Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu ve Klinik Biyokimya

Transkript

1 DERLEME Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu ve Klinik Biyokimya İpek SÜZER GAMLI, a Lut TAMAM b a Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD, b Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana Yazışma Adresi/Correspondence: Lut TAMAM Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD, Adana, TÜRKİYE ltamam@gmail.com ÖZET Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB), dikkatsizlik, hiperaktivite ve dürtüsellik belirtileri ile seyreden nörogelişimsel bir bozukluktur. DEHB, bireyin akademik ve sosyal işlevlerini olumsuz etkilemekte ve tedavi edilmediğinde olumsuz uzun dönem sonuçlara yol açabilmektedir. Sık rastlanmasına ve etyolojisi hakkında çok sayıda araştırma yapılmasına rağmen, altta yatan mekanizma hala tam olarak ortaya konamamıştır. Literatüre bakıldığında, DEHB li bireylerde, bazı biyokimyasal farklılıkların olduğu bilinmektedir. Bahsedilen biyokimyasal farklılıkların ortaya konması ile DEHB tanısının, alt tiplerinin, tedavi yanıtının daha iyi değerlendirilmesi hedeflenmektedir. Bu gözden geçirme yazısında, DEHB ile ilişkili olduğu düşünülen demir, çinko, çoklu doymamış yağ asitleri gibi beslenme yetersizlikleri ve ağır metaller gibi çevresel faktörler, hipotalamo-hipofizer adrenal eksen anormallikleri ve monoaminerjik disfonksiyon ile ilgili yapılmış çalışmalar tartışılacaktır. Anah tar Ke li me ler: Hiperaktivite ile birlikte dikkat eksikliği bozukluğu; biyokimya ABS TRACT Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder with symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. ADHD has adverse impacts on individuals academic and social functioning and may cause negative long-term consequences when left untreated. Although ADHD is a common disorder with numerous research made regarding to find out the etiology, the underlying mechanisms are still not entirely revealed. According to literature, there has been some biochemical differences among individuals with ADHD. With presenting the differences forementioned, it is aimed to make a better evaluation of the diagnosis, subtypes and treatment responses of ADHD. In this review, we will discuss environmental factors including nutritional deficiencies such as iron, zinc, polyunsaturated fatty asids and heavy metals, hypothalamohypophysealadrenal axis abnormalities and monoaminergic dysfunctions which are thought to be associated with ADHD. Key Words: Attention deficit disorder with hyperactivity; biochemistry :72-9 Copyright 2016 by Türkiye Klinikleri ikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB); en sık tanı alan nörogelişimsel bozukluklar arasında olup, bireyin içinde bulunduğu gelişimsel dönem, yaş ve ortama uygun olmayan ve işlevsellikle bozulmaya yol açan dikkatsizlik, aşırı hareketlilik ve dürtüsellik belirtileri ile seyretmektedir. 1,2 DEHB belirtileri arasında bulunan dikkatsizlik nedeniyle bireyler, odaklanmada, dikkati sürdürmede, yönergeleri izlemede, verilen görevi zamanında tamamlamada, günlük işlerini organize etmede güçlük yaşarlar. Çoğu zaman dinlemiyor gibi görünmekte, sık sık kendisine gerekli eşyaları veya araç-gereçleri kaybetmekte veya unutmak- 72

2 tadırlar. Hiperaktivite ise özellikle okul öncesi dönem ve çocukluk çağında kendisini göstermektedir. Bu bireylerde aşırı hareketlilik, motor ve fiziksel aktivitede aşırılık, uygunsuz biçimde koşturma/tırmanma, aşırı konuşma görülmektedir. Yaş arttıkça hiperaktivite azalma eğiliminde olmakla birlikte DEHB tanılı ergen ve erişkinler sıklıkla kendilerini huzursuz hissettiklerini, sessiz kalmaları beklenen durumlarda bunu başaramadıklarından yakınmaktadırlar. Dürtüsellik ise davranışın sonucunu düşünmeden harekete geçme, araya girme, laf bölme, acelecilik olarak tanımlanabilir. 1,3 Yapılan meta analiz çalışmalarında DEHB prevalansı, çocukluk çağında %5,29-7,2 arasında; erişkinlerde ise %4,4 olarak bildirilmektedir. 4-6 DEHB ye sıklıkla çocukluk çağında tanı konmakla birlikte; belirtilerin çoğunlukla ergenlik ve erişkinlikte de devam ettiği bilinmektedir. Tedavi almayan DEHB tanılı bireylerin, DEHB tanısı almayan bireylere göre akademik ve mesleki yaşamlarında daha fazla sorun yaşadıkları, yasal sorunlara, yaralanma ve kazalara daha fazla karıştıkları, alkol-madde kullanım bozuklukları veya kişilik bozuklukları gibi psikiyatrik eş tanılarının diğer bireylere göre daha yüksek oranda olduğu bilinmektedir. 7 DEHB nin, en çok araştırılan tıbbi hastalıklar arasında olması ve yapılan aile, evlat edinme ve ikiz çalışmaları ile genetik geçişi yüksek olan bir hastalık olduğu gösterilmiş olmasına rağmen, etyolojisi tam olarak aydınlatılabilmiş değildir. 8,9 Etyolojide, genetik ve çevresel etmenlerin birlikte rol aldıkları düşünülmektedir. 2 Tanı koymada, tanı ölçütlerinin yanı sıra aile, okul, iş yeri gibi bireyin sıkça bulunduğu ortamlardan elde edilen veya hastanın kendisi tarafından doldurulan ölçekler ve uygulanan nöropsikolojik testler tanının ve bozulmanın şiddetinin saptanmasında yardımcı olsa da, DEHB tanısı esas olarak klinik değerlendirme ile konmaktadır. Ancak, yapılan çalışmalar ile, DEHB tanılı bireylerde, sağlıklı bireylere kıyasla, bazı biyokimyasal farklılıklarının olduğu, ve bunların saptanmasının hem tanı ve ayırıcı tanı, hem de tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde veya bireysel tedavi oluşturulmasında faydalı olabileceği düşünülmektedir. Bu makalede, günümüze kadar DEHB ile ilişkisi araştırılmış olan beslenme yetersizlikleri (demir, çinko eksiklikleri vb.), ağır metal maruziyeti gibi çevresel faktörler, hipotalamohipofizer-adrenal (HPA) eksendeki sorunlar, monoaminerjik sistem defektleri hakkında yapılan çalışmaların sunulması ve DEHB ve biyokimyasal belirteçler arasındaki ilişkinin ortaya konması amaçlanmıştır. ÇEVRESEL FAKTÖRLER BESLENME YETERSİZLİKLERİ Demir En sık rastlanan beslenme yetersizliği olan demir eksikliği ve DEHB arasındaki ilişki uzun yıllardan bu yana araştırılmaktadır. Demir, dopamin sentezinde yer alan ve hız kısıtlayıcı basamak olan tirozin hidroksilazın kofaktörüdür. Bu özelliği ve yapılan çalışmalarda demir eksikliği sonucunda beyinde özellikle striatal bölgededopamin miktarının, dopamin reseptör ve taşıyıcı yoğunluğunun azaldığının gösterilmesi, demir eksikliği ile DEHB patofizyolojisinde yer aldığı düşünülen dopaminerjik disfonksiyon arasındaki ilişkiyi açıklamaya katkı sağlamaktadır Demir eksikliği sonucunda, klinik olarak bilişsel ve davranışsal alanlarda bozulma olduğu ve bunun uzun vadede geri dönüşümsüz olabileceği bildirilmektedir. 14 DEHB ve demir eksikliği arasındaki ilişkiyi açıklamak için yapılan çalışmalarda sıklıkla serum demir veya demir deposunu belirteci olan serum ferritin düzeyleri kullanılmakta ve demir ve ferritinin DEHB için bir biyobelirteç (biyomarkır) olup olmadığı sorgulanmaktadır. 15 Konofal ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, 4-14 yaş arasında, 53 DEHB tanılı ve 27 sağlıklı çocuğun serum ferritin düzeyleri karşılaştırılmış; DEHB tanılı çocuklarda sağlıklı gruba kıyasla serum ferritin düzeylerinde anlamlı düzeyde düşüklük olduğu, ayrıca ferritin düzey düşüklüğü ile DEHB belirti şiddeti arasında korelasyon olduğu saptanmıştır. 16 Benzer şekilde ülkemizde Öner ve ark. tarafından yapılan bir çalışmaya, 7-15 yaş aralığındaki 713 DEHB tanılı çocuk dahil edilmiş; serum ferritin düzeyi ve Conners Ebeveyn Değerlendirme Ölçeği hiperaktivite skorları arasında anlamlı düzeyde ilişki olduğu; ancak diğer alt ölçekler ve bilişsel ölçümlerde fark olmadığı saptanmıştır. 17 Her iki çalışmada da, dahil edilen çocuklarda anemi olmaksızın serum ferritin düzey düşüklüğü saptanmış olması, düşük ferritin düzeyinin DEHB de altta yatan patofizyoloji ile ilişkili olabileceğini desteklemektedir. Ancak, bu konuda literatürde çelişkili veriler bulunmaktadır. Donfrancesco ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, 101 DEHB tanılı çocuk ile 93 sağlıklı kontrol grubunun serum ferritin düzeyleri karşılaştırılmış ve her iki grup arasında ve DEHB alt tipleri arasında anlamlı fark bulunamamıştır. 18 Konofal ve ark. tarafından yapılan bir başka çalışmada ise; 5-8 yaş aralığında anemisi olmayan DEHB tanılı 23 çocuk randomize olarak iki gruba ayrılmış ve 12 hafta boyunca demir tedavisi veya plasebo 73

3 verilmiştir. Demir tedavisi alan grupta DEHB Değerlendirme Ölçeği ve Klinik Global İzlem skorlarında anlamlı düzelme saptanmış, ancak Conners Ebeveyn ve Öğretmen ölçeklerinde her iki grup arasında bir fark bulunamamıştır. 12 Serumda bakılan demir ve ferritin düzeylerinin DEHB tanısında çelişkili sonuçlar vermesi, serum demir düzeyinin beyin demir konsantrasyonu hakkında yeterli bilgi vermediğinin düşünülmesi ve serum ferritin düzeyinin normal olmasının DEHB tanısını dışlayamaması, son zamanlarda ilgiyi beyindeki demir düzeylerinin saptanmasına yöneltmiştir. 10 Beyin demir düzeyi, özellikle manyetik alan düzeltme ile Manyetik Rezonans (MR) yöntemiyle gösterilebilmektedir. 10,19 Cortese ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, DEHB tanısı alan (n=18) ve almayan (sağlıklı kontrol n=9; farklı psikiyatrik tanı n=9) toplam 36 çocuk serum ferritin düzeyleri ve MR bulguları açısından karşılaştırılmıştır. DEHB tanılı çocuklarda, diğer gruba göre serum ferritin düzeyleri; ve sağlıklı çocuklara göre sağ ve sol talamusta demir düzeylerinin anlamlı düzeyde düşük olduğu belirtilmiştir. 20 Adisetiyo ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada ise, 22 DEHB tanılı (tedavi almamış n=12; psikostimulan kullanmış n=10) ve 27 sağlıklı kontrol gruplarında serum demir düzeyleri ve manyetik alan düzeltme yöntemi ile MR görüntüleme karşılaştırılmıştır. Tedavi almamış DEHB tanılı bireylerin, striatal ve talamik demir düzeylerinin hem kontrol, hem de geçmişte tedavi almış gruba göre anlamlı düzeyde düşük olduğu, kontrol ve geçmişte psikostimulan tedavi gören grupta beyin demir düzeylerinin benzer olduğu ve serum demir düzeylerinde gruplar arasında anlamlı fark olmadığı saptanmıştır. 19 Bu konudaki çalışmalar henüz yetersiz olmakla birlikte, DEHB tedavisi almamış bireylerde beyin (özellikle talamus ve striatum bölgelerinin) demir düzeyi tanı için invaziv olmayan bir belirteç olabileceğini desteklemektedir. Çinko Dopamin taşıyıcının ayarlanmasında görev alan çinkonun, DEHB etyolojisinde yeri olabileceği düşünülmektedir. 15 Arnold ve ark. tarafından yapılan bir çalışmaya, 5-10 yaş aralığında DEHB tanılı 48 çocuk dahil edilmiş ve serum çinko düzeylerinin normal aralığa göre düşük olduğu ve düzey düşüklüğü ile ebeveyn ve öğretmen ölçek puanlarının korele olduğu saptanmıştır. 21 Benzer şekilde, Mahmoud ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, 5-15 yaş aralığında 58 DEHB tanılı çocuk ile 25 sağlıklı kontrol grubunun serum ferritin, çinko, magnezyum ve bakır değerleri karşılaştırılmış; DEHB tanılı grupta, tüm alt-tiplerde serum ferritin, çinko ve magnezyum düzeylerinin sağlıklı kontrollere göre anlamlı düzeyde düşük olduğu belirtilmiştir. 22 Etyolojideki olası rolü nedeniyle, çinkonun DEHB tedavisinde yeri olabileceği belirtilmektedir. Bilici ve ark. tarafından yapılan bir çalışmaya, 400 DEHB tanılı çocuk (ort. yaş: 9.61) dahil edilmiş ve bu grup randomize 12 haftalık çinko tedavisi veya plasebo almış ve belirti şiddeti Conners öğretmen ölçeği, DuPaul ebeveyn ölçekleri ve DEHB Ölçeği ile değerlendirilmiştir. 12 hafta sonrasında çinko tedavisi alan grubun, plasebo grubuna göre hiperaktivite, dürtüsellik ve sosyalizasyon ölçek puanlarında anlamlı düzeyde düşüklük olduğu, ancak dikkatsizlik belirtilerinde fark olmadığı saptanmıştır. 22 DEHB de serum çinko düzey düşüklüğünün, farklı ülkelerde yapılan çalışmalarla gösterilmesi, kültürel veya beslenme ile ilgili etken ihtimalini azaltmakla birlikte, çinkonun DEHB deki etyolojisini net olarak ortaya konmamıştır. 21,23 Mevcut bilgilerimize dayanarak DEHB de olumlu etkilerinden dolayı çinko takviye tedavisi olarak kullanılabileceği söylenebilir. 23 Çoklu Doymamış Yağ Asitleri Oksidatif stresin, DEHB etyopatogenezinde rolünün olabileceği ve hiperaktivitesi olan çocuklar ve yağ asidi defekti tanılı çocukların benzer fiziksel ve davranışsal belirtilere sahip olduğu gözlemi üzerine, çoklu doymamış yağ asit düzeylerinin DEHB tanılı bireylerde sağlıklı bireylere göre farklı olabileceği ortaya atılmıştır. 15,24,25 Ayrıca, çoklu yağ asitlerinin, beyin dokusunun önemli bir kısmını oluşturmaları, hücre yapımında rol almaları, hücre membranında bulunmaları ve nörotransmitter geçişlerini etkileyebilmeleri gibi sebeplerle de DEHB etyolojisinde rolü oynayabileceği bildirilmektedir. 26 Spahis ve ark. tarafından yapılan bir çalışmaya, 37 DEHB tanılı ve 35 sağlıklı kontrol grubu çalışmaya dahil edilmiş, ve DEHB tanılı bireylerde kontrol grubuna göre plazma doymuş yağ asitleri daha yüksek, doymamış yağ asitleri daha düşük, dolayısıyla doymamış/doymuş yağ oranı anlamlı derecede düşük bulunmuştur. 27 Benzer şekilde, Antalis ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada da, DEHB tanılı bireylerde eritrositlerde ve plazma fosfolipidlerinde omega-3 yağ oranları anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Oksidatif stresin arttığına dair kanıt ise bulunamamıştır. 28 Bu çalışmalar ile doymamış yağ asitlerinin DEHB tanılı bireylerde daha düşük olduğu saptanmış olmakla birlikte, mevcut kanı DEHB belirtilerinde yağ asitlerinin sorumlu olduğuna dair yeterli kanıtın bulunmadığıdır

4 AĞIR METALLER Kurşun, civa, kadmiyum, mangan doğada bulunan ağır metaller arasında yer almaktadır. Nörotoksik etkilerinden dolayı, bu maddelere maruz kalmanın yürütücü işlevlerde, öğrenme süreçlerinde bozulmaya neden olabileceği ve dolayısıyla DEHB ye yol açabileceği belirtilmektedir. 15,29 Bu konuda yapılmış az sayıda çalışma olmakla birlikte, Kim ve ark. 71 DEHB tanılı ve 58 sağlıklı kontrol grubunun kan kurşun, civa ve kadmiyum düzeylerini ölçmüş ve kan kurşun düzeylerinin DEHB tanılı grupta kontrole göre anlamlı düzeyde yüksek olduğunu saptamışlardır. 29 Nigg ve ark. tarafından yürütülen bir çalışmaya ise, 8-17 yaş aralığında 97 DEHB tanılı çocuk (n=50 DEHB kombine tip, n=47 DEHB-Dikkatsizlik alt tipi) ve 53 sağlıklı çocuk dahil edilmiştir. DEHB grubunda, sağlıklı kontrol grubuna göre kan kurşun düzeyinin anlamlı düzeyde yüksek saptandığı ve kan kurşun düzeyi ile hiperaktivite dürtüsellik belirti şiddetinin korele olduğu saptanmıştır. Gruplar arası kan kurşun düzeyi ile dikkatsizlik disorganizasyon puanlarında fark saptanamamıştır. 30 Ayrıca, yüksek mangan seviyelerinin dopaminerjik nöronlarda birikerek öğrenme güçlüğü, DEHB gibi nöropsikiyatrik bozukluklara sebep olabildiği bildirilmektedir. Farias ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, 106 DEHB tanılı çocuk (n=74 tedavi almayan, n=32 tedavi almakta olan) ve 35 sağlıklı kontrol grubunun kan mangan düzeylerine bakılmış; ve DEHB tanılı bireylerin kan mangan düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olduğu, ve metilfenidat tedavisi ile kan mangan düzeylerinin düştüğü saptanmıştır. 31 Bu çalışmalar, ağır metal maruziyetinin DEHB etyolojisinde rolü olabileceğini desteklemektedir. Ancak, ağır metallerin DEHB tanısında belirteç olarak kullanılabilmesi için, DEHB ye özgü olup olmadığının belirlenmesi gerekmektedir. Bu nedenle bu konuda daha ayrıntılı ve ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. HİPOTALAMO-HİPOFİZER-ADRENAL (HPA) EKSEN HPA ekseni, üzerinde en çok çalışılmış nöroendokrin eksenlerden birisi olarak biyolojik ritmin ayarlanması ve çevreye uyumun sağlanması dışında da, birçok nörobiyolojik yanıttan sorumludurlar. 31 Santral sinir sisteminde nörotransmitterlerin regülasyonu ve dolayısıyla dikkat, duygulanım, öğrenme, bellek gibi bir çok alanda görev alan hormonal bir düzenleme sistemidir Ek olarak, glukokortikoidlerin dopaminerjik sistem aktivitesini güçlendirdiği, bu nedenle uygunsuz çalışmasının dopaminerjik hipofonksiyona yol açabileceği belirtilmektedir. 2 Bu nedenle, HPA ekseninde ortaya çıkacak disregülasyonun, bahsedilen süreçleri etkileyerek DEHB etyopatogenezinde rolü olabileceği bildirilmektedir. 32,34 Son yıllarda, DEHB tanılı bireylerde kortizol, DHEA (dihidroepiandesteron), ACTH (adrenokortikotropin hormon) gibi HPA eksen hormonlarının düzeylerinin düşük olduğu, strese düşük HPA yanıtı oluşturdukları ve DEHB tedavisinin HPA eksen yanıtında değişikliğe yola açabileceğine dair çalışmalar mevcuttur. 2,32,35 HPA ekseni, plazma, idrar, tükürük gibi bir çok kaynaktan kortizol veya DHEA düzeylerinin ölçülmesi ile değerlendirilebilir. Bu ölçümler, diürnal ritme göre belirli saatlerde ve stres yanıtının ölçülmesi hedefleniyorsa stres uyaranından sonra bakılmaktadır. 33 Ma ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, 6-14 yaş arasında 128 DEHB tanılı çocuk (n=52 DEHB-birleşik alttip; n=44 DEHB-dikkat eksikliği alt tipi; n=32 DEHB_hiperaktivite alttipi) ve 30 sağlıklı kontrol grubu çalışmaya dahil edilmiş, sabah kan kortizol ve ACTH düzeyleri karşılaştırılmıştır. DEHB tanılı grupta kan kortizol düzeylerinin, kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde düşük olduğu, bu farkın özellikle DEHB-hiperaktivite grubunda daha belirgin olduğu ve ACTH düzeyleri arasında her iki grup ve DEHB alt grupları arasında anlamlı fark bulunamadığı bildirilmiştir. 32 Wang ve ark. tarafından yürütülen bir çalışmada ise, 50 DEHB tanılı ve yaş ve cinsiyeti eşleştirilmiş 50 sağlıklı çocuk çalışmaya dahil edilmiş; DEHB grubuna metilfenidat tedavisi başlanarak her iki grubun ilk görüşme, 1., 3., ve 6. aylarda sabah tükürük kortizol düzeyleri karşılaştırılmıştır. Kontrol grubunun kortizol düzeylerinde ölçümler arasında anlamlı fark olmazken, DEHB tanılı grupta metilfenidat tedavisinin 1. ayında kortizol düzeylerinin anlamlı düzeyle yükseldiği, sonrasında ise düştüğü, 6 aylık tedavi sonrasında kortizol düzeyleri arasında anlamlı fark olmadığı belirtilmiştir. 33 Wang ve ark. tarafından yürütülen bir başka çalışmada ise, 58 DEHB tanılı çocuğun tedavi öncesi ve 6 aylık metilfenidat tedavisi sonrası tükürük kortizol ve DHEA düzeyleri ve ebeveynler tarafından doldurulan CBCL (Çocuk Davranış Değerlendirme Ölçeği - Child Behaviour Check List) ölçeği ile karşılaştırılmıştır. Altı aylık tedavi sonrasında, tükürük DHEA düzeylerinin ve DHEA/kortizol oranının başlangıca göre anlamlı derecede yükseldiği, DHEA düzeyi ile CBCL puanlarındaki iyileşmenin korele olduğu, ancak kortizol düzeylerinde anlamlı değişme olmadığı bildirilmiştir. 34 HPA eksen disfonskiyonu ile DEHB alt tipleri arasında ilişki olup olmadığını araştıran bir çalışmada, van West ve ark

5 yaş arasında 52 DEHB-birleşik, 23 DEHB-dikkat eksikliği alt tipindeki çocuk ve 25 sağlıklı kontrol grubunu çalışmaya dahil etmiş ve stres test ile kortizol düzeylerindeki değişimi incelenmiştir. DEHB-dikkat eksikliği alt tipinde stres test ile kortizol düzeylerinde artış saptanırken, DEHB-birleşik alt tipinde ise strese düşük kortizol cevabı saptanmıştır. Bu nedenle, strese düşük kortizol cevabının özellikle DEHB-birleşik tip için nörobiyolojik bir belirteç olabileceği belirtilmektedir. 35 HPA ekseninin ritmi ile DEHB arasındaki ilişkiyi araştıran bir çalışmada, Isaksson ve ark., 6-17 yaş arasında 201 DEHB tanılı ve 221 sağlıklı çocuğun sabah kalktığında, 30 dakika sonrasında, öğleden sonra ve yatmadan önce tükürük kan düzeylerine bakmışlardır. DEHB tanılı grubun, sağlıklı gruba göre sabah, 30 dk sonra ve yatmadan önce ölçülen tükürük kortizol düzeyleri anlamlı düzeyde düşük çıkarken, öğleden sonra bakılan kortizol düzeylerinde anlamlı fark saptanmamıştır. DEHB alttipleri ile kortizol düzeyleri arasında belirgin bir farklılık bulunamamıştır. 36 Pesonen ve ark. tarafından yürütülmüş ve HPA eksen disregülasyonu ile günlük ve stres kortizol düzeylerinin ilişkisini araştıran bir çalışmada, 272 DEHB belirtilerine sahip çocuğun (n=143 erkek ve n=129 kız) diürnal tükürük kortizol düzeyleri ve stres test ile kortizol düzeylerindeki değişim ölçülmüştür. DEHB belirtileri ve diürnal kortizol düzeyleri arasında anlamlı fark saptanmamakla birlikte, her iki cinsiyette de DEHB-dikkat eksikliği belirtilerine sahip çocuklarda strese azalmış kortizol yanıtı saptanmıştır. 37 Corominas-Roso ve ark. tarafından yapılan bir çalışmaya, 38 DEHB-dikkat eksikliği alt tip, 58 DEHBbirleşik alttip tanısı alan erişkin birey ve 25 sağlıklı kontrol dahil edilmiş; stres test uygulaması ile (15. ve 45. dakikada) DEHB-dikkat eksikliği grubunda biraz daha yüksek kortizol cevabı alınmakla birlikte gruplar arasında kortizol düzeyleri arasında anlamlı fark saptanamamıştır. 38 Bu konuda yapılan çalışmalar ile, DEHB tanılı bireylerde saptanan düşük kortizol, DHEA düzeyleri ve/veya DHEA/kortizol oranları HPA eksen disfonksiyonunun göstergesi olabilir, gün içinde de ölçülen kortizol düzeylerinde farklılık olması DEHB tanılı bireylerin diürnal ritminde bozulma olduğunu destekler niteliktedir. 35 Ek olarak, metilfenidat tedavisi ile DHEA, kortizol düzeylerinde artış olabilmesi de bahsedilen hipotezi desteklemektedir. Ancak, ileri çalışmalar ile nörosteroidlerin DEHB patogenezindeki gerçek yerinin saptanması ile bu hormonların klinikte DEHB tanısı koymada, alt tipleri saptamada veya tedavi yanıtını öngörmede yerinin olup olmayacağının belirlenmesi önerilmektedir. MONOAMİNERJİK SİSTEM DEHB tedavisinde ilk seçenekler arasında yer alan stimülan veya non-stimülan ilaçların, dopamin, noradrenalin gibi katekolaminlerin geri alımınını inhibe ederek sinaptik aralıktaki düzeylerini arttırdığı ve katekolaminerjik işlevi iyileştirdiği bilgisinden hareketle DEHB etyolojisinde monoaminerjik sistem defektlerinin rolünün olabileceği ortaya atılmıştır. Ek olarak, yapılan genetik ve nörogörüntüleme çalışmaları ile, DEHB tanılı bireylerde dopamin (DA), noradrenalin (NA) ve serotonin (5-HT) düzeylerinde, nörotransmitter geri alımı ve sentez düzeylerinde farklılıklar olduğu belirtilmektedir. DEHB de özellikle etkilendiği düşünülen prefrontal korteksin (PFK), nörokimyasal değişikliklere yüksek düzeyde duyarlı olduğu, dopamin ve noradrenalin düzeylerindeki küçük değişimlerin bile PFK işlevinde farklılıklara yol açabileceği; bu nedenle PFK ile ilişkili yolaklardaki katekolaminerjik disfonksiyonun da kolaylıkla DEHB benzeri bulgulara yol açabileceği belirtilmektedir. PFK dışında mezolimbik ve nigrostriatral bölgelerdeki dopamin hipofonksiyonunun da benzer bulgulara yol açması, DEHB etyolojisinde katekolaminerjik disfonksiyon hipotezini güçlendirmektedir DEHB tanılı bireylerde katekolamin veya metabolitlerinin düzeylerinin belirlenmesinin tanı veya tedavide bir belirteç olup olmayacağı araştırılmıştır. Tanıya yönelik çalışmalardan birinde Hanna ve ark., 15 DEHB tanılı ve 16 sağlıklı kontrol grubunun bazal, fiziksel ve zihinsel bir görev esnasında üriner DA, NA, adrenalin ve ilgili metabolitlerin düzeylerini ölçmüş ve DEHB tanılı bireylerde kontrol grubuna kıyasla anormal NA ve adrenalin metabolizması bulunduğunu destekler şekilde üriner NA ve metabolitlerden 3,4-dihidroksifenilglikol (DOPEG) düzeylerinde düşüklük olduğunu saptamışlardır. 44 Castellanos ve ark. da, 6-12 yaş arası 29 DEHB tanılı çocuğun beyin omurilik sıvısında (BOS) monoamin metabolit düzeylerini incelemişlerdir. 5-HT metaboliti 5-hidroksiindolasetik asit (5-HIAA), dopamin metaboliti homovalinik asit (HVA) ve NA metaboliti 3-metoksi- 4-hidroksifenilglikol (MHPG) düzeyleri ile agresyon ve hiperaktivite/dürtüsellik düzeyleri arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. 45 Tedavide belirteç arayan bir çalışmada amfetamin tedavisi ile DEHB tanılı bireylerdeki NA metabolizma değişimi incelenmiştir. Bu çalışmaya, 23 DEHB tanılı ve 13 eşleştirilmiş sağlıklı kontrol dahil edilmiş ve kateko- 76

6 lamin metabolit düzeyleri incelenmiştir. DEHB tanılı çocuklarda üriner MHPG atılımının daha az, normetanefrin (NM) atılımının daha fazla olduğu; DEHB grubuna 2 haftalık amfetamin tedavisi uygulanmasının MHPG atılımını artırdığı saptanmıştır. DEHB tanılı grup Conners Öğretmen Ölçeğine göre tedaviye yanıt veren ve vermeyen olarak iki gruba ayrıldığında, tedaviye yanıt veren grupta MHPG düzeyinin ölçekteki yanıtla bağıntılı olarak değiştiği, yanıt vermeyen grupta anlamlı değişiklik olmadığı saptanmıştır. Tedavi öncesinde yanıt veren veya vermeyen gruplar arasında MHPG atılımı açısından fark olmadığı, bu nedenle tedaviye yanıtın izlenmesi açısından üriner metabolit izleminin faydalı olabileceği belirtilmiştir. 46 Tedavi yanıtının üriner NA ve DA metabolitindeki (MHPG ve HVA) düzey değişimini inceleyen bir başka araştırmaya, 9 DEHB tanılı ve 9 sağlıklı kontrol dahil edilmiş, bazal ve 2 haftalık amfetamin tedavisi sonrasında üriner MHPG ve HVA düzeyleri karşılaştırılmıştır. DEHB tanılı çocuklarda 24 saatlik üriner MHPG ve HVA atılımının sağlıklı bireylere göre daha az olduğu ve amfetamin tedavisi sonrasında MHPG atılımında azalma, HVA atılımında ise artış olduğu saptanmıştır. 47 Kırk dört tedavi almamış DEHB tanılı çocuk ve yaşı eşleştirilmiş 26 sağlıklı kontrol grubunun kan monoamin oksidaz (MAO) B ve lenfosit muskarinik reseptörleri (l-mr) karşılaştırılmış, MAO-B ve l-mr reseptör miktarı DEHB grubunda anlamlı oranda düşük saptanmıştır. 48 Diğer bir çalışmada ise, 8 inde davranım bozukluğu ek tanısı bulunan 48 DEHB tanılı birey ve 24 sağlıklı kontrolün trombosit MAO ve dopamin-βhidroksilaz (DβH) aktivitelerine bakılmış ve davranım bozukluğu ek tanısı olan grubun, hem DEHB hem de kontrol grubuna göre MAO ve DβH aktivitelerinde düşüklük saptanırken, DEHB ve kontrol grubu arasında istatistiksel fark bulunamamıştır. 49 Travmatik beyin hasarı (TBH) ve DEHB nin katekolaminerjik işlevini değerlendiren bir çalışmaya, 8-12 yaş arasında 26 tane TBH, 31 tane DEHB ve 26 sağlıklı kontrol dahil edilmiştir. Zihinsel bir görev öncesinde ve sonrasında katekolamin aktivitesinin ölçülmesi için idrar örnekleri alınmış ve TBH ve DEHB gruplarında dinlenme anlarında noradrenalin metaboliti normetanefrinin atılımında artış olduğu, bilişsel görevler sırasında ise noradrenalin atılımında azalma olduğu saptanmıştır. Bu bilgiler, DEHB tanılı bireylerin dinlenme anında noradrenalin aktivitesinin artmış olduğu, ancak noradrenalin atılımının azalması ise DEHB li bireylerin bilişsel görevlere uyum sağlamada güçlük yaşadıkları şeklinde yorumlanabilir. 50 Bu çalışmalar bir araya getirildiğinde, DEHB etyolojisinde katekolaminerjik disfonksiyon olduğu bilinmekle birlikte, katekolaminlerin veya metabolitlerinin DEHB tanısında veya tedavi takibinde kullanılıp kullanılamayacağı şüphelidir. Bu konuda, daha çok sayıda çalışmanın gerekli olduğu bilinmektedir. SONUÇ DEHB nin nörobiyolojik temelli bir hastalık olması nedeniyle, DEHB tanılı bireylerde biyokimyasal parametrelerin sağlıklı bireylere göre farklı olması beklenmektedir, ancak mevcut bilgimiz DEHB de kanıtlanmış ve tanısal anlamda kullanılabilecek herhangi bir biyomarker olmadığıdır. Literatüre bakıldığında, en tutarlı sonuçlar DEHB tanılı bireylerde serum ferritin ve çinko düzey düşüklüğü, özellikle hiperaktivite alt tipinde sabah saatlerinde ve diürnal ölçümlerde kortizol ve DHEA düzeylerinde düşüklükle birlikte strese uygun olmayan hormonal yanıt ve azalmış MAO aktivitesi olarak özetlenebilir. Ancak bahsedilen belirteçlerin DEHB ye özgül olup olmadığı tam olarak ortaya konamadığından, günümüzde herhangi birinin belirteç olarak kullanılabilmesi mümkün görünmemektedir. İleride, hem DEHB, hem de eş tanılı durumları kapsayan, geniş örneklemli uzunlamasına çalışmalar ile DEHB ve biyokimya arasındaki ilişkinin daha net açıklanması mümkün olabilecektir Amerikan Psikiyatri Birliği. DSM-5: Tanı Ölçütleri Başvuru Kitabı. Köroğlu E, çeviri editörü. 5. Baskı. Ankara: Hekimler Yayın Birliği; p Budziszewska B, Basta-Kaim A, Kubera M, Lasoń W. [Immunological and endocrinological pattern in ADHD etiopathogenesis]. Przegl Lek 2010;67(11): Amerikan Psikiyatri Birliği. Mental Bozuklukların Tanısal Ve Sayımsal El Kitabı: DSM-IV KAYNAKLAR TR. Yeniden Gözden Geçirilmiş Tam Metin. Köroğlu E, çeviri editörü. Cilt Baskı. Ankara: Hekimler Yayın Birliği; p Polanczyk G, de Lima MS, Horta BL, Biederman J, Rohde LA. The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and metaregression analysis. Am J Psychiatry 2007;164 (6): Thomas R, Sanders S, Doust J, Bekker E, Glasziou P. Prevalence of attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis. Pediatrics 2015;135(4): Kessler RC, Adler L, Barkley R, Biederman J, Conners CK, Demler O, et al. The prevalence and correlates of adult ADHD in the United States: results from the National Comorbidity Survey Replication. Am J Psychiatry 2006;163(4):

7 7. Rasmussen P, Gillberg C. Natural outcome of ADHD with developmental coordination disorder at age 22 years: a controlled, longitudinal, community-based study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39(11): Wolraich ML. Attention deficit hyperactivity disorder: the most studied and yet most controversial diagnosis. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 1999;5(3): Faranoe SV, Mick E. Molecular genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatr Clin North Am 2010;33(1): Adisetiyo V, Helpern JA. Brain iron: a promising noninvasive biomarker of attentiondeficit/hyperactivity disorder that warrants further investigation. Biomark Med 2015;9(5): Lozoff B. Early iron deficiency has brain and behavior effects consistent with dopaminergic dysfunction. J Nutr 2011;141(4):740S-6S. 12. Konofal E, Lecendreux M, Deron J, Marchand M, Cortese S, Zaim M, et al. Effects of iron supplementation on attention deficit hyperactivity disorder in children. Pediatr Neurol 2008;38(1): Youdim MB. Brain iron metabolism: biochemical and behavioral aspects in relation to dopaminergic neurotransmission. In: Lajath A, ed. Handbook of Neurochemistry: Pathological Neurochemistry. 2nded. New York: Plenum Press; p Youdim MB. Brain iron deficiency and excess; cognitive impairment and neurodegeneration with involvement of striatum and hippocampus. Neurotox Res 2008;14(1): Scassellati C, Bonvicini C, Faraone SV, Gennarelli M. Biomarkers and attentiondeficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analyses. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2012;51(10): Konofal E, Lecendreux M, Arnulf I, Mouren MC. Iron deficiency in children with attentiondeficit/hyperactivity disorder. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158(12): Oner P, Oner O, Azik FM, Cop E, Munir KM. Ferritin and hyperactivity ratings in attention deficit hyperactivity disorder. Pediatr Int 2012;54(5): Donfrancesco R, Parisi P, Vanacore N, Martines F, Sargentini V, Cortese S. Iron and ADHD: time to move beyond serum ferritin levels. J Atten Disord 2013;17(4): Adisetiyo V, Jensen JH, Tabesh A, Deardorff RL, Fieremans E, Di Martino A, et al. Multimodal MR imaging of brain iron in attention deficit hyperactivity disorder: a noninvasive biomarker that responds to psychostimulant treatment? Radiology 2014;272(2): Cortese S, Azoulay R, Castellanos FX, Chalard F, Lecendreux M, Chechin D, et al. Brain iron levels in attention-deficit/hyperactivity disorder: a pilot MRI study. World J Biol Psychiatry 2012;13(3): Arnold LE, Bozzolo H, Hollway J, Cook A, DiSilvestro RA, Bozzolo DR, et al. Serum zinc correlates with parent- and teacher- rated inattention in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2005;15(4): Mahmoud MM, El-Mazary AA, Maher RM, Saber MM. Zinc, ferritin, magnesium and copper in a group of Egyptian children with attention deficit hyperactivity disorder. Ital J Pediatr 2011;37: Bilici M, Yildirim F, Kandil S, Bekaroğlu M, Yildirmiş S, Değer O, et al. Double-blind, placebo-controlled study of zinc sulfate in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2004;28(1): Archana E, Pai P, Prabhu BK, Shenoy RP, Prabhu K, Rao A. Altered biochemical parameters in saliva of pediatric attention deficit hyperactivity disorder. Neurochem Res 2012;37(2): Colter AL, Cutler C, Meckling KA. Fatty acid status and behavioural symptoms of attention deficit hyperactivity disorder in adolescents: a case-control study. Nutr J 2008;7: Bloch MH, Qawasmi A. Omega-3 fatty acid supplementation for the treatment of children with attention-deficit/hyperactivity disorder symptomatology: systematic review and metaanalysis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2011;50(10): Spahis S, Vanasse M, Bélanger SA, Ghadirian P, Grenier E, Levy E. Lipid profile, fatty acid composition and pro- and anti-oxidant status in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2008;79(1-2): Antalis CJ, Stevens LJ, Campbell M, Pazdro R, Ericson K, Burgess JR. Omega-3 fatty acid status in attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2006;75(4-5): Kim S, Arorab M, Fernandezc C, Carusod J, Landerod J, Chen A. Lead, mercury, and cadmium exposure and attention deficit hyperactivity disorder in children. Environ Res 2013;126: Nigg JT, Knottnerus GM, Martel MM, Nikolas M, Cavanagh K, Karmaus W, et al. Low blood lead levels associated with clinically diagnosed attention-deficit/hyperactivity disorder and mediated by weak cognitive control. Biol Psychiatry 2008;63(3): Farias AC, Cunha A, Benko CR, McCracken JT, Costa MT, Farias LG, et al. Manganese in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: relationship with methylphenidate exposure. J Child Adolesc Psychopharmacol 2010;20(2): Ma L, Chen YH, Chen H, Liu YY, Wang YX. The function of hypothalamus-pituitaryadrenal axis in children with ADHD. Brain Res 2011;1368: Wang LJ, Huang YS, Hsiao CC, Chen CK. The trend in morning levels of salivary cortisol in children with ADHD during 6 months of methylphenidate treatment. J Atten Disord doi: / Wang LJ, Wu CC, Lee SY, Tsai YF. Salivary neurosteroid levels and behavioural profiles of children with attention-deficit/hyperactivity disorder during six months of methylphenidate treatment. J Child Adolesc Psychopharmacol 2014;24(6): van West D, Claes S, Deboutte D. Differences in hypothalamic-pituitary-adrenal axis functioning among children with ADHD predominantly inattentive and combined types. Eur Child Adolesc Psychiatry 2009;18(9): Isaksson J, Nilsson KW, Nyberg F, Hogmark A, Lindblad F. Cortisol levels in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Psychiatr Res 2012;46(11): Pesonen AK, Kajantie E, Jones A, Pyhälä R, Lahti J, Heinonen K, et al. Symptoms of attention deficit hyperactivity disorder in children are associated with cortisol responses to psychosocial stress but not with daily cortisol levels. J Psychiatr Res 2011;45(11): Corominas-Roso M, Palomar G, Ferrer R, Real A, Nogueira M, Corrales M, et al. Cortisol response to stress in adults with attention deficit hyperactivity disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2015;18(9).pii:pyv Pliszka SR. The neuropsychopharmacology of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005;57(11): Arnsten AF, Pliszka SR. Catecholamine influences on prefrontal cortical function: relevance to treatment of attention deficit hyperactivity disorder and related disorders. Pharmacol Biochem Behav 2011;99(2): Oades RD, Sadile AG, Sagvolden T, Viggiano D, Zuddas A, Devoto P, et al. The control of responsiveness in ADHD by catecholamines: evidence for dopaminergic, noradrenergic and interactive roles. Dev Sci 2005;8(2): Oades RD. Dopamine-serotonin interactions in attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Prog Brain Res 2008;172: Sagvolden T, Johansen EB, Aase H, Russell VA. A dynamic developmental theory of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. Behav Brain Sci 2005;28(3): Hanna GL, Ornitz EM, Hariharan M. Urinary catecholamine excretion and behavioral differences in ADHD and normal boys. J Child Adolesc Psychopharmacol 1996;6(1):

8 45. Castellanos FX, Elia J, Kruesi MJ, Gulotta CS, Mefford IN, Potter WZ, et al. Cerebrospinal fluid monoamine metabolites in boys with attention-deficit hyperactivity disorder. Psychiatry Res 1994;52(3): Shekim WO, Dekirmenjian H, Chapel JL, Javaid J, Davis JM. Norepinephrine metabolism and clinical response to dextroamphetamine in hyperactive boys. J Pediatr 1979; 95(3): Shekim WO, Javaid J, Davis JM, Bylund DB. Urinary MHPG and HVA excretion in boys with attention deficit disorder and hyperactivity treated with d-amphetamine. Biol Psychiatry 1983;18(6): Coccini T, Crevani A, Rossi G, Assandri F, Balottin U, Nardo RD, et al. Reduced platelet monoamine oxidase type B activity and lymphocyte muscarinic receptor binding in unmedicated children with attention deficit hyperactivity disorder. Biomarkers 2009;14(7): Bowden CL, Deutsch CK, Swanson JM. Plasma dopamine-beta-hydroxylase and platelet monoamine oxidase in attention deficit disorder and conduct disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1988;27(2): Konrad K, Gauggel S, Schurek J. Catecholamine functioning in children with traumatic brain injuries and children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Brain Res Cogn Brain Res 2003;16(3):