Alerjide doğal lenfoid hücreler Doç Dr Duygu Erge Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Alerji ve İmmunoloji Bilim Dalı, Aydın

Transkript

1 Alerjide doğal lenfoid hücreler Doç Dr Duygu Erge Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Alerji ve İmmunoloji Bilim Dalı, Aydın İmmün sistem immün yanıtın hızı ve süresine göre klasik olarak doğal (innate) ve kazanılmış (adaptif) immün sistem olmak üzere ikiye ayrılır. Birbiri ile iletişim halinde olan bu iki sistem hücre aracılıklı efektör immünite hücre tiplerine göre başlıca üç grup halinde toplanmaktadır. Tip 1: T-bet+ interferon-ɣ (IFN-ɣ) üreten helper hücreler, Tip 2: İnterlökin 4 (IL-4), IL-5, IL-13 üreten GATA binding protein-3+ (GATA-3+) lenfositler ve Tip 3: IL-17 ve/veya IL-22 üreten retinoic acid reseptör-related orphan receptor γt+ (RORγt+) lenfositler (1). Doğal immün sistemin antijen spesifitesi olmaksızın çevreden veya diğer immün hücrelerden gelen uyarılara hızla yanıt verdiği bilinmektedir. Doğal lenfoid hücreler doğal immün sistemin en yeni tanımlanan elemanlarıdır (2). Doğal lenfoid hücreler adaptif T ve B hücrelere benzer lenfoid morfolojisinde, çeşitli T helper hücre sitokinleri üreten, recombination-activating gene (RAG) aracılı antijen spesifik reseptörleri olmayan dolayısı ile de antijen spesifik olmayan hücrelerdir (3). Bu hücrelerin lenfoid organogenezi ve metabolizmasında, doku homeostazı ve tamirinde, viral ve paraziter enfeksiyonlara karşı korunmada rol oynadıkları saptanmıştır (4-6). Doğal lenfoid hücreler diğer efektör hücre tiplerine çok benzer olduklarından T helper hücrelere benzer şekilde sınıflandırılmışlardır. Doğal lenfoid hücreler spesifik transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonuna ve efektör sitokinlerine göre üç gruba ayrılır: Grup 1 doğal lenfoid hücre: IFN-ɣ, Tümör nekrozis faktörα (TNF-α) üreten ve T-bet eksprese eden hücreler, Grup 2 doğal lenfoid hücre: IL-4, IL-5, IL- 9 ve IL-13 üreten ve RORα a ihtiyaç duyan hücreler ve Grup 3 doğal lenfoid hücre: IL-17 ve/veya IL-22 üreten, RORγt ya ihtiyaç duyan hücreler (3). Doğal lenfoid hücreler; yaygın lenfoid progenitörden GATA-3, Notch, inhibitor of DNA binding (Id2) gibi transkripsiyon faktörleri eşliğinde meydana gelir (7). Alerjik astım geri dönüşümlü havayolu obstruksiyonu ve hiperreaktivite ile karakterize, tipik olarak eozinofilik inflamasyon ile karakterize olan heterojen bir kronik akciğer hastalığıdır (8-10). Astım klasik olarak ev tozu, mantar, hayvan tüyü gibi aeroalerjenlere karşı gelişen T helper 2 (Th2) aracılı immün yanıtla karakterizedir. Th2 hücreler alerjik immün yanıtta temel rol oynayan çok sayıda inflamatuvar sitokini üretir. İnterlökin 4, B hücrelerinin antijen spesifik IgE yapımını uyarır; IL-5 eozinofillerin aktivasyon ve diferansiasyonunu ve kemik iliğinden göçlerini sağlar; IL-13 havayolu epitel

2 hücrelerinin mukus sekresyonunu ve düz kas hücrelerince meydana gelen bronş aşırı duyarlılığını düzenler. Naive T hücrelerinin Th2 efektör hücrelere farklılaşması lenf nodlarının T hücre zonlarındaki dendritik hücre aracılı antijen prezentasyonuna bağlıdır. Astımda dendritik hücreler epitel hücreleri tarafından salınan IL-1α, granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör (GM-CSF), IL-25, IL-33 ve timik stromal lenfopoetin (TSLP) gibi pro-th2 sitokinler veya alerjenlerle aktive olarak Th2 immüniteyi başlatabilir (11). Alerjik havayolu inflamasyonunda Th2 hücrelerin temel rolü pro-th2 sitokinler olan IL-25, IL-33 veya TSLP ile aktive olunca bol miktarda IL-5 ve IL-13 üreten grup 2 doğal lenfoid hücrelerin bulunması ile değişmiştir. Bu hücreler lenfosit morfolojisinde CD45+IL- 7R+IL-25R+IL-33(T1ST2)+IL-2R+ olarak tanımlanmıştır (12,13). İlk önce 2010 yılında barsakta bulunan bu hücreler paraziter enfeksiyonlara karşı koruyuculuğu ile gündeme gelmiştir. Üç farklı araştırmacı grup tarafından 2010 yılında natural helper cells, nuocytes ve innate helper type 2 cells olarak üç farklı isimle yayınlanmıştır (4,14,15). Natural helper cells adı altında bu hücreler ilk defa 2012 yılında akciğerde de tanımlanmıştır (16). En son Tip 2 doğal lenfoid hücre (Type 2 innate lymphoid cell) (ILC2) adı ile tek bir isim altında toplanmışlardır (13). İnsanda ILC2 akciğer parankiminde, bronkoalveoler lavajda, periferik kanda, fetal barsakta, rinosinüzitli hastaların nazal poliplerinde saptanmıştır (17-19). Hayvan deneylerinde ILC2 nin ovalbumin, ev tozu, papain proteaz, alternaria alternata ile indüklenen havayolu inflamasyonundaki rolü gösterilmiştir (20-23). İnsanda ILC2 nin IL-25, IL-33 ve TSLP ile stimüle edildiği saptanmıştır (16,19,24). ILC2 hücreleri IL-25 veya IL-33 ile aktive olunca bol miktarda IL-5 ve IL-13 üretirler (12,13). IL-25 alerjik havayolu inflamasyonu ve remodelingde önemli bir role sahiptir (25). IL-33 IgE reseptörleri aracılığı ile mast hücre ve bazofilleri aktive edebilir, aynı zamanda eozinofillerin hayatta kalması için gereklidir. Etkisi IL-25 e göre daha hızlı ve güçlüdür (26-28). Astımlılarda IL33 ekspresyonunun daha fazla olduğu bilinmektedir (29). IL-33 ILC2 ve mast hücresi, bazofil, eozinofil gibi IL-33 reseptörünü eksprese eden çok sayıda hücre dışında Th2 hücrelerini de aktive eder (27). Alerjik inflamasyonda indüklenen bir başka epitel kaynaklı sitokin de TSLP dir. TSLP dendritik hücreler üzerinde eksprese edilen OX40 ligandın kostimülatör aktivasyonu ile Th2 hücre farklılaşmasını indükler (30). İnsan periferik kan ve nazal poliplerindeki ILC2 nin TSLP ve IL-33 ile kültüre edilmesi ile yüksek oranda IL-4, IL-5 ve IL-13 yapımı olduğu gösterilmiştir (17). Kronik astımın gelişimi için ILC2 ve epitel hücreleri arasındaki karşılıklı etkileşimin gerekli olduğu gösterilmiştir. Epitel kaynaklı IL-33 ILC2 yi aktive eder, ILC2 tarafından üretilen IL-13 epitelden IL-33 yapımını indükler,

3 aynı zamanda IL-33 reseptörlerini artırır ve IL33 ün otoindüksiyonunu artırır. IL-33 de kendi yapımını arttırmaktadır (31). Yakın zamanda yapılan çalışmalar alerjik inflamasyonda artan araşidonik asit kaynaklı lipid mediatörlerin ILC2 yi direkt olarak stimüle ya da inhibe edebildiğini göstermektedir (21,32). Araşidonik asit kaynaklı lipid mediatörlerden olan prostaglandinler, lökotrienler ve lipoksinler makrofaj, mast hücreleri, eozinofiller ve dendritik hücrelerce yapılır (33). Akciğerdeki ILC2 hücreleri sistenil lökotrienler için reseptör eksprese edebilirler. Sistenil lökotrien reseptör 1 lökotrien D4 için yüksek afiniteli bir reseptördür. Lökotrien D4 stimülasyonu ile ILC2; IL-4, IL-5, IL-13 üretir. Lökotrien D4 aynı zamanda ILC2 proliferasyonunu arttırır (21). Prostoglandin D2 ILC2 migrasyonunu ve Th2 sitokin yapımını indükler (32,34). Prostoglandin D2 kemokin reseptörüne bağlanır. Th2 reseptörler üzerinde de eksprese edilen kemokin ILC2 üzerinde de eksprese edilir (35). ILC2 nin aynı zamanda IL9 ve amphiregulin de ürettiği gösterilmiştir (15,18). IL9 havayolu eozinofilisi ve mukus yapımında önemli olan bir sitokindir (36). ILC2 nin hayatta kalması için gerekli bir sitokin olan IL-9, antiapoptotic protein Bcl3 ün upregülasyonunu sağlar, IL-5 ve IL-13 yapımını arttırır. Amphiregulin yapımı için de gerekli olduğu bilinmektedir (37,38). Amphiregulinin influenza virüs veya alternaria nın havayoluna uygulanması sonrası farede üretildiği gösterilmiştir (18,39). İnfluenza virüsü alan farelerde amphiregulin akciğer doku tamirini sağlamıştır, bu durum ILC2 nin hem patojenik hem de sağlıklı remodeling yanıtlarında görev aldığını göstermektedir (18). ILC2 aynı zamanda akciğerde arginase 1 enzimi üretir ki bu enzimin akut ve kronik astım patogenezinde anahtar rol oynadığı bilinmektedir (40-42). Esansiyel yağ asitlerinden kaynaklanan özelleşmiş pro-resolving mediatörler potent antiinflamatuvar ve pro-resolving kapasiteye sahiptir (43,44). Bunlar lipoksin, resolvin, protektin, maresinleri içerir (44). Lipoxin A4; PGD2, IL-25 ve IL-33 ün stimülatör etkilerini inhibe edebilir (32). Maresinler akciğer inflamasyonunu ve ILC2 nin sitokin ekpresyonunu azaltır. ILC2 nin tamir kapasitesini amphiregulin aracılığı ile arttırır (45). Bütün bu sonuçlar ILC2 tarafından üretilen pek çok sitokinin akciğerde farklı rollerinin olduğunu göstermektedir. Astım önceleri havayolunun sadece Th2 aracılıklı adaptif immün yanıtı olarak değerlendirilmekteydi (46). Astımın heterojen bir hastalık olduğu ve farklı fenotiplerin görülebildiği artık bilinmektedir. Son dönemde astım fenotipleri Th2 aracılıklı erken başlangıçlı alerjik astım, geç başlangıçlı persistan eozinofilik astım, virüsle tetiklenen astım, obezite ile ilişkili astım ve nötrofilik astım olarak sınıflanmaktadır (47-49). ILC2 nin erken

4 başlangıçlı alerjik astım dışında geç başlangıçlı persistan eozinofilik astım ve nazal polipozisle ve virüsle tetiklenen astımla ilişkisi gösterilmiştir (18,24). ILC3 ün ise nötrofilik astım ve obezite ile ilişkili astımdaki rolü gösterilmiştir. ILC3, IL-22 ve IL-17A üretir. IL22 ve IL17A nın balgamda veya periferik kanda varlığı astım ağırlığı ile pozitif korelasyon göstermektedir (50). ILC2 hücreler ve Th2 hücreler arasında da karşılıklı iletişim olduğu bilinmektedir. ILC2 kaynaklı IL-4 Th2 diferansiyasyonunu sağlar. ILC2 ve CD4 T hücre arasında OX40- OX40L ile direkt iletişim vardır. ILC2 kaynaklı IL13 antijen prezente eden dendritik hücrelerin lenf nodlarına migrasyonunu sağlar. ILC2 MHC Class II aracılığı ile antijeni prezente eder ve CD4+ T hücrelerini aktive eder (11). İnsanlarda ILC2 ile yapılan çalışmalar kısıtlıdır. Astımlı ve sağlıklı kontroller üzerinde yapılan geniş çaplı bir çalışmada RORA, IL13, IL1RL1 (IL33 reseptör), IL33 gibi ILC2 ilişkili genlerdeki tek nükleotid polimorfizmler astımla ilişkili bulunmuştur (51). ILC2 nin nazal polip ve rinosinüziti olan hastaların sinüs mukozalarında sadece rinosinüziti olan hastalarınkine göre daha yüksek oranda bulunduğu gösterilmiştir (24). ILC2 astımlı hastaların kanında alerjik rinitlilere ve kontrollere göre daha yüksek oranda bulunmuş, astımlılarda ILC2 yanıtlarının arttığı belirtilmiştir (52). Tedavi verilmeyen alerjik rinitli hastalarda polen döneminde periferik kan ILC2 düzeyleri artmıştır. ILC2 düzeyleri hastaların semptom skorları ile korele bulunmuştur. Buna karşın subkutan immunoterapi uygulanan alerjik rinitli hastalarda ve sağlıklı kontrollerde polen döneminde ILC2 düzeyleri artmamıştır (53). Steroide dirençli astımlı çocukların bronkoalveoler lavaj, indükte balgam ve periferik kan örneklerinde ILC2 saptanmıştır. ILC2 nin bronkoalveoler lavaj ve balgamda kana göre daha fazla olduğu, steroide dirençli astımlılarda astım olmayanlara göre ILC2 nin daha yüksek oranda bulunduğu gösterilmiştir (54). Atopik dermatit lezyonlarında da ILC2 nin artmış olduğu fare ve insan çalışmalarında gösterilmiştir (55,56). Salimi ve arkadaşları (56) insan ve fare cildinde TSLP, IL-33 ve IL- 25 in astımdakine benzer şekilde ILC2 yi aktive edebildiğini göstermişlerdir. ILC2 in periferik kan, deri, akciğer ve barsakta hem sağlıklı durumda hem de hastalık esnasında bulunabildiği ve alerjen maruziyeti sonrasında yüksek oranda tip 2 sitokin yapımına neden olduğu artık bilinmektedir. ILC2 nin doku ve hastalığa spesifik rollerinin bilinmesi bu hücreleri hedef alan tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi için gereklidir (57).

5 Kaynaklar 1. Annunziato F, Romagnani C, Romagnani S. The 3 major types of innate and adaptive cell-mediated effector immunity. J Allergy Clin Immunol 2015;135(3): Mjosberg J, Eidsmo L. Update on innate lymphoid cells in atopic and non-atopic inflammation in the airways and skin. Clin Exp Allergy.2014;44(8): Ozyigit LP, Morita H, Akdis M. Innate lymphocyte cells in asthma phenotypes. Clin Transl Allergy 2015;5: Neill DR, Wong SH, Bellosi A, et al. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity. Nature. 2010;464(7293): Buonocore S, Ahern PP, Uhlig HH, et al. Innate lymphoid cells drive interleukin-23- dependent innate intestinal pathology. Nature. 2010;464(7293): Sawa S, Cherrier M, Lochner M, et al. Lineage relationship analysis of RORgammat+ innate lymphoid cells. Science. 2010;330(6004): McKenzie ANJ. Type-2 innate lymphoid cells in asthma and allergy. Ann Am Thorac Soc 2014;11(5): Barnes PJ. Pathophysiology of allergic inflammation. Immunol Rev 2011;242(1): Lambrecht BN, Hammad H. The airway epithelium in asthma. Nat Med 2012;18(5): Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med 2012; 18(5): Hendriks RW. Help for the helpers: cooperation between group 2 innate lymphoid cells and T helper 2 cells in allergic asthma. Allergy 2014; 69(10): Walker JA, Barlow JL, McKenzie AN. Innate lymphoid cells how did we miss them? Nat Rev Immunol 2013;13(2): Spits H, Artis D, Colonna M, et al. Innate lymphoid cells a proposal for uniform nomenclature. Nat Rev Immunol 2013;13(2): Price AE, Liang HE, Sullivan BM, et al. Systemically dispersed innate IL-13- expressing cells in type 2 immunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(25): Moro K, Yamada T, Tanabe M, et al. Innate production of T(H)2 cytokines by adipose tissue-associated c-kit(+)sca-1(+) lymphoid cells. Nature 2010; 463(7280):

6 16. Halim TYF, Krauss RH, Sun AC, Takei F. Lung natural helper cells are a critical source of Th2 cell type cytokines in protease allergen-induced airway inflammation. Immunity 2012; 36(3): Mjosberg J, Bernink J, Golebski K, et al. The Transcription Factor GATA3 Is Essential for the Function of Human Type 2 Innate Lymphoid Cells. Immunity. 2012; 37(4): Monticelli LA, Sonnenberg GF, Abt MC, et al. Innate lymphoid cells promote lungtissue homeostasis after infection with influenza virus. Nat Immunol 2011; 12(11): Mjosberg JM, Trifari S, Crellin NK, et al. Human IL-25- and IL-33-responsive type 2 innate lymphoid cells are defined by expression of CRTH2 and CD161. Nat Immunol. 2011;12(11): Barlow JL, Bellosi A, Hardman CS, et al. Innate IL-13-producing nuocytes arise during allergic lung inflammation and contribute to airways hyperreactivity. J Allergy Clin Immunol Jan;129(1): Doherty TA, Khorram N, Lund S, Mehta AK, Croft M, Broide DH. Lung type 2 innate lymphoid cells express cysteinyl leukotriene receptor 1, which regulates TH2 cytokine production. J Allergy Clin Immunol 2013; 132(1): Kim HY, Chang YJ, Subramanian S, et al. Innate lymphoid cells responding to IL-33 mediate airway hyperreactivity independently of adaptive immunity. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(1): Klein Wolterink RG, Kleinjan A, van Nimwegen M, et al. Pulmonary innate lymphoid cells are major producers of IL-5 and IL-13 in murine models of allergic asthma.eur J Immunol. 2012;42(5): Shaw JL, Fakhri S, Citardi MJ, et al. IL-33-responsive innate lymphoid cells are an important source of IL-13 in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188(4): Gregory LG, Jones CP, Walker SA, et al. IL-25 drives remodelling in allergic airways disease induced by house dust mite. Thorax. 2013;68(1): Cherry WB, Yoon J, Bartemes KR, Iijima K, Kita H. A novel IL-1 family cytokine, IL-33, potently activates human eosinophils. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(6):

7 27. Silver MR, Margulis A, Wood N, Goldman SJ, Kasaian M, Chaudhary D. IL-33 synergizes with IgE-dependent and IgE-independent agents to promote mast cell and basophil activation. Inflamm Res. 2010;59(3): Barlow JL, Peel S, Fox J, et al. IL-33 is more potent than IL-25 in provoking IL-13- producing nuocytes (type 2 innate lymphoid cells) and airway contraction. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(4): Lloyd CM. IL-33 family members and asthma - bridging innate and adaptive immune responses. Curr. Opin. Immunol (6): Ito T, Wang YH, Duramad O, et al. TSLP-activated dendritic cells induce an inflammatory T helper type 2 cell response through OX40 ligand. J Exp Med 2005; 202(9): Christianson CA, Goplen NP, Zafar I, et al. The Persistence of Asthma requires Multiple Feedback Circuits Involving ILC2 and IL33. J Allergy Clin Immunol. 2015; 136(1): Barnig C, Cernadas M, Dutile S, et al. Lipoxin A4 regulates natural killer cell and type 2 innate lymphoid cell activation in asthma. Sci Transl Med 2013; 5(174): 174ra Boyce JA. Mast cells and eicosanoid mediators: a system of reciprocal paracrine and autocrine regulation. Immunol Rev 2007;217: Xue L, Salimi M, Panse I, et al. Prostaglandin D2 activates group 2 innate lymphoid cells through chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 cells. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(4): Pettipher R, Hansel TT, Armer R. Antagonism of the prostaglandin D2 receptors DP1 and CRTH2 as an approach to treat allergic diseases. Nat Rev Drug Discov. 2007;6(4): Soroosh P, Doherty TA. Th9 and allergic disease. Immunology 2009; 127(4): Turner JE, Morrison PJ, Wilhelm C, et al. IL-9-mediated survival of type 2 innate lymphoid cells promotes damage control in helminth-induced lung inflammation. J Exp Med 2013;210(13): Walker JA, Oliphant CJ, Englezakis A, et al. Bcl11b is essential for group 2 innate lymphoid cell development..j. Exp. Med (6): Doherty TA, Khorram N, Sugimoto K, et al. Alternaria induces STAT6-dependent acute airway eosinophilia and epithelial FIZZ1 expression that promotes airway fibrosis and epithelial thickness. J Immunol. 2012;188(6):

8 40. Bando JK, Nussbaum JC, Liang HE, Locksley RM. Type 2 innate lymphoid cells constitutively express arginase-i in the naive and inflamed lung. J Leukoc Biol. 2013;94(5): Maarsingh H, Dekkers BG, Zuidhof AB, et al. Increased arginase activity contributes to airway remodelling in chronic allergic asthma. Eur Respir J. 2011;38(2): Maarsingh H, Zaagsma J, Meurs H. Arginase: a key enzyme in the pathophysiology of allergic asthma opening novel therapeutic perspectives. Br J Pharmacol. 2009;158(3): Levy BD, Serhan CN. Resolution of acute inflammation in the lung. Annu Rev Physiol. 2014;76: Serhan CN, Chiang N, Van Dyke TE. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators. Nat Rev Immunol. 2008;8(5): Krishnamoorthy N, Burkett PR, Dalli J, et al. Cutting edge: maresin-1 engages regulatory T cells to limit type 2 innate lymphoid cell activation and promote resolution of lung inflammation. J Immunol. 2015;194(3): Pulendran B, Artis D. New paradigms in type 2 immunity. Science. 2012;337(6093): Lotvall J, Akdis CA, Bacharier LB, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(2): Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5): Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy. 2012;67(7): Agache I, Ciobanu C, Agache C, Anghel M. Increased serum IL-17 is an independent risk factor for severe asthma. Respir Med. 2010;104(8): Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, et al. A large scale, consortium based genomwide association study of asthma. N Engl J Med 2010;363(13): Bartemes K, Kephart G, Fox SJ. Enhanced innate type 2 immune response in peripheral blood from patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2014;134(3): Lao-Araya M, Steveling E, Scadding GW, Durham SR, Shamji MH. Seasonal increases in peripheral innate lymphoid type 2 cells are inhibited by subcutaneous grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol.2014;134(5):

9 54. Nagakumar P, Denney L, Fleming L, Bush A, Lloyd CM, Saglani S. Type 2 innate lymphoid cells in induced sputum from children with severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2016;137(2): Kim BS, Siracusa MC, Saenz SA, et al. TSLP elicits IL-33-independent innate lymphoid cell responses to promote skin inflammation. Sci Transl Med 2013;5(170):170ra Salimi M, Barlow JL, Saunders SP, et al. A role for IL-25 and IL-33-driven type-2 innate lymphoid cells in atopic dermatitis. J Exp Med 2013;210(13): Matsushita K, Kato Y, Akasaki S, Yoshimoto T. Proallergic cytokines and group 2 innate lymphoid cells in allergic nasal diseases. Allergol Int 2015; 64(3):