venöz trombüste fibrin lifleri baskındır (4). Pıhtılaşma Kaskadı Kan, çözünür fibrinojenin trombin enzimi sayesinde çözünmez fibrine transformasyonu ile pıhtılaşır. Dolaşımdaki bazı proteinler sınırlı proteolitik reaksiyonlar serisi ile belirli bir sıra içinde etkileşir (Şekil 1). Her adımda, proenzim halindeki bir pıhtılaşma faktörü sınırlı proteolizden geçer ve aktif bir proteaz olur (Örneğin, faktör VII faktör VIIa ya dönüştürülür). Her proteaz faktörü bir sonraki pıhtılaşma faktörünü aktive eder ve trombin oluşumuna katkıda bulunur (faktör IIa). Bu faktörlerden bazıları ilaç tedavisi hedefleridir. Trombinin hemostazda merkezi bir rolü vardır ve birçok fonksiyona sahiptir. Pıhtılaşmada trombin proteolitik bir şekilde fibronojenden küçük peptitleri ayırır ve fibronojenin polimerize olmasını ve fibrin pıhtısını oluşturmasını sağlar. Trombin ayrıca birçok yukarı yönde pıhtılaşma faktörünü aktive eder, daha çok trombin oluşmasını sağlar ve fibrin polimeri birbirine bağlayan ve pıhtıyı stabilize eden bir transaminaz olan faktör XIII ü aktive eder. Trombin potansiyel bir trombosit aktivatörü ve mitojendir. Trombin ayrıca pıhtılaşma tepkisini azaltan C proteini yolunu aktive ederek antikoagülan etkiler gösterr. Bu nedenle, normal şartlar altında tromboz ve aşağı yönlü iskemi olmaksızın ortaya çıkan vasküler hasara karşı olan 6

10 tepkinin karmaşık ve ince ayrıntısına kadar düzenlenmiş bir süreç olduğu açıktır. Bu tepki orantılı ve geri dönüşlü bir tepkidir. Neticede vasküler yeniden modelleme ve onarım, sessizce dinlenen antikoagülan endotelyal hücre fenotipine dönmesiyle ile oluşur (4). İntrensek yol Ekstrensek yol Şekil 1. Koagülasyon evreleri (3) 7

11 Pıhtılaşmanın Başlatılması: Doku Faktörü-VIIa Kompleksi Vücutta kanın pıhtılaşmasının asıl başlatıcısı doku faktörü (TF)-faktör VIIa yoludur (Şekil 1). Doku faktörü damarın dışında hazır bir şekilde eksprese edilen ancak normalde damarların içerisinde aktif form halinde eksprese edilmeyen bir transmembranal proteindir. Doku faktörünün hasarlı endotele veya damar dışına çıkmış kana maruz kalması TF yi faktör VIIa ya bağlar. Bu kompleks, daha sonra X ve IX faktörlerini aktive eder. Xa faktörü, Va faktörü ile birlikte protrombinin (faktör II) trombine (faktör IIa) dönüşümünü katalize eden aktive hücre yüzeyi üzerindeki protrombinaz kompleksini oluşturur. Trombin, sonrasında yukarı yönelik pıhtılaşma faktörlerini öncelikle faktör V, VII ve XI yi aktive eder, ve trombin üretiminin amplifikasyonuna yol açar. TF-faktör VIIa katalizeli Xa faktörünün aktivasyonu, doku faktörü yolu engelleyicisi (TFPI) tarafından düzenlenir. Bundan dolayı TF-VIIa tarafından faktör X in Xa ya başlangıç aktivasyonunun sonrasında pıhtının daha fazla yayılması esas yol faktörleri VIII ve IX aracılığıyla trombin amplifikasyonu geri bildirimi tarafından gerçekleştirilmektedir (Bu durum yetersiz faktör VIII ve IX e sahip hastaların, sırasıyla hemofili A ve hemofili B, neden daha yüksek bir kanama düzensizliğine sahip olduklarına bir açıklamaktadır) (4). İn vivo gerçekleşen pıhtılaşma mekanizması solüsyonda ortaya çıkmaz, ancak fosfatidilserin gibi anyonik fosfolipitleri eksprese eden aktive hücre çeperlerinde lokalizedir ve anyonik fosfolipitler ve pıhtılaşma faktörlerinin γ-karboksiglumatik asit kalıntılarını birbirine bağlayan Ca +2 aracılık eder. Bu, etilenediamin tetraasetik asit (EDHA) veya sitrat gibi kalsiyum şelatörlerin kullanımının arkasındaki esas olup, test tüpündeki kanın pıhtılaşmasını önlemektedir. 8

12 Antitrombin (AT) bir endojen antikoagülandır ve serin proteaz inhibitör (serpin) ailesinin bir üyesidir; serin proteazları olan IIa, IXa, Xa, XIa ve XIIa yı inaktive eder. Endojen koagülanlar olan protein C ve protein S, pıhtılaşma kaskadını Va ve VIIIa kofaktörlerinin proteolizi ile azaltmaktadır. Evrimsel bir bakış açısından, faktör V ve VIII in serin proteazların tripsin benzeri ortak atadan geliyor olması gibi, ortak bir gen ile bağlantılı olarak özdeş domain yapısına ve kayda değer bir homolojiye sahip olmaları ilgi çekicidir. Bundan dolayı, TF-VIIa başlatma kompleksi, serin proteazlar ve kofaktörlerin hepsi kendilerine özgü nesil bazlı azaltma mekanizmasına sahiptir. Doğal antikoagülanlardaki defektler venöz tromboz riskini arttırır. Doğal antikoagülan sisteminde en yaygın görünen defekt, faktör V (faktör V Leiden) mutasyonudur. Bu durum C ve S mekanizması tarafından inaktivasyona bir direnç olarak sonuçlanır (4). Fibrinoliz Fibrinoliz, fibrin spesifik proteaz olan plazmin tarafından fibrin parçalanması sürecinin adıdır. Fibrinolitik sistem pıhtılaşma sistemine, serin proteaz plazminin prekürsör formunun plazminojen inaktif formunda dolaşımda bulunması bakımından benzerdir. Hasara tepki olarak, endotelyal hücreler doku plazminojen aktivatörü (t- PA) yı sentezler ve bu şekilde plazminojeni plazmine dönüştürürler. Plazmin, trombüsü yeniden modeller ve fibrinin proteolitik parçalanması sayesinde genişlemesini engeller. Hem plazminojen hem de plazmin, fibrin pıhtısı üzerinde açığa vurulmuş lizinlere bağlayan özel protein domainlerine sahiptir ve fibrinolitik sürece pıhtı özgünlüğünü uygulamaktadır. Pıhtı özgünlüğü sadece t-pa nın fizyolojik 9

13 seviyelerinde gözlemlenmektedir. Trombolitik terapilerde kullanılan t-pa nın farmakolojik seviyelerinde, pıhtı özgünlüğü kaybedilip kanama riskini arttıran sistemik litik durum oluşturulmuş olur. Pıhtılaşma kaskadınde olduğu gibi, fibrinolizin negatif regülatörleri vardır: Endotelyal hücreler t-pa yı engelleyen plazminojen aktivatör inhibitörünü (PAI) sentezler. Ek olarak, α 2 antiplazminin kanda yüksek konsantrasyon ve fizyolojik durum altında dolaşımda bulunması pıhtıya bağlı olmayan tüm plazminleri hızlıca inaktif eder. Ancak, plazminojen aktivatörlerinin terapötik dozları ile bu düzenleyici sistemin üstesinden gelinmektedir (4). Eğer koagülasyon ve fibrinolitik sistemler patolojik olarak aktive edilirse, hemostatik sistem kontrolden çıkabilir ve genel bir intravasküler pıhtılaşma ve kanamaya yol açabilir. Bu sürece disemine intravasküler koagülasyon (DIC) adı verilmektedir ve ciddi doku hasarı, ileri düzey kanserler, plasenta dekolmanı, konsepsiyon ürünlerinin kalıntıları gibi obstetrik acil olaylar veya bakteriyal sepsis gibi tehlikelerinin ardından görülebilir. DIC tedavisi, altta yatan hastalık sürecini kontrol etmek şeklindedir. Bu eğer mümkün olamazsa, DIC çoğunlukla ölümcüldür. Fibrinolitik sistemin regülasyonu tedavilerde faydalıdır. Trombotik hastalıkta fibrinoliz artırımı etkili bir tedavi şeklidir. Doku plazminojen aktivatörü, ürokinaz ve streptokinaz fibrinolitik sistemi aktive edebilir. Diğer taraftan, fibrinolizin azaltılması pıhtıları lisizden korur ve hemostatik yetmezliğe bağlı kanamayı azaltır. Aminokaproik asit klinikte yaralı olan bir fibrinoliz inhibitörüdür. Heparin ve oral antikoagülan ilaçlar fibrinolitik mekanizmayı etkilemez (4). 10

14 3. ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR İdeal antikoagülan ilaçlar patolojik trombozu engeller ve reperfüzyon sınırlarken vasküler hasara normal bir tepki vermeye ve kanamayı engellemeye izin verir. Teorik olarak, bu durum pıhtı gelişiminin ikincil intrensek yolağının yayılma fazının azaltılması ile birlikte pıhtılaşma mekanizmasının TF-VIIa başlangıç fazının korunmasıyla başarılır. Elimizde böyle bir ilaç bulunmamaktadır; tüm antikoagülan ve fibrinolitik ilaçların başlıca toksisite etkisi yüksek bir kanama riskidir PARENTERAL ANTİKOAGÜLANLAR İndirekt Trombin İnhibitörleri Bu gruptaki ilaçlar ayrı bir protein olan antitrombin ile olan etkileşimleri neticesinde antitrombotik etki gösterdikleri için İndirekt Trombin İnhibitörleri olarak adlandırılırlar. Fraksiyone olmayan heparin (UFH), düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH) ve sentetik pentasakkarid fondaparinuks antitrombin ile birleşir ve onun faktör Xa inaktivasyonunu artırır. Fraksiyone olmayan heparin ve daha düşük derecede LMWH de antitrombinin trombin inaktivasyonunu artırır (4). 11

15 Heparinin Kimyasal yapısı ve Etki Mekanizması Heparin, sülfat ile mukopolisakkaridin heterojen karışımıdır. Endotelyal hücre yüzeylerine ve birçok plazma proteinine bağlanır. Biyolojik aktivitesi endojen antikoagülan antitrombine bağlıdır. Antitrombin pıhtılaşma faktörü proteazları, özellikle trombin (IIa), IXa ve Xa yı, onlarla ekimolar sabit kompleksler kurarak engeller. Heparin yokluğunda, bu reaksiyonlar yavaştır; heparin varlığında ise 1000 kata kadar hızlanır. Ticari heparin moleküllerinin yalnızca üçte bir kadarının hızlandırıcı etkisi bulunmaktadır, çünkü geriye kalanlar antitrombine bağlanacak yüksek afinite gösterebilecek özgün pentasakkaridten yoksundur. Aktif heparin molekülleri antitrombine sıkıca yapışır ve inhibitörde konformasyonel bir değişimi sağlarlar. Antitrombinin konformasyonel değişimi proteazlar (aktive pıhtı faktörleri) ile daha hızlı bir etkileşimi sağlar. Heparin, tüketilmeden antitrombin proteaz reaksiyonunda bir kofaktör olarak fonksiyon gösterir. Bir kez antitrombin proteaz kompleksi kurulduğunda heparin hiç bozulmamış bir şekilde daha çok antitrombine bağlanması için gönderilir (4). Ticari fraksiyone olmayan heparinin antitrombin bağlanma bölgesi D- glukozamin-l-idüronik asit ve D-glukozamin-D-glukuronik asitten oluşan tekrarlayan sülfatlı disakkaritlerden oluşmaktadır. Antitrombine yüksek afinite gösteren yüksek molekül ağırlıklı (HMW) heparin fraksiyonları, tüm üç faktörü, özellikle trombin ve faktör Xa yı inhibite ederek kan pıhtılaşmasını önemli derecede engelleyebilmektedir. Fraksyione olmayan heparin ,000 dalton arasında değişen bir moleküler ağırlığa sahiptir. Aksine, daha kısa zincirli düşük moleküler ağırlıklı (LMW) heparin fraksiyonları aktive X faktörünü engeller, ancak trombin 12

16 üzerinde HMW türünden daha düşük bir etkiye sahiptir. Bununla beraber birçok çalışmada enoksaparin, dalteparin ve tinzaparin gibi LMW heparinlerin birkaç tromboembolik durumda etkili olduğu gösterilmiştir. Aslında, bu LMW heparinleri, fraksiyone olmayan heparin ile karşılaştırmak gerekirse aynı etkililiktedir, subkütanöz enjeksiyonu daha yüksek biyoyararlınıma sahiptir ve daha az sıklıkta doz gereksinimi sağlamaktadır (Günde bir veya iki doz yeterlidir). Ticari heparin farklı moleküler ağırlıktaki moleküller ailesinden oluştuğu için heparin preparatının konsantrasyonu ile koagülasyon üzerindeki etkisinin korelasyonu zayıftır. Bundan dolayı UFH biyodeneme ile standartlaştırılmıştır. Heparin sodyum miligramında en az 120 ünite içermelidir. Heparin genellikle sodyum tuzu olarak kullanılmaktadır, ancak heparin kalsiyum da aynı derecede etkilidir. Heparin lityum tuzu kan örnekleri için antikoagülan olarak in vitro kullanılmaktadır. Ticari heparin domuz intestinal mukozası ve sığır akciğerinden elde edilmektedir. Enoksaparin normal heparin ile aynı kaynaklardan elde edilmektedir, ancak dozajı miligram olarak spesifiye edilmiştir. Dalteparin, tinzaparin ve danaparoid (heparan sülfat, dermatan sülfat ve kondroitin sülfat içeren bir LMW heparonoid) ise antifaktör Xa üniteleri olarak spesifiye edilmiştir. Heparin Etkisinin İzlenmesi Fraksiyone olmayan heparin alan hastalar için aktive parsiyel tromboplastin zamanının (aptt veya PTT) yakın izlenimi gereklidir. UFH seviyeleri de protamin titrasyonuyla (terapötik seviyeleri: 0,2-0,4 ünite/ml) veya anti-xa üniteleri olarak belirlenmektedir. LMW heparinlerin ağırlık bazlı dozajı normal renal fonksiyonlu hastalarda tahmin edilebilir farmokokinetik ve plazma seviyeleri sağlamaktadır. 13

17 Bundan dolayı, LMW heparin seviyeleri renal yetersizlik, obezite veya hamilelik gibi durumlar dışında genellikle ölçülmemektedir. LMW heparin seviyesi anti-xa üniteleri olarak belirlenebilmektedir. Verildikten 4 saat sonra belirlenen en üst terapötik seviyeler günde iki doz için 0,5-1 ünite/ml ve günde bir doz için yaklaşık olarak 1,5 ünite/ml olmalıdır (4). Heparin Toksisitesi Heparinin en büyük yan etkisi kanamadır. Bu risk özenli hasta seçimi, dozajın dikkatli kontrolü ve yakın izleme ile azaltılabilir. Yaşlı kadınlar ve renal rahatsızlığı bulunan hastalar hemorajiye daha yatkındır. Heparin hayvan orijinlidir ve alerjisi olan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır. Saç kaybında artış ve geri dönüşümlü saç dökülmesi rapor edilmiştir. Uzun süreli heparin tedavisi osteoporoz ve spontan kırıklara yol açabilmektedir. Heparin dokulardan lipoprotein lipaz salınımıyla postprandiyal lipeminin temizlenmesini hızlandırmaktadır ve uzun süreli kullanımı mineralokortikoid eksikliğine sebep olabilmektedir. Heparine-bağlı trombositopeni (HIT) sistemik bir hiperkoagüle durum olup en az 7 gün UFH ile tedavi gören hastaların %1-4 ünde görülmektedir. Cerrahi hastalarda risk daha büyüktür. Kritik bakım dışındaki pediatrik hastalarda ve hamilelerde daha az görüldüğü rapor edilmiştir. Heparine-bağlı trombositopeni riski sığır orijinli UFH ile tedavi edilen hastalarda domuz orijinliye göre daha çoktur ve özel olarak LMWH ile tedavi edilen hastalarda daha düşüktür. Heparine-bağlı trombositopenideki morbidite ve mortalite trombotik olaylar ile ilgilidir. Genellikle venöz tromboz görülür, ancak periferik veya merkezi damarların oklüzyonu nadir değildir. Eğer kalıcı kateter mevcut ise, o ekstremitede tromboz riski 14

18 daha fazladır. Deri nekrozu özellikle direkt trombin inhibitörü eksikliğinde varfarin ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Bunun sebebi ise yüksek seviyede prokoagülan protein varlığı ve aktif hiperkoagüle durumda görülen K vitaminine bağlı antikoagülan C proteininın akut tükenmesidir. Heparin alan tüm hastalar için sıradaki maddeler önemlidir: Trombosit sayımı periyodik şekilde yapılmalıdır; heparine karşı immün yanıt ile aynı zaman aralığında trombositopeni görülmesi durumunda heparine-bağlı trombositopeni şüphesiyle yaklaşılmalıdır; ve heparin alan bir hastada yeni tromboz oluşumu heparine-bağlı trombositopeni şüphesini arttırmalıdır. Heparine-bağlı trombositopeni görülen hastalar, heparinin kesilmesi ve direkt trombin inhibitörü veya fondaparinuks uygulanmasıyla tedavi edilir (4). Heparinin Kontrendikasyonları Heparin; HIT hastaları, ilaca karşı aşırı hassasiyet, aktif kanamalar, hemofili, önemli trombositopeni, purpura, aşırı hipertansiyon, intrakraniyal hemoraji, enfektif endokarditi, aktif tüberküloz, gastrointestinal bölgede ülser lezyonları, düşük tehdidi, viseral kanser ve ilerlemiş hepatik veya renal hastalıkta kontrendikedir. Yakın zamanda beyin, omurilik veya göz ameliyatı geçirmiş hastalar ve lomber ponksiyon veya bölgesel anestetik blok geçiren hastalarda heparin kullanımından kaçınılmalıdır. Plasental transferi olmamasına rağmen heparin gebe kadınlarda ancak gerçeten gerekliyse kullanılmalıdır (4). 15

19 İndirekt Trombin İnhibitörlerinin Uygulama ve Dozajı 0,2-0,4 ünite/ml (protamin titrasyonu ile) veya 0,3-0,7 ünite/ml (anti-xa üniteleri) şeklindeki heparin plazma konsantrasyonları venöz tromboz hastalarında pulmoner emboliyi genellikle engellemektedir. Bu konsantrasyon genel olarak en az 2-3 kat PTT ye denk gelmektedir. Ancak, heparin gözleminde PTT kullanılması problemlidir. Protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normallenmiş oran (INR) için standardize şema varken PTT için standardize şema bulunmamaktadır. Güncel olarak 300 den fazla belirteç-enstrüman kombinasyonu kullanılmaktadır ve 0,3-0,7 ünite/ml anti-xa aktivitesi elde etmek için gereken oranlar PTT kontrolüne kıyasla 1,6-6 kat arasında değişkendir. Bundan dolayı, eğer PTT gözlemleniyorsa, laboratuar yukarıda verildiği gibi protamine titrasyonu veya anti-xa aktivitesi ile terapötik aralığa gelen pıhtılaşma süresini saptamalıdır (4). Ek olarak, bazı hastalar faktör veya inhibitör eksikliği (kanama riskini arttırabilir) veya lupus antikoagülan (kanama riski ile alakası yoktur, ancak tromboz riski ile ilişkilendirilebilir) sebebiyle uzamış PTT alt sınırına sahip olabilir. Bu hastalarda PTT kullanarak heparin etkisini belirlemek çok zordur. Alternatif olarak heparin konsantrasyonunu belirlemek için anti-xa aktivitesi testi kullanılabilir. Bu yaklaşım heparin konsantrasyonunu daha iyi bir şekilde ölçebilmektedir; ancak PTT nin intrensek yolağın sağlamlığının değerlendirilmesini sağlayamamaktadır. Önerilen strateji şöyledir: Herhangi bir antikoagülan tedaviye başlamadan önce hastanın hemostatik sisteminin sağlamlığı önceki kanama olaylarının sorgulanması ve bazal PT ve PTT ölçümüyle ile belirlenmelidir. Eğer uzamış bir pıhtılaşma zamanı varsa, bunun sebebi (eksiklik veya inhibitör) terapi başlatılmadan önce 16

20 belirlenmelidir ve tedavi hedefi risk-yarar değerlendirilmesi ile oluşturulmalıdır. Yüksek riskli hastalarda hem PTT hem de anti-xa aktivitesinin ölçülmesi yararlı olabilir. İntermitan heparin uygulaması kullanıldığında, aptt nin uzatılmasını kontrol değerinin katı seviyesinde sağlamak için aptt veya anti-xa aktivitesinin doz uygulandıktan 6 saat sonra ölçülmesi gerekmektedir. Ancak, bu durumda önerilen tedavi LMW heparin terapisidir, çünkü çoğu hastada gözlem gerektirmemektedir (4). Heparinin sürekli bir şekilde intravenöz yolla verilmesi infüzyon pompası ile başarılmaktadır. Öncelikli ünite/kg bolus enjeksiyonu ardından, anti-xa aktivitesini 0,3-0,7 ünite/ml arasında tutmak için ünite/kg/saat şeklinde sürekli olarak infüzyonu sağlanmalıdır. Düşük dozajlı profilaksi her 8-12 saatte 5000 ünite heparinin subkütanöz uygulanması ile elde edilmektedir. Enjeksiyon sahasında hemotam oluşması tehlikesi sebebiyle heparin asla intramasküler yolla uygulanmamalıdır. Profilaktik enoksaparin günde iki kez 30 mg veya günde bir kez 40 mg dozajlarında deri altından verilir. Tam doz enoksaparin tedavisi her 12 saatte bir deri altından 1mg/kg şeklindedir. Bu 0,5-1 ünite/ml seviyesinde terapötik anti-faktör Xa ya denk gelmektedir. Seçilen hastalar 1.5 ünite/ml anti-xa seviyesinde anti-xa hedefi ile günde bir kez 1,5 mg/kg enoksaparin ile tedavi edilebilir. Dalteparinin profilaktik dozajı deri altından günde 5000 ünitedir; venöz hastalık için terapötik dozaj günde bir kez 200 ünite/kg veya akut koroner sendrom için 12 saatte bir 120 ünite/kg dır. Renal yetersizlik veya 150 kg dan ağır hastalarda LMWH dikkatli bir 17

21 şekilde kullanılmalıdır. Anti-Xa seviyesinin ölçümü bu bireylerdeki dozajın ayarlanmasında faydalıdır. Sentetik pentasakkarid molekül fondaparinuks yüksek spesifik aktiviteyle antitrombine bağlanır ve faktör Xa nın etkili inaktivasyonu ile sonuçlanır. Fondaparinuks 15 saat gibi uzun bir yarı ömre sahiptir ve bu şekilde subkütanöz şekilde günde bir dozaja izin verir. Fondaparinuks venöz tromboembolizm tedavisinde ve profilaksisinde etkilidir ve çoğu bireyde patolojik heparine-bağlı trombositopeni antikorları ile etkileşimde bulunmaz. Fondaparinuksun heparine-bağlı trombositopenide alternatif bir antikoagülan olarak kullanılması klinik denemelerinde test edilmektedir (4). Heparin etkisinin geri çevrilmesi Heparinin aşırı antikoagülan etkisi ilacın kesilmesi ile tedavi edilmektedir. Eğer kanama oluşursa, protamin süfat gibi özel bir antagonist verilmesi gerekmektedir. Protamin, heparin ile iyon çifti olarak birleşerek antikoagülan aktivite bulunmayan sabit bir kompleks oluşturan yüksek derecede bazik bir peptittir. Hastada kalan her 100 ünite heparin için, 1 mg protamin sülfat intravenöz olarak verilir; herhangi bir 10 dakikalık periyotta infüzyon oranı 50 mg ı geçmemelidir. Aşırı derecede protaminden kaçınılmalıdır; onun da bir antikoagülan etkisi vardır. Düşük molekül ağırlıklı heparinin protaminle nötralizasyonu tam olmaz. Kısıtlı çalışmalar 1 mg enoksaparini kısmen nötralize etmek için 1 mg protamin sülfatın gerektiğini göstermiştir. Protamin fondaparinuks aktivitesini tersine çevirmeyecektir. Aşırı miktardaki danaparoid plazmaferez tarafından uzaklaştırılmaktadır (4). 18

22 Parenteral Direkt Trombin İnhibitörleri Direkt trombin inhibitörleri (DTİ) antikoagülan etkisini trombinin aktif bölgesine direkt olarak bağlanarak ortaya çıkarmaktadırlar. Dolayısıyla trombinin aşağı yönlü etkilerini engellemektedir. Bu durum antitrombin olarak etkiyen heparin ve LMWH gibi indirekt trombin inhibitörlerine göre karşıt bir durumdur. Hirudin ve bivalirudin bivalan DTİ lerdir, trombinin hem katalitik hem de aktif bölgesine bağlanabildikleri gibi substrat tanıma bölgesine de bağlanmaktadırlar. Argatroban ve melagatran sadece trombin aktif bölgesine bağlanan küçük moleküllerdir (4). Hipokrat döneminden beri kan çıkarmak için tıbbi sülükler (Hirudo medicinalis) kullanılagelmiştir. Daha yakın dönemlerde cerrahlar yeniden eklenmiş parmakların damarlarında trombozu engellemek için tedavi edici sülükleri kullanmışlardır. Hirudin sülük salyasından elde edilen spesifik ve irreversibl bir trombin inhibitörü olup günümüzde lepirudin adıyla rekombinan olarak mevcuttur. Etkisi antitrombinden bağımsızdır, yani trombüsdeki fibrin bağlı trombine ulaşıp onu inaktive edebilir. Lepirudinin trombositler veya kanama zamanı üzerindeki etkisi küçüktür. Heparine benzer bir şekilde parenteral olarak uygulanmalı ve aptt ile gözlemlenmelidir. Heparine bağlı trombositopeni ile ilişkili tromboz bulunan hastalarda lepirudin kullanımı Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. Lepirudin böbreklerden atılır ve antidotu bulunmadığından renal yetersizlik sahibi hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Uzun süreli infüzyon alan hastaların %40 kadarı trombin-lepirudin kompleksine karşı antikor üretmiştir. Bu antijen-antikor kompleksleri böbrek tarafından temizlenmemektedir ve daha gelişmiş 19

23 bir antikoagülan etki ile sonuçlanabilmektedir. Bu ilaçların tekrardan kullanıldığı hastaların bazılarında hayatı tehdit edici anafilaktik reaksiyonlar gelişmiştir. Bivalirudin, bir diğer bivalan trombin inhibitörü, intravenöz yoldan uygulanır, hızlı etki gösterir ve etkisi çabuk biter. Bu ilacın kısa bir yarı ömrü vardır ve temizlenmesinin %20 si renal ve geri kalanı metabolitik yoldandır. Bivalirudin ayrıca trombosit aktivasyonunu engeller ve perkütanöz koroner anjiyoplastideki kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır. Argatroban trombozu olan veya olmayan heparine bağlı trombositopeni bulunan hastalarda ve heparine bağlı trombositopenisi olup koroner anjiyoplasti yapılacak olanlarda FDA tarafından onaylı küçük bir molekül trombin inhibitörüdür. Bunun da kısa bir yarı ömrü vardır, sürekli intravenöz infüzyon ile verilir ve aptt tarafından izlenir. Temizlenmesi renal hastalık tarafından etkilenmez ancak karaciğer fonksiyonlarına bağlıdır; karaciğer hastalığı bulunan hastalarda doz azaltılması gereklidir. Argatroban alan hastalar INR yüksekliği nedeniyle varfarine geçiş zorluğu göstereceklerdir (yani, INR hem varfarinden hem de argatrobandan katkıları yansıtacaktır). Bu geçişe yardımcı olması için üretilen nomogram mevcuttur. Heparine bağlı trombositopeni tedavisinde argatrobanın mı yoksa lepirudinin mi daha etkili olduğunu gösteren uygun bir şekilde düzenlenmiş bir çalışma yapışmamıştır. Ancak pratikte hastada hangi direkt trombin inhibitörünün kullanılacağı ilacı uzaklaştıran organın durumuna göre belirlenmektedir. Eğer hasta renal yetersizliğe sahipse argotraban tercih edilir. Eğer hepatik yetersizlik mevcutsa lepirudin daha iyi bir seçenek olacaktır (4). 20

24 3.2. ORAL ANTİKOAGÜLANLAR (OAK) K Vitamini Antagonistleri Kimyasal yapı ve Farmakokinetik Kumarin türevi antikoagülanlarının klinik kullanımı küçükbaş hayvanlarda hemorajik hastalığa neden olmuş çürümüş sarı yoncadaki antikoagülan maddenin keşfi ile başlamıştır. Yerel çiftçilerin isteğiyle Wisconsin Üniversitesi nden bir kimyager bu toksik ajanı bihidroksikumarin olarak tanımlamıştır. Sentezlenmiş bir türevi olan dikumarol ve benzerleri, en bilineni varfarin, ilk olarak rodentisid olarak kullanılmıştır li yıllarda varfarin insanlarda bir antitrombik ajan olarak tanıtılmıştır. Varfarin en yaygın şekilde reçetelenen ilaçlardan biridir, yaklaşık olarak 1.5 milyon kişi tarafından kullanılmaktadır, ve birçok araştırma bu ilacın yararlı olduğu ispat edilmiş klinik durumlarında önemli bir şekilde gerekenden daha az kullanıldığını ifade etmiştir. Varfarin genellikle sodyum tuzu olarak uygulanır ve %100 biyoyararlanıma sahiptir. Rasemik varfarinin % 99 undan fazlası plazma albüminine bağlıdır. Bu durum ilacın küçük dağılım hacmine (albümin boşluğu), uzun plazma yarı ömrüne (36 saat) ve değişmemiş ilacın idrarla atılmamasına katkıda bulunmaktadır. Klinikte kullanılan varfarin eşit miktarda iki enantiyomorftan oluşan rasemik bir karışımdır. Levorotator S-varfarin, dekstrorotator R-varfarine göre 4 kat daha potenttir (4). 21

25 Etki Mekanizması Kumarin antikoagülanları protrombindeki birkaç glutamat kalıntının γ- karboksilasyonunu, faktör VII, IX ve X u ve endojen antikoagülan C ve S proteinlerini engeller. Bu engelleme biyolojik olarak aktif olmayan tamamlanmamış koagülasyon faktör molekülleri ile sonuçlanır. Protein karboksilasyon reaksiyonu K vitamininin oksidasyonuna katılır. Tekrar aktive edilebilmesi için vitaminin indirgenmesi gerekir. Varfarin, inaktif K vitamini epoksidin aktif hidrokinon formuna dönmesini sağlyana redüktif metabolizmasını engeller. K vitamini epoksid redüktaz enziminin mutasyonel değişimi, insanlardaki ve özellikle farelerdeki varfarine karşı genetik bir dirence neden olabilir. Varfarinin etkisinde 8-12 saatlik bir gecikme vardır. Antikoagülan etkisi, K vitaminine dört pıhtılaşma faktörünün kısmen engellenmiş sentez ve değişmemiş degradasyonu arasındaki dengeden kaynaklanmaktadır. Ortaya çıkan koagülasyonun inhibisyonu dolaşımdaki faktörlerin degradasyon yarı ömürlerine bağlıdır. Bu yarı ömürler faktör VII, IX, X ve II için sırasıyla 6, 24, 40 ve 60 saattir. Daha yüksek varfarin başlangıç dozları 0,75 mg/kg a kadar antikoagülan etkinin başlamasını hızlandırır. Bu dozun üzerinde, başlama hızı dozun büyüklüğünden bağımsızdır. Daha büyük bir doz miktarının tek etkisi pıhtılaşma faktörü sentezinin bastırılması için gereken ilacın plazma konsantrasyonu zamanını uzatmaktır. Hipoprotrombinemi oluşturulması ve sürdürülmesinde oral antikoagülanlar arasındaki tek fark ilaçların yarı ömürleridir (4). 22

26 Toksisite Varfarin plasentayı kolaylıkla geçebilir ve fetüste hemorajik bozukluğa sebep olabilir. Dahası, kemik ve kandaki γ-karboksiglumatlı fetal protein kalıntıları varfarin tarafından etkilenebilir, anormal kemik oluşumu ile sınıflandırılabilecek olan ciddi doğum defektlerine sebep olabilir. Bundan dolayı, gebelik durumunda varfarin kesinlikle kullanılmamalıdır. Tedavinin ilk haftalarında bazen C proteinin azaltılmış aktivitesi ile kütanöz nekroz görülmektedir. Nadiren aynı süreç göğüsün, yağlı dokuların, ince bağırsak ve ekstremitelerin belirgin enfarktüsüne sebep olmaktadır. Hemorajik enfarktüs ile ilgili patolojik lezyon venöz trombozdur ve bunun nedeni varfarine bağlı C proteini sentezinin azalmasıdır (4). Uygulama & Dozaj Varfarin tedavisi daha önceki büyük dozlar yerine 5-10 mg lık dozlar ile başlatılmalıdır. Protrombinin zamanının ilk ayarlanması 1 hafta almaktadır ve genellikle 5-7 mg/gün idame dozu olarak çıkmaktadır. Protrombin zamanı (PT), protrombin aktivitesinin normalinin %25 i kadar düşürecek seviyeye kadar çıkartılmalı ve uzun süreli tedavi için bu seviyede tutulmalıdır. Aktivite %20 den aşağıda olursa varfarin dozu düşürülmeli veya aktivite %20 nin üzerine çıkana dek bırakılmalıdır. Antikoagülan tedavinin terapötik aralığı uluslararası normallenmiş oran (INR) ile tanımlanmıştır. (hastanın protrombin zamanı / laboratuvarın normal protrombin zamanının ortalaması) ISI, burada ISI Uluslararası duyarlık endeksi dir ve saptamada kullanılan spesifik belirteç ve enstrümanlara bağlıdır. ISI ölçülen protrombin 23

27 zamanlarını Dünya Sağlık Örgütü nün standart tromboplastin referansına göre sunmaya yarar; böylelikle düzgün kalibre edilmiş farklı enstrümanlar ve tromboplastin belirteçleriyle ölçülmüş protrombin zamanları aynı örnek için aynı INR sonucunu verebilir. En yaygın belirteç ve enstrüman kombinasyonunda, ISI 1 e yakındır, INR yi kabaca hastanın protrombin zamanının normal protrombin zamanının ortalamasına oranı yapar. Profilaksi ve trombotik hastalığın tedavisi için önerilen INR 2-3 arasındadır. Yapay kalp kapakçığı bulunan hastalar veya trombotik riski artırıcı farklı tıbbi durumda bulunanlar için önerilen aralık 2,5-3,5 arasıdır (5, 6) (Tablo2). Tablo 2. Terapötik antikoagülan etki düzeyleri (7) Klinik patoloji INR* Proflaksi-venöz tromboembolizm (yüksek riskli cerrahi) Proflaksi-venöz tromboembolizm (kalça cerrahisi) Derin ven trombozunu veya pulmoner embolinin tedavisi Atriyal fibrilasyon, kalp kapak hastalığı, biyoprotez veya akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda sistemik embolizmin önlenmesi Kapak protezleri, tekrarlayan sistemik embolizm, tekrarlayan miyokard enfarktüsü * INR: Uluslararası normallenmiş oran Bazen hastalar varfarin direnci gösterebilir, bu durum progresyon veya terapötik aralık içerisinde trombotik olayın tekrardan görülmesi olarak tanımlanır. Bu bireylerin INR hedefleri yükseltilebilir (kanama riskini arttırır) veya farklı bir 24

28 antikoagülasyon formu kullanılır (yani, günlük LMWH enjeksiyonları) Varfarin direnci çoğunlukla ilerlemiş kanserli hastalarda görülür, genellikle de gastrointestinal olanlardır (Trousseau sendromu). Son dönemde yapılmış bir çalışma kanserli hastalarda tekrarlayan venöz tromboembolizmi önlemede LMWH nin varfarin üzerindeki üstünlüğünü göstermiştir (4). İlaç Etkileşimleri Oral antikoagülanlar genellikle diğer ilaçlar ve hastalık halleri ile etkileşimde bulunur. Bu etkileşimler genel olarak farmakokinetik ve farmakodinamik etkiler olmak üzere ikiye ayrılır. Oral antikoagülanların ilaçlar ile olan etkileşimlerinin farmakokinetik mekanizması başlıca enzim indüksiyonu, enzim inhibisyonu ve plazma proteinine bağlanmanın azalmasıdır. Varfarin ile olan etkileşimlerin farmakodinamik mekanizması sinerjizm (bozulmuş hemostaz, hepatik hastalıkta olduğu gibi pıhtılaşma faktörü sentezinde azalma), kompetitif antagonizma (K vitamini) ve K vitamininin fizyolojik kontrol döngüsünde değişikliktir (oral koagülanlara karşı kalıtsal direnç). Varfarin ile olan en ciddi etkileşimler antikoagülan etkiyi ve kanama riskini arttıranlardır. Bu etkileşimlerin en tehlikelisi fenilbutazon ve sülfinpirazon ile olan farmakokinetik etkileşimlerdir. Bu ilaçlar yalnızca hipoprotrombinemiyi artırmakla kalmayıp ayrıca trombosit fonksiyonunu engelleyip peptik ülsek hastalığını tetikleyebilir. Hipoprotrombinemi etkileşiminin mekanizması S-varfarinin oksidatif metabolik transformasyonunun steroselektif engellenmesi (daha potent bir izomer) ve serbest etkileşimi arttıracak şekilde albümine bağlı varfarinin yer değiştirmesidir. Bu ve diğer nedenlerden dolayı ne fenilbutazon ne de sülfinpirazon ABD de yaygın 25

29 kullanımdadır. Metronidazol, flukonazol ve trimetoprim-sülfametaksazol ayrıca stereoselektif bir şekilde S-varfarinin metabolik transformasyonunu engeller, bunun yanında amiodaron, disülfiram ve simetidin her iki enantiomorf varfarinin metabolizmasını engeller. Aspirin, karaciğer hastalığı ve hipertirodizm - aspirin trombosit fonsiyonuna olan etkisi ile ve diğer ikisi pıhtılaşma faktörlerinin turnover oranını arttırarak varfarinin etkisini farmakodinamik olarak arttırır. Üçüncü nesil sefalosporinler varfarin gibi intestinal alanda K vitamini üreten bakterileri yok eder ve ayrıca K vitamini epoksid redüktazını direkt olarak engeller (4). Barbitüratlar ve rifampin, rasemik varfarini transforme eden karaciğer enzimlerini indükleyerek antikoagülan etkide önemli bir düşüşe sebep olur. Kolestiramin ince bağırsakta varfarine bağlanarak absorpsiyonunu ve biyoyararlanımını azaltır. Antikoagülan etkinin farmakodinamik azatlımı K vitamini, (pıhtılaşma faktörlerinin sentezinin artıması), diüretiklerden klortalidon ve spironolakton (pıhtılaşma faktörü konsantrasyonu), kalıtsal direnç (K vitamini reaktivasyon döngü moleküllerinin mutasyonu) ve hipotiroidizm (pıhtılaşma faktörlerinin turnover hızının azalması) ile oluşmaktadır. Antikoagülan tedavide önemli bir etkisi olmayan ilaçlar etanol, fenotiazinler, benzodiazepinler, asetaminofen, opioidler, indometazin ve çoğu antibiyotiktir (4). 26

30 Varfarin etkisinin geri çevrilmesi Varfarinden kaynaklı aşırı antikoagülan etki ve kanama, ilaçları durdurarak ve oral veya parenteral yol ile K 1 vitamini (fitonadion), taze-dondurulmuş plazma, protrombin kompleks konsantratları ve rekombinant VIIa (rfviia) faktörü ile tersine çevirilebilir. Aşırı etkinin kaybolması, plazma varfarin konsantrasyonu ile değil daha çok pıhtılaşma faktörlerinin normal fonksiyonunun yeniden ile ilgilidir. Antikoagülant etkinin kanama olmaksızın normalin üzerine biraz çıkmasında ilacın bırakılması yeterlidir. Varfarin etkisi protrombin kompleksi veya rfviia ile intravenöz K vitamini ikilisinin uygulanması ile aşırı kanama durumu hızlıca giderilebilir. Varfarinin uzun yarı ömründen dolayı K vitamini veya rfviia nın tek dozunun yeterli olmayacağını bilmek önemlidir (4) Oral Direkt Faktör Xa İnhibitörleri K vitamini antagonisti varfarin klinik kullanımını sınırlayan bazı dezavantajlara sahiptir; çok sayıda ilaç-ilaç ve ilaç-gıda etkileşimleri, sitokrom P450 aracılığıyla K vitamini antagonisti metabolizmasındaki genetik farklılıklar ve farmakokinetik açıdan yaygın bireysel farklılıklar ile birlikte dar terapötik pencere sık sık test gerektirir. Bu nedenle hasta uyumu doğrudan klinik etkinliği etkiler. Varfarin ortalama sürenin %12 si supraterapötik ile %20 si subterapötik aralıkta bulunacak şekilde yaklaşık olarak sürenin %60 ında terapötik aralıkta kalır (8). Bu nedenlerle, daha güvenli antikoagülanları geliştirmek için yapılan uygulamalar yeni direkt oral antikoagülanların ortaya çıkmasını sağlamıştır. Bunlar, direkt faktör Xa inhibitörleri rivaroksaban, apiksaban, edoksaban ve direk trombin inhibitörü 27

31 dabigatrandır. Tablo 3 de özetlendiği gibi farmakinetikler ve farmakodinamikler, varfarin ile birlikte yeni direkt oral antikoagülanların inhibitörlerini içerir. Yeni direkt oral antikoagülanlar hızlı bir başlama etkisine sahip, kesilince daha hızlı elimine ediliyorlar. Ayrıca daha az ilaç-ilaç ve ilaç-gıda etkileşimleri gösteriyorlar. Bu da varfarinin aksine daha az sıklıkta test yapılması anlamına gelir. Ancak subgingival periodontal tedavi, gingivektomi veya basit diş çekimleri gibi birtakım minimal travmalar ciddi kanama tabloları ortaya çıkarma potansiyeli oluşturabilirler (3). Rivaroksaban ve apiksabanı içeren oral Xa inhibitörleri onaylanmıştır veya ilerlemiş seviye gelişim aşamalarındadır ve oral trombin inhibitörleri ile birlikte antitrombotik farmakoterapi üzerinde büyük bir etkiye sahiptir. Bu ilaçlar pıhtılaşmanın son aşamasında Xa faktörünü engeller. Bu ilaçlar sabit dozlarda verilir ve gözlem gerektirmez. Etkileri hızlı başlar ve varfarine göre daha kısa yarı ömre sahiptirler (yaklaşık olarak 10 saat; ancak yaşlılarda ve renal eksiklik yaşayanlarda bu süre daha uzun olabilir). Rivaroksaban, kalça veya diz operasyonu sonrasında venöz tromboembolizmi önlemede kullanım onayı almıştır. Profilaktik dozu günde oral yolla 10 mg dır. Derin ven trombozu tedavisinin yakın zamandaki bir geniş çaplı randomize klinik çalışmada, daha yüksek doz rivaroksaban (3 hafta boyunca 15 mg ve sonrasında günlük 20 mg) varfarin ile devam eden standart enoksaparin tedavisi ile karşılaştırılmıştır. Çalışma, rivaroksabanın venöz tromboembolizmin yeniden oluşmasını engellemede eşdeğer olduğunu ve kanama riskinde bir farklılık göstermediğini ortaya koymuştur. Bir başka çalışmada atriyal fibrilasyonlu 28

32 hastalarda rivaroksabanın inmeyi engellemede varfarin ile eşdeğer olduğu rapor edilmiştir (4). Apiksaban klinik geliştirme sürecindedir. Kalça replasmanı geçiren hastalar ile gerçekleştirilen güncel bir çalışmada oral yoldan günde 2.5 mg apiksaban ile subkütanöz yoldan günde 40 mg enoksaparin karşılaştırılmıştır. Bu çalışma apiksabanın daha düşük oranlarda venöz tromboembolizm ile benzer kanama oranlarına sahip olduğunu göstermiştir. Bir başka çok merkezli çalışma, yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalar ile randomize bir şekilde 5 mg apiksaban veya plasebo ile gerçekleştirilmiştir. Bu çalışma iskemik vakalarda önemli bir düşüş olmaksızın kanama riskindeki artış sebebiyle erken bitirilmiştir. Bir başka denemede apiksaban ile aspirin atriyel fibrilasyonda inme önlenmesi açısından karşılaştırılmış ancak abiksaban tarafında yararlılığın daha fazla olduğu aşikar hale gelince erkenden sonlandırılmıştır. Bundan dolayı, hem rivaroksaban hem de apiksabanın gelişim için birincil hedef topluluğu venöz tromboembolizm önlenmesi ve tedavisi gereken hastalar ile atriyal fibrasyonlu olup inmenin önlenmesi gereken hastalar olacaktır. Bu ilaçların ikisi de böbreklerden kısmen atılabilmektedir, bundan dolayı renal yetersizlik gösteren hastalarda dozun azaltılması gerekebilir. Bu hastalarda varfarin gibi karaciğerde metabolize edilen ilaçlar daha iyi bir alternatif olabilir. Direkt Xa inhibitörleri için antidot bulunmamaktadır (4). 29

33 Tablo 3. Varfarin ve yeni direkt oral antikoagülanların farmakokinetiği (3) Vitamin K Antagonisti Direk Xa inhibitörleri Direk trombin inhibitöreleri COX-1 inhibitörleri P2Y12 ADP reseptör inhibitörleri İlaç isimleri Varfarin Rivaroksaban, apiksaban Dabigatran Aspirin t max 4-5 gün 1-3 saat 1-3 saat 0,5-4 saat Yarılanma ömrü (t 1/2 ) CYP yoluyla metabolize edilmesi Atılma yolu saat 9-15 saat saat dakika Var Böbrek, safra Var (CYP3A4, CYP2J2 ve daha fazlası) %65 böbrek %35 feçes Minor %80 böbrek %20 feçes Minor Çoğunlukla böbreklerle Klopidogrel, Tiklopidin, Prasugrel 1-3 saat, Clop. için 3-7 gün 7-8 saat, saat Tiklopidin için Var (CYP2C19 ve CYP3A4 ve daha fazlası) %54 böbrek %46 feçes Diğer ilaç ve gıdalarda etkileşimi Genetik Potansiyatörler Siproflaksin; Kotrimoksazol; Eritromisin; Azitromisin; Flukonazol; İzoniazid; Metronidazol; Amiyodaron; Klofibrat; Diltiyazem; Fenofibrat; Propafenon; Propranolol; Fenibutazon; Piroxicam; Cimetidine; Balık yağı; Mango. İnhibitörler: Griseofulvin; Nafcillin; Ribavirin; Rifampin; Barbitüratlar; karbamazepin; Kolestramin; Yüksek K vit. li besinler (avokado gibi). Potansiyatörler Itrakonazol; Vorikonazol; Posakonazol; Ritonavir; Claritromisin; Naproksen; Antikoagülanlar. İnhibitörler; Rifampisin; St. John Wort; Fenitoin; Karbamazepin; Fenobarbital. Potansiyatörler Amiodaron; Verapamil; Kinidin; Digoxin; Ketokonazol; Claritromisin; Aspirin; Clopidrogel; Diclofenak; İnhibitörler; Antacid; Pantoprazol; Rifampin; St. John Wort. Potansiyatörler Diğer antikoagülanlar; SSRI ler; Alkoller; Enalapril; İnhibitörler; İndometacin İbuprofen Naproksen. Potansiyatörler Fenitoin; Tamoksifen; Tolbutamid; Fluvastain; Diğer antikoagülanlar. İnhibitörler; Omeprazol; 30

34 Oral Direkt Trombin İnhibitörleri Oral direkt trombin inhibitörlerinin avantajları, sabit dozlama ve antikoagülan tepkinin tahmin edilmesini sağlayan tahmin edilebilir farmakinetik ve biyoyaralanıma sahip olmaları ve rutin koagülasyon gözetiminin gereksiz olmasıdır. Ek olarak, bu ajanlar sitokrom P450 enzim sistemi etkileşimli ilaçlar ile etkileşmez, etkileri hızlı başlar ve biter, hemen koagülasyon sağlar, böylelikle ek antikoagülan ilaçların kullanılmasına gerek bırakmaz. Ksimelagatran onaylanan ilk oral direkt trombindir, ancak sonrasında hepatik toksisite endişelerinden dolayı pazardan çekilmiştir. Yakın dönemde dabigatran adındaki yeni bir oral direkt trombin inhibitör kalça veya diz değişimi operasyonu geçirmiş hastalarda venöz tromboembolizmi engellemek için Avrupa da kullanılması onaylanmıştır. Bu ilacın yararlılık ve güvenlik konusunda LMWH ile eşdeğer olduğu görülmüştür. Rutin bir gözlem de gerektirmemektedir. Bundan dolayı, oral anti-xa inhibitörü rivaroksibanda olduğu gibi bu ilacın da dar bir terapötik penceresi bulunan, birçok ilaç tarafından etkilenebilen ve dozaj ayarlanması için gözetim gerektiren varfarine göre önemli avantajlara mevcuttur. 31

35 4. ANTİKOAGÜLAN İLAÇ KULLANAN HASTALARA YAKLAŞIM Bazı hastalar özellikle OAK lara duyarlıdır. Üstelik bu ilaçların etkinliği bireysel hasta yanıtı, beslenme ya da antibiyotikler, analjezikler, ve hatta bitkisel ilaçlar gibi beraberinde kullanılan bazı ilaçlar gibi birtakım faktörlerden etkilenebilmektedir. Bunun sonucunda düzenli monitorizasyon gereklidir ve bahsettiğimiz ilaç grubunun etkisini değiştirebilecek faktörlerin herhangi birinde değişiklik olduğunda kontrol daha sık yapılmalıdır (9, 10). OAK ların etkisi protrombin zamanı ile izlenir. Protrombin zamanı, sitratla muamele edilmiş plazmanın, kalsiyum ve tromboplastin eklenmesinden sonra ihtiyaç duyduğu pıhtılaşma süresidir. Tromboplastin farklı duyarlılığa sahip farklı dokulardan elde edilir. Bu durum PT sonuçlarının karşılaştırılmasını güçleştirir. PT sonuçları genellikle hasta zamanı/kontrol zamanı oranı alınarak rapor edilir. Bu basit oran, kullanılan tepkime maddesi hassasiyetine bağlı olarak son derece değişken olduğundan, mutlak terapötik sınırlar oluşturmayı imkansız kılmaktadır. Bu nedenle 1978 de Dünya Sağlık Örgütü PT standardizasyonunu önermiştir ve 1983 te tromboplastinin uluslararası duyarlılık indeksi olan INR yi tanıtmıştır. INR ve kanama riski arasında güçlü bir bağ vardır; INR >4 olduğunda kanama riski artar. Bununla birlikte, mevcut devam eden hastalık (ör.;karaciğer hastalığı, kemik iliği bozuklukları, anemi, malabsorbsiyon, böbrek hastalığı) ve farklı ilaçların kullanılması gibi dikkate alınması gereken kanamayı kolaylaştırıcı başka etkenler de vardır. Hem etkiyi arttıran hem de azaltan ya da inhibe eden nitelikte ilaçlar vardır. Etkiyi artttıran ilaçlar, kumarini bağlandığı plazma albümininden ayırarak serbest 32

36 hale getirirken, azaltan ya da inhibe eden ilaçlar kumarin yapıdaki antikoagülan ilacın ince bağırsaktan emilini bloke eder ya da metabolizmasını hızlandırırlar (6). Diş çekiminden önce bazı hastalar için gerekli olan profilaktik antibiyotik dozunun güvenli ve yeterli hemoztaz kapasitesini etkilemediği görülmektedir. Bunun aksine, uzun süreli antibiyotik tedavisi gastrointestinal flora üzerindeki etkisi nedeniyle K vitamini emilimini değiştirdiğinden kanama riskinde artışa yol açmaktadır (9). Uzmanlar daima diş çekiminin yapılacağı gün INR nin izlenmesini önermektedir (5, 9, 10-13). Cerrahi müdahalenin kanama riskine ve antikoagülasyon tedavinin endikasyonuna göre öneriler değişmektedir. Bu nedenle, örneğin venöz tromboembolizmi önlemek için uygulanan tedavi akut trombotik atakda uygulanan tedaviyle aynı değildir. Her ne kadar fikirbirliği olmasa da uzmanlar bir dizi öneride bulumaktadır: - Ameliyattan sonra kanama riski düşük olan hastalarda antikoagülan tedavi, terapötik aralığın alt sınırında sürdürülür (INR = 2.0). -Yüksek kanama riski olan hastalar için antikoagülan tedavinin subterapötik seviyede muhafaza edilmesi gerekmektedir (INR = 1.5). Bu duruma göre, varfarin alımı cerrahiden 4-5 gün önce durdurulmalıdır. Operasyondan 3 gün önce düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH), hastanın trombotik riskinin yüksek, orta ve düşük olmasına bağlı olarak sırasıyla terapötik, orta veya profilaktik dozlarda verilmelidir. Bu olay ameliyattan 12 saat önceye kadar devam ettirilir ve ameliyattan sonraki 12 saat sonra kanama olmaması koşuluyla hastanın orijinal tedavisine tekrar başlanır (5, 10-13). 33

37 Mevcut tromboembolik riske bağlı olarak, Amerikan Kalp Birliği/Amerikan Kardiyoloji Vakfı Akademisi Varfarin tedavi kılavuzu farklı heparin yönetim rejimleri önermektedir: -Orta tromboembolik riskli hastalar: Subkutan yolla (12 saatte bir) U profilaktik LMWH dozları ameliyattan önce INR değeri normalleşene kadar ve ameliyattan 12 saat sonra ise hastanın terapötik antikoagülasyon seviyelerine ulaşılana kadar OAK larla kombine olarak 4-5 gün boyunca verilir. Operasyondan sonra ciddi kanama riski durumunda, heparin veya LMWH verilmesi 24 saat veya daha fazla ertelenmelidir. -Yüksek tromboembolik riskli hastalar: Heparin profilaktik uygulamadan çok terapötik dozda verilmelidir; 12 saatte bir 100 U LMWH subkutan yolla. Uygulama ameliyattan 24 saat önce kesilmelidir. Eğer hastanın antikoagülasyon durumunun sürdürülmesi kritik öneme sahipse heparin ameliyattan 5 saat önce süspansiyon şeklinde intravenöz infüzyonla 1300 U/saat dozla uygulanabilir. Ameliyattan 12 saat sonra heparin ya da LMWH e, INR değeri eski haline gelene kadar proflaktik dozda tek başına veya OAK ile birlikte devam edilebilir. -Düşük tromboembolik riski olan hastalar: OAK kullanımına ara verilir ve operasyondan sonra, gerekirse 12 saatte bir subkutan LMWH desteğiyle devam edilir. Genelde cerrahiden 12 saat sonrasına kadar heparin verilmeye başlanmaz ve uygulama kanama durumunda daha uzun süre ertelenir (5). Diş çekimi dahil küçük cerrahi operasyonla ilgili tavsiyelerde daha kuvvetli bir fikirbirliği görülmektedir. Aslında çoğu kaynakta, INR terapötik değeri 2-3 ya da aralığındayken patolojiye bağlı olarak OAK ın kesilmemesi gerektiği tavsiye edilmektedir (Tablo 2). Düşük kanama riski, OAK nın azaltılması ya da 34

38 durdurulmasına bağlı tromboemboli riskindeki artışı haklı göstermez (5,14,15) de Sacco tarafından yayınlanmış çalışma gibi son randomize çalışmalar ağız cerrahisi hastalarından 2 grubun komplikasyonlarını karşılaştırmaktadır (16) : OAK nın subterapötik INR düzeyine (INR=1.8) inilecek şekilde azaltıldığı grup ile terapötik INR seviyeleri olan, postoperatif lokal hemostatik önlemlerin alındığı ve OAK nın azaltılmadığı grup. Sonuç olarak iki grubun arasında OAK kapsamında bir azaltmayı haklı gösterecek yönde bir fark yoktur. Tüm yazarlar bu görüşe katılmazlar ancak, operasyondan önce kısa bir dönem için subterapötik INR seviyelerinin korunması (INR<2) için müdahaleden önceki günlerde OAK ın kesilmesi veya azaltılmasını tavsiye eden protokoller vardır. Bu önlem diş çekimi yapılacak hastada kanama ataklarının gelişmesini önlemek amacıyla önerilmektedir (1, 2). Farklı çalışmalar, çekim sonrası kanamayı, sadece mutlak INR değeri için değil aynı zamanda hastanın genel sağlık durumu, kullanılan cerrahi teknik ve hasta hazırlanması ve uygulanan talimatlarla da ilişkilendirmektedir (10, 15). Bu anlamda çekimden önce doku iltihabı ve irritasyonunu azaltacak önlemler (oral hijyenin sağlanması, diş taşının uzaklaştırılması, klorheksidin gargara), iltihaplı ve granülasyon dokusunun uzaklaştırılması için yapılan soket küretajı için dikkatli bir cerrahi tekniğin uygulanması, ardından yaraya kompress uygulanması, dikiş atılması ve traneksamik asit veya aminokaproik asit emdirilmiş tamponlarla kompresyon bu hastalarda kanamayı azaltmak için faydalı olacaktır (16, 17). Çekim soketine sütür atmadan önce pıhtı oluşumuna yardımcı olması için fibrin adezivler, okside sellüloz ve jelatin süngerler yerleştirilmesi de önerilmiştir (9, 15, 16). 35

39 Diş çekimini takip eden günlerde soketin traneksamik asitle irrigasyonu gibi fibrinolizi engelleyerek lokal hemostaz sağlayan antifibrinolitik ajanların kullanıldığı araştırmalar yapılmıştır (9, 16) te Carter ve ark. oral antikoagülan kullanan ve OAK rejimini değiştirmeden diş çekiminin yapıldığı, iki tip hemostatik ajanın (% 4.8 traneksamik asit ve otolog fibrin adeziv) uygulandığı randomize bir çalışma yapmıştır. Araştırmacılar her iki yaklaşımın da çekim sonrası kanama kontrolünde etkili ve güvenli olduğu sonucuna varmıştır. Bu bağlamda, çekimden hemen sonra soketin 10 ml traneksamik asitle irrigasyonu, sokete traneksamik asit emdirilmiş absorbe edilebilen oksidize sellüloz yerleştirilmesi ve çözünebilen sütür atılmasıyla birlikte traneksamik asitle irrigasyonu (7 gün boyunca günde 4 kez 10 ml) sayesinde yüksek etkinlik elde edilmiştir. Hastanın irrigasyonu doğru yapmakta zorlandığı durumda soket duvarlarına otolog fibrin adeziv uygulanması önerilmiştir. Daha sonraki çalışmalarda 2 gün irrigasyon uygulamayla da kanama kontrolünde aynı etkinlik elde edildiği bildirilmiştir (18). Bazı ülkelerde traneksamik asit ruhsatlı olmadığı için bulunmamakta ve fibrin adeziflerin kullanımını bazı yazarlar önermemektedir (19). Çekim sonrası kanama kontrolü, bölgeye kolay erişim sayesinde soket küretajı, dikiş, ve lokal kompres gibi önlemlerle genelde kontrol edilebilmektedir. Bu tür önlemlerin yetersiz geldiği ve antikoagülan etkinin mutlaka baskılanması gereken durumda K vitamini verilerek kontrol edilebilir. Bu anlamda intravenoz yöntem oral yoldan alımdan daha hızlı etkilidir; önerilen doz 5-10 mg dır. Protrombin kompleks ya da taze donmuş plazma konsantrelerinin kullanımı önemli kanama durumları için ayrılmıştır. Tromboembolizmi önlemenin kanama riskinden daha önemli olduğu kanıtına dayanarak, yayınlanan klinik çalışmalara ve uzman görüşlerine göre diş 36

40 çekimlerinde terapötik INR seviyeleri korunarak OAK nın dozunun değiştirilmeden uygulanması ve traneksamik asit gibi antifibrinolitik ajanların kullanımıyla lokal hemostatik önlemlerin seçilmesi önerilmektedir. Hastanın hematolog ile birlikte değerlendirilmesinin gerektiği, kanama riskinin arttığı daha invaziv ağız cerrahisi bu kurallara bir istisna oluşturmaktadır (9, 10). Aşırı kanama durumu söz konusu olduğunda hastaya ek randevu verilebilmesi için randevuların hafta başı ve sabah erken saatte verilmesi gerekebilir. Ayrıca antikoagülan kullanan hastalarda cerrahi müdahale sonrası oluşabilecek kanamalarla başa çıkmak için ek destek ürünlerin gerekeceği düşünülmelidir (20-22). Oksitlenmiş selüloz, kollajen sünger veya emilebilir jelatin sünger ve hem emilebilir hem emilemeyen dikişler önerilen destek ürünleri arasıdan yer almaktadır. Çekim alanlarına sütür atılması ve traneksamik asit emdirilmiş gazlarla basınç uygulanması da cerrahi sonrası kanamayı önlemek için önerilmiştir (23). Operasyon öncesi hastaların tıbbi durumunun dikkatlice değerlendirilmesinde ve bazı rutin laboratuvar tetkiklerinin (tam kan sayımı, protrombin zamanı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı, K vitamini antagonisti kullanılıyorsa INR düzeyi ve kanama zamanı) istenmesi tavsiye edilmiştir.hastane ortamında çalışmayan dişhekimi, hastanın tıbbi ortamdan çıktığında yaşayabileceği kanamayı göz önünde bulundurmalı ve post-operatif kanamaya karşı mesai sonrası müdahale ekibi oluşturmayı düşünmelidir. Kanama riski çalışmalarının çoğunda varfarini kesen ve devam ettiren hastalar arasında belirgin bir kanama farkı gözlenmemiştir. Fakat kanama insidansı varfarin almayan bir kontrol grubuyla karşılaştırıldığında dolaylı yoldan hesaplanan göreceli kanama riski varfarin alanlarda (%9-10), antikoagülan almayanlara (%1) göre 10 kat fazladır (34). Ayrıca takip eden 24 ve 48 saat içinde 37

41 bazı gecikmiş kanamaların ortaya çıkatığı bildirilmiştir (25). Bu nedenle antikoagülan alan hastalarda cerrahi sonrası kanamalar diş hekimi muayenehanesinde beklenenden çok daha fazladır ve cerrahi sonrası etkin müdahale planı hazırlanması gereklidir. Cerrahi sonrası kanamalarda, yüksek derecede antikoagülasyon gerektiren sistemik morbiditenin şiddeti, hastada böbrek yetmezliği ve karaciğer disfonksiyonu gibi hastalıkların bulunması ve travmatik cerrahi içeren dental prosedürler risk faktörleri olarak kabul edilmektedir (tutorial). Fakat dental tedavilerde oluşan ciddi kanama hakkında net bir tanım ya da yüksek kanama riskli dental işlemler için açık kılavuzlar bulunmamaktadır. Lockhar ve ark.ları, ciddi kanamayı şu şekilde tanımladılar (26): saati aşanlar; ancak bazılarına göre 5-6 saati aşan kanamalar bile ciddi kabul edilmelidir (tutorial). 2. Hastanın diş hekimini aramasına/gitmesine neden olan veya acil yardıma gitmesini gerektiren kanamalar. 3. Ağız veya ağız içindeki yumuşak dokularda büyük bir hematom ya da ekimoz gelişmesi 4. Kan veya kan ürünü nakli gerekmesi Diş hekimlerinin invaziv dental işlemleri tanımlamalarının istendiği bir anket çalışmasında göre, diş hekimlerinin %71 i subgingival debridman tedavisini, %48 i inferior alveolar bloğu ve %32 si subgingival restorasyonu yüksek kanama riskli olarak görmektedir (27). Tek ve 3 taneye kadar olan diş çekimleri ise bunların içinde daha önemsiz kanama riskli olarak ifade edilmiştir. 38

42 Amerikan Göğüs Uzmanları Akademisi nin Kanıta Dayalı Klinik Uygulama Kılavuzu nda kanama riski düşük olan dental işlemlerde lokal hemostatik önlemlerin uygulanması ile K Vitaminİ antagonistlerinin (VKA) devam ettirilebileceği ya da cerrahiden iki üç gün öncesinde kesilebileceği bildirilmektedir (28). Bununla birlikte, çoğu diş hekimi, INR 3,5 değerinin altında olduğu sürece VKA nın devam ettirilmesinden yanadır. VKA kan ilaç seviyeleri hastanın beslenme durumu ve uyumuna bağlı olarak değişebildiğinden antikoagülan tedavi gören hastanın medikal durumunu anlamak için ilacı veren hekime danışma ve son INR değerinin kontrol edilip dental tedavinin yapılacağı gün tekrar test etme tromboembolik olayların önlenmesinde çok önemli olabilir (29). Eğer orta derecede kanama riskiyle birlikte INR değeri 3,5 tan büyükse VKA nın doktor kontrolünde 2-3 günlüğüne kesilmesi gerekebilir. Ayrıca kanamayı durdurucu önlemler de uygulanmalıdır. Periodontal cerrahi, cerrahi diş çekimi, çoklu diş çekimi (3 ten fazla), osteoplasti, geniş baş ve boyun cerrahisi gibi yüksek kanama riskli işlemlerde VKA nın kesilip subkutan veya intravenöz heparin kullanılması önerilmiştir (29) (Şekil 2). Yeni direkt oral antikoagülanların etkisini geri çevirecek ilaçlar bulunmadığı için bu ilaçların kesilmesi VKA dan daha karmaşıktır. Protokolü, ilacın yarılanma ömrü, dental girişimlerin invazifliği, hastaların diğer sağlık problemleri ve tromboemboli riskleri yönlendirir. Dabigatranın yarılanma ömrü saat olduğu için, eğer kanama riski yüksek ise son doz operasyondan 3 gün önce verilmelidir. Orta derecede hemostaz kabul edilebilir ise son doz 2 gün önceden verilmelidir. Orta derece böbrek yetmezliği durumunda yani kreatinin klirensi 30-50ml/dk ise düşük kanama riskli işlemler için 2 gün ve yüksek kanama riskli işlemler için 3-4 gün 39

43 atlanır (28, 30) saat yarılanma ömürlü rivaroksaban için böbrek fonksiyonu ilaç atılımı açısından daha az kritiktir. Bu nedenle son doz sırasıyla yüksek kanama riskinde 3 gün, düşük kanama riskinde ise 2 gün önce verilmelidir. Dikkate alınması gereken bir diğer faktör de tromboemboli riskinin kişiden kişiye değişmesidir. Eğer tromboemboli riski yüksekse, direkt oral antikoagülanlarla çakışmadan heparinle köprü oluşturması, desteklenmesi önerilmektedir. Direkt oral antikoagülanların perioperatif (Ameliyat öncesi, sırası ve sonrası dönemleri kapsayan süreçte) protokolleri Şekil 3 te gösterilmiştir. Antitrombosit ilaçlar için, perioperatif protokol diğer antitrombotikler ile benzerdir. İşlemin kanama riski düşükse, antitrombositiğin durdurulmaması tavsiye edilir (30). Aspirine yeniden başlatma neredeyse hemen hemen maksimal ilaç etkileriyle sonuçlanır. Fakat klopidogrelin maksimum seviyeye ulaşması 7 gün alır. Başlangıç yükleme dozunun uygulanması bu periodu kısaltabilir (30). VKA ya ve işleme devam et INR yi kontrol et. 3,5 in altında ise VKA ya ve işleme devam et. 3,5 in üzerinde ise doktora danış, doktor (2) deki uygulamaya karar verir. (2) Dozu ayarla ve INR yi tekrar kontrol et. 3,5 in altında ise işleme devam et. 3,5 in üzerinde ise işlemi yeni bir tarihe ertele. Şekil 2. Ameliyat öncesi, sırası ve sonrası dönemleri kapsayan süreçte K vitamini antagonistlerinin yönetimi (3) 40

44 Şekil 3. Ameliyat öncesi, sırası ve sonrası dönemleri kapsayan süreçte direkt oral antikoagülanların yönetimi (3) Oral antikoagülan kullanan hastalar çoğunlukla ciddi sağlık problemlerine sahiptir (ör. Atriyal fibrilasyon, iskemik kalp rahatsızlığı, kalp kapakçığı protezi) ve bu, diş tedavisini uygulayacak kişi ya da kurum tarafından tedavi öncesi tespit edilmelidir. Tablo 4 oral antikoagülan kullanan ve diş hekimine başvuran hastaların yönetimini özetlemektedir (varfarin, dabigatran, rivaroksaban). Kanama ve/veya maksillofasiyal cerrahi dahil invaziv dental girişimler yapılacak varfarin kullanan hastanın yönetimi literatürde iyi bir şekilde belgelenmiştir (31-38). Bunun aksine, muhtemelen bu ilaçların genel hasta populasyonunda kullanımının yeni onaylanması nedeniyle ağız cerrahisi gerektiren ve dabigatran ve rivaroksaban alan diş tedavisi yapılacak hastaların yönetimine dair klinik çalışma ya da kanıtlara dayalı net öneriler literatürde bulunmamaktadır. 41