TİROİD OTOANTİKORLARI POZİTİF OLAN İNVİTRO FERTİLİZASYON HASTALARINDA LEVOTİROKSİN VE PREDNİZOLON TEDAVİSİNİN GEBELİK HIZINA ETKİSİ

Transkript

1 T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI TİROİD OTOANTİKORLARI POZİTİF OLAN İNVİTRO FERTİLİZASYON HASTALARINDA LEVOTİROKSİN VE PREDNİZOLON TEDAVİSİNİN GEBELİK HIZINA ETKİSİ Dr. ZAHİD AĞAYEV TIPTA UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. R. ONUR KARABACAK NİSAN-2016

2 T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI TİROİD OTOANTİKORLARI POZİTİF OLAN İNVİTRO FERTİLİZASYON HASTALARINDA LEVOTİROKSİN VE PREDNİZOLON TEDAVİSİNİN GEBELİK HIZINA ETKİSİ Dr. ZAHİD AĞAYEV TIPTA UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. R. Onur KARABACAK NİSAN-2016

3 TEŞEKKÜR Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum bolümünde zorlu eğitimim sürecinde yardımlarını esirgemeyen, uzmanlık tezi yazımının tüm aşamalarında kıymetli fikirleri ile bana yön veren, bu süreçte bana sınırsız zaman ayıran sevgili danışman hocam sayın Prof. Dr. Onur KARABACAK a şükran ve minnetlerimi sunarım. Başta Anabilim Dalı Başkanımız değerli hocam sayın Prof. Dr. Anıl ONAN ve Kadın Hastalıkları ve Doğum eğitimimde her birinin istisnai yeri bulunan Anabilim Dalımız kıymetli hocalarına sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Tezimin hazırlanmasında Tüp bebek merkezi arşivini sonuna kadar kullanmama izin veren çok sevdiğim hocalarım Tüp bebek merkezi direktörü sayın Prof. Dr. Nuray BOZKURT a ve sayın Prof. Dr. Mesut ÖKTEM e Tüp bebek merkezinin fedakar hemşire ve personeline şükranlarımı sunarım. Abiliğini her zaman ensemde hissettiğim sevgili hocalarım sayın Prof.Dr. Hasan KAFALI ya ve sayın Öğr. Gör. Dr. İsmail GÜLER e verdikleri her türlü destekleri için teşekkürlerimi sunarım. Asistanlığımın her anında yanımda bulunan, acı ve tatlı günlerimin ortakları, gizli kahramanlarım, kıymetli asistan arkadaşalarıma ve her daim desteklerini hissettiğim ve sahip olduğum her şey için borçlu olduğum aileme ve dostlarıma sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. Zahid AĞAYEV Nisan-2016 ANKARA i

4 İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR... i İÇİNDEKİLER... ii KISALTMALAR... iv TABLOLAR DİZİNİ... v ŞEKİLLER DİZİNİ... vii 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER Tanı ve İnsidans İnfertilite Nedenleri Kadın İnfertilitesinin Nedenleri Ovulatuar disfonksiyon Tubal veya peritoneal faktör Diğer nedenler Erkek İnfertilitesi Açıklanamayan İnfertilite Yardımcı Üreme Teknikleri İnvitro fertilizasyon Tiroid otoantikorları Tedavi MATERYAL VE METOD Araştırmanın Yeri ve Ortamı Araştırma Genişliği Araştırma Grupları Araştırma Parametreleri ve Yöntemi İstatiksel Analiz BULGULAR SONUÇLAR TARTIŞMA ÖZET SUMMARY ii

5 9. KAYNAKLAR EKLER Ek-1. Etik Kurul Kararı Ek-2: Etik Kurul Ek Karar iii

6 KISALTMALAR AIDT : Otoimmun Tiroid Hastalığı AMH : Antimüllerian Hormon Anti-T : Antitiroglobulin Antikor Anti-TPO : Antimikrozomal Antikor ASA : Aspirin ATA : Antitiroid antikor DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü ET : Embrio Transferi FSH : Follikül Stimulan Hormon GİFT : Gametintrafallopian transfer GnRH : Gonadotropin Salgılatıcı Hormon GO : Gebelik Oranları GÜTF : Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi HSG : Histerosalpingografi ICSI : İnrasitoplazmatik Sprem Enjeksiyonu IUI : İntrauterin İnseminasyon IVF : İn Vitro Fertilizasyon İO : İmpalntasyon Oranları KOH : Kontrollü Overyan Hiperstimülasyon LH : Lüteinizan Hormon LT : Levotiroksin P : Prednizolon PCOS : Polikistik Over Sendromu PGT : Preimplantasyon Genetik Tanı PIH : Pelvik İnflamatuar.hastalık SD : Standart Deviasyon SS : Standart Sapma TRH : Tiroid Releasing Hormon TSH : Tiroid Stimulan Hormon YT : Yumurta Toplama YÜT : Yardımcı Üreme Teknikleri ZİFT : Zigot intrafallopian transfer iv

7 TABLOLAR DİZİNİ Sayfa No: Tablo 1. Semen analizi için en düşük referans değerler Tablo 2. Çalışma hastalarının özellikleri Tablo 3. Ayrıntılı infertilite nedenleri Tablo 4. Hastaların grup özelliklerinin dağılımı Tablo 5. Tablo 6. Tablo 7. Tablo 8. Tablo 9. Tüm olgularda IVF öncesi ve ET sırasında gruplara göre Anti- T değerleri Tüm olgular içerisinde IVF öncesi ve ET sırası gruplara göre Anti-TPO değerleri Tüm olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti- TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları Tüm olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti- TPO değerleri için Tek Yönlü Varyans Analizi (One Way ANOVA) sonuçları Tüm olgular içerisinde gebe kalmış hastalarda IVFöncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnekt test sonuçları (N=49) Tablo 10. Tüm olgular içerisinde gebe kalamamış hastalarda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları Tablo 11. Grup 1 de (prednizolon +) IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları Tablo 12. Grup 1 de (prednizolon +) gebe kalmış hastalarda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N=13) Tablo 13. Grup 1 de (prednizolon +) gebe kalamamış olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları Tablo 14. Grup 2 de (levotiroksin +) IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t sonuçları Tablo 15. Grup 2 de (levotiroksin +) gebe kalmış olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N = 16) Tablo 16. Grup 2 de (levotiroksin +) gebe kalamamış olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N= 26) v

8 Tablo 17. Grup 3 de (kontrol) IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları Tablo 18. Grup 3 de (kontrol) gebe kalmış olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N= 12) Tablo 19. Grup 3 de (kontrol) gebe kalamayan olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları Tablo 20. Grup 4 te (levotiroksin+prednisolone) IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları Tablo 21. Grup 4 te (levotiroksin+prednisolone) gebe kalmış olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N=8) Tablo 22. Grup 4 te (levotiroksin+prednisolon) gebe kalamayan olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N=14) Tablo 23. Gruplara göre olguların gebelik sonuçları Tablo 24. Gruplara göre olguların gebelik sonuçları (p) Tablo 25. Çalışmamızda anlamlı bulunan bulgular Tablo 26. Yıllar üzere Anti-T ve Anti-TPO değerleri alt limit sınır değişimi vi

9 ŞEKİLLER DİZİNİ Sayfa No: Şekil 1. Araştırma dizaynı Şekil 2. Tüm olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T değerleri Şekil 3. Tüm olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-TPO değerleri Şekil 4. Grup 2 de Anti-TPO değerlerinin IVF öncesi ve ET sırasında değişiminin grafik yorumu (sırasıyla P=0.036, P=0.169, P=0.083) vii

10 1. GİRİŞ İnfertilite, reprodüktif çağda olan bir çiftin bir yıl korunmasız düzenli ilişkiye rağmen gebeliğin oluşmaması olarak tanımlanmaktadır [1]. Bazı araştırmacılar steril olmayan ancak üreme yeteneğinde azalma görülen kadınları veya çiftleri tanımlamak için subfertilite terimini tercih etmektedir. Sağlıklı genç çiftlerin yaklaşık %80-90 ı, çoğu 6 ay içinde olmak üzere, bir yıl içinde gebe kalmaktadır. İnfertilite reprodüktif çağdaki çiftlerin yaklaşık %15 ni etkilemektedir [2]. Genel algının aksine, infertilitenin toplam sıklığı son 30 yılda nispeten değişmeden kalmaktadır. İnfertilitenin değerlendirilmesi ve tedavisi bu alandaki büyük gelişmeler ile çarpıcı bir şekilde değişmiştir. İnvitro fertilizasyon (IVF), yardımcı üreme teknolojilerinin (YÜT) kullanılmaya başlanması, intrasitoplazmatik sperm enjeksiyonu (İCSİ) infertilite tedavisinde devrim niteliğinde değişikliklerdir [3]. Genel prensip, değişik ovulasyon indüksiyon protokolleri ile kontrollü over stimulasyonu yapılarak, over folliküllerinden aspire edilen matür oositler ile ejakulattan veya cerrahi yolla elde edilen spermlerin laboratuvar ortamda fertilizasyonu ve in vitro kültür şartlarında geliştirilen embrioların uterus kavitesine verilmesidir [3-4]. Tüm infertil çiftlerin %30-40 ında erkek %40-50 inde kadın faktörü tespit edilir. Yüzde inde hem erkek hem de kadına ait patolojiler izlenmektedir [5]. Fertilite oranları yaş arasında maksimuma ulaşırken, yaşlar arasında rölatif bir azalma izlenmektedir. Kırk yaş sonrasında fertilitede hızlı bir düşüş görülmektedir [6]. Toplam fertilite oranları yaşta %4-8 azalırken 30-1

11 34 yaş aralığında %15-19 ve yaş aralığında bu azalma %90-95 e ulaşmaktadır [4, 6]. Her infertil çiftin değerlendirilmesi dikkatli bir öykü ve fizik muayeneyi haketmektedir. Bu sayede spesifik bir nedeni düşündüren belirti ve bulgular sıklıkla saptanabilmekte ve olası sorumlu faktörler üzerinde odaklanmasına yardım etmektedir [3]. Kadın fertilitesinden sorumlu ana organlar olan uterus ve overlerin patolojileri araştırılırken, bu organların aynı zamanda birer endokrin organ olma özelliği sayesinde infertiliteyi değerlendirirken kadın vücudunda bulunan diğer endokrin organlarla etkileşimi ve endokrin bozuklukları araştırma önemini ortaya koymaktadır [7]. Bu nedenle kadında mevcut bir endokrin bozukluğun, fertiliteyi değişik derecelerde etkileyebileceği düşünülmelidir. Kadında önemli endokrin organ olan tiroid bezi ve tiroid fonksiyonu kadın infertilitesi değerlendirilirken öteden beri önem verilen bir basamaktır. Hem hipotiroidi hem de hipertiroidi kadın infertilitesi ile ilişkili bulunmuştur [8]. Çoğu durumda hipotiroidinin belirli bir nedeni saptanamaz. Hipotiroidizmin genellikle otoimmün reaksiyona sekonder olduğuna inanılmaktadır. Adet düzensizlikleri ve kanama sorunları hipotiroidili kadınlarda sık görülür. TRH ya bağlı prolaktin seviyesindeki artışlar veya normal prolaktin seviyeleri ile de hipotiroidizm amenoreye neden olabilir [9]. İnfertil kadınlarda da hipotiroidi diger popülasyonlara (% ) kıyasla %2-4 gibi yüksek görülmekte. Tiroid otoantikorları infertil kadın gurubunda kontrol hastalara kıyasla iki kata kadar yüksek bulunmuştur (%14 vs %8) [10]. 2

12 Çalışmamızın amacı GÜTF Tüp Bebek merkezine başvurmuş tiroid otoantikorları pozitif ve IVF siklüsuna gitmiş prednizolon veya levotiroksin kullanmış hastaları retrospektif taramakla, bu hastaların gebelik sonuçlarını tiroid otoantikorları pozitif ancak ilaç kullanmamış kontrol gurubunun gebelik sonuçları ile kıyaslamak ve prednizolon ve levotiroksinin tiroid otoantikonları ve gebelik sonuçlarını üzerine etkisini araştırmaktır. 3

13 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Tanı ve İnsidans İnfertilite, reprodüktif çağda olan bir çiftin bir yıl korunmasız düzenli ilişkiye rağmen gebeliğin oluşmaması olarak tanımlanmaktadır [1,11]. Bazı araştırmacılar steril olmayan ancak üreme yeteneğinde azalma görülen kadınları veya çiftleri tanımlamak için subfertilite terimini tercih etmektedir. Sağlıklı genç çiftlerin yaklaşık %80-90 ı, çoğu 6 ay içinde olmak üzere, bir yıl içinde gebe kalmaktadır. İnfertilite reproduktif çağdaki çiftlerin yaklaşık %15 ni etkilemektedir [2]. Siklüs fekundabilitesi bir siklüsün gebelikle sonuçlanma olasılığıdır. Fekundite ise siklüsün canlı doğumla sonuçlanmasını tanımlar [11]. Genel algının aksine, infertilitenin toplam sıklığı son 30 yılda nispeten değişmeden kalmaktadır. İnfertilitenin değerlendirilmesi ve tedavisi bu alandaki büyük gelişmeler ile çarpıcı bir şekilde değişmiştir. İnvitro fertilizasyon (IVF), yardımcı üreme teknolojilerinin (YÜT) kullanılmaya başlanması, intrasitoplazmatik sperm enjeksiyonu (İCSİ) infertilite tedavisinde devrim niteliğinde değişikliklerdir [3]. Genel prensip, değişik ovulasyon indüksiyon protokolleri ile kontrollü over stimulasyonu yapılarak, over folliküllerinden aspire edilen matür oositler ile ejakulattan veya cerrahi yolla elde edilen spermlerin laboratuvar ortamda fertilizasyonu ve in vitro kültür şartlarında geliştirilen embrioların uterus kavitesine verilmesidir [3-4]. Doğurganlığı normal olan çiftlerde, siklüs fekundabilitesi ortalamsı %20 dir ve cinsel ilişki zamanlaması dikkatli bir şekilde yapılsa bile yaklaşık %35 i geçmemektedir [12]. 4

14 2.2. İnfertilite Nedenleri Tüm infertil çiftlerin %30-40 ında erkek, %40-50 sinde kadın faktörü tespit edilir. Yüzde çiftte hem erkek hem de kadına ait patolojiler birlikte görülür. Tüm tanısal tetkikler kullanılmasına rağmen %10-15 hastada infertilite nedenleri bulunamaz [6,13]. İnfertilitesinin ana nedenleri ovulasyon işlev bozuklukları %20-40, tubal ve peritoneal patolojiler %30-40 ve erkek faktörüdür. Nadir sorunlar ortalam %10, kalan nedenler büyük ölçüde açıklanamamaktadır (%8-10) [13,14]. İnfertilite nedenlerinin yaygınlığı bir dereceye kadar yaşla birlikte değişmektedir. Ovulasyon ile ilgili işlev bozuklukları daha genç yaştaki çiftlerde daha sık görülmektedir, tubal ve peritoneal faktörler benzer yaygınlığa sahiptir. Erkek faktörü ile açıklanamayan infertilite yaşlı çiftlerde biraz daha sık izlenmektedir [15]. Nedenlerin dağılımı aynı zamanda infertilite süresine ve merkezlerin düzeyine göre de değişmektedir. Tersiyer merkezlerde görülen çiftlerin ortalama infertilite süresi birinci basamak merkezlerde görülen çiftlerinkinin iki katıdır. Tahmin edileceği gibi, kolayca tedavi edilebilen ovulasyonla ilgili işlev bozukluğu olan çiftlerin oranı birinci basamaktan tersiyer merkeze doğru azalmakta ve daha ciddi tubal/ peritoneal ve ya erkek faktörü daha sık görülmektedir [16] Kadın İnfertilitesinin Nedenleri İnfertil bir çifte yaklaşımda, kadın faktörünün değerlendirilmesi tanı ve tedavide önemli bir unsurdur. Kadın infertilitesi nedenleri kadın anatomisi ve 5

15 fizyolojisi ile ilişkilidir. Kadın infertilitesi nedenleri ve insidansı aşağıdaki gibi sıralanabilir: - Ovulatuar disfonksiyon % Tubal ve peritoneal patolojiler % Nadir nedenler %10 - Açıklanamayan %10 İnfertil bir kadının değerlendirilmesi detaylı anamnez ve fizik muayene ile başlanmalıdır. Öyküde infertilite süresi,varsa daha önce kullanılan kontrasepsiyon yöntemleri, koitus sıklığı, varsa önceki gebelikleri, menarş ve menarştan bu yana menstrual siklüs düzeni ve karakteri, sistemik hastalıkları, daha önce geçirilmiş operasyonlar, sigara, alkol, ya da sürekli kullanılan ilaçlar, tiroid hastalığı, androjenik deri değişiklikleri, galaktore, pelvik ve abdominal ağrı, dismenore ve disparoni varlığı, ailede erken menapoz varlığı gibi durumlar sorgulanmalıdır [6,7,17] Ovulatuar disfonksiyon Ovulasyonla ilgili işlev bozuklukları fertiliteyi engelleyecek kadar ciddi (anovulasyon) ya da infertiliteye katkıda bulanan faktör (oligoovulasyon) olarak karşımıza çıkmaktadır. Menstrüel öykü anovulasyon tanısını koymakta sıklıkla yeterlidir. Normal olarak yumurtlayan kadınlarda adetler genellikle düzenlidir, hacim ve süreleri benzerdir ve tipik premensrüel ve menstrüel belirtiler (molimina) eşlik etmektedir. Bunun aksine anovulatuar kadınların adetleri genellikle düzensiz ve seyrektir, miktar ve süre açısından değişkendir. Sabit 6

16 molimina paterni göstermemektedir. Pratikte infertil hastalarda ovulasyonu öngörme amaçlı invazif ve non-inazif olmakla birkaç test kullanılmaktadır. Bunlardan vücut ısısı ölçümü, servikal mukus değerlendirmesi, beklenen adetten 7 gün önce bakılan serum progesteron düzeyi (>3 ng/ml), üriner LH artışı, endometrial biyopsi alınması, overde ovumun salınmasından hemen önce ve sonraki olayların doğrudan gözlenmesini sağlayan seri transvajinal ultrasonografi (TVUSG) yapılamsı gibi testler kullanılsa da hiçbirisi ovulasyon için kesin kanıt ortaya koyamaz. Ovulasyon için kesin kanıt gebeliktir [18,19]. Düzenli adet gören kadınlarınhemen hepsi ovulatuvardır. Düzensiz ve seyrek adet gören kadınlar da yumurtlayabilmektedir, yalnız ovulasyonu öngörmede kullanılan testler bu hastalar için tutarlı değildir. Anovulatuvar hastalar Dünya Sağlık Örgütü tarafında dört gurup şeklinde sınıflandırılmıştır [20]. GRUP I: Hipogonadizimli anovulasyon (Tüm grupların %5-10). - İdyopatik - Kallman sendroumu - İzole gonadotropin defekti - Stress, kilo kaybı, egzersiz, anoreksia nevrosa GRUP II: Ögonadotropik anovulasyon (Tüm grupların %75-85). - PKOS (Polikistik Over Sendromu) GRUP III: Hipergonadotropik anovulasyon (Tüm grupların %10-20). - İdyopatik - İatrojenik (cerrahi menopoz, radyasyon, kemoterapi) 7

17 - Genetik - Enfeksiyon ve otoimmun nedenler GRUP IV: Hiperprolaktinemi ve diğer endokrin bozuklulara bağlı anovulasyon (%5-10). Hipogonadotropik hipogonadizmi olan hastalarda infertilite ekzojen gonadotropinler verilerek tedavi edilmektedir [21]. Anovulatuar kadınların %75-85 ni kapsayan ögonadotropik anovulasyon grubu (PKOS) hastalarda infertilite sorunu tedavisinde kilo verilmesi, insülin duyarlaştırıcı ajanlar (örn. Metformin) ve klomifen başlangıc tedavide kullanılmaktadır [22]. Klasik örneği over yetmezliği olan hipergonadotropik anovulatuvar hastalar, erken follüküler tükenme nedeniyle infertilite sorununu, nadir olgular dışında oosit donasyonu ile çözmek zorundalar [23]. Over rezerv testleri: Üremeyle ilgili yaşlanmada rol oynayan mekanizmalar ve klinik sonuçları ile ilgili çalışmalar, kalan over folikül havuzunun büyüklüğünü ve kalitesini tanımlayan over rezervini ölçme çabalarını tetiklemiştir. Artan yaşla oosit sayısı ve kalitesi azalmasına rağmen aynı yaş kadınlar arasında doğurganlık anlamlı olarak değişkenlik göstermektedir; bu durum göz önünde bulundurularak, doğurganlığı öngörmek veya infertil kadınlarda başarılı tedavi olasılığı ile ilgili prognostik bilgi sağlamak için birkaç biyokimyasal ve ultrasonografik ölçüm kullanılmaktadır [24]. Bu amaçla erken folliküler fazda (siklusun 2-4. günleri) FSH düzeyi bakılması, klomifen sitratla uyarılma testi, inhibin B düzeyi bakılması, antimüllerian hormon (AMH) düzeyi 8

18 bakılması ve ultrasonografik olarak da antral follikül sayısı ve over hacmi bakılması kullanılmaktadır. En iyi genel strateji, over rezervi testlerinin azalmış over rezervi için artmış risk taşıyan kadınlarda yapılamak üzere sınırlandırılması ve yanlış pozitif sonuç riskinin en aza indirilebilmesi için özgüllüğü en yüksek eşik değerin kullanılması gibi görünmektedir. Over rezerv testlerinin aşağıdaki özelliklerden herhangi birine sahip olan kadınlarda yapılması anlam kazandıracaktır [24,25] yaş üstü - Açıklanamayan infertilite - Erken menopoz için aile öyküsü - Geçirilmiş over cerrahisi, kemoterapi veya radyasyona maruz kalma - Sigara içme - Ekzojen gonadotropinlerle stimülasyona kötü yanıt Tubal veya peritoneal faktör Tubal faktör infertilitesinden sorumlu mekanizma spermin ve ovumun birleşmesini engelleyen anatomik anormalliklerini kapsamaktadır. Tubal faktör infertil hastaların %30-50 ni etkilemektedir [26]. Pelvik inflamatuar hastalık (PIH), septik düşük, rüptüre apendiks, tubal cerrahi veya ektopik gebelik öyküsü tubal hasar olasılığını şiddetle düşündürmektedir. Laparoskopi ile PIH tanısı konulan kadınlardaki klasik çalışmalar takip eden tubal faktör infertilitesi riskinin pelvik enfeksiyonların sayısı ve şiddeti ile arttığını göstermiştir; sıklık bir ataktan sonra yaklaşık %10-12, iki ataktan sonra %23-35 ve üç akut PIH atağından sonra 9

19 %54-75 tir. Tuboperitoneal sorunların tanısında altın standart laparoskopidir [26,27]. Distal tubal obstrüksiyon: Distal tubal obstrüksiyon, tubo-ovarian adhezyonlar, stenoz, fimozis ve aglutinasyon olarak görülebilir. Genellikle ilk tanı yöntemi HSG dir. HSG filminde distal tubal oklüzyon düşünülen vakalarda ayırıcı tanı önemlidir. Şöyle ki; gerçek oklüzyon vakaları ile peritubal adhezyonlar (özelliklede over ile tüp arasında yoğun adhezyon mevcut ise) nedeni ile intratubal lokülasyonlar birbiri ile karışabilir. L/S her iki grubun tanısında ve aynı zamanda tedavisinde önemli bir yöntemdir. Açık fakat adhezyonlar nedeni ile obstrükte olan vakalarda prognoz daha iyidir. Çünkü; gerçek obstrükte olmuş vakalarda fimbria ve intratubal ruga yapıları fonksiyonlarını kaybetmiştir. Proksimal tubal obstrüksiyon: Tubal faktör içerisinde de proksimal tubal obstrüksiyonlar %20 lik bölümü oluşturmaktadır. Kornual oklüzyonun kesin tanısını koymak oldukça zordur. HSG filmi tanıda kullanılmış ise en az iki film ile tanı konulmalıdır. Bu durumda bile cerrahi esnasında tüplerin açık olduğu %70-80 oranında saptanabilmektedir. Eğer ilk HSG filminde proksimal tubal obstrüksiyon tespit edilmiş ise daha sonraki aşamada iki tanısal seçenek mevcuttur [3,28]. 1. İlki kombine laparoskopi ve histeroskopi yapılması ve gerektiğinde tubal kanülasyon uygulanması 2. İkincisi floroskopik selektif HSG ve balon kateterizasyonu: Geliştirilmiş histerosalpingografik teknik olarak kullanılabilmektedir. 10

20 Diğer nedenler Servikal faktör: Serviks üremeyle ilgili süreçlere çeşitli yollarla katılmaktadır. Servikal mukus vajendeki ejakülattan spermi kabül etmekte ya da yakalamakta, seminal plazmayı ve yapısal olarak anormal olan spermi dışlamakta, spermi biyokimyasal olarak beslemekte ve depo görevi yapmaktadır. Geçen yüzyılın büyük bir kısmında, postkoital testin servikal faktörle ilişkili infertilite tanısının temel ögesi olduğu düşünülmekteydi. Servikal mukus örneği ph, berraklık, hücresel içerik, vizkosite (spinnbarkeit), tuzluluk (ferning) ve sağkalan sperm sayısı ve hareketi açısından incelenmekteydi [29-30]. Servikal faktör için artık postkoital test önerilmemektedir. Postkoital test sonuçları klinik sonuçları nadiren değiştirmektedir, çünkü açıklanamayan infertilitenin çağdaş tedavileri, katkıda bulunabilecek herhangi bir servikal faktörü ortadan kaldıran IUI veya IVF i içermektedir. Uterin faktör: Uterusun anormallikleri infertilitenin göreceli olarak nadir nedenlerindendir. Diğer sık görülen infertilite faktörlerin başarılı tedavisi ile elde edilen gebeliklerin sonuçlarını olumsuz yönde etkilemektedir. Fertiliteyi olumsuz yönde etkileyebilecek uterin anormallikler, doğumsal anomaliler, leiomiomlar ve intrauterin yapışıklıklardır; endometrial poliplerde da buna dahil edilmiştir, ancak üremeyle ilgili rolleri daha az açıktır [31]. İnfertilite değerlendirmesinde özel ilgi gerektiren tek işlevsel anormallik kronik endometrittir. 11

21 2.4. Erkek İnfertilitesi İnfertil çiftlerin yaklaşık %20 sinde erkek faktörü tek başına sebep iken diger %30 ile %40 lık kısmında hem erkek hem de kadın faktörü bulunmaktadır. Böylece infertil çiftlerin yarısında erkek faktörü bulunmaktadır [32]. Çoğu erkekte, doğru tanı ve tedavi konulabilirse, tıbbi veya cerrahi müdaheleler ile düzeltilebilecek bir bozukluk mevcuttur. Böylelikle doğal yoldan konsepsiyon elde edilir. Hafif fakat önemli sperm faktörü olan diğer grupta ise intrauterin inseminasyon (IUI) uygulanabilir. Tüm bu yöntemler başarısız olduğunda modern yardımcı üreme teknikleri (YÜT) başarıya ulaşmada yardımcıdır. İntrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) yapılan in vitro fertilizasyonda (IVF) olgun oosit içine sperm enjeksiyonu yöntemi ile umutsuz olan infertil erkeklerde bile çocuk sahibi olma şansı yakalanabilir. Dönor spermleri kullanılarak yapay inseminasyon bir zamanlar erkek infertilitesinde tek ve etkili seçenek olarak uygulanırken, günümüzde son şans olarak uygulanabilmektedir. Erkek infertilitesinin bilinen çok sayıda nedeni vardır, fakat bu nedenler dört ana başlık altında incelenebilir [33]. 1. Hipotalamik Hipofizer nedenler (%1-2): - İdiopatik izole gonadotropin eksikliği - Kallman sendromu - Tek gen mutasyonları - Hipotalamik ve hipofizer tümörler - İnfiltratif hastalıklar - Hiperprolaktinemi 12

22 - İlaçlar - Kritik hastalık ve yaralanmalar - Kronik hastalık veya malnütrisyon - Enfeksiyonlar - Obezite 2. Primer Gonadal bozukluklar (%30-40): - Klinefelter sendromu - Y kromozom delesyonu - Tek gen mutasyonları ve polimorfizmler - Kriptorşidizm - Varikosel - Enfeksiyonlar - İlaçlar - Radyasyon - Çevresel toksinler - Kronik hastalıklar 3. Sperm transport bozuklukları (%10-20): - Epididimal obstriksüyon veya disfonksiyon - Konjenital bilateral vaz deferens yokluğu - Vaz deferens obstrüksiyonuna neden olan enfeksiyonlar - Vazektomi - Kartagener sendromu - Young sendromu 13

23 - Ejakülatuar disfonksiyon 4. İdiopatik (%40-50): İnfertil erkeğin değerlendirilmesi aşağıdakı amaçların izlenmesi üzerine yoğunlaştırılmalıdır [34]. İnfertilite özel nedenlerinin tanımlanması ve düzeltilmesi İnfetilitesinin düzeltilemeyeceği fakat IUI veya IVF ile yardımcı olnabilecek kişilerin tanımlanması İnfertilitenin yardımcı üreme teknikleri ile düzeltilemeyecek durumlarda donör spermi kullanılması ve evlat edinme seçeneklerin kullanılması İnfertilite tanısı almış çiftlerde erkek eşin değerlendirilmesi kadın değerlendirilmesi ile aynı anda başlar. Bazı hastalarda infertilite tanısı için kullanılan bir senelik sürenin beklenmemesinde fayda vardır. Bu hasta gurubuna, eşi 35 yaşın üzerinde ve daha büyük olanlar, fertilitelerini sorgulayacak nedeni olanlar, belirgin bir infertilite riski olan erkekler dahildir. Erkek eşin öyküsünde infertilite süresi, koitus sıklığı, daha önceki infertilite tedavileri, çocukluk hastalıkları, geçirdiği cerrahiler, sistemik hastalıkları, geçirmiş olduğu cinsel yolla bulaşan hastalıkların varlığı, toksin ve ısı maruziyeti, kullandığı ilaçlar, sigara ve alkol kullanımı, madde bağımlılığı gibi hususlar sorgulanmalıdır [13,22,34]. Erkek eşin fizik muayenesi, penis muayenesi, testis palpasyonu ve büyüklüğünün ölçülmesi, vasa ve epididimisin varlığı ve sertliği, varikosel varlığı, sekonder seks karakterlerinin değerlendirilmesi ve rektum muayenesini içermelidir. 14

24 Erkek infertilitesi mevcutsa, çoğunlukla anormal semen analizi ile ortaya çıkar. İnfertilitedeki erkek faktörünün değerlendirilmesinde ilk olarak en az 4 hafta arayla uygun yapılmış 2 semen analizinin olması gerekir [3]. Fertilite problemleri olmayan erkeklerde bile zaman içerisinde semen parametrelerinde değişiklik olur, hatta mevsimsel farklılık da gösterebilir [35]. Hastaya cinsel perhiz süresi için 2-3 gün gerektiği ve tüm semen toplama talimatları detaylı olarak anlatılmalıdır. Kısa perhiz süresi semen volümü ve yoğunluğunda azalmaya neden olurken, daha uzun süreler ise semen volüm ve yoğunluğunda artışa neden olması ile beraber ölmüş, hareketsiz, morfolojisi anormal sperm sayısında da artış oluşur [36]. Semen analizi ve semen parametreleri için evrensel ortak bakış açısını yansıtma amaçlı Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ilk kez 1980 den başlayarak 1987, 1992 ve 2002 de bu konuda İnsan semeni ve insan semeni servikal mukus etkileşimlerinin incelenmesi için laboratuvar el kitabını yayınlamıştır [37,38] yılında DSÖ semen parametrelerinde yeni referans değerleri yayınlamıştır. Yapılan bu son değişiklikler semen analizinde en düşük referans değerler (%5 Persentil ve %95 CI ile) olarak kabül edilmektedir ve aşağıda Tablo 1 de sunulmaktadır [39]. 15

25 Tablo 1. Semen analizi için en düşük referans değ refe (%5 persentil ve %95 güvenlik aralıkları). Parametreler Semen volümü (ml) Total sperm sayısı (10 6) Sperm konsantrasyonu (10 6 / ml) Total motilite (PR+ NP, %) Progressiv motilite (PR, %) Vitalite (canlı sperm, %) Sperm morfolojisi (normal formlar, %) En düşük referans değerler 1.5 ( ) 39 (33-46) 15 (12-16) 40 (38-42) 32 (31-34) 58 (55-63) 4 (3-4) Normal referans değerleri kontrasepsiyon için mutlak minimum değerlerini temsil etmez. Çoğu normal değerlerin dışında sperm parametreleri olan erkek fertil iken, birçok normal parametreleri olan erkek infertildir. Normalin dışındaki tüm değerler erkek infertilitesinde ek olarak laboratuvar veya klinik değerlendirmeyi gerektirecek faktörün olduğunu gösterir bununla beraber her parametre bütünle beraber değerlendirilmelidir Açıklanamayan İnfertilite Açıklanamayan infertilite terimi infertil çiftlerin standart testlerle araştırılamasından sonra ortaya konulacak bir neden bulunamadığı taktirde kullanımaktadır. Açıklanamayan infertilite sıklığı, tanısal kriterlere bağlı olarak, infertil topluluklarda %15 ile %30 kadar yüksek oranlara kadar değişen bir aralıkta görülmektedir [40]. Açıklanamayan infertilite tanısı en az normal semen 16

26 kalitesi, normal ovulatuar işlev, normal bir uterin kavite ve her iki fallop tüpünün açık olmasına dair kanıt gerektirmektedir [41]. Standart tanı testlerinin görülen ama nadir olan yalnış negatif sonuçları dışlandığında, açıklanamayan infertilitenin iki olası açıklaması vardır: 1. Gerçekte bir anormallik yoktur ve çiftin doğal doğurganlığı, muhtemelen eşin yaşına ya da üremeyle ilgili yaşlanmaya bağlı olarak normal aralığın en alt seviyesindedir. 2. Özgül bir sebep vardır, ama var olan tanı testleri ile saptanamamaktadır. Açıklanamayan infertilitesi olan ve tedavi edilmeyen çiftlerde prognoz, hafif oligospermi veya endometriozis gibi daha hafif infertilite faktörleri olan çiftlerdeki ile benzerdir. Açıklanamayan infertilite tedavilerini değerlendiren çalışmalarda, tedavi edilmeyen hastaların siklus fekundabilitesi tipik olarak %2 ve %4 arasında değişmektedir [42]. Tanım olarak, açıklanamayan infertilitenin nedeni bilinmemektedir. Bu nedenle de açıklanamayan infertilite için yapılan bütün tedaviler ampiriktir. Yöntemler değişmesine rağmen, temel strateji hepsinde aynıdır. Doğru zamanda doğru yerde normalden daha fazla sayıda sperm ve oositi bir araya getirmek. Bu amaçla, en sık uygulanan tedaviler intrauterin inseminasyon (IUI), klomifen veya gonadotropinlerle over uyarımı sonrası IUI ve invitro fertilizasyondur (IVF). 17

27 2.6. Yardımcı Üreme Teknikleri Yardımcı üreme teknikleri fertilizasyonun laboratuar şartlarında ovum ve spermin manipülasyonu ile gerçekleştiği teknolojileri ifade eder. Yardımcı üreme teknikleri aşağıdakiları kapsar [43]. İnvitro fertilizasyon (İVF) İntrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) Gamet intrafallopian transfer (GİFT) Zigot intrafallopian transfer (ZİFT) Preimlantasyon genetik tanı (PGT) Yardımlı embrio tutunma tekniği (assisted hatching) Yardımcı üreme tekniğine olan ilgi tarih boyu bilim insanlarının ilgisini çekmiş ve bu konudaki ilk adımlar 19. yüzyıl sonlarına dayanmakta ve çiftlik hayvanları üzerinde gerçekleştirilen deneyimlerle başlamıştır. 20. yüzyıl 60 lı yıllarında İngiltereden Dr. Patrick Steptoe ve fizyolog Dr. Robert Edwards ın yardımcı üreme konusundaki çalışmaları dikkat çekmiştir yılında Dr. Steptoe ve arkadaşları ilk kez insan vücudu dışında yumurta hücresini döllendirmeyi başarmışlardır. Yardımcı üreme teknikleri ile insanda ilk kez gebelik 1976 yılında sağlanmış olup, ektopik gebeliktir [44]. Edwards ve Steptoe 1978 yılında tarafından uygulanan IVF ile Camridge de Louise Brown adında ilk sağlıklı bebek dünyaya gelmiştir [45]. Son 30 yılda tıpta YÜT konusunda devrim niteliğinde gelişmeler olmuştur. Trounson ve arkadaşları tarafından 1983 de ilk kez donör oosit ve dondurulmuş embrio kullanılarak gebelik ve doğum gerçekleşmiş, 1984 de ilk GIFT bebeği ve 18

28 1986 da ilk ZIFT bebeği dünyaya gelmiştir. Embrio kriyoprezervasyonu ve ardından daha invaziv bir yöntem olan ICSI ile YÜT ün başarısını artırmıştır. İlk ICSI gebeliği 1992 de Palermo ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir. PGT nin gelişmesi, genetik olarak anormal embrioların tanımlanmasını ve dışlanmasını sağlamıştır İnvitro fertilizasyon İnvitro fertilizasyon (İVF) yardımcı üreme teknikleri arasında en fazla kullanılan yöntemdir. İlk olarak İVF onarılmaz tubal hasarı olan hastalar için tasarlanmış olmasına rağmen, günümüzde infertilitenin hemen tüm sebeblerinde kullanılır hale gelmiştir. İVF planlanan hastalarda işlem öncesi bir takım testlerin yapılması gerekmektedir. Bunlar over kapasitesi değerlendirilmesi, semen analizi, cinsel yolla bulaşan enfeksiyon hastalıkların taranması, deneme transferi yapılması ve uterin kavite görüntülemesidir. İnvitro Fertilizasyon prosedürü esasında 4 basamaktan oluşmaktadır: 1. Yumurta gelişimi sağlanması 2. Yumurta toplama işlemi 3. Yumurtaların döllendirilmesi ve embrio gelişimi 4. Uterin kavite içerisine embrio transferi Yumurtalıklarda yumurta gelişimi için ekzogen verilen klomifen sitrat, insan menopozal gonadotropini, saf ve rekombinant gonadotropinler, GnRH 19

29 agonist ve antogonistleri, koryonik gonadotropinler gibi ilaçlar tek ve ya kombine bir şekilde kontrollü over hiperstimülasyonu (KOH) amaçlı kullanılmaktadır. İVF yapılan hastaların nedensel dağılımı aşağıdaki gibi belirlenmiştir [46]. Hem kadın hem de erkekten kaynaklanan nedenler - %18 Sadece erkekten kaynaklı nedenler - %18 Sadece kadın faktörü - %12 Açıklanamıyan - %12 Azalmış over rezervi - %10 Tubal faktör - %9 Diğer nedenler -%8 Ovulatuvar disfonksiyon - %7 Uterus faktörü- %1 İVF sonuları klinik uygulamaya girdiği yıllardan beri giderek artmaktadır. İVF başarı oranları farklı ölçümler ve tanımlamalar kullanılarak tarif edilmektedir. En çok kullanılan gebelik ve canlı doğum oranlarıdır. Gebelik veya canlı doğum oranları başlanan siklüs başına, oosit toplama başına veya transfer başına olarak hesaplanır. ABD kayıtlarına göre canlı doğum oranları siklüs başına %29, oosit toplama başına %32,7 ve transfer başına %35,9 bulunmuştur [46] Tiroid Otoantikorları Fertilizasyon, implantasyon ve plasental gelişimin reprodüktif sürecinde, immünolojik faktörler önemli rol oynar. Üreme başarısızlığı, tiroid otoimmünitesi teşhisinde tiroid otoantikorları denilen Anti-TPO (anti-mikrozomal) ve Anti-T 20

30 (anti-tiroglobulin) antikorlar da ölçülmektedir. Bu antikorların yüksek ölçülmesi tiroid hastalığının otoimmun denilen bağışıklık sisteminin bozukluğuna bağlı ortaya çıktığını göstermektedir [47,48]. Otoimmun hastalık vücudun kendi dokusunu (tiroid bezi) yabancı bir doku olarak algılayıp onu yok etmeğe çalışması durumudur. Bu nedenle bağışıklık sistemimiz tiroid bezini yok etmek amacı ile tiroid otoantikorları olan Anti-TPO ve Anti-T üretmektedir. Bu otoantikorların yüksek ölçülmesi tiroid hormonları ve Tiroid Stimüledici Hormon (TSH) düzeyinin ölçülmesi ile tanısı konulamayan çok hafif düzeyde olan subklinik hipotirodiye işaret etmektedir. Otoimmun tiroid hastalığı veya iyot eksikliğine bağlı azalmış tiroid rezervi olan hastalarda subklinik hipotiroidi ortaya çıkar. Tiroid otoimmünitesi üreme çağındaki kadınların %5-20 sini etkileyen en yaygın otoimmün durumdur [48,49]. Tiroid otoimmünitesi prevalansı, başta endometriozis veya polikistik over sendromlu infertilitesi olan kadınlar olmak üzere infertil kadınlar arasında oldukça fazladır. Tiroid hormonları overler izerine direkt etki ederek vaya Seks Hormon Bağlayıcı Globulin, prolaktin, Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) salınımını etkileyerek indirekt yoldan menstrüel düzeni değiştirmektedir. İnfertil kadınların otoimmün tiroid hastalığı (AITD) prevalansı, benzer yaştaki kadınlara kıyasla anlamlı derecede yüksektir [9]. Otoimmun tiroid hastalığı olan gebeler gebelik öncesi ötiroid olsalar bile bu hastalarda ilk trimester düşük riski otoimmun tiroid hastalığı olmayan kadınlara kıyasla önemli derecede artmıştır. Ayrıca IVF için hasta hazırlığındaki kontrollü overin hiperstimülasyonu (KOH) özellikle 21

31 otoimmun tiroid hastalığı olan kadınlarda olmak üzere tiroid fonksiyonu üzerinde çok önemli bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle IVF öncesinde infertil kadınlarda tiroid fonksiyonunu ölçüp ve tiroid otoantikorlarına bakılarak AITD yi saptamak ve AITD saptanırsa COH sonrasında ve gebelik sırasında bu parametreleri takip etmek önerilir [9, 48] [9, 49]. Yardımcı üreme teknikleri (YÜT) sırasında kullanılan kontrollü overin hiperstimülasyonu (KOH) infertil kadınlarda dolaşımdaki östrojen konsantrasyonlarını artırarak bazen tiroid fonksiyonlarını şiddetli bir şekilde bozabilmektedir. Güncel bilgilerin derlemesi tiroid hastalıkları ve infertiliteyi birbiri ile bağlantılı görünmekle beraber yeterli değildir. Kadın kaynaklı infertilitede kadınların tiroid hastalıkları bakımından sistemik olarak taranması halen tartışmalıdır, ancak YÜT kullanımından önce tiroid otoimmünitesini saptamak ve kontrollü overin hiperstimülasyonu sonrası ve gebelik sırasında bu hastalarda bu parametreleri takip etmek önemlidir Tedavi Yardımcı üreme tekniklerini (YÜT) kullanırken başarıyı etkileyen önemli faktörler: kadın yaşı, önceki tedavi sayısı, iptal edilen siklus sayısı, over cevabı, uterus reseptivitesi, aspire edilen oosit sayısı, fertilize oosit sayısı, transfer edilen oosit sayısı, infertilite nedeni ve semen kalitesidir [49,50]. Mikroinseminasyon ve embrio kültür ortamlarındaki ilerlemeler ve YÜT deki gelişmelere rağmen, embrio transferi (ET) sonrası implantasyon oranları hala düşük değerlerde kalmaktadır. 22

32 İnfertilite nedeni olarak tiroid hastalıkları ve tiroid otoimmun bozukluklarının tiroid rezervini azaltarak yarattığı fertilizasyon sorunları ve IVF siklus sonuçlarındaki başarısızlıkların araştırılarak tedavi edilmesi bu konudaki çok sayıda çalışmanın ilgi odağıdır. Fertilizasyon, implantasyon ve plasental gelişim sürecinde, immünolojik faktörler önemli rol oynar ve üreme başarısızlığı, tiroid otoimmünitesi gibi organ spesifik otoimmünite ile ilişkili bulunmuştur [47, 50] [47,48]. İmplantasyonun gerçekleşmesinde immünolojik faktörlerin rol oynayabileceği görüşü yardımcı üreme teknikleri kullanımı sırasında steroidlerin ve bazen de intravenöz immunoglobulin uygulamasına neden olmuştur [51]. Otoantikorları pozitif olan kadınlarda kombine steroid ve aspirin tedavisinin gebelik oranını artırdığı bildirilmiş olmasına rağmen daha sonra yapılan geniş randomize kontrollü çalışmalarca bu görüş eleştirilmiştir [52]. Tekrarlayan abortus hikayesi olan ve gebelik oranları daha düşük bir grup antifosfolipid ve antinükleer antikoru pozitif olan hastada düşük doz aspirin ve steroid (prednisolon) tedavisinin etkinliği kanıtlanmıştır. Burada aspirinin vasküler yatakta iyileştirme yaratarak ve prednisolonun ise immun sistemde yardımcı değişikliklere neden olarak etki ettiğine inanılmıştır [53]. Tiriod otoantikorları pozitif olan ve ötiroid hastalarda Ravelli ve arkadaşlarının yaptığı IVF siklüsuna gitmiş infertil hastalar üzerindeki bir retrospektif çalışmasında bir gurup hasta yalnızca levotiroksin ve diğer grup hastalar ise levotiroksin (LT), prednisolon (P) ve aspirin (ASA) kullanmıştır. Çalışmada tedavi almış hastaların fertilizasyon, implantasyon ve gebelik sonuçları 23

33 tedavi almamış tiroid otoantikorları pozitif (ATA+) ve kontrol grubu tiroid otoantikorları negative (ATA-) hastaların sonuçları ile kıyaslanmıştır. LT+ASA+P almış ATA+ olan hastalarda gebelik oranları (GO) ve inplantasyon oranları (İO) tedavisiz ATA+ hastalara kıyasla anlamlı derecede yüksek çıkmıştır (GO/ET %25.6 ve İO %17.7 karşın GO/ET %7.5 ve İO %4.7). Bu çalışmanın bir başka sonucu olarak tüm hastaların IVF sonuçlarına bakıldığında ATA olan hastalarda (kontrol grubu) gebelik ve implantasyon sonuçları daha yüksek bulunmuştur (GO/ET %32.8 ve İO %19). Subklinik hipotiroidisi veya tiroid otoimmunitesi olan kadınlarda levotiroksinin yararlı olduğu gözükse de rutin önerilmesi için bilgimiz yetersizdir. Hipotirodizmin IVF-ICSI sikluslarına etkisi çok dikkat çekmese de, beklenen şekilde, veriler en iyi başarı oranları için optimal tiroid fonksiyonlarının gerekli olduğunu desteklemektedir. Yeni randomize kontrollü çalışmalar, levotiroksinin subklinik hipotiroidli kadınlarda, gebelik ve implantasyon oranlarını arttırabileceğini desteklemektedir [54]. Ötiroid AITD li kadınlara gebelik öncesinde veya gebelik sırasında tiroid hormonu verilip verilmemesi konusu halen tartışmalıdır. Bu tartışmayı aydınlatacak, iyi tasarlanmış, randomize prospektif klinik çalışmalar henüz yoktur. Fakat konsepsiyon oranı, antikorların görülmesi veya tiroksin tedavisi ile değişmemektedir [55]. Mevcut genel anlaşma olarak klinik hipotiroidisi olan infertil kadınlara levotiroksin önerilmesidir. 24

34 3. MATERYAL VE METOD Tez çalışması retrospektif vaka kontrollü çalışma olarak tasarlanmıştır. Araştırmada tüp bebek tedavisi almış hastaların arşiv dosyaları incelenmiştir. Araştırma için Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulundan iki zaman dilimi için onam alınmış ve Etik Kurul Onay belgeleri ekte sunulmuştur. Tarihsel olarak, invitro fertilizasyon (IVF) tedavisinde prednizolon kullanımı ile kliniğimizde gelişen tecrübe şu şekildedir: NY Cornell Üniversitesinde eğitim gören öğretim üyelerimizin bu ampirik kullanımı yumurta toplama (YT) gününden embrio transfer tarihine kadar orada kullanıldığını görmeleri sonrasında, 2000 yılında başlamış, ardından 3. ve 5. gün embrio transferi sonrası prednizolonunu kesmeyerek devam eden tesadüfi hastalarda rölatif gebelik hızında artış izlenmesi nedeniyle lüteal fazda kullanımı artmıştır. Fetüse plasenter geçişi olmayan bir ilaç olan prednizolon seçilmiştir. Polikistik over sendromu (PCOS) olan hastalar dahil luteal dönemde deksametazon hiçbir zaman kullanılmamaktadır. Nisan 2012 de Dr. Sefik Gökçe'nin tezinde retrospektif YT sonrası prednizolon verilen grupta tiroid antikorlarının azalmış olması ve gebelik hızının yüzdesel olarak yüksek bulunması, tüp bebek tedavisinin başından itibaren prednizolon 16 mg olarak verilmesinin faydalı olacağı düşünülerek kullanımına neden olmuştur [56]. 25

35 3.1. Araştıranın Yeri ve Ortamı Araştırmada Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tüp Bebek Merkezinin 8 yıllık arşivi taranmıştır. Çalışmamızda tarihleri arasında Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tüp bebek merkezinde İn Vitro Fertilizasyon tedavisi alan tiroid otoantikorlarından (Anti-T, Anti-TPO) herhangi birisi veya her ikisi yüksek olan hastaların dosyaları tarandı. Araştırma kriterilerine uygun 190 hasta bulunmuştur. Hasta seçimi infertilite nedeniyle Gazi Üniversitesi Tüp Bebek Merkezine başvuran ve invitro ferttilizasyon tedavisi alan hastalar arasından menstruel siklusun 3.gününde venöz kanda tedavi öncesi rutin olarak bakılan FSH, LH, E2, TSH, T3, T4, Anti-T, Anti-TPO değerlerinin taranması ve sonraki analizlerinin yapılması şeklindedir. Çalışmamıza dahil olan hastalar için yapılan Ant-T, Anti-TPO, FSH, LH, E2 test değerleri için intra-assay, inter-assay varyasyonları (Coefficient Of Variation) (CV) aşağıda verilmiştir. Analizlerin yapıldığı Firma A (Roche Cobas 8000) otoanalizörü (Electrochemiluminescent immunoassay) ECLIA yöntemiyle çalışmaktadır. Anti-T, Anti- TPO, FSH, LH, E2 testleri için; intra-assay CV leri sırasıyla <%5, <%7, <%2, <%2, <%6; inter-assay CV leri sırasıyla <%7, <%10, <%5, <%3, <%7 dir. Analizlerin yapıldığı Firma B (Abbot Architect İ2000) otoanalizörü (Chemiluminescent Microparticle İmmunassay) CMIA yöntemiyle çalışmaktadır. Anti-T, Anti-TPO, FSH, LH, E2 testleri için: intra-assay CV leri sırasıyla <%4, <%5, <%6, <%5, <%3 26

36 inter-assay CV leri sırasıyla <%6, <%7, <%8, <%6, <%10 dir. Analizlerin yapıldığı Firma C (Siemens Immulite 2000) otoanalizörü Chemoluminescent yöntemiyle çalışmaktadır. Anti-T, Anti-TPO, FSH, LH, E2 testleri için; intra-assay CV leri sırasıyla <%5, <%8, <%3, <%2, <%2; inter-assay CV leri sırasıyla <%6, <%8, <%5, <%6, <%4 dir Araştırma Genişliği özetlenmiştir. Araştırmaya dahil edilen hastaların genel özellikleri Tablo 2 de Tablo 2. Çalışma hastalarının özellikleri N Minimum Maksimum Ortalama Standart Sapma (SS) Kadın yaşı (yıl) ,7 5,7 VKİ (kg/m2) ,5 44,3 25,9 5,0 Siklüs öncesi D3 FSH 190 0,3 31,1 7,0 3,5 Siklüs öncesi D3 LH ,9 5,8 3,5 Siklüs öncesi D3 E ,9 827,0 53,3 85,4 TSH 190 0,05 8,6 1,5 2,0 st ,3 31,0 3,2 2,1 st ,1 1,3 0,4 Anti-T ,0 252,6 433,3 Anti-TPO 190 0,4 3432,0 253,4 534,7 ET sonrası Anti-T ,0 222,2 360,4 ET sonrası Anti-TPO 147 0, ,1 197,9 457,1 İnfertilite süresi (ay) ,4 42,9 Toplam 190 hastanın yaş aralığı yıldır, olup ortalaması 31.7 (± 5,7 SS) yaştır. İnfertilite süresi ay olup, ortalama 56,4 (± 42,8 SS) aydır. 27

37 Hastaların VKİ aralığı , ortalaması 25.9 (± 5,0 SS) olup, 0.9 puan ile kilolu gruba girmektedir. Siklus öncesi bakılan D3 FSH değeri 0, aralığında olup, ortalaması 6,9 (± 3,5 SS); LH düzeyleri 0,4-31,9 aralığında olup, ortalaması 5,8 (± 3,5 SS); ve E2 değerleri 1,9-827,0 aralığında olup, ortalaması 53,3 (± 85,4 SS) ile normal sınırlardadır. Siklus öncesi bakılan TSH değeri 0,05-8,6 aralığında, ortalaması 1,5 (± 2,1 SS); st3 değerleri 1,3-31,0 olup, ortalama 3,8 (± 2,1 SS); st4 değerleri 0,2-4,1 olup, ortalama 1,3 (± 0,4 SS) ile normal sınırlardadır. IVF öncesi bakılan Anti-T değerleri 1,6-4000,0 IU/ml aralığında, ortalama 252,6 (± 433,3 SS) IU/ml, Anti-TPO değerleri 0,4-3432,0 IU/ml aralığında, ortalama 253,4 (± 534,7 SS) IU/ml ile normal değerlere göre yüksektir. Hasta seçimi bu kriterlere göre uygun yapılmıştır. Hastaların infertilite nedenleri incelendiğinde (Tablo-3), daha fazla açıklanamayan infertilite (%52,6), yalnızca erkek faktörü %23,1 (şiddetli -%16,8; hafif erkek -%6,3), yalnızca tubal (%5,3), anovulasyona bağlı (%4,7), tubal ve erkek faktör birlikteliği (%0.5), anovulasyon ve erkek faktör birlikteliği (%0,5), yaş faktörü (%8,4) ve kötü over rezervi (%4,7) nedeniyle İVF tedavisi yapıldığı saptanmıştır. 28

38 Tablo 3. Ayrıntılı infertilite nedenleri Nedenler Frekans % Kümülatif % Hafif erkek faktörü 12 6,3 6,3 Şiddetli erkek faktörü 32 16,8 23,2 Açıklanamayan ,6 75,8 Tubal 10 5,3 81,1 Anovulasyon 9 4,7 85,8 Tubal + erkek faktörü 1,5 86,3 Anovula.+ erkek faktörü 1,5 86,8 Yaş (>35) 16 8,4 95,3 Kötü over rezervi (> 12 miu / ml FSH) 9 4,7 100,0 Total , Araştırma Grupları Araştırmaya dahil edilen hastalar 4 Grupta toplanmıştır: 1. Grup - Prednizolon grubu (n=50), 2. Grup - Levotiroksin grubu (n=50), 3. Grup - Kontrol grubu (n=65) 4. Grup- Levotiron ve Prednizolon grubu (n= 25) şeklinde belirlenmiştir (Şekil-1). 29

39 Şekil 1. Araştırma dizaynı. Grup 1 deki tüm hastalar İVF siklusu boyunca, yani ovulasyon indüksiyonu ile birlikte başlayarak, gebelik testi gününe kadar prednizolon 16mg/gün oral yoldan kullanmışlar. Gebelik testi negatif olanlar ilacı bırakmış, pozitif olanlar 4mg/gün dozunda USG de gebelik kesesi görülene kadar kullanmaya devam etmişler. Grup 2 de alınan hastalar, levotiroksin kullananlardır. Bu Grupta aşikar tiroid hastalığı nedeniyle bir süredir levotiroksin alan klinik tiroid hastalar ve ovulasyon indüksiyonu yapılan hastalar toplanmıştır. Grup 3 de ovulasyon indüksiyon ilaçları dışında hiçbir ilaç kullanmayan hastalar alınmıştır. Grup 4 teki hastalar IVF siklüsü başlangıcından klinik gebelik oluşumuna kadarki süre zarfında levotiroksin (25 mcgr.) ve prednizolon (16 mg.) kullananlardır. Gebelik oluştuktan sonra bu Grup hastalar levotiroksine aynı 30

40 dozda kullanmaya devam etmiş, prednizolone 4 mg. olarak klinik gebelik tespit edilene kadar devam edip sonra kesilen grupdaki hastalardır. Grup 2 veya 3 deki hastalar levotiroksin alan ve kontrol grubu hastalar olmasına karşın yumurta toplama gününden embrio transferi gününe kadar değişken olmakla birlikte, ortalama 3,7 gün prednizolon 16 mg. oral yoldan kullanmışlar. Araştırmanın retrospektif natürü bu ilaçların saf verilmesini engellemiştir. Her dört hasta grupta da hastalar, luteal fazda Progesteron takviyesi (Crinone vajinal jel %8 lik) kullanmışlardır Araştırma Parametreleri ve Yöntemi Araştırmaya dahil edilen hastaların Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 arasındaki bayan yaşı, VKİ, D3-FSH, D3-LH, D3-E2, TSH, st3, st4, IVF öncesi Anti-T, IVF öncesi Anti-TPO, ET sırasında Anti-T, ET sırasında Anti-TPO ve ortalama prednizolon alma süresi ± standart sapma (SS) değerlerinin dağılımı Tablo 4 te özetlenmiştir. Kadın yaşı, VKİ, D3-FSH, D3-LH, D3-E2, TSH, st3, st4, IVF öncesi Anti-T, IVF öncesi anti-tpo, ET sırasında Anti-T, ET sırasında Anti-TPO değerleri incelendiğinde, TSH değerleri Grup 2'de diğer Gruplar ile mukayesede daha yüksek saptanmış (p=0,03) olup, bakılan diğer parametrelerde Gruplar arasında dağılım açısından istatistiki anlamlı fark saptanmamıştır. Bu da doğal dağılımın orantılı olduğunu göstermektedir (Tablo 4). 31

41 Tablo 4. Hastaların grup özelliklerinin dağılımı Parametreler Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 P (n=50) (n=50) (n=65) (n=25) X ± SS X ± SS X ± SS X ± SS Kadın yaşı (yıl) 32,1±5.7 32,2±5,8 31,8±5,5 30.4±6,4 0,62 VKİ (kg/m²) 26,4±5,5 25,3±4,8 25,9±4,8 25,8±5,0 0,75 D3-FSH (IU/L) 7,1±3,8 6,7±2,5 6,5±2,4 8,5±5,8 0,08 D3-LH (IU/L) 6,6±4,9 5,1±2,7 5,6±2,9 6,4±2,9 0,15 D3-E2 (pg/ml) 71,3± ,2±48,2 42,8±17,8 50,9±35,8 0,35 TSH (uiu/ml) 2,4±1,1 3,2±2,0 2,4±1,6 2,5±0,9 0,03* st3 (pg/ml) 3,1±0,4 2,9±0,6 3,4±3,5 3,3±0,5 0,74 st4 (ng/dl) 1,2±0,2 1,3±0,4 1,3±0,6 1,4±0,3 0,13 IVF öncesi Anti-T (IU/ml) 279,5±561,9 330,7±485,2 179,4±305,5 232,5±273,7 0,29 IVF öncesi Anti-TPO (IU/ml) 165,0±414,6 329,4±622,1 295,7±624,5 168,2±170,4 0,33 ET sırasında Anti-T (IU/ml) 265,5±505,5 248,3±330,5 151,9±232,4 205,1±210,7 0,50 ET sırasında Anti-TPO(IU/ml) 159,7±466,9 168,9±205,3 294,7±700,1 164,3±164,4 0,56 Prednizolon ortalama süresi (gün) 24,9±4,9 3,5±3,3 2,9±0,8 24,4±2,9 0,00** Ovulasyon indüksiyon gün sayısı 10,5±1,3 10,8±1,2 10,9±1,6 9,9±1,5 0,02*** *Siklus öncesi bakılan TSH değerleri Grup 2'de diğer Gruplara göre istatistiki anlamlı olarak yüksek saptanmıştır (p<0,05). **Prednizolon ortalama kullanılma süresi Grup 1 ve Grup 4 de Grup 2 ve Grup 3'e göre istatistiki anlamlıolarak saptanmış (p<0,05). ***Gruplar arasında ovulasyon indüksiyon günü açısından istatistik anlamlı fark bulundu (p<0,05). Gruplar arasındaki farkın anlamlılığı açısından ANOVA Post Hoc Test Tukey yapıldığında, siklusun başında bakılan TSH değerleri anlamlı olması dışında, gruplar arasında fark bulunamadı. Tiroid hastası olan ve ilaç kullanan Grubun TSH ortalama değerleri diğer gruplardan anlamlı fazla idi. 32

42 3.5. İstatiksel Analiz Verilerin analizi IBM SPSS Statistics 17.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) paket programında yapıldı. Sürekli sayısal değişkenlerin normal dağılımı Kolmogorov Smirnov testi ile varyans homojenliği ise Levene testiyle araştırıldı. Tanımlayıcı istatistikler sürekli sayısal değişkenler için ortalama ± standart sapma veya medyan (çeyrekler arası genişlik) şeklinde, kategorik değişkenler ise olgu sayısı ve (%) biçiminde gösterildi. Gruplar arasında ortalamalar yönünden farkın önemliliği Tek Yönlü Varyans analizi (One-Way ANOVA) ile medyan değerler yönünden farkın önemliliği Kruskal Wallis testiyle araştırıldı. Tek Yönlü Varyans analizi ya da Kruskal Wallis test istatistiği sonuçlarının önemli bulunduğu durumlarda post hoc Tukey HSD ya da Conover'in çoklu karşılaştırma testi kullanılarak farka neden olan durum/lar tespit edildi. Gruplar içerisinde Anti-T ve Anti-TPO açısından siklus öncesi ve siklus sonrası arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olup olmadığı Wilcoxon İşaret testiyle incelendi. Kategorik değişkenler Pearson'un Ki-Kare testi, Fisher'in kesin sonuçlu olasılık testi veya Olabilirlik Oran testi kullanılarak değerlendirildi. Her bir grupta kullanılan prednisolon, levotiroksin ve ya ikisinin beraber verilmesinin ve Anti-T ve Anti-TPO üzerine olan etkisini anlamak için iki ortalama arasındaki farkın önemlilik (Student t testi veya Independent t test) testi uygulandı. Gebe kalmak veya kalamamak Anti-T ve Anti-TPO daki ovulasyon indüksiyonu sırasındaki değişim oranı ile ilişkilimi diye anlayabilmek için gebe 33

43 kalan ve kalmayan gruplara da ayrı ayrı iki ortalama arasındaki farkın önemlilik (Student t testi veya Independent t test) testi uygulandı. Sonuçlar için p<0,05 istatistiksel anlamlılık olarak kabul edilmiştir. 34

44 4. BULGULAR Çalışmada araştırılan gruplar arasında embrio IVF öncesi medyan anti-t değerleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir (p=0,08). Aynı zamanda Gruplar arasında ET sırasında medyan Anti-T değerlerinde de homojen dağılım izlenmiş olup istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir (p=0,06) (Bakınız tablo 5 ve şekil 2). Bu istatistik vakaların homojen dağılımını belirlemek icin bakılmış olup verinin güvenilirliği açısından hiç bir dağılımda, doğal veya seçime ait taraf tutuculuk izlenmemiştir. Tablo 5 ve Şekil 2 de tüm olgular içerisinde IVF öncesi ve ET sırasında gruplara göre Anti-T değerleri gösterilmiştir. Tablo 5. Tüm olgularda IVF öncesi ve ET sırasında gruplara göre Anti-T değerleri IV Föncesi ET sırasında p-değeri Değişim Grup 1 144,2 (73,6-301,3) 140,0 (56,1-296,9) 0,06-11,0 (-45,8-11,5) Grup 2 187,1 (69,7-349,5) 170,4 (56,4-281,5) 0,02-11,2 (-69,6-4,6) Grup 3 108,6 (37,6-164,8) 77,4 (28,7-162,6) 0,02-15,1 (-51,7-6,6) Grup 4 159,3 (58,2-329,5) 143,6 (42,8-279,3) <0,001-13,8 (-35,7-1,2) p-değeri 0,08 0,06 0,87 Veriler medyan (çeyrekler arası genişlik) biçiminde gösterilmiştir. Gruplar içerisinde IVF öncesi ve ET sırasında arasında yapılan karşılaştırmalar, Wilcoxon İşaret testi, Gruplar arasında IVF öncesi, ET sırasında ve IVF öncesine göre ET sırasında meydana gelen değişim yönünden yapılan karşılaştırmalar, Kruskal Wallis testi. 35

45 anti-t (IU/ml) 350, 262,5 175, 87,5 0, Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 IVF öncesi ET sırasında Şekil 2. Tüm olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T değerleri Tüm Gruplar arasında IVF başlangıcı ile transfer sırasında ki Anti-T ölçümleri arasında anlamlı istatistiksel fark yoktur yani bulgular benzerdir (p=0,87). Fakat IVF başlangıcı değerler arasında özellikle kontrol grubu değerleri diğer gruba nazaran (p=0.08) trend/eğiliminde bir azalma içindedir. (Doğal dağılım içinde kontrol Grubu hastaları Anti-T değerleri eğilim halinde değerleri düşük, fakat normale göre bir Anti-T veya Anti-TPO değeri yüksek olan hastalar arasından toplanmıştır, ama dağılım normaldır). Ayni bulgular kontrol Grubunda ET sırasında da diğer araştırma Gruplarına nazaran bir azalma eğilimi/trendi izlenmiştir (P=0.06). İstatistiki fark olmamakla beraber en yüksek değerler tiroid hastalığı olan ve tiroid ilacı alan Grupta izlenmiştir. Öyle ise dağılım oldukça doğaldır, yani antikor hasta olgularda daha yüksek, kontrolda düşük. Ama istatistiki fark yoktur. 36

46 Çalışmada araştırılan Grupları tek tek kendi aralarında IVF öncesi ve ET sırası olarak incelersek Grup 1'de medyan Anti-T IVF başlangıcı ile ET sırasında değerler arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemekle birlikte istatistiki anlam sınırında eğilim/trend izlendi (p=0,06). Grup 2 de IVF başlangıcına göre ET sırasındaki medyan Anti-T değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı azalma izlenmiştir (p=0,02). Grup 3 te IVF öncesine göre transfer sırası medyan Anti-T değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı azalma görüldü (p=0,02). Grup 4 te de IVF öncesine göre ET sırasında medyan Anti-T değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı azalma görüldü (p<0,001). Başka deyişle prednisolon kullanmakla bir eğilim/trend, levatiroksin ve levatiroksin+ prednisolon veya hiç ilaç kullanmayan Gruplarda anlamlı düşüş olması, gebelik olsun veya olmasın ovulasyon indüksiyonu veya indüksiyonda ki bir motifin Anti-T antikorlarını düşürdüğünü göstermektedir. Gruplar arasında IVF öncesi medyan Anti-TPO değerleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir (p=0,26). Gruplar arasında transfer sırası da medyan Anti-TPO değerleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir (p=0,25). Tablo 6 ve Şekil 3'de tüm olgular içerisinde IVF öncesi ve ET sırası Gruplara göre Anti-TPO değerleri gösterilmiştir. 37

47 anti-tpo (IU/ml) Tablo 6. Tüm olgular içerisinde IVF öncesi ve ET sırası gruplara göre Anti-TPO değerleri IVF öncesi ET sırasında p-değeri Değişim Grup 1 46,0 (13,0-201,1) 48,7 (10,7-161,1) 0,09-1,6 (-11,9-4,3) Grup 2 138,1 (17,9-290,0) 99,5 (17,1-224,8) 0,02-8,6 (-38,3-5,2) Grup 3 67,8 (27,3-337,8) 49,1 (12,7-177,1) 0,12-2,8 (-42,8-8,6) Grup 4 126,5 (42,7-262,9) 103,4 (42,0-270,7) 0,008-11,8(-37,9-0,002) p-değeri 0,26 0,25 0,55 Veriler medyan (çeyrekler arası genişlik) biçiminde gösterildi, Gruplar içerisinde IVF öncesi ve ET sırası arasında yapılan karşılaştırmalar, Wilcoxon İşaret testi, Gruplar arasında IVF öncesi, ET sırasında ve IVF öncesine göre ET sırasında meydana gelen değişim yönünden yapılan karşılaştırmalar, Kruskal Wallis testi. 350, 262,5 175, 87,5 0, Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 IVF öncesi ET sırasında Şekil 3. Tüm olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-TPO değerleri Tüm Gruplar arasında IVF baslangıcı ile ET sırasındaki Anti-TPO ölçümleri arasında anlamlı istatistiksel fark yoktur yani bulgular benzerdir 38

48 (p=0,26). En yüksek Anti-TPO değerler de yine tiroid hastalığı olan ve tiroid ilacı alan Grupta (Grup 2) izlenmiştir. Öyle ise dağılım oldukça doğaldır, yani antikor hasta olgularda yüksek, kontrolda düşüktür. Çalışmada araştırılan Grupları tek tek kendi aralarında IVF öncesi ve ET sırası olarak incelersek, Grup 1 de medyan Anti-TPO IVF başlangıcı ile ET sırasında değerler arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir. (p=0,09). Grup 2 de IVF başlangıcına göre ET sırasındaki medyan Anti-T degerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı azalma izlenmiştir (p=0,02). Grup 3 te (kontrol Grubu) IVF öncesine göre ET sırasında medyan Anti-TPO değerlerinde azalma istatistiksel anlamlı değildir (p=0,12). Grup 4'te de IVF öncesine göre ET sırasında medyan Anti-T düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı azalma görülmüştür (p=0,008). Gruplardaki Anti-TPO değerlerindeki IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T deki gibi anlamlı bir düşüş olmadığı için ovulasyon indüksiyonunun tek başına Anti-TPO değerlerini düşürmediğini burada söyleyebiliriz. Özetle yüksek Anti-TPO nun ovulasyon indüksiyonu ile sadece levatiroksin alan Grupta anlamlı düşme gösterebildiğini, buna prednizolon eklemenin anlamlılığı daha da artırarak yüksek Anti-TPO yu daha etkin şekilde düşürdüğünü söylemek mümkündür. Tüm Gruplar arasında IVF öncesine göre ET sırasında Anti-TPO değerlerinde meydana gelen değişimler açısından da istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p=0,55). 39

49 Vakalar total grup halinde normal dağılım içermemesi nedeni ile Wilcoxon Testi kullanılmasına rağmen, tek tek normal dağılan grupların anlamlılığı ve ortalama değerler ile mukayese icin iki ortalama arasındaki farkın önemlilik (Student t testi veya Independent t test) analizine geçildi. Tablo 7. Tüm olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları. IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 239.3± ± Anti-TPO 255.6± ± * *P >0.05 Tüm olgulardaki IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T değerlerinde değişimlerde istatistiki anlamlılık görülmemiştir, yani tüm olgularda değişimler benzer izlenmiştir (P=0.247). Anti-TPO değerlerindeki IVF öncesi ve ET sırasında değişilmede %22.7 miktarında azalma trend/eğilim izlenmiştir. Yani normal dağılımda ovulasyon indüksiyonu tek başına Anti-T veya Anti-TPO yu anlamlı düşüren bir etken değildir. Tüm olguların gebe kalabilme ve kalamaması Anti-T ve Anti-TPO daki indüksiyon öncesi ve sonrası anlamsız azalma ile ilişkisi için Tek Yönlü Varyans Analizi yaptığımızda: 40

50 Tablo 8. Tüm olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için Tek Yönlü Varyans Analizi (One Way ANOVA) sonuçları. IVF öncesi X±SS ET sırasında X±SS P-değeri Anti-T Gebe+ Gebe - 298,0 ± 470,8 233,1 ±416,5 212,1 ±245,2 227,2 ±407,0 Anti-TPO Gebe + Gebe - 230,7 ±463,3 263,1 ±563,8 153,9 ±253,9 219,9 ±530,2 P Tablo 8 in sonucları gebe kalma veya kalamama arasında Anti-T ve Anti- TPO nun azalma değişiminin anlamlı olmadıgını bildirmektedir. Sonuç olarak bu calışmada Anti-T ve Anti-TPO ovulasyon induksiyon ve gebe kalma veya kalamamayı belirliyecek şekilde azalmaz veya artmaz. Tablo 5 teki analizde grup 2, 3 ve 4 te median degerlerde anlamlı IVF öncesi ve ET sırası olarak farklılık izlenmesi üzerine gruplar arası ortalama farklılığının anlamlılığını ölçmek icin iki ortalama arasındaki farkın önemlilik (Student t testi veya Independent t test) testine geçilmiştir. 41

51 Tablo 9. Tüm olgular içerisinde gebe kalmış hastalarda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N=49). IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 261.0± ± * Anti-TPO 229.7± ± * *P<0.05 Tüm olgular içerisinde gebe kalmış hastalarda (N=49) IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T değerlerinde %18,7 azalma izlenmiş olup istatistik anlamlılık izlenmiştir (P=0.018). Tüm gebe kalmış hastalarda Anti-TPO değerlerindeki IVF öncesi ve ET sırasında değişimlerde ise %33 kadar anlamlı azalma izlenmiştir (P=0.048). Buradan tüm Grup analizi (ANOVA) olarak degerler biribirine benzemekle birlikte azalmanın acaba gebe kalabilirliği predikte etmesi açısından baktığımızda Anti-T ve Anti-TPO gebe kalan olgularda belirgin %19 ve %33 düşmüştür. Yani indüksiyonda trend halinde azalan bu değerler gebe kalabilecek hastalarda belirgin düşmektedir veya belirgin düşebilen hastalar gebe kalabilmektedir. Acaba gebe kalamama da durum nasıldır? 42

52 Tablo 10. Tüm olgular içerisinde gebe kalamamış hastalarda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları. IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 228.6± ± Anti-TPO 268.5± ± P>0.05 Tüm olgular içerisinde gebe kalamayan hastalarda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerlerindeki değişimlere bakarsak değerlerde bezerlik izlenmiş olup (Anti-TPO da %19 azalma görülmesine rağmen) istatistik anlama ulaşamamıştır (sırasıyla P=0.946 ve P=0.298). Başka deyişle ovulasyon indüksiyonu yapılan hastalarda Anti-T ve Anti-TPO değerini belirgin düşüremiyenler gebe kalamamaktadır. Düşme oranı prediktördür, Anti-T ve Anti-TPO değerlerinde indüksiyondaki düşüş gebe kalınabilirlilik üzerine önemli bir etkiye sahiptir. Acaba çalışmamızdaki subgruplarda durum nasıldır? Tablo 11. Grup 1 de (prednizolon +) IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti- TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları. IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 282.1± ± Anti-TPO ± ± P>

53 Grup 1 de IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerlerindeki değişimler benzerlik göstermektedir ve istatistik anlamlı saptanmamıştır (sırasıyla P=0.571 ve P=0.289). Tablo 12. Grup 1 de (prednizolon +) gebe kalmış hastalarda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N=13). IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T ± ± Anti-TPO 94.2 ± ± P>0.05 Grup 1 de gebe kalmış olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerlerindeki değişimler benzerlik göstermektedir ve istatistik anlamlı saptanmamıştır (sırasıyla P=0.120 ve P=0.115). Sadece prednizolon almak ve prednizolon alıp gebe kalmak, Anti-T ve Anti-TPO değerlerinde belirgin bir düşme sağlayan olay değildir. Ovulasyon indüksiyon süresince 16 mg prednizolon kullanmak Anti-T veya Anti-TPO sundan biri yüksek olan hastalarda ilaç Anti-T veya Anti-TPO yu anlamsız düşürür ve gebe kalabilirliliğini önceden predikte etmez. 44

54 Tablo 13. Grup 1 de (prednizolon +) gebe kalamamış olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 290,5±694,6 299,7±593, Anti-TPO 197,9±513,0 191,3±550, P>0.05 Grup 1 de gebe kalmayan olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerlerindeki değişimler benzerlik göstermektedir ve istatistik anlamlı saptanmamıştır (sırasıyla P=0.789 ve P=0.567). Tablo 14. Grup 2 de (levotiroksin +) IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti- TPO değerleri için çift örnek t sonuçları. IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 251.8± ± * Anti-TPO 361.9± ±205.3 *P<0.05 Grup 2 de tüm olgularda tiroid hastası olup ve tedavi amaçlı levotiroksin kullanan hastalarda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerlerindeki değişimler, ovulasyon indüksiyonu sonunda sadece Anti-TPO %53.4 gibi belirgin düşmekte olup bu istatistik olarak anlamlı olarak izlenmiştir 45

55 (P= 0.036). Grup 2 tüm olgularda Anti-T değerlerinde böyle bir gözlem yoktur (P= 0.924). Çalışmaya dahil edilen tüm olgularda ovulasyon indüksiyon sonunda Anti-TPO %22.7 ile trend/eğilim olarak düşmüşken, tiroid hastası olup levotiroksin kullananlar ovulasyon indüksiyon sonunda Anti-TPO değerleri %53.4 oranında belirgin düşmektedir. Yani eğilim burada anlamlılık kazanmaktadır. Acaba bu Grup 2 deki azalma gebe kalacak olanları predikte eder mi? Tablo 15. Grup 2 de (levotiroksin +) gebe kalmış olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N = 16). IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 213.9± ± Anti-TPO 227.5± ± P>0.05 Grup 2 de levotiroksin kullanan gebe kalmış hastalarda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T değerlerinde anlamsız bir azalma vardır (P=0.590). Anti-TPO değerlerinde ise %45,8 oranında bir azalma görülmüş olsa da, bu olgu sayısı azlığı (N=16) nedeni ile istatistik anlamlılık düzeyine erişememiştir (P=0.169). Geniş vaka serisi ile bu oran anlamlı olabilir. 46

56 Tablo 16. Grup 2 de (levotiroksin +) gebe kalamamış olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N= 26) IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 275.1± ± Anti-TPO 444.6± ± P>0.05 Grup 2 de gebe kalamayan hastalarda Anti-TPO 444.6±785.1 SS IU/ml den 196.9±239.4 SS IU/ml değerlerine düşmektedir. Azalma %55.8 ile anlamsız fakat trend/eğilim halindedir. Özetle; Levotiroksin alan tiroid hastası olan ve IVF ile gebe kalan vakaların ortalama Anti-TPO değerleri ovulasyon indüksiyon sonrası ET sırasında gebe kalamayan hastalara nazaran (123.6±127.1 SS IU/ml karşın 196.9±239.4 SS IU/ml) ortalama daha düşük değerlere inmesine rağmen vaka azlığı (N=16) nedeniyle istatistiki anlamlı değildir. Henüz gebe kalabilirliği predikte etmez. İlginç olan bu Grubun hastalarında indüksiyon başında Anti-TPO gebe kalamayan grupta gebe kalan grubun iki katıdır. Olası ovulasyon indüksiyonu başında bu grupta Anti-TPO değeri belirgin yüksek olan hastalarda levotiroksin tedavisi almasına rağmen, yüksek antikor değerleri ile IVF tedavisine başlayınca indüksiyon bunu yeteri kadar düşürememekte ve belki de gebe kalamamayı predikte etmektedir. Anti-TPO başlangıç değeri 663 IU/ml üzerinde olan hiç bir hastamız bu grupta gebe kalamamıştır. 47

57 IVF öncesi ET sırasında Grup 2 tüm hastalar Grup 2 gebe kalan hastalar Grup 2 gebe kalamayan hastalar Şekil 4. Grup 2 de Anti-TPO değerlerinin IVF öncesi ve ET sırasında değişiminin grafik yorumu (sırasıyla P=0.036, P=0.169, P=0.083). Acaba hiç bir ilaç verilmiyor ise durum nasıldır? Tablo 17. Grup 3 de (kontrol) IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları. IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 166.6± ± Anti-TPO 283.6± ± P>0.05 Grup 3 (kontrol Grubu) ovulasyon indüksiyonun saf olarak Anti-T ve Anti-TPO üzerine etkisini göstermektedir. Bu Grupta tüm olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerlerindeki değişimler benzerlik 48

58 göstermektedir ve istatistik anlamlı saptanmamıştır (sırasıyla P=0.416 ve P=0.889). Zaten tüm vakalarımızın Tablo 10 daki analizinde ovulasyon indüksiyonu ilaç kullansın veya kullanmasın Anti-T ve Anti-TPO yu anlamsız düşürdüğünü göstermiştik, Grup 3 analizi de bunu doğrulamıştır. Tablo 18. Grup 3 de (kontrol) gebe kalmış olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N= 12). IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 216.9± ± Anti-TPO 414.3± ± P>0.05 Grup 3 de (kontrol Grubu) hastalar içerisinde gebe kalmış olgularda (N=12) olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T değerlerinde %16.6 ve Anti- TPO değerlerinde %36.2 oranında azalma olmasına karşın istatistik anlamlılık oluşmamıştır. 49

59 Tablo 19. Grup 3 de (kontrol) gebe kalamayan olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları. IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 143,4±178,7 138,7±174, Anti-TPO 223,3±551,9 308,5±795, P>0.05 Grup 3 de (kontrol Grubu) hastalar içerisinde gebe kalamamış olgularda olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T değerlerinde azalma istatistik anlamlı değildir (P=0.839). Gebe kalamayan hastaların Anti-TPO değerlerinde ise IVF öncesine nazaran ET sırasında %27.5 artış görülmüştür. Yani kontrol Grubundaki hastalardan Anti-TPO değerlerinde artma gözlenen hastalar gebe kalamamıştır. Fakat, bu artış anlamlı değildir (P= 0.403). Halbu ki gebe kalan Grupta anlamsız azalma izlenmiş idi. Acaba ovulasyon indüksiyonu alan Anti-T veya Anti-TPO değeri indüksiyon sonunda anlamlı düşüren veya düşürebilen hastalarda gebe kalabilirliliği predikte edecek mi sorusu, maalesef bu vaka genişliğinde bir sonuç vermemiştir. Aklımıza ET günü Anti-TPO su azalmak değil, artan vakalar gebe kalmıyacak mı sorusunun takılmasına neden olmuşsa da bu vaka genişliğinde anlamlı değildir. Ama buradan şöyle bir hipotez yazılabilir: IVF e giren ve ilaç almayan Anti-T değil Anti-TPO su yüksek olan hastalarda ovulasyon indüksiyonu yapıldığında ET günü bu antikoru belirgin %36.2 düşürebilenler gebe kalacak 50

60 iken, antikoru %27.7 yükselenler gebe kalamıyabileceklerdir şeklinde bir hipotez yazılabilir. Acaba tiroid hastası olmayan ve antikorları yüksek olup levotiroksin ve prednisolon ilaçalarını kombine kullanan hastalarda durum nasıldır (Grup 4)? Tablo 20. Grup 4 te (levotiroksin+prednisolon) IVF öncesi ve ET sırasında Anti- T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları. IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 253.8± ± * Anti-TPO 183.7± ± * *P<0.05 Grup 4 te ovulasyon indüksiyonu ile beraber levotiroksin ve prednisolone kullanımı IVF öncesi ve ET sırasında hem Anti-T hem de Anti-TPO değerlerinde istatistiki anlamlı oranda azalmaya neden olmaktadır (sırasıyla P=0.037 ve P=0.015). Bir başka deyişle prednisolon kullanmak Anti-T ve Anti-TPO yu indüksiyon sonunda değiştirmemesine ve levotiroksin kullanıyor olmak (uzun süredir), sadece Anti-TPO yu p<0.036 dan anlamlı azaltmasına karşın iki ilacın indüksiyon süresince kombinasyonu hem Anti-T yi ve Anti-TPO yu belirgin azaltıcı etkide bulunmaktadır. Yani antikorlar ovulasyon indüksiyonu, prednisolon ve levatiroksin tek tek kullanımı ile azalamamasına karşın. İki ilacin kombinasyonu sonucu indüksiyon boyunca belirgin antikorlara düşürücü etki göstermektedir. 51

61 Gebelik için acaba anlamlı azalan antikorlar predikte edici midir? Tablo 21. Grup 4 te (levotiroksin+prednisolon) gebe kalmış olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N=8). IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 420.3± ± Anti-TPO 177.9± ± P>0.05 Grup 4 te sadece gebe kalmış olgularda baktığında IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve değerlerinde azalma trend/eğilim görülsede anlamlı değildir (P= 0.091). Anti-TPO değerlerinde ise daha az azalma görülmüştür istatistiki anlamlı değildir (P= 0.33). Tablo 22. Grup 4 te (levotiroksin+prednisolon) gebe kalamayan olgularda IVF öncesi ve ET sırasında Anti-T ve Anti-TPO değerleri için çift örnek t test sonuçları (N=14). IVF öncesi ET sırasında P-değeri X±SS X±SS Anti-T 158.7± ± Anti-TPO 187.0± ± P<

62 Grup 4 te gebe kalamayan olgularda baktığında IVF öncesi ve ET sırasında Anti-TPO değerleri %13.3 oranında düşmüş (P=0.028) ve Anti-T değerlerinde istatistiki anlamlılık gözlenmemiştir (P=0.221). Bu Grupta gebe kalan ve kalamayan hastaların dağılımı sırasıyla N=8 ve N= 14 olması nedeniyle bir anlamlandırmaya gidilememiştir. Acaba gebelikler gruplarda nasıl dağılmıştır? Tablo 9 ve 10 da çalışmaya dahil olan tüm hasta Gruplarının gebelik sonuçlarının detaylı analizi verilmiştir. Tablo 23. Gruplara göre olguların gebelik sonuçları. Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 (n=50) (n=50) (n=65) (n=25) β hcg pozitifliği 21 (%42,0) 22 (%44,0) 20 (%30,8) 8 (%32,0) Kimyasal gebelik 8 (%16,0) 3 (%6,0) 3 (%4,6) 0 (%0,0) Klinik gebelik 13 (%26,0) 19 (%38,0) 17 (%26,2) 8 (%32,0) Abortus 6 (%12,0) 4 (%8,0) 9 (%13,8) 5 (%20,0) Doğum 7 (%14,0) 15 (%30,0) 8 (%12,3) 3 (%12,0) Tekiz 6 (%85,7) 13 (%86,7) 7 (%87,5) 3 (%100,0) İkiz 1 (%14,3) 1 (%6,7) 1 (%12,5) 0 (%0,0) Üçüz 0 (%0,0) 1 (%6,7) 0 (%0,0) 0 (%0,0) Ektopik gebelik 0 (%0,0) 0 (%0,0) 0 (%0,0) 0 (%0,0) 53

63 Grupların hiç birisinde ektopik gebelik izlenmemiştir. Çoğul gebelik oranlarına bakmış olursak, grup 1, 2 ve 3 te birer ikiz gebelik kaydedilmiştir. Grup 2 de buna ek olarak bir üçüz gebelik tespit edilmiştir. Tablo 24. Gruplara göre olguların gebelik sonuçları (p). Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 p-değeri (n=50) (n=50) (n=65) (n=25) β hcg pozitifliği 21 (%42,0) 22 (%44,0) 20 (%30,8) 8 (%32,0) 0,41 Biyokimyasal gebelik 8 (%16,0) a 3 (%6,0) 3 (%4,6) 0 (%0,0) a 0,03 Klinik gebelik 13 (%26,0) 19 (%38,0) 17 (%26,2) 8 (%32,0) 0,49 Abortus 6 (%12,0) 4 (%8,0) 9 (%13,8) 5 (%20,0) 0,51 Doğum 7 (%14,0) 15 (%30,0) b 8 (%12,3) b 3 (%12,0) 0,06 Pearson'un Ki-Kare testi, Olabilirlik Oran testi, a: Grup 1 ile Grup 4 arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,05), b: Grup 2 ile Grup 3 arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,02). 54

64 Çalışmada araştırılan Gruplar arasında β hcg pozitifliği açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir (p=0,41). Gruplar arasında biyokimyasal gebelik görülme sıklığı açısından ise istatistiksel olarak anlamlı farklılık olup (p=0,03), söz konusu farka neden olan durum Grup 1'e göre Grup 4'te biyokimyasal gebelik oranının daha düşük bulunmasıydı (p=0,05). Diğer grupların birbirleri arasında biyokimyasal gebelik oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir (p>0,05). Gruplar arasında hem klinik gebelik hem de abortus oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir (p=0,49 ve p=0,51). Gruplar arasında canlı doğum oranları açısından istatistiksel olarak her ne kadar anlamlı farklılık görülmese de (p=0,06), gruplar arasında ikili karşılaştırmalar yapıldığında Grup 2'ye göre Grup 4'de nazaran canlı doğum oranının istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek olduğu söylenebilir (p=0,02). 55

65 5. SONUÇLAR Tablo 25. Çalışmamızda anlamlı bulunan bulgular Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Tüm olgular Anti-T P=0.037* ( ) %18,9 düşme P=0.085± ( ) %22.7 düşme Anti-TPO P=0.036* ( ) %53,4 düşme P=0.015* ( )% 10.3 düşme Anti-T Gebelik (+) P=0.018* ( ) %18.7düşme P=0.091± ( )% 17.1 düşme Anti-TPO Gebelik (+) P=0.048* ( ) %33.1 düşme Gebelik(+) (Biyokimyasal) Gebelik (+) (Abortus) Doğum (Eve çocuk götürme) %16.0 %6.0 %4.6 %0.0 P=0.03* %12.0 %8.0 %13.8 %20.0 P=0.51 %14.0 %30.0 %%12.3 %12.0 P=0.06± *P<0.05 (istatistiki anlamlı) ± P>0.05 (istatistiki anlamlılık sınırında trend/eğilim izlenmiştir) Sonuç olarak her Grup için Anti-T ve Anti-TPO değerlerinin gebelik sonuçları ile ilişkisini irdelersek (Tablo 25); I. Grup 1 de sadece prednisolon alıp ovulasyon indüksiyonu yapılan hastalarada alınan ilacın Anti-T ve Anti-TPO üzerine anlamlı etkisi 56

66 olmamıştır. Bu Grupta biyokimyasal gebelik %16 oranında yüksek bulunmuştur (kontrol grubuna nazaran), abortus oranları %6 ve eve çocuk götürme %14 kontrol Grubundan farklı değildir. II. Grup 2 de hastalar tiroid hastalık tanısı olan ve uzun süredir levotiroksin alan olgular olup ovulasyon indüksiyonu süresince de ilaca devam etmişlerdir. Grup 2 de uzun süre levotiroksin kullanımı gebe kalmış hastalarda Anti-T ve Anti-TPO değerlerinde anlamlı azalmıştır (sırasıyla P=0.018 ve P=0.036). Bu Grupta biyokimyasal gebelik %6, abortus oranları %8 ve eve çocuk götürme %30 görülmüştür. Kontrol Grubuna kıyasla biyokimyasal gebelik ve abortus oranlarında anlamlı fark izlenmese de eve çocuk götürme oranında istatistiki anlamlılık görülmüştür (P=0.02). Tüm grupları gözönüne almış olursak, Grup 2 deki bu %30 luk eve çocuk götürme oranı (P=0.06) ile trend/eğilim halindedir. III. Grup 3 te (kontrol Grubu) hastalar ovulasyon indüksiyonu dışında hiçbir ilaç almamışlardır. Bu Grupta Anti-T ve Anti-TPO değerlerinde anlamlı azalma görülmemiştir IV. Grup 4 te hastalar prednisolon ve levotiroksin kombinasyonu kullanmış olup prednisolon gebelik testi sonrası kesilmiş ve levotiroksin tedavisi devam etmiştir. Grup 4 te Anti ve Anti-TPO değerlerinde anlamlı azalma izlenmiştir (sırasıyla P=0.037 ve P=0.015). Her iki ilacın kombine şekilde kullanımı bu Grupta biyokimyasal gebelik oranlarını belirgin düşürmüştür (%0.0). Abortus 57

67 Grupta %20 ile kontrol grubundan anlamlı yüksek olmakla birlikte eve çocuk götürme oranlarında fark izlenmemiştir. V. Grup 1 ve Grup 3 ü kritik olarak Grup 2 ye göre degerlendirdiğimizde: Prednisolon 16 mg. induksiyon boyunca vermek Anti-T ve Anti-TPO yu sanki hiç vermemiş gibi etkilememektedir. Ondört gün prednisolon kullanılmasına rağmen (toplam ortalama 24 gün) gebelik hızına da hiç bir etkide bulunamamaktadır. Biokimyasal gebelik ile abortus Grup 1-3 te anlamsız artmış, fakat eve çocuk götürme hızı uzun süredir levatiroksin kullanan hastaların yarısından azdır (%14 ve %12.3 e karşın %30) (p=0.06). Bu bulguyla birlikte klinik hipotiroidizm tanısı olmayan sadece Anti-T veya Anti-TPO yüksekliği olan infertil hastalar IVF programında sadece levotiroksin veya prednisolon kullandıklarında, ilaçlar indüksiyon sırasında Anti- T ve Anti-TPO kan seviyelerine etkisiz kalmakta, halbuki klinik hipotirodizm tanısı alan ve uzun süreli levatiroksin kullananlarda ovulasyon indüksiyonu ile anlamlı Anti-TPO azaltmakta (361.9±667.4 SS den 168.9±205.3 SS e) hem de gebe kalacak grupta Anti-T ve Anti-TPO sırası ile (261.0±311.3 SS den 212.1±245.2 SS e) ve (229.7±480.9 SS dan 153.9±253.9 SS e) anlamlı düşerek önceden olabilecek gebeliği predikte etmektedir. VI. Grup 1 ve Grup 4 ü Grup 2 ye göre değerlendirdiğimizde; Prednisolon almak veya almamak ET günü Anti-T ve Anti-TPO yu etkilememesine rağmen, prednisolon ve levotiroksin almak ET gününde Anti-T ve 58

68 Anti-TPO yu belirgin azaltmaktadır. Bir başka deyiş ile yanlız levotiroksin alan grupta Anti-TPO %53.4 azalırken (361.9±667.4 SS den 168.9±205.3 SS e) tedaviye prednisolon da eklemek Anti-T yi de azaltmaktadır. (Anti-T de %18,9 azalma, 253.8±284.3 SS den 205.1±210.7 SS e ve Anti-TPO da %10,3 azalma, 183.7±175.6 SS den 164.3±164.4 SS e). Grup 4 en düşük biokimyasal gebelik hızı ile bu patolojiyi az veri sayısında bile (N=25) engelleyebildiğini gösterebilmiştir. Fakat bu abortus ve eve çocuk götürme için geçerli degildir (%20 ve %8 karşın %12 ve %30) (p=0.06). 59

69 6. TARTIŞMA Çalışmamızda tiroid otoantikorları pozitif olan ve IVF siklusuna giden hastalardan sadece prednizolon vaya levotiroksin kullanmış veya her iki ilacı kombine edilmiş hastalarda antikorların transfer öncesi ve sonrası değişim trendi ve bu değişimin gebelik sonuçlarına yansıması veya başka deyişle bu hastalarda prednizolon ve levotiroksin kullanımının tiroid otoantikorları pozitif olan hastalarda gebelik hızına etkisi araştırılmıştır. Çalışmaya alınan hastalar dört grupta incelendi. Grup 1 de sadece prednizolon kullanan (n=50), Grup 2 de sadece levotiroksin kullanan (n=50), Grup 3 hiçbir ilaç kullanmayan (kontrol grubu n=65) ve Grup 4 hem prednizolon hem de levotiroksin kullanan hastalar (n=25) şeklinde incelendi. Grup 1 deki hastalarda ortalama yaş 32,0±5,6 SS, Grup 2 de 32,1±5,8 SS, Grup 3 de (kontrol grubu) 31,1±5,4 SS ve Grup 4 te 30,4 ±6,3 SS şeklindedir. Bussen ve ark. çalışmasında da çalışma Grubunda ortalama yaş 31.5±4.4 ve kontrol Grubunda ise ortalama yaş 30.3±4.1 olduğu bildirilmiştir ve bizim çalışmamız ile benzerdir [57]. Çalışmamızda Gruplar arasında gebelik hızı biribirine benzerdir. Yani tiroid hastası olsun veya olmasın, tiroid antikorları yüksek olan hastalar ilaç alsın veya almasın yaklaşık %32 ile %44 arasında gebe kalmaktadır. Bu grup hastalarda tiroid antikoru yüksek olanlarda ovulasyon indüksiyonu boyunca ET ye kadar prednizolon kullanmak biokimyasal gebelik hızını artırmakta fakat eve çocuk götürme hızını ancak %14 de tutabilmektedir ve bu tiroid hastası ve uzun süredir ilaç alan Gruba göre belirgin düşüktür. 60

70 Sonuç olarak tiroid hastalığı olan ve antikor yüksekliği çalışmamızdaki diğer hasta Grubuna benzer olan, uzun süredir tiroid ilacı kullanan ve infertil olarak tiroid ilacı kullanarak IVF tedavisi alan hastalarda eve çocuk götürme hızı, tiroid antikorları yüksek olan hiç ilaç almayan ve prednizolon alan veya prednizalon ile levotiroksin ilacını 24 gün ortalama kullanan hastalara nazaran istatistik anlam sınırında (p=0.06) iki misli (%30 a karşın %14-12) fazladır. Gebelik hızları biribirine benzer iken anlamlı şekilde biokimyasal gebelik ile abortus oranlarının bu Gruplarda artması özellikle levotiroksinin gebe kaldıktan itibaren 8. haftaya kadar devam edildiğinide anımsar isek levotiroksin verilme süresinin IVF başlamadan ortalama 24 günden daha fazla olması gerektirdiğini düşündürmektedir. Literatürde benzer çalışmaları gözden geçirirsek; Tiroid otoantikorları pozitif olan ve ötiroid hastalarda Ravelli ve arkadaşlarının yaptığı IVF siklüsuna alınmış infertil hastalar üzerindeki bir retrospektif çalışmada tiroid otoantikorları pozitif (ATA +) bir gurup hasta tedavi almamış (Grup A N=52 ATA+), başka bir grupta yalnızca levotiroksin almış hastalar (Grup B N=56 ATA+) ve diğer gurup hastalar ise levotiroksin (LT), prednisolon (P) ve aspirin (ASA) kullanmıştır (Grup C N=44 ATA+). Çalışmada tedavi almış hastaların fertilizasyon, implantasyon ve gebelik sonuçları tedavi almamış tiroid otoantikorları pozitif (ATA+) ve kontrol gurubu olan tiroid otoantikorları negative (ATA-) hastaların (Grup D N=200) sonuçları ile kıyaslanmıştır. LT+ASA+P almış ATA + olan hastalarda gebelik ve implantasyon oranları tedavisiz ATA + hastalara kıyasla anlamlı derecede yüksek çıkmıştır 61

71 (GO/ET %25.6 ve İO %17.7 P<0.01 karşın GO/ET %7.5 ve İO %4.7) (P<0.01). Bu çalışmanın bir başka sonucu olarak tüm hastaların IVF sonuçlarına bakıldığında ATA olan hastalarda (kontrol grubu) gebelik ve implantasyon sonuçları daha yüksek bulunmuştur (GO/ET %32.8 ve İO %19) (P<0.01). Çalışmada ATA+ hastalarda abortus oranları ATA- hastalara kıyasla yüksek bulunmuştur (% karşın %12) (P<0.01) [58]. Çalışmamızdaki gebelik sonuçları tedavi almamış ATA+ hasta sonuçları ile kıyaslanmıştır (yukarıdaki çalışmada iki kontrol grubu ATA+ ve ATA- hasta gruplarının gebelik sonuçları ile kıyaslanmasına rağmen). Bizim çalışmada kontrol Grubuna nazaran prednisolon, levotiroksin veya levotiroksin ve prednisolon kombinasyonu şeklinde adjuvan tedavi almış hastaların abortus oranlarınıda Grup 4 de (prednisolon ve levotiroksin almış) %20 ile en yüksek oran görülmesine karşın tüm grupların kıyaslamasında istatistiki anlamlılık izlenmemiştir (P=0.51). Canlı doğum oranlarımızda (eve çocuk götürme) Grup 2 de %30 ile en yüksek oran izlenmiştir ve kontrol Grupla kıyaslandığında istatistiki anlamlılık görülmüştür (P=0.02). Tüm Grup karşılaştırmalarında ise (P=0.06) ile canlı doğum oranlarında trend/eğilim izlenmiştir. Yi-ping Zhong ve ark. tiroid otoantikorları (ATA+) pozitif olan 90 infertil hastanın IVF ve gebelik sonuçlarını 676 ATA- (kontrol grubu) infertil hastanın IVF ve gebelik sonuçları ile karşılaştıran bir çalışmada her iki hasta grubundan toplanan oosit sayısında fark görülmemiştir (10.9±6.1 karşın 11.8±6.9) (P=0.166). Fertilizasyon oranlarında (%64.3 karşın %74.6 P<0.001), implantasyon oranlarında (%17.8 karşın %27.1 P<0.001) gebelik oranlarında (%33.3 karşın 62

72 %46.7 P=0.002) ve abortus oranlarında (%26.9 karşın %11.8 P=0.002) kontrol gubunda olan ATA- hastalar lehine sonuçlar bulmuşlardır. Yazarlar olası bir immun mekanizmanın etkisi ile ATA+ hasta grubunda implantasyon oranlarında azalmaya ve bu grupta erken gebelik kayıplarında artmaya neden olabileceğini söylemişlerdir. Çalışmada hasta sayısındaki (kontrol gruba nazaran) azlık çalışmanın kuvvetliliği açısından kısıtlılık olarak kabül edilmiştir [59]. Çalışmamızın dizaynı gereği kontrol Grubumuzda hiçbir ilaç almamış ATA+ hastalar toplanmıştır. Bu nedenle çalışmamızdaki, gebelik ve abortus oranlarını ATA- hasta grubu sonuçları ile karşılaştırma fırsatımız olmasa da, çalışmamızdaki hasta gruplarını kontrol grubu ile kıyasladığımızda; klinik gebelik (P=0.49) ve canlı doğum (eve çocuk götürme) oranlarında (P=0.06) anlamlı fark görülmemiştir. Çalışmamızdaki kontrol grubu ile kıyaslandığında Grup 4 de abortus oranlarının yüksek olması dikkatimizi çekmiştir (%13,8 karşın %20). Grup 4 de vaka sayısındaki azlık (N=25) ve prednisolon tedavisinin gebelik testi sonrası kesilmesi bu Grupta böyle bir bulgu adedi ile karşı karşıya kalmamızın nedeni olabileceğini düşünüyoruz. Daha geniş vaka serisinde ve prednisolon tedavisinin en az gebeliğin 8. haftasına kadar levotiroksin ile beraber verilmesi halinde abortus oranlarının kontrol grubuna nazaran anlamlı azalabileceği kanaatindeyiz. Roberto Negro ve ark. yaptığı levotiroksin (LT4) tedavisinin Anti-TPO su pozitif ötiroid infertil hastaların gebelik sonuçları üzerine etkisini araştıran prospektif çalışma 412 Anti-TPO negatif kontrol grubuna (Grup C) karşın 72 Anti-TPO (+) hasta (Grup A- 36 hasta LT4 verilmiş ve Grup B- 36 hasta plasebo 63

73 verilmiş) şeklinde tasarlanmıştır. Çalışmadaki Grup A hastalar IVF öncesi ve sonrası olmakla birer ay LT4 kullanmıştır. Çalışmada gebelik oranları tedavi alan (Grup A) grupta %56, plasebo alan grupta (Grup B) %49 ve kontrol grubunda (Grup C) %55 olmakla benzer bulunmuştur. Fakat abortus oranları Grup A da %33, Grup B de %52, Grup C de %26 olmakla Anti-TPO su pozitif olan hastalarda (Grup A+Grup B) istatistiki anlamlı yüksek bulunmuştur (P=0.034). Bu sonuç literatürdeki diğer çalışmalardaki sonuçlarla benzerlik göstermekle erken gebelik kayıpları ile otoimmunite arasındakı ilişkiyi (bu çalışmada tiroid otoantikorları) teyit etmiştir [55]. Başka bir çalışmada Busnelli ve ark. hipotiroidi tedavisinin IVF sonuçları üzerine etkisini konu alan çalışması 137 hipotiroidi hastasına karşın 274 ötiroid hasta (kontrol grubu) ve IVF sonuçlarının karşılaştırılması olarak tasarlanmıştır. Çalışma sonuçlarına göre, klinik gebelik oranları ve canlı doğum oranlarında anlamlı fark izlenmemiştir (sırasıyla, %28 karşın %22) (p = 0.11), ve %30 karşın %27 (p = 0.50). Fakat fertilizasyon oranlarında hasta grupta daha düşük %75, kontrol grupta %86 olmakla istatistiki anlamlı bulunmuştur (P=0.017) [60]. Her iki çalışma ile benzer olarak bizim araştırmamızda Grup 2 de klinik hipotiroidisi olan hastalar ve Grup 4 de ötiroid olan hastalar prednisolon ile beraber adjuvan tedavi olarak levotiroksin kullanmıştır. Her iki Grubun gebelik sonuçlarını kontrol Grubu ile kıyasladığımızda Grup 4 de ötiroid hastalarda kontrol Grubuna nazaran abortus oranları Negro ve ark. yaptığı çalışmada olduğu gibi yüksek bulunmasına rağmen (%13.8 karşın %20) istatistiki anlamlı 64

74 bulunmamıştır (P=0.51). Çalışmamızdaki Grup 2 de aşikar hipotiroidi hastalığı olan hastaların gebelik sonuçlarının kontrol Grubu ile kıyaslandığında Busnelli ve ark. çalışmasındaki klinik gebelik sonuçları gibikontrol Grubundan farklı bulunmamıştır (çalışmamızda klinik gebelik oranları sırasıyla %38 e karşın %26.2 P=0.49). Bu çalışmadan farklı olarak çalışmamızda aşikar hipotiroidisi olan hasta Grubunda canlı doğum (eve çocuk götürme) oranları kontrol Grubuna nazaran anlamlı yüksek bulunmuştur (%30 karşın %12,3, P=0.02). Kliniğimizde 2012 de Dr. Şefik GÖKÇE nin tiroid otoantikorları pozitif olan IVF hastaları ile yaptığı retrospektif tez çalışmasında prednisolon verilen Grup 1 ile kontrol Grubu olan Grup 3 arasındaki gebelik hızlarında fark %11 (sırasıyla Grup 1 de %43 ve Grup 3 de %32) bulunsa da istatistiki anlam görülmemiştir (P=0.20). Aynı çalışmada Anti-T seviyesi, Grup 1 de (prednisolon +) 115,2±121,5 SS ten 86,85±88,2 SS ye düşerken, %26 anlamlı bir azalma oluşturmuştur (p=0,047). Grup 3 (kontrol) ise 214,3±380,6 SS den 251,1±444,3 SS ve istatistiki anlamlı olarak %14 arttığı izlenmiştir (p=0.027). Anti-TPO, Grup 1 de 658,9±1060,8 SS den 539,3±907,8 SS ye %18 azalmıştır (p=0.007). Grup 3 ise 313,3±682,1 SS den 741,6±1343,6 SS istatistiki olarak %136 anlamlı arttığı izlenmiştir (p=0.0001) [56]. Bizim çalışmamızda prednisolon alan Grup 1 de Anti-T ve Anti-TPO değerleri sırasıyla %6.02 ve %4.8 oranında düşme ile anlamlı bulunamamıştır (P=0.571 ve P=0.289). 65

75 Kontrol Grubunda (Grup 3) ise Anti-T değerlerinde %9.0 azalma izlenmişken Anti-TPO değerlerinde %3.7 artma izlenmiştir. Her iki değişim de anlamsız bulunmuştur (P=0.416 ve P=0.889). Çalışmamızda Grup 1 de gebelik hızı (%42) Grup 3 ile (%30.8) kıyaslandığında %11.2 oranla Dr. Şefik GÖKÇE nin tez çalışması ile benzer görülmekle beraber tüm Gruplarımızın kıyaslamasında da anlamlık görülmemiştir (P= 0.41). Canlı doğum hızında (eve çocuk götürme) ise tüm Grup karşılaştırmalarında (P=0.06) ile anlamlılık sınırında. Grup 2 ve kontrol Grubu kendi aralarında kıyaslanması anlamlı bulunmuştur (P=0.02). Çalışmamıza dahil edilen hastaların Anti-T ve Anti-TPO değerleri için alt limit değelerinde, hastanemizde yıllar içerisinde farklı firmalara ait cihazlar ve bu firmalara ait farklı kitler kullanılması nedeniyle zamanla çalışmaya dahil edilen hastalar için farklı alt limit değerleri ile karşı karşıya kaldık. Bu hususu çalışmamızda şaşırtıcı (confounder) olarak görmekteyiz. Aşağıda firma isimlerini belirtmeden (Firma A,B ve C olarak aynı Firmaya ait farklı cihaz A1 olarak göstermekle) hastanemizde çalışmamızı da yönlendiren yıllar üzerinden alt limit değerleri ve firmalar gösterilmiştir (Tablo 26). Tablo 26. Yıllar üzere Anti-T ve Anti-TPO değerleri alt limit sınır değişimi Antikorlar Firma A Firma B Firma A / Firma C ANTİ-Tg IU/ml ANTİ-TPO IU/ml

76 7. ÖZET Tiroid Otoantikorları Pozitif Olan Invitro Fertilizasyon Hastalarında Levotiroksin ve Prednizolon Tedavisinin Gebelik Hızına Etkisi- Retrospektif Vaka Kontrol Çalışması. Tiroid fonksiyon bozukluğu ve tiroid otoimmunitesi üreme başarısı üzerine olan olumsuz etkisi ve IVF başarısızlığındaki rolü yapılan çalışmalarla teyit edilmiş durumdadır. Çalışmamız tiroid otoantikorları (Anti-T ve Anti-TPO) yüksek veya klinik tiroid hastalığı olan hasta popülasyonunda prednisolon ve levotiroksin veya her iki ilacın kombinasyonu ile adjuvan tedavinin IVF başarısına olumlu etkisinin olup olmadığını araştırmak amacı ile retrospektif vaka kontrol şeklinde tasarlandı. Çalışmaya Anti-T değeri 115 IU/ml in üzerinde ve Anti-TPO değeri ise 34IU/ml in üzerinde olan 190 hasta dahil edildi. Hastalar 4 Grupa ayrıldı. Grup 1 e (N=50) ovulasyon indüksiyonu başlangıcından gebelik testi gününe kadar ortalama 24 gün 16 mg oral prednisolon almış hastalar alındı. Grup 2 ye (N=50) klinik tiroid hastalığı olan ve uzun süredir levotiroksin kullanmakta olan hastalar alındı. Grup 3 e (N=65) hiç bir ilaç kullanmamış kontrol hastaları alındı. Grup 4 e (N=25) ovulasyon indüksiyon başlangıcından gebelik testine kadar 16 mg prednisolon ve 25 mcgr levotiroksin kullanmış hastalar alındı. Bu Grupta gebelik testi günü prednisolon kesildi, fakat levotiroksin alımına devam edildi. Çalışmamızın sonucunda aşağıdaki bulgulara ulaşıldı: Grup 1 de sadece prednisolon alıp, ovulasyon indüksiyonu yapılan hastalarda alınan ilacın Anti-T ve Anti-TPO üzerine anlamlı etkisi olmamıştır. Bu Grup hastalarda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında biyokimyasal gebelik oranları anlamlı yüksek bulunmuştur (%16 ya karşın %4.6). Grup 2 de gebe kalmış olgularda Anti-T değerlerinde %18.7 azalma (261.0±311.3 SS den 212.1±245.2 SS e) ile anlamlı bulundu (P=0.018). Bu Grupta Anti-TPO değerlerinde %53.4 azalma (229.7±480.9 SS dan 153.9±253.9 SS e) ile anlamlı bulundu (P=0.048). Grup 3 te (kontrol Grubu) Anti-T ve Anti-TPO değerlerinde anlamlı azalma görülmedi. Grup 4 de Anti-T değerlerinde %18.9 azalma (253.8±284.3 SS den 205.1±210.7 SS e) ile anlamlı bulundu (P=0.037). Benzer şekilde Anti-TPO değerlerleri de %10,3 azalma ile (183.7±175.6 SS den 164.3±164.4 SS e) anlamlı bulundu (P=0.015). Biokimyasal gebelik hızı gruplarda belirgin farklıdır. En yüksek %16 ile Grup 1 de. En düşük oran (%0) hiç biyokimyasal gebelik görülmemesi ile Grup 4 tedir (P=0.03). Grup 4 de abortus oranları ilginç olarak yüksek izlenmiştir (%20), ancak bu yükseklik istatistiki olarak anlamlı değildir (P=0.51). Eve çocuk götürme oranlarına bakıldığında en yüksek %30 ile Grup 2 de dir, fakat Gruplar bir biri ile kıyaslandığında sadece eğilim/trend izlenmiştir 67

77 (P=0.06). Eve canlı çocuk götürme oranları belirgin Grup 2 de kontrol Grubuna nazaran anlamlı olarak yüksektir (%30 karşın %12,3) (P=0.02). Çalışmamızda yüksek tiroid antikorları olan fakat klinik hipotiroidi tanısı olmayan (Grup 4) hastalarda levotiroksinin uzun süreli kullanımı (24 günden fazla) ve prednisolon ile gebelik 8. haftasına kadar kombinasyonu gebelik ve eve çocuk götürme hızını, klinik hipotiroidizmde tiroksin ile uzun süreli tedavi gibi arttırabilir. Bu sonuç hipotezini daha iyi anlamak için bu grupta daha fazla hastaya (25 den çok) ve randomize kontrollu bir dizayna ihtiyacımız vardır. Anahtar kelimeler: Tiroid otoantikoru, prednisolon, levotiroksin, infertilite, invitro fertilizasyon 68

78 8. SUMMARY The Effect of Levothyroxine and Prednisolone Treatment on Pregnancy Rate in Thyroid Autoantibodies Positive Infertile Patients- A Retrospective Case Control Study. It has been confirmed that thyroid function disorder and thyroid autoimmunity has negative effect on fertility and unsuccessful IVF treatment. Our study is designed as a case control study to understand if there is a positive effect of prednisolone or levothyroxine or combination of both on with thyroid autoantibodies or patient with diagnosed with thyroid disease. One hundred ninety patients wıth Anti-T measurements in serum higher than 115 IU/ml or Anti-TPO higher than 34 IU/ml were involved in the study. Patients were separated into 4 groups. Group 1 (N=50) patients had 16mg Prednisolone, 24 days in average from the starting day of ovulation induction until the day of pregnancy test. Group 2 (N=50) patients already been using levothyroxine with the diagnoses of thyroid disease. Group 3 (N=65) patients were control patients wıth no medication. Group (N=25) had 16mg Prednisolone and 25mcg Levothyroxine from day one of ovulation induction until the day of pregnancy test. In this group Prednisolone administration is ceased pregnancy test day, but Levothyroxine is continued if pregnant. In Group 1 there were no significant effect on Anti-T and Anti-TPO is observed with prednisolone administration. Biochemical pregnancy rate was the significantly higher compared to control group, as 16% versus 4.6 % respectively, In Group 2 there were significant 18,7% decrease in Anti-T values in the patients who got pregnant (261.0±311.3 SD to 212.1±245.2 SD) (p=0,018). Similar significant 53% decrease in Anti-TPO values is observed (229.7±480.9 SD to 153.9±253.9 SD) (p=0,048). In Group 3 (Control group) no medication with ovulation induction. Similar Anti-T and Anti-TPO values is observed through the study in this group. In Group 4 there were significant 18.9% decrease in Anti-T values in all patients (253.8±284.3 SD to 205.1±210.7SD) (P =0.037). Similar 10,3% decrease in Anti-TPO (From 183.7±175.6 SD to164.3±164.4 SD) (P=0.015). Biochemical pregnancy rates were significantly different among groups. Highest 16% Group 1. None (0.0%) in the Group 4 (P=0.03). Although Abortus rates were interestingly highest with %20 in Group 4 not significant due to sample size (P=0.51). Take home baby rate was highest 30% in the Group 2, but when we compare between groups the significance was at trend (P=0.06). Live birth rate was found significantly higher in Group 2 when compered with controls (Group 3) (%30 vs %12,3) (P=0.02). 69

79 As a result our study, using levothyroxine for longer period of time (longer than 24 days) and administering prednisolone in combination with, until 8 weeks of pregnancy; in patients who had high thyroid antibodies, without clinical hypothyroidism (Group 4) may increase the pregnancy and take home baby rate, as it is in apparent hypothyroidism. For better understanding these hypothesis, we need more cases (more than 25) and a randomized prospective design. KeyWords: Thyroid auto-antibody, prednisolone, levothyroxine, infertility, invitro fertilization. 70

80 9. KAYNAKLAR 1. Vayena E. Current Practices and Controversies in Assisted Reproduction. 2002: World Health Organization Geneva. 2. Practice Commite of the American Society for Reproductive Medicine, Definitions of Infertility and Recurrent Pregnancy Loss. Fertility and Sterility, (5): p. S Speroff L. and Fritz M.A. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 2005: Lippincott Williams & Wilkins. 4. Boivin J., et al. International Estimates of Infertility Prevalence and Treatment-Seeking: Potential Need and Demand for Infertility Medical Care. Human Reproduction, (6): p Gomel V., Urman, B. and Yarali, H. Investigation of the Infertile Couple. Reproductive Endocrinology and Infertility, 1993: p Yumru A.E. ve Öndeş B. İnfertil Çifte Yaklaşım ve İn Vitro Fertilizasyon a Doğru Hasta Seçimi. Türkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi, Boyar H.İ., Kadın İnfertilitesi ve Endokrinolojik Hastalıklar. Dicle Tıp Dergisi, (4). 8. Krassas G., Poppe K. and Glinoer D. Thyroid Function and Human Reproductive Health. Endocrine Reviews, (5): p

81 9. Poppe K. and Velkeniers B. Female Infertility and The Thyroid. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, (2): p Poppe K., et al., Thyroid Dysfunction and Autoimmunity in Infertile Women. Thyroid, November (11): p Frank O., Bianchi P.G. and Campana A. The End of Fertility: Age, Fecundity and Fecundability in Women. Journal of Biosocial Science, (03): p Wilcox A.J., Weinberg C.R. and Baird D.D. Timing of Sexual Intercourse in Relation to Ovulation Effects on The Probability of Conception, Survival of The Pregnancy, and Sex of The Baby. New England Journal of Medicine, (23): p Renald B., Causes of Infertility. International Journal of Molecular Medicine and Advance Sciences, (1): p Thonneau P., et al., Incidence and Main Causes of Infertility in a Resident Population of Three French Regions ( ). Human Reproduction, (6): p Maheshwari A., Hamilton M. and Bhattacharya S. Effect of Female Age on the Diagnostic Categories of Infertility. Human Reproduction, (3): p

82 16. Hull M., et al., Population Study of Causes, Treatment, and Outcome of Infertility. British Medical Journal, (6510): p Harris Glocker M. and McLaren J.F. Role of Female Pelvic Anatomy in Infertility. Clinical Anatomy, (1): p Luciano A.A., et al., Temporal Relationship and Reliability of The Clinical, Hormonal, and Ultrasonographic Indices of Ovulation in Infertile Women. Obstetrics and Gynecology, (3 Pt 1): p Guermandi E., et al., Reliability of Ovulation Tests in Infertile Women. Obstetrics & Gynecology, (1): p World Haalth Organization. Agents Stimulating Gonadal Function in The Human. Report of a WHO Scientific Group, : p Hasdemir P.S., Terzi H. and S.O. Koltan, Hipogonadotropik Hipogonadizm Olgularına Yaklaşım: İnfertilite Tedavisi ve Uzun Dönem Yönetim. Kocaeli Tıp Dergisi, Tannus S., Burke Y.Z. and Kol S. Treatment Strategies For The Infertile Polycystic Ovary Syndrome Patient. Women's Health, (6): p Urman B. and Yakin K. Ovulatory Disorders and Infertility. The Journal of Reproductive Medicine, (4): p

83 24. Nikolaou D. and Templeton A. Early Ovarian Ageing: a Hypothesis Detection and Clinical Relevance. Human Reproduction, (6): p Hofmann G., et al., Efficacy of Selection Criteria For Ovarian Reserve Screening Using The Clomiphene Citrate Challenge Test in a Tertiary Fertility center population. Fertility and Sterility, (1): p Demirol A., Güven S. and Gürgan T. Tubo-Peritoneal Factor in Infertility. Journal of Turgut Ozal Medical Center, (3): p Markham, S., Cervico-Utero-Tubal Factors in Infertility. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, (2): p Toy H., Çapar M. and Baykan M. İnfertilitede Tubal Faktörlerin Araştırılmasında Laparoskopinin Yeri. Tıp Araştırmaları Dergisi, (2). 29. Moeslein S. and Taubert H.D. A Comparison of The Bovine Cervical Mucus Penetration Test and the Postcoital Test. Andrologia, (5): p Güzin K., et al., Servikal Faktörün Değerlendirilmesinde Postkoital Testin Önemi. Turkiye Klinikleri Journal of Gynecology and Obstetrics, (2): p

84 31. Afifi K., et al., Management of Endometrial Polyps in Subfertile Women: a Systematic Review. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, (2): p Erdemir, F., The Evaluation of The Relationship Between Obesity and Male Infertility. Journal of Clinical and Analiytical Medicine, De Kretser D., Male Infertility. The Lancet, (9054): p Kiran P., Nallella M.D. The, Signifanse of Sperm Caracteristics in The Evulation of Male Infertility, Fertility and Sterility, March p Chen Z., et al., Seasonal Variation and Age Related Changes in Human Semen Parameters. Journal of Andrology, (2): p Pellestor F., Girardet A. and Andreo B. Effect of long abstinence periods on human sperm quality. International Journal of Fertility and Menopausal Studies, (5): p Gökçe A., Dünya Sağlık Örgütü Kriterlerine Göre Standart Semen Analizi. Türk Üroloji Dergisi, Lamb D.J., World Health Organization Laboratory Manual For The Examination of Human Semen and Sperm Cervical Mucus Interaction. Journal of Andrology, (1): p

85 39. Human Repredaction Update, World Health Organization Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. World Health Organization, Geneva, Swtizerland, 2010, p Quaas A. and Dokras A. Diagnosis and Treatment of Unexplained Infertility. Reviews in Obstetrics and Gynecology, (2): p Mutlu M.F., Baştu E. and Öktem M. Açıklanamayan İnfertiliteye Güncel Bakış. Gazi Medical Journal, (1). 42. Guzick D. et al., Efficacy of Treatment For Unexplained Infertility. Fertility and Sterility, (2): p Wright V.C. and Shah S. Assisted Reproductive Technology Surveillance: United States, : US Department of Health and Human Services. 44. Steptoe P. and Edwards R. Reimplantation of a Human Embryo With Subsequent Tubal Pregnancy. Obstetrical & Gynecological Survey, (10): p Steptoe P.C. and Edwards R.G. Birth After The Reimplantation of a Human Embryo. The Lancet, (8085): p National Summary and Fertility Clinic Report, 2009 Assisted Reproductive Technology Success Rates: National Summary and Fertility Clinic Reports. US Department of Health and Human Services, CDC, Atlanta, Ga, USA,

86 47. Twig G., et al., Pathogenesis of Infertility and Recurrent Pregnancy Loss in Thyroid Autoimmunity. Journal of Autoimmunity, (2): p. J275-J Artini P.G., et al., Infertility and Pregnancy Loss in Euthyroid Women With Thyroid Autoimmunity. Gynecological Endocrinology, (1): p Çetin C. and Çetin M.T. Dünden Bugüne Yardımla Üreme Teknikleri. Arşiv Kaynak Tarama Dergisi, (1). 50. Kalro B.N., Impaired Fertility Caused By Endocrine Dysfunction in Women. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, (3): p Stephenson M.D. and Fluker M.R. Treatment of Repeated Unexplained in Vitro Fertilization Failure With Intravenous Immunoglobulin: a Randomized, Placebo-Controlled Canadian Trial. Fertility and Sterility, (6): p Stern C., et al., A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Heparin and Aspirin For Women With in Vitro Fertilization Implantation Failure and Antiphospholipid or Antinuclear Antibodies. Fertility and sterility, (2): p Revelli, A., et al., Low-Dose Acetylsalicylic Acid Plus Prednisolone as an Adjuvant Treatment in IVF: a Prospective, Randomized Study. Fertility and Sterility, (5): p

87 54. Kim C.-H., et al., Effect of Levothyroxine Treatment on in Vitro Fertilization and Pregnancy Outcome in Infertile Women with Subclinical Hypothyroidism Undergoing in Vitro Fertilization/Intracytoplasmic Sperm Injection. Fertility and Sterility, (5): p Negro R., et al., Levothyroxine Treatment in Thyroid Peroxidase Antibody- Positive Women Undergoing Assisted Reproduction Technologies: a Prospective Study. Human Reproduction, (6): p Gokce S., Karabacak O., Tiroid Otoantikoru Pozitif Olan İvitro Fertilizasyon Hastalarında Prednisolon Tedavisinin Gebelik Hızına Etkisi. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Uzmanlık Tezi Bussen S., Steck T. and Dietl J. Increased Prevalence of Thyroid Antibodies in Euthyroid Women With a History of Recurrent In-Vitro Fertilization Failure. Human Reproduction, (3): p Revelli A., et al., A Retrospective Study on IVF Outcome in Euthyroid Patients With Anti-Thyroid Antibodies: Effects of Levothyroxine, Acetyl- Salicylic Acid and Prednisolone Adjuvant Treatments. Reprod Biol Endocrinol, (1): p Zhong Y., et al., Relationship Between Antithyroid Antibody and Pregnancy Outcome Following in Vitro Fertilization and Embryo Transfer. Int J Med Sci, (2): p

88 60. Busnelli A., et al., In Vitro Fertilization Outcomes in Treated Hypothyroidism. Thyroid, (10): p

89 10. EKLER Ek-1. Etik Kurul Karar. 80

90 81

91 Ek-2: Etik Kurul Ek Karar 82

92 83