MATERNAL VİTAMİN D EKSİKLİĞİNİN NEDENLERİ, GEBELİĞE VE FETUS ÜZERİNE ETKİLERİ

Transkript

1 T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI MATERNAL VİTAMİN D EKSİKLİĞİNİN NEDENLERİ, GEBELİĞE VE FETUS ÜZERİNE ETKİLERİ TIPTA UZMANLIK TEZİ DR. M. FUNDA CEVHER AKDULUM TEZ DANIŞMANI PROF. DR. Ö. KUTAY BİBEROĞLU ANKARA 2015

2 ÖNSÖZ Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı'ndaki uzmanlık eğitimim süresince bana emeği geçen tez danışmanım sayın hocam Prof. Dr. Ö. Kutay BİBEROĞLU'na, Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. M. Anıl ONAN'a, değerli tecrübe ve bilgilerini hiçbir zaman esirgemeyen, mesleki eğitimime katkıları olan tüm saygı değer hocalarıma, her konuda bana destek ve yardımcı olan eşim Dr. İsmail AKDULUM ve aileme ve değerli çalışma arkadaşlarıma teşekkür ederim. i

3 İÇİNDEKİLER Önsöz i Kısaltmalar iii Tablolar iv Şekiller v 1. Giriş 1 2. Genel Bilgiler Vitamin D Vitamin D- Kalsiyum İlişkisi Gebelikte Vitamin D ve Kalsiyum Metabolizması Maternal Vitamin D Eksikliği Maternal Vitamin D Eksikliğinin Tanımı Maternal Vitamin D Eksikliğinin Önemi - Prevalansı Maternal Vitamin D Eksikliğinin Risk Faktörleri Vitamin D Eksikliğinin Maternal Etkileri Vitamin D - GDM İlişkisi Vitamin D - Preeklampsi İlişkisi Vitamin D - Sezaryen İlişkisi Vitamin D - Diğer İlişkiler Maternal Vitamin D Eksikliğinin Fetal Etkileri SGA İlişkisi Longitudinal Büyüme İlişkisi Diğer İlişkiler Maternal Vitamin D - Kordon Kanı Vitamin D İlişkisi Materyal Metod Hasta Seçimi Analiz İstatistik Yöntemler Bulgular Tartışma ve Sonuç Kaynaklar Özet Abstract 55 ii

4 KISALTMALAR 25(OH)D GDM SGA Tip 2 DM BMI PTH VDR RXR PTHrP :25-hidroksivitamin D : Gestasyonel Diabetes Mellitus : Gebelik haftasına göre küçükbebek :Tip 2 diabetes mellitus : Beden kitle indeksi : Parathormon : Vitamin D Reseptörü : Retinoik asit X reseptörü : parathormon ilişkili peptid iii

5 TABLOLAR Tablo 1: Vitamin D düzeylerine göre olguların demografik ve klinik özellikleri Tablo 2: Vitamin D düzeyleri ile risk faktörlerinin ilişkisi Tablo 3: Vitamin D düzeyleri gebelik komplikasyonları ilişkisi Tablo 4: Vitamin D düzeyi normal olan grup ile sırasıyla yetersiz, eksik ve şiddetli eksik olan grupları ayırt etmede en fazla belirleyici olan risk faktörlerinin çoklu terimli lojistik regresyon analiziyle tespit edilmesi Tablo 5: Herhangi bir gebelik patolojisi saptanan grup ile gebelik patolojisi saptanmayan gruba göre Vitamin D düzeyleri Tablo 6: Herhangi bir gebelik patolojisi saptanan grup ile gebelik patolojisi saptanmayan gruba göre Vitamin D düzeylerinin dağılımı - tek değişkenli lojistik regresyon analizi Tablo 7: Anne ve kord kanı vitamin D düzeyleri yönünden olguların dağılımı Tablo 8: Herhangi bir gebelik patolojisi saptanan grup ile gebelik patolojisi saptanmayan gruba göre kord kanı Vitamin D düzeylerinin dağılımı Tablo 9: Annenin gebelik öncesi beden kitle indeksi düzeylerine göre kord kanı Vitamin D düzeylerinin dağılımı iv

6 ŞEKİLLER Şekil 1: Vitamin D düzeyi-cilt tipi dağılımı Şekil 2: Vitamin D düzeyleri ile ek vitamin kullanımı ilişkisi Şekil 3: Vitamin D düzeyleri ile giyim tarzı ilişkisi Şekil 4: Gebelik patolojisi olan-olmayan grupların vitamin D ilişkisi ROC eğrisi v

7 1. GİRİŞ Vitamin D kolesterolden derive edilen bir prohormondur [1]. Yağda çözünen bir vitamindir; diyetle alınabilir veya ciltte güneş ışınlarına maruz kalarak, endojen olarak üretilebilir [2]. Diyetle alınan ve deriden endojen üretilen vitamin D, karaciğerde hidroksilasyona uğrayarak 25-hidroksivitamin D ( 25(OH)D ) ye dönüşür. Ardından çoğunlukla böbreklerde hidroksilasyon ile fizyolojik olarak aktif formu olan 1,25 hidroksivitamin D ye dönüşür [3]. Gebelikte Vitamin D eksikliği dünya çapında epidemik bir durumdur [1]. Çalışmalarda ikamet edilen ülke ve giyilen yerel kıyafetlere bağlı olarak %18 ile 84 arasında değişen prevalans bildirilmiştir [4-7]. Vitamin D'nin kalsiyum, fosfor dengesindeki ve kemik mineralizasyonundaki rolü bilinmektedir [8]. Gebelikte maternal vitamin D düzeyleri, maternal ve fetal kalsiyum homeostazını etkiler. Fetus; vitamin D ihtiyacını anneden, plasental geçiş yolu ile sağlar [9]. Yenidoğan kord kanı 25(OH)D düzeyi anne kanı ile koreledir [10]. Vitamin D ayrıca; plasental implantasyon, immun fonksiyonlar, inflamatuar yanıt ve glukoz homeostazı üzerine etkilidir [11-13]. Yapılan çalışmalarda; düşük vitamin D düzeyi ile birtakım gebelik komplikasyonları arasında ilişki bulunmuştur. Bunlar arasında; preeklampsi [14-16], gestasyonel diabetes mellitus (GDM) [17], gebelik haftasına göre küçük (SGA) bebek doğurma [18, 19], sezaryen oranı artışı [20] ve preterm doğum [15, 21] bulunmaktadır. 1

8 Bazı çalışmalarda düşük 25(OH)D düzeyi ile artmış GDM insidansı arasında ilişki bulunmuştur[22, 23]. Prospektif bir çalışmada ise birinci trimester vitamin D düzeyi ve GDM arasında ilişki saptanmamıştır [24]. Yapılan çalışmalarda, preeklampsili gebelerde, normotansif gebelerle karşılaştırıldığı zaman, düşük üriner kalsiyum atılımı, düşük iyonize kalsiyum düzeyleri, yüksek parathormon (PTH) düzeyleri ve düşük D vitamini düzeyleri olduğu görülmüştür[25]. Düşük kalsiyum düzeyleri, renal renin ve PTH düzeylerini arttırmak gibi birtakım hipertansiyon ile ilişkili olan mekanizmayı indükler. Düşük kalsiyum düzeylerinin katkıda bulunduğu bu hastalığın gelişiminde, aktif D vitamini sentezini azaltan plasental defektlerin olabileceği düşünülmüştür [1]. Son yıllarda D vitamini dünyada ve Türkiye'de sıkça çalışılan bir konu olmuştur. D vitamini, işlevi gereği, bir çok hastalık ile bağdaştırılmış ve bunun üzerine çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada; maternal vitamin D eksikliği, nedenleri, eksikliğin maternal ve fetal etkileri ele alınmıştır. Gebelik komplikasyonlarında (GDM, preeklampsi, SGA), artış olup olmadığı değerlendirilmiştir. Çalışmamızın maternal vitamin D kullanımına ışık tutabileceği düşünülerek, ileriki çalışmalara yol göstermesi planlanmıştır. 2

9 2. GENEL BİLGİLER: 2.1. Vitamin D Vitamin D- Kalsiyum İlişkisi Aktif biyolojik form olan 1,25 hidroksi vitamin D, etkisini D vitamininin hedef organları olan barsak, kemik, böbrek ve paratiroid bezlerinde gösterir. 1,25 hidroksi vitamin D, barsaklarda kalsiyum bağlayıcı proteinlerin (calbindin) ve kalsiyum kanallarının sentezini gerçekleştirir ve böylece kalsiyum emilimini sağlar. Vitamin D eksikliğinde, intestinal kalsiyum ve fosfor absorbsiyonu azalır. Serum iyonize kalsiyum düzeyleri düşer. Parathormon sentezi stimüle olur[1]. Böbreklerde 1,25 hidroksi vitamin D'nin sentezi, PTH, kalsiyum ve fosfor düzeylerine göre düzenlenir. D vitamini metabolitlerine, 24-hidroksilaz enzimi ile ayrılır. Kalsitroik aside dönüştürülür ve vücuttan uzaklaştırılır (16, 20) Gebelikte Vitamin D ve Kalsiyum Metabolizması Gebelikte maternal vitamin D ve kalsiyum metabolizmasında; fetal kemik, mineral ihtiyacını karşılamak amacıyla önemli değişiklikler olur. İlk trimesterde, fetal iskelet 2-3mg/gün kalsiyum biriktirir [26]. Gebe vücudu erken gebelikte, fetal gereksinimleri karşılamak için kalsiyum absorbsiyonunu arttırır ve son trimesterde bu durum maksimum düzeye gelir[27, 28]. Gebelik boyunca serum iyonize kalsiyumun stabil kalması; intestinal absorbsiyonun arttırılması ve üriner kalsiyum atılımının arttırılması dengesi kurularak sağlanır. Bazı küçük çalışmalar; 1,25 hidroksi vitamin D düzeylerinin erken gebelik dönemlerinde gebelik öncesi 3

10 değerlere göre iki kat arttığını göstermiştir, maksimum değerlere 3. trimesterde ulaşır ve normal değerlere laktasyonda döner[28-30]. 1,25 hidroksi vitamin D'nin sentezindeki artış, maternal böbreklerdeki 1αhidroksilasyondaki ivmelenmeye ve olasılıkla artmış plasental ve desidual 1αhidroksilaz aktivitesine bağlıdır[31-33]. Plasental kalsiyum transferi ve aktif vitamin D sentezi için potansiyel sinyal parathormon ilişkili peptiddir (PTHrP). PTHrP fetal paratiroid glandlardan ve plasentadan üretilir ve aktif vitamin D'nin plasental sentezini arttırı r[34]. PTHrP maternal dolaşıma geçebilir. Böbrek ve kemikte PTH/PTHrP reseptör yoluyla, PTHrP 1,25 hidroksi vitamin D'yi arttırır ve gebede kalsiyum ve parathormon düzeylerini regüle eder.[1] 30 gr kalsiyum içeren fetal iskeletin, kalsiyumunun çoğu gebeliğin 3.trimesterinde depolanır[1]. Gebelikte aktive kalsiyum homeostazını ve vitamin D sentezini regüle eden diğer mekanizmalar; prolaktin, plasental laktojen, kalsitonin, osteoprotegrin ve östrojendir. Östrojen eksikliği kemik resorpsiyonuna ve PTH düzeylerinin supresyonuna neden olur. PTHrP düzeyleri eleve olur ve PTH için bir öncü gibi hareket eder. Böylece üriner kalsiyum geri emilimi ve kemik resorpsiyonu ile kalsiyum emilimi sağlanmış olur.[35, 36] 4

11 2.2. Maternal Vitamin D Eksikliği Maternal Vitamin D Eksikliğinin Tanımı Vitamin D düzeyi plazma 25(OH)D düzeyi ölçülerek tahmin edilmektedir. Bu ölçüm; eksikliği, endojen vitamin sentezini ve vitamin D takviyesini en iyi gösteren biyomarkerdır. Vitamin D'nin yeterli seviyelerinin cutoff değerlerini tanımlamak için kullanılan çalışmaların çoğunda farklılıklar vardır. Vitamin D eksikliği tanımlanmasında 12.5nmol/l-50nmol/l aralığı; yetersizliğinde nmol/l aralığı, yeterli tanımında 50 ya da 80nmol/l den büyük olma aralığı çalışmalarda mevcuttur [37] yılında Amerika Tıp Enstitüsü raporunda; vitamin D eksikliği 25(OH)D düzeyini 20 ng/ml(50nmol/l) altında olarak tanımladı. Endokrin Derneği tarafından yeni öneri cutoff değerin 30ng/ml(75nmol/l)olması yönündedir [38]. Bazı uzmanlar vitamin D aktivitesinin; PTH, kalsiyum absorbsiyonu ve kemik mineral aktivitesi belirteçlerine bakarak; vitamin D eksikliğinin düzeyini 25(OH) D düzeyinin 32 ng/ml(80nmol/l) altında olması olarak tanımlamıştır [39]. Çoğu görüş yeterli vitamin D düzeyinin; kemik problemlerinden kaçınmak için en az 20 ng/ml (50nmol/l) olması yönündedir [40-42]. Gebelikte optimal vitamin D düzeyleri belirlenmemiştir ve araştırma alanı olmaya devam etmektedir [3]. 5

12 Maternal Vitamin D Eksikliği Önemi-Prevalansı Vitamin D eksikliği dünyada yaygın bir sağlık problemidir [40, 43]. Vitamin D düzeyleri Ortadoğu'da bazı ülkeler, Amerika, Hindistan, Japonya, Avustralya gibi çeşitli ülkelerde tüm yaş gruplarında düşük bulunmuştur [44]. Amerika Birleşik Devletleri' nde vitamin D eksikliği gebe kadınlarda %5-50 olarak tahmin edilmektedir [45, 46]. Yapılan bir çalışmada, Kuzey Amerika'da ikamet eden siyah ve beyaz tenli kadınlarda gebelikte vitamin D eksikliği yaklaşık olarak sırası ile; %29 ve %5 olarak bulunmuştur. Ayrıca vitamin D yetersizliği oranı siyah ırk gebelerde %54, beyazlarda %47'dir [14]. Afrikalı-Amerikan adolesan gebelerde [47], Asya ırkından olan gebelerde [48], İran'lı gebelerde [49], koyu tenli gebelerde [50], Hindistanlı gebelerde [7], Hollandalı batılı olmayan gebelerde [5] ve Pakistan, Türkiye ve Somali'li gebelerde [51] benzer sonuçlar bulunmuştur. Son zamanlarda, beyaz tenli gebelerde yapılan çalışmalarda; Birleşik Krallık'ta [52] ve İrlanda'da [53] vitamin D eksikliğinin yüksek prevalansta olduğu gösterilmiştir Vitamin D Eksikliği Risk Faktörleri Yeterli vitamin D sentezi çeşitli faktörlere bağlıdır. En önemlilerinden biri; güneş (ultraviyole) ışınlarının epidermisten penetre olmasıdır. Uzun süre iç ortamlarda kalma ve yaygın güneş koruyucu kullanımı; daha az vitamin D üretimine neden olmuştur. Hangi enlemde ve yılın hangi sezonunda olduğuna bağlı olarak ultraviyole ışınlarının miktarı ve kalitesi değişir. Ciltte vitamin D üretimi, kasımdan marta kadar >42 o N (Boston) enlemlerinde azalmaktadır [54]. 6

13 Vitamin D üretimini azaltan diğer faktörler; yaşlanma, koyu tenli olma, kapalı giyim, obezite, vejeteryan olma, malabsorbsiyona neden olacak hastalığa (kistik fibrozis, kolestatik karaciğer hastalığı, inflamatuar barsak hastalığı, kısa barsak sendromu vb.) sahip olmaktır [1]. Mevsimsel değişim gebelikte vitamin D eksikliği riskini arttırmaktadır. Kış aylarında yaz ayları ile kıyaslanınca daha yüksek prevalansta vitamin D eksikliği görülmektedir[55] Vitamin D Eksikliğinin Maternal Etkileri Vitamin D- GDM İlişkisi Gestasyonel diabetes mellitus(gdm) ve bozulmuş glukoz toleransı maternal, fetal ve neonatal iyilik halini etkiler. Amerika'da GDM gebeliklerin %14' ünü komplike eder ve insidansı gittikçe artmaktadır[56]. Gebelerde GDM, artmış sezaryen riski ve tip 2 DM gelişme riski ile ilişkilidir. GDM'li gebelerin fetuslarında, makrozomi, doğum travması, respiratuar distres sendromu, sarılık ve hipoglisemi riski mevcuttur [57]. GDM nedenleri, araştırmaya açık bir alandır. GDM'nin potansiyel bir nedeni olan, D vitamini eksikliğine ilgi artmaktadır. Epidemiyolojik çalışmalarda vitamin D eksikliği ve tip 2 DM riski arasında [58, 59] ayrıca, obezite ile GDM [60, 61] ve vitamin D eksikliği [40, 62, 63] arasında tutarlı ilişkiler gösterilmiştir. Buna rağmen, vitamin D eksikliğinin, annede GDM gelişmesindeki riske etkileri belirsizliğini korumaktadır [22]. 7

14 D vitamini ve GDM arasındaki moleküler ve hücresel ilişkiler, kısmen araştırılmıştır. Vitamin D, doğrudan pankreatik β hücreleri etkiler. D vitamini reseptörlerini, 25(OH)D-1αhidroksilaz olarak eksprese eder. İntrasellüler kalsiyumu, insülin rezistansını arttırarak regüle eder, glukozun hedef dokulara transportunu kolaylaştırır. Vitamin D ayrıca, diabette insülin direnci ile ilgili sistemik inflamasyonu azaltır [64]. Vitamin D ve glukoz metabolizması arasındaki ilişki arasında 7 gözlemsel çalışma ile araştırılmıştır. Farklı ülke ve etnisiteden 2146 kadın alınmıştır ve bunların 433'ü GDM'dir. Maternal beden kitle indeksi (BMI), yaş ve etnisite ayarlanmış; serum 25(OH)D ve GDM insidansı arasında anlamlı ters ilişki bulunmuştur. Ancak bu çalışmalar arasında heterojeniteler (metodolojik faktörler, sezonsal farklılıklar gibi) vardır. Ayrıca bu çalışmalarda kan örneklemesi farklı trimesterlarda yapılmıştır [65]. 2013'te bu sonuçlar sistematik reviewlerle konfirme edilmiştir [66, 67]. Çalışmalar; gözlemsel niteliktedir ve bulgular çatışmaktadır. Buna rağmen vitamin D düzeyi ve GDM arasında ters ilişki olduğu desteklenmektedir den fazla gebede, 25(OH)D düzeyi ve olumsuz sonuçları inceleyen gözlemsel çalışmada; vitamin D eksikliği ve GDM ' yi içeren maternal ve neonatal sonuçlar arasında ilişki gösterilmiştir ve bu en kapsamlı review'dür [67]. Bu reviewde heterojenite yoktur, karıştırıcı faktörler ayarlanmıştır. 11 ülkeden farklı etnisitede 25 (OH)D düzeyleri geniş yelpazede olan gebeler ele alınmıştır. Bu gebelerin bulguları genellenebilir. Vitamin D düzeylerini yeterli seviyeye getirecek, günlük D vitamini alımı yarar sağlayabilir ve bu randomize kontrollü çalışmalarla desteklenmelidir[68]. 8

15 Sonradan; vitamin D ve GDM ilişkisi üzerine 5065 gebeden oluşan 7 gözlemsel çalışma daha yayınlanmıştır[69-74]. Kore, Çin, İran, ve Arap Ülkeleri'nde gebelerde vitamin D eksikliği yüksek prevalanstadır ve GDM ile anlamlı ilişki vardır. Vitamin D eksikliğinin CYP24A1(vitamin D'nin katabolik enzimi)'in yüksek plasental ekspresyonu ile ilişkili olduğu bildirilmiştir [69]. Çalışmaların bir kısmında, vitamin D-GDM arasında ters doz-yanıt ilişkisi olduğu ortaya çıkmıştır. Bu ilişki optimal vitamin D düzeyinin ve GDM'li gebelerde D vitamini takviyesi eklenmesinin belirlenmesine katkı sağlayabilir [75]. GDM'li Kanada'lı kadınlar; normal glukoz toleranslı ve düşük serum antiinflamatuar ve metabolik regulatuar (adiponektin, resistin, plazminojen aktivatör inibitör-1(pai-1)gibi) düzeyi olan kadınlarla karşılaştırılınca yüksek vitamin D eksikliği insidansına sahiptir. Bu ilişki kord kanında da bulunmuştur [70]. Vitamin D eksikliği'nin yaygın görüldüğü Türkiye'de, GDM sadece vitamin D eksikliği ile ilişkili değil, aynı zamanda PTH yüksekliği ile de ilişkili bulunmuştur. Hem vitamin D ve hem de PTH, ekstrasellüler kalsiyum homeostazının sağlanmasında sorumludur ve sekonder hiperparatiroidizmin diabetes mellitus riskini arttırdığı öne sürülmüştür [73]. Birçok çalışmada vitamin D eksikliği ve GDM arasında ilişki saptanırken karşıt görüşte olan çalışmalar da mevcuttur. Prospektif bir çalışmada, birinci trimester 25(OH)D düzeyi ve sonra GDM gelişmesi arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır [24]. Diğer bir çalışmada; 25(OH)D düzeyi ve GDM arasında ilişki 9

16 saptanmamış, fakat 25(OH)D düzeyi ve 100gr glukoz tolerans testinden yarım saat sonra bakılan glukoz konsantrasyonlarında ters ilişki saptanmıştır [76] Vitamin D-Preeklampsi İlişkisi: Preeklampsi; gebeliklerin %2-8'ini komplike eden, 20. gebelik haftasından sonra yüksek kan basıncı ve proteinüri ile giden gebeliğe özgü multisistemik bir hastalıktır. Preeklampsi; maternal ve perinatal mortatile ve morbiditeye major katkıda bulunur (akut ve kronik dönemde) [77-79]. Son zamanlarda; epidemiyolojik çalışmalar gebelikteki düşük vitamin D düzeyi ve preeklampsi insidansı arasında ilişki göstermiş ve vitamin D eksikliğinin preeklampsi için risk faktörü olduğunu desteklemiştir [14, 80]. Ancak altta yatan mekanizma net değildir. Vitamin D eksikliği; inflamasyon bağımlı vasküler endotelyal disfonksiyon ile ilişkilidir [81]. Preeklampsili gebenin maternal vasküler sistemindeki patofizyolojik olay; endotel hücresindeki hasar veya disfonksiyon gibi görünmektedir [82, 83]. Preeklampside endotelial disfonksiyon kavramı; anjiogenik bozukluk durumunun bulunması [84, 85] ve endotelyal adezyon moleküllerinin düzeyinin maternal kanda artması [86, 87] ile desteklenir. Vitamin D'nin preeklampsi riskini değiştirmesi üzerindeki mekanizması aydınlatılamamıştır. Son zamanlardaki in vitro çalışmalar; vitamin D'nin anjiogenezi iyileştirdiğini [88] ve endotelyal hücrelerde adezyon moleküllerinin ekspresyonunu inhibe ettiğini [89] göstermektedir. Ancak bu bilgi in vivo olarak çalışılamamıştır. 10

17 Bazı gözlemsel çalışmalar; düşük vitamin D düzeyli kadınlar arasında preeklampsi riski bildirmiştir [14, 15, 80, 90]. Ancak, bazı diğer çalışmalar; özellikle yüksek riskli alt gruplarda, bu ilişkiyi onaylamamıştır [16, 91-93] yılında yayınlanan gözlemsel çalışmaların meta analizinde; vitamin D eksikliği ve preeklampsi insidansı arasında bir ilişki gösterilmiş ama karıştırıcı faktörlerce ayarlanmış çalışmalarda bu ilişki anlamlı olarak saptanmamıştır [67] Vitamin D-Sezaryen İlişkisi: Vitamin D eksikliği ile sezaryen doğum arasındaki ilişki araştırma konusu olmuştur. Yapılan çalışmalarda; gebelerdeki ırk, yaş, eğitim düzeyi, sigorta durumu ve alkol kullanımı dışlandıktan sonra, vitamin D eksikliği olan gebelerdeki sezaryen doğum riskinin, vitamin D seviyesi normal olan gebelerdekine göre 4 kat daha fazla olduğu görülmüştür. Gebelik dönemindeki serum kalsiyum seviyesi ile erken doğum arasında ilişki mevcuttur. Vitamin D eksikliği ile oluşan düşük kalsiyum seviyeleri, gebelerde kas ve iskelet sisteminde zayıflığa sebebiyet vererek erken doğumlara neden olabilmektedir. Bazı otörlerce; vitamin D eksikliği olan kadınlar arasında; artmış sezaryen oranları raporlanırken [20, 94] başka çalışmalar bu sonucun maternal vitamin D düzeylerinden bağımsız olduğunu öne sürmektedir [91, 95] Vitamin D- Diğer İlişkiler: Vitamin D eksikliği gebelikte bakteriyel vaginozis insidansında artış ile ilişkili bulunmuştur [96] ve bu ilişki son zamanlarda sistematik bir review ile 11

18 desteklenmiştir [67]. Bakteriyel vaginozis insidansı; prematür membran rüptürü, preterm doğum, erken eylem, postpartum endometrit [97] ve preklinik gebelik kaybı gibi olumsuz gebelik sonuçları ile ilişkilendirilmiştir [2]. Vitamin D düzeyi ve postpartum depresyon durumunu araştıran yeni çalışmalar mevcuttur [98-100]. Toplum tabanlı prospektif-kohort bir çalışmada; düşük vitamin D düzeyleri ile yüksek Edinburgh Postnatal Depresyon Skalası arasında, vitamin D düzeyleri düşük olanlarda yüksek olanlara göre postnatal depresyon semptomları daha yüksek oranda raporlanmıştır [99]. Tersine, bir vakakontrol çalışmasında 605 postpartum depresyonda olan kadında 25(OH)D düzeyleri ölçülmüş, 875 geç gebelik dönemindeki kadına göre anlamlı fark saptanmamıştır [100] Maternal Vitamin D Eksikliğinin Fetal Etkileri: Fetus; maternal kalsiyum ve 25(OH)D depolarına bağlıdır. Bu nedenle, vitamin D eksikliği olan gebelerin bebeklerinde yansıması vardır [101, 102]. Yenidoğanda vitamin D plazma seviyeleri maternal düzeyin yaklaşık olarak %60-70' ine tekabül eder [103] ancak bazı çalışmalar daha düşük seviyeler rapor etmiştir [104]. Bir Kanada çalışmasında; gebeliğinde vitamin D replasmanı alan, kadınlardan doğan yenidoğanlarda; vitamin D eksikliği (kord kanı vitamin D düzeyi <11ng/ml olarak tanımlandı.) prevalansı %46' dır [105]. 12

19 SGA İlişkisi: Gözlemsel bazı çalışmalarda; SGA insidansı vitamin D düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir [18, 19, 67, ]. Prospektif kohort bir çalışmada, ikinci trimester vitamin D düzeyleri 10 ng/ml altında olan gebelerde, 3 kat artmış SGA riski tespit edilmiştir ancak istatistiki olarak anlamlı değildir [107]. 3000'den fazla gebenin katıldığı bir diğer multi-etnik kohort çalışmada; 13 haftalık gebelikte vitamin D eksikliği, düşük doğum ağırlığı ve artmış SGA riski ile ilişkilendirilmiştir [19]. 2000'in üzerinde doğumda yapılan Birleşik Devletler çalışmasında; 26. gebelik haftasından önce 25(OH)D düzeyi 15 ng/ml üzerinde olanlar; yüksek doğum ağırlığı, büyük baş çevresi ve yarıya inmiş SGA riski ile ilişkili bulunmuştur [108]. Tersine, diğer bazı gözlemsel çalışmalar; vitamin D eksikliği ile doğum kilosu ve boyu ilişkisini göstermemiştir [109, 110]. Yine de 2013 yılında derlenen bir meta analizde; vitamin D eksikliği ve SGA'lı doğum riski arasındaki ilişki güçlendirilmiştir [67] Longitudinal Büyüme İlişkisi: Longitudinal büyüme ve çocukluktaki kemik mineralizasyonu gestasyonel vitamin D eksikliğinden etkilenebilir [102, 109, 111, 112]. Yapılan çalışmalarda, fetal dönemde, vitamin D'nin femoral büyüme ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [102, 111]. Doğumda, vitamin D düzeyi düşük kadınlardan doğan infantlarda uzun kemik boyu, daha kısa olarak bulunmuştur [109]. Ancak bu sonuçlar evrensel değildir, bazı çalışmalar bu sonuçlarla aynı fikirde değildir [110, 112]. Kemik yoğunluğu; vitamin D düzeyi düşük olan kadınların yenidoğanlarında daha 13

20 düşük raporlanmıştır [113], fakat iyi tasarlanmış yeni bir prospektif çalışmada, aralarında herhangi bir ilişki bulunmamıştır [114]. Bu nedenle; yenidoğan kemik sağlığı üzerine, anne vitamin D gerçek etkisi hala çalışma aşamasındadır Diğer İlişkiler: Çocuklardaki solunumsal hastalıklarda, maternal vitamin D' nin rolü çalışılmaktadır. Respiratuar sinsityal virus tarafından oluşan alt solunum yolu enfeksiyonu [115] ve herhangi bir hikayeden oluşan solunum yolu enfeksiyonu riski; kord kanında düşük vitamin D düzeyi ile ilişkilidir [116]. Annelerinde gebelikte yüksek vitamin D alımı olan ve kord kanında vitamin D düzeyi yüksek olan çocuklarda tekrarlayan wheezing riski daha düşük görünmektedir. Ancak astım ile olan ilişkisi belirsizdir [110, 116]. Egzema [110], besin alerjisi [117] gibi diğer atopik durumların riski, maternal vitamin D düzeyleri ile pozitif ilişkili olabilir. 231 infantta yaşamın ilk bir yılı esnasında yapılan bir çalışmada, kord kanı vitamin D düzeyi 20ng/ml altında olanlar arasında, egzema riski daha yüksek bulunmuştur [118]. Çocuklarda tip 1 DM riski ve vitamin D eksikliği arasındaki ilişki çelişkilidir. Yeni bir vaka-kontrol çalışmasında gestasyonel vitamin D düzeyleri düşük olan kadınların çocuklarında iki kat artmış tip 1 DM riski gelişmiştir [119]. Tersine, bir Fin çalışmasında çocuklarında tip 1 DM gelişen ve gelişmeyen kadınların vitamin D düzeyleri arasında fark saptanmamıştır [120]. 14

21 2.5. Maternal Vitamin D-Kordon Kanı Vitamin D İlişkisi Gebeliğin sonunda ölçülen maternal 25(OH)D düzeyi, kord kanında ölçülen 25(OH)D düzeyi için güçlü bir prediktördür. Yunanistan'da yapılan bir çalışmada, doğum eylemi sırasında 123 gebeden ve bebekten kord kanı alınmış, anne ve bebek 25(OH)D düzeyleri arasında güçlü korelasyon saptanmıştır[121]. Maternal obezite, kord kanı 25(OH)D düzeyi ile ters ilişkilidir. Geç gebelik döneminde vitamin D düzeyleri aynı olan gebelerde, obez annelerden doğan bebeklerin kord kanı 25(OH)D düzeyleri zayıf annelerden doğanlarınkine göre daha düşüktür. Bu durum, obezitede vitamin D biyoyararlanımının azalması teorisi ile açıklanmıştır[122]. 15

22 3. MATERYAL-METOD 3.1. Hasta Seçimi: Çalışmamıza Nisan 2014-Şubat 2015 tarihleri arasında Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum kliniğine başvuran, üçüncü trimesterde olan 304 gebe dahil edildi. Çalışma prospektif ve tek merkezli olarak planlandı. Çalışmaya, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu'nca onay verildi. Çalışmada hastalardan onam formu aracılığı ile onam alındı. Hastaların anamnezleri anket formu aracılığı ile sorgulandı. Anket formunda; hastaların yaşı, doğum yeri, gebelik haftası, kaçıncı gebeliği olduğu, gebelik öncesi ve sonrası beden kitle indeksleri, sigara kullanım öyküsü, ek hastalık varlığı, ek vitamin desteği kullanıp-kullanmadığı sorgulandı. Çalışmada; karaciğer, böbrek ve inflamatuar barsak hastalıkları ve enteropatiye neden olabilecek hastalıklara sahip olan gebeler, önceden diabetes mellitus tanısı olan hastalar dışlandı. Hastaların cilt tipi; Fitzpatrick skorlamasına göre, kolay kızaran ve açık tenli, sarışın kişilere cilt tipi I, buğday tenli, orta açık cilt tipli kişilere cilt tipi II, orta koyu,esmer tenli kişilere cilt tipi III, numaraları verilerek; belirlendi. Vitamin D düzeyleri; 30 ng/ml üzerinde olanlar yeterli, ng/ml arasında olanlar yetersiz, 20 ng/ml altında olanlar eksik ve 10 ng/ml altında olanlar şiddetli eksik olarak tanımlandı. 16

23 Gebelerde GDM, preeklampsi olup olmadığı sorgulandı. Gebelere gebelik haftaları arasında 50 gr oral glukoz tolerans testi yapıldı. 1. saat(st) glukoz düzeyi >140mg/dl ise 100 gram oral glukoz tolerans testine geçildi. 100 g glukozlu 3 saatlik OGTT de açlık ve 1.st, 2.st, 3.st glukoz düzeyi ölçüldü. Normal değerleri açlık <95mg/dl, 1.st <180 mg/dl, 2.st <155 mg/dl, 3.st < 140 mg/dl olarak not edildi. En az 2 adet yüksek değeri olan hastaya GDM tanısı konuldu[123]. Preeklampsi tanısı; 20.gebelik haftasından sonra kan basıncının 140/90 mmhg ve üstünde olmasına; proteinüri (24 saatlik idrarda 300mg protein veya idrar protein/kreatinin oranı 0.3 veya spot idrarda dipstickle +1 protein saptanması) eşlik etmesi veya trombositopeni (platelet < /µL), renal yetmezlik ( kreatinin > 1.1mg/dl veya bazaline göre ikiye katlanması ), karaciğer tutulumu (serum transaminaz düzeylerinin ikiye katlanması ), serebrel semptomlar ( başağrısı, vizüel semptomlar, konvülzyonlar ), pulmoner ödem semptomlarından ve laboratuar bulgularından birinin eşlik etmesi ile konuldu [123]. Doğum şekli ve doğum zamanı, preterm ya da term doğum olduğu not edildi. Yenidoğanların boy, kilo ve cinsiyetleri not edildi. SGA tanısı; Türk Neonatoloji Derneği'nin 2011 büyüme eğrilerine bakarak konuldu. 17

24 3.2. Analiz: Hastaların kalsiyum ve fosfor düzeylerine spektrometrik yöntemle Beckman Coulter AU 2700 otoanalizöründe bakıldı. Parathormon düzeyleri elektrokemiluminisan yöntemle Roche Cobas E601 otoanalizöründe bakıldı. Maternal vitamin D düzeyi LC-MSMS yöntemi ile ULTİMATE 3000 cihazı ile ölçüldü. Gebelerin doğumları esnasında kordon kanından örnek materyal alındı. Kord kanından alınan kan EDTA'lı tüpe konuldu. Alınan kanlar, Thermo scientific marka Heraeus Megafuge 40R Centrifuge model cihazda 3800 RPM' de 7 dk. santrifüjlendi. Plazmaları ayrılarak kanlar -80ºC dolaba kaldırıldı. Tüm numuneler toplandığında, numuneler dolaptan çıkarılarak LC-MSMS yöntemi ile ULTİMATE 3000 cihazı ile D vitamini düzeyi ölçüldü İstatistik Yöntemler: Verilerin analizi SPSS for Windows 11.5 paket programında yapıldı. Sürekli ve kesikli sayısal değişkenlerin normal dağılıma yakın dağılıp dağılmadığı Kolmogorov Smirnov testiyle varyansların homojenliği ise Levene testiyle araştırıldı. Tanımlayıcı istatistikler sürekli ve kesikli sayısal değişkenler için ortalama ± standart sapma veya medyan (minimum-maksimum) şeklinde, kategorik değişkenler ise olgu sayısı ve (%) biçiminde gösterildi. 18

25 Gruplar arasında ortalamalar yönünden farkın önemliliği Tek Yönlü Varyans Analizi (One-Way ANOVA) ile değerlendirildi. Gruplar arasında medyan değerler yönünden farkın önemliliği bağımsız grup sayısı iki olduğunda Mann Whitney U testiyle ikiden fazla grup arasındaki farkın önemliliği ise Kruskal Wallis testiyle incelendi. Kategorik değişkenler Pearson'un Ki-Kare, Fisher'in Kesin Sonuçlu ya da Olabilirlik Oran testiyle değerlendirildi. Anne ve kord kanı vitamin D düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişkinin olup olmadığı ise Spearman ın Korelasyon testi kullanılarak araştırıldı. Vitamin D düzeyi normal olan grup ile sırasıyla yetersiz, eksik ve şiddetli eksik olan grupları ayırt etmede en fazla belirleyici olan risk faktörleri Çoklu Terimli Lojistik Regresyon Analizi kullanılarak tespit edildi. Tek değişkenli istatistiksel analizler sonucunda p<0,25 olarak saptanan değişkenler aday risk faktörleri olarak çoklu değişkenli modele dahil edildi. Her bir değişkene ait odds oranı, %95 güven aralığı ve wald istatistikleri hesaplandı. Herhangi bir gebelik patolojisi saptanan grup ile gebelik patolojisi saptanmayan grubu ayırt etmede anne kanı vitamin D düzeylerinin istatistiksel olarak belirleyici olup olmadığı ROC eğrisi altında kalan alan ve %95 güven aralığı hesaplanarak incelendi. p<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 19

26 4. BULGULAR: Çalışmaya; D vitamini düzeyi yeterli olan 25, yetersiz olan 73, eksik olan 113, ve şiddetli eksik olan 79 gebe dahil edilmiştir. Tablo 1'de çalışmaya katılan gebelerin demografik özellikleri gösterilmiştir. Tablo 1. Vitamin D düzeylerine göre olguların demografik ve klinik özellikleri Normal Yetersiz Eksik Şiddetli eksik p- değeri Olgu sayısı Yaş (yıl) 31,8±3,9 30,6±4,3 30,5±5,5 31,5±5,8 0,400* Öğrenim durumu 0,052 İlköğretim - 7 (%9,6) 20 (%17,7) 13 (%16,5) Ortaöğretim 7 (%28,0) 32 (%43,8) 49 (%43,4) 30 (%38,0) Üniversite 18 (%72,0) 34 (%46,6) 44 (%38,9) 36 (%45,6) Gebelik haftası 38,7±0,9 38,3±1,6 38,3±1,3 38,5±0,9 0,385* Parite 1 (1-3) 1 (1-5) 2 (1-5) 2 (1-4) 0,223 Nullipar 14 (%56,0) 37 (%50,7) 49 (%43,4) 33 (%41,8) 0,469 Gebelik öncesi BKİ 22,9±3,0 24,0±3,7 24,3±4,1 24,4±3,3 0,340* 20

27 Gebelik öncesi BKİ 0,555 Normal 20 (%80,0) 45 (%61,6) 69 (%61,1) 48 (%60,8) Fazla kilolu 5 (%20,0) 24 (%32,9) 35 (%31,0) 24 (%30,4) Obez - 4 (%5,5) 9 (%8,0) 7 (%8,9) Sigara öyküsü 3 (%12,0) 5 (%6,8) 6 (%5,3) 5 (%6,3) 0,727# * Tek Yönlü Varyans Analizi (One-Way ANOVA), Pearson'un Ki-Kare testi, Kruskal Wallis testi, # Olabilirlik Oran testi, BKİ: Beden Kitle İndeksi. Gruplar arasında yaş ortalamaları, öğrenim düzeyleri, ortalama gebelik haftası, medyan parite, multiparite oranı, gebelik öncesi ortalama BKİ, gebelik öncesi BKİ sınıflaması, sigara öyküsü, fiziksel aktivite yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p>0,05). Tablo 2'de Vitamin D eksikliğine neden olabilecek risk faktörleri ile grupların ilişkisi ele alınmıştır. Tablo 2. Vitamin D düzeyleri ile risk faktörlerinin ilişkisi 21

28 Normal Yetersiz Eksik Şiddetli eksik p- değeri Olgu sayısı Cilt tipi 0,013* I 10 (%40,0) a,b 10 (%13,7) a 25 (%22,1) 11 (%13,9) b II 10 (%40,0) a 47 (%64,4) a 69 (%61,1) 42 (%53,2) III 5 (%20,0) 16 (%21,9) 19 (%16,8) c 26 (%32,9) c Fiziksel aktivite 0,765* Yok 17 (%68,0) 51 (%69,9) 79 (%69,9) 60 (%75,9) Var 8 (%32,0) 22 (%30,1) 34 (%30,1) 19 (%24,1) Giyim tarzı 0,005* Açık 18 (%72,0) 56 (%76,7) d,e 59 (%52,7) d 44 (%55,7) e Kapalı 7 (%28,0) 17 (%23,3) d,e 53 (%47,3) d 35 (%44,3) e Ek vitamin desteği 0,002* Yok 12 (%48,0) b 43 (%58,9) e 77 (%68,1) c 64 (%81,0) b,c,e Var 13 (%52,0) b,f 30 (%41,1) e 36 (%31,9) f 15 (%19) b,e * Pearson'un Ki-Kare testi, a: Normal grup ile yetersiz grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p<0,05), b: Normal grup ile şiddetli eksik grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p<0,01), c: Eksik grubu ile şiddetli eksik grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p<0,05), d: Yetersiz grup ile eksik grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p<0,001), e: Yetersiz grup ile şiddetli eksik grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p<0,01), f: Normal grup ile eksik grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,008). Tablo 3. Vitamin D düzeyleri gebelik komplikasyonları ilişkisi 22

29 Normal Yetersiz Eksik Şiddetli eksik p- değeri Olgu sayısı GDM 5 (%20,0) 5 (%6,8) 10 (%8,8) 6 (%7,6) 0,230* Preeklampsi 1 (%4,0) 1 (%1,4) 4 (%3,5) 3 (%3,8) 0,761 Doğum şekli 0,308* NSVYD 6 (%24,0) 13 (%17,8) 16 (%14,2) 8 (%10,1) C/S 19 (%76,0) 60 (%82,2) 97 (%85,8) 71 (%89,9) Preterm 1 (%4,0) 5 (%6,8) 6 (%5,3) 3 (%3,8) 0,850 SGA - 3 (%4,1) 7 (%6,2) 3 (%3,8) 0,376 Doğum ağırlığı 0,072 Medyan Minimum- Maksimum Boy uzunluğu 0,126 Medyan minimum-maksimum * Pearson'un Ki-Kare testi, Olabilirlik Oran testi, Kruskal Wallis testi. Tablo 3 'de görüldüğü gibi; gruplar arasında sırasıyla; GDM, preeklampsi, doğum şekli, preterm, SGA, medyan bebek doğum ağırlığı, medyan bebek doğum boy uzunlulukları açısından da istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p>0,05). 23

30 Tablo 4. Vitamin D düzeyi normal olan grup ile sırasıyla yetersiz, eksik ve şiddetli eksik olan grupları ayırt etmede en fazla belirleyici olan risk faktörlerinin çoklu terimli lojistik regresyon analiziyle tespit edilmesi Yetersiz Odds Oranı %95 Güven aralığı Alt sınır Üst sınır Wald p- değeri Öğrenim durumu 0,539 0,276 1,052 3,276 0,070 Parite 1,530 0,787 2,976 1,572 0,210 Cilt tipi=2 4,926 1,580 15,353 7,558 0,006 Cilt tipi=3 2,761 0,707 10,776 2,136 0,144 Kapalı giyim tarzı 0,610 0,205 1,820 0,784 0,376 Ek vitamin desteği almamak Eksik 1,291 0,500 3,330 0,279 0,597 Öğrenim durumu 0,466 0,247 0,881 5,516 0,019 Parite 1,404 0,735 2,682 1,059 0,303 Cilt tipi=2 2,931 1,042 8,249 4,151 0,042 Cilt tipi=3 1,171 0,328 4,179 0,059 0,807 Kapalı giyim tarzı 1,718 0,629 4,692 1,113 0,291 Ek vitamin desteği almamak Şiddetli eksik 1,913 0,768 4,763 1,941 0,164 Öğrenim durumu 0,562 0,290 1,089 2,917 0,088 Parite 1,583 0,815 3,073 1,841 0,175 Cilt tipi=2 3,927 1,244 12,395 5,441 0,020 Cilt tipi=3 3,703 0,974 14,084 3,690 0,055 Kapalı giyim tarzı 1,552 0,544 4,430 0,674 0,412 Ek vitamin desteği almamak 3,844 1,418 10,424 7,000 0,008 24

31 Diğer olası risk faktörlerine göre düzeltme yapıldığında Vitamin D düzeyi normal olan grup ile eksiklik olan grubu ayırt etmede sırasıyla; öğrenim durumunun etkili olduğu görüldü. Öğrenim düzeyi arttıkça Vitamin D düzeyinde eksiklik olma ihtimali istatistiksel anlamlı olarak azalmaktaydı [Odds Oranı:0,466; %95 Güven Aralığı:0,247-0,881 ve p=0,019] Diğer olası risk faktörlerine göre düzeltme yapıldığında Vitamin D düzeyi normal olan grup ile yetersiz olan grup arasında; cilt tipi "1" olanlara göre cilt tipi "2" olanlarda vitamin D düzeyinin yetersiz olma ihtimali kat (%95 Güven Aralığı: ) artmaktaydı (p=0,006). Vitamin D düzeyi normal olan grup ile eksiklik olan grup arasında; cilt tipi "1" olanlara göre cilt tipi "2" olanlarda vitamin D düzeyinde eksiklik olma ihtimali kat (%95 Güven Aralığı: ) artmaktaydı (p=0,042). Vitamin D düzeyi normal olan grup ile şiddetli eksiklik olan grupta; cilt tipi "1" olanlara göre cilt tipi "2" olanlarda vitamin D düzeyinde şiddetli eksiklik olma ihtimali kat (%95 Güven Aralığı: ) artmaktaydı (p=0,020). Vitamin D düzeyleri ile cilt tipi dağılımı Şekil 1'de gösterilmiştir. 25

32 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 20,0 21,9 16,8 32,9 40,0 61,1 64,4 53,2 40,0 22,1 13,7 13,9 Normal Yetersiz Eksik Şiddetli eksik Cilt tipi=1 Cilt tipi=2 Cilt tipi=3 Şekil 1: Vitamin D düzeyi-cilt tipi dağılımı Diğer olası risk faktörlerine göre düzeltme yapıldığında Vitamin D düzeyi normal olan grup ile şiddetli eksiklik olan grubu ayırt etmede; ek vitamin desteği kullanımının etkili olduğu görüldü. Ek vitamin desteği alan gruba göre ek vitamin desteği almayan grupta vitamin D düzeyinde şiddetli eksiklik olma ihtimali kat (%95 Güven Aralığı: ) artmaktaydı (p<0,001). Vitamin D ek vitamin desteği ilişkisi şekil 2' de gösterilmiştir. 26

33 Şekil 2: Vitamin D düzeyleri ile ek vitamin kullanımı ilişkisi Giyim tarzı ele alındığında, yetersiz grup ile eksik grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,001). Ayrıca Yetersiz grup ile şiddetli eksik grup arasındaki fark da istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır(p<0,01). Giyim tarzı vitamin D düzeyi ilişkisi Şekil 3' te izlenmektedir. 27

34 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 28,0 23,3 47,3 44,3 72,0 76,7 52,7 55,7 Normal Yetersiz Eksik Şiddetli eksik Açık Kapalı Şekil 3: Vitamin D düzeyleri ile giyim tarzı ilişkisi Tablo 5. Herhangi bir gebelik patolojisi saptanan grup ile gebelik patolojisi saptanmayan gruba göre Vitamin D düzeyleri Gebelik patolojisi Vitamin D Yok 16,0 (1,3-52,0) Var 16,5 (3,0-134,6) p-değeri 0,927* * Mann Whitney U testi. Tablo 5'de görüldüğü gibi; GDM, SGA ya da preeklampsi pozitif olan olgularla GDM, SGA veya preaklampsisi olmayan grup arasında vitamin D düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur (p=0,927). 28

35 Tablo 6. Herhangi bir gebelik patolojisi saptanan grup ile gebelik patolojisi saptanmayan gruba göre Vitamin D düzeylerinin dağılımı - tek değişkenli lojistik regresyon analizi - Vitamin D Patoloji yok Patoloji var p- değeri Odds oranı (% Güven Aralığı) Normal 19 (%7,8) 6 (%13,3) - 1,000 Yetersiz 64 (%26,1) 9 (%20,0) 0,169 0,445 (0,141-1,411) Eksik 94 (%38,4) 19 (%42,2) 0,401 0,640 (0,226-1,814) Şiddetli eksik 68 (%27,8) 11 (%24,4) 0,241 0,512 (0,168-1,566) GDM, SGA ya da preeklampsi pozitif olan olgularla GDM, SGA ve preeklampsisi olmayan olguları ayırt etmede vitamin D düzeylerine ilişkin ROC eğrsi altında kalan alan istatistiksel olarak anlamsız bulundu. (AUC=0.504, 95% CI= ve p=0.927)(şekil 4). Şekil 4: Gebelik patolojisi olan-olmayan grupların vitamin D ilişkisi ROC eğrisi 29

36 Tablo 7. Anne ve kord kanı vitamin D düzeyleri yönünden olguların dağılımı Anne vitamin D r- p- Normal Yetersiz Eksik Şiddetli eksik Toplam değeri değeri Kord kanı vitamin D -0,114 0,061* < (%0,3) (%5,2) (%12,3) (%7,1) (%24,9) (%2,6) (%5,6) (%9,3) (%7,8) (%25,3) (%1,5) (%10,4) (%9,3) (%3,7) (%24,9) > (%4,5) (%4,5) (%8,1) (%7,8) (%24,9) Toplam (%8,9) (%25,7) (%39,0) (%26,4) (%100,0) Kord kanı vitamin D düzeyleri hasta sayısına göre dörde ayrılmış ve anne vitamin D düzeyleri ile arasında korelasyon var mı değerlendirilmiştir. Anne vitamin D düzeyi ile arasında tablo 7'de görüldüğü gibi, istatistiki anlamlı ilişki saptanmamıştır. 30

37 Tablo 8. Herhangi bir gebelik patolojisi saptanan grup ile gebelik patolojisi saptanmayan gruba göre kord kanı Vitamin D düzeylerinin dağılımı Patoloji yok Patoloji var p-değeri Kord kanı vitamin D 0,782* < (%24,8) 10 (%25,6) (%25,7) 9 (%23,1) (%25,7) 8 (%20,5) > (%23,9) 12 (%30,8) * Pearson'un Ki-Kare testi Kord kanı Vitamin D düzeyi ile gebelik patolojileri (GDM, SGA ve preeklampsi) arasındaki ilişki değerlendirilmiş. Aralarında anlamlı ilişki saptanmamıştır(p=0,782). 31

38 Tablo 9. Annenin gebelik öncesi beden kitle indeksi düzeylerine göre kord kanı Vitamin D düzeylerinin dağılımı Normal Fazla kilolu Obez p-değeri Kord kanı vitamin D 0,897* < (%23,2) 23 (%29,1) 4 (%22,2) (%25,6) 18 (%22,8) 6 (%33,3) (%25,6) 20 (%25,3) 3 (%16,7) > (%25,6) 18 (%22,8) 5 (%27,8) * Olabilirlik Oran testi Maternal beden kitle indeksi, kord kanı vitamin D düzeyi arasında ilişki araştırılmış. Tablo 9'da görüldüğü gibi aralarında anlamlı ilişki saptanmamıştır(p=0,897). 32

39 5. TARTIŞMA VE SONUÇ: Vitamin D yetersizliği dünya çapında hem genel populasyonda hem de gebelerde yüksek prevalanstadır. Vitamin D eksikliğinin uzun dönem sonuçları henüz aydınlatılamamıştır. Çalışmamızda, gebelerde D vitamini yetersizliği %91, eksikliği %66 olarak saptandı. Vitamin D eksikliği, çalışmalarda değişik prevalanslarda görülmektedir. Bunda farklı kültürlerin, farklı giyim tarzlarının ve yaşanılan enlemin etkisi büyüktür. Türkiye güneşli bir ülke olmasına rağmen vitamin D eksikliği ve yetersizliği yüksek oranda görülmektedir. Bunda yaşam ve giyim tarzı faktörlerinin etkisi bulunmaktadır. Çalışmamızda %39 (n=112) kapalı giyimli %61 (n=178) açık giyimli gebe vardı. Kapalı giyimli kişilerde D vitamini düzeyi açık olanlara göre anlamlı olarak daha azdı(p<0,05). Parıldar ve ark.'nın yaptığı çalışmada da kapalı giyimli gebelerde vitamin D düzeyi anlamlı olarak düşük çıkmıştır[124]. Vitamin D eksikliği için koyu tenli olmak bir risk faktörüdür. Çalışmamızda vitamin D düzeyi normal olan grup ile yetersiz olan grup arasında cilt tipi "1" olanlara göre cilt tipi "2" olanlarda vitamin D düzeyi anlamlı olarak azdı (p=0,006). Cilt tipi 3 olan hastalarda vitamin D grupları arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Bu sonuçta toplumumuzda cilt tipi 3 olan kişilerin az sayıda olması neden olabilir. Nicolaidou ve ark.'nın yaptığı çalışmada, daha koyu tenli gebelerde vitamin D düzeyi açık tenli olanlara göre daha düşük bulunmuştur(p=0.023)[121]. Bodnar ve ark.'nın 2007 yılında yaptığı çalışmada 33

40 da; koyu tenli kişiler D vitamini eksikliği açısından yüksek riskli grupta bulunmuştur[125]. Yapılan çalışmalarda vitamin D eksikliğinin birtakım gebelik komplikasyonlarını arttırdığına dair veriler vardır. Bunlar arasında GDM ve preeklampsi en çok araştırılan konular olmuştur. Literatürde bu konudaki veriler henüz net değildir. GDM ile D vitamini eksikliği ilişkisini destekleyen çalışmalar mevcuttur[22, 23, 67, 69, 126, 127]. Çalışmamızda GDM ve vitamin D eksikliği arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır(p=0,230). Farrant ve ark.'ın 559 Hindistanlı gebede yaptığı çalışmada 2. trimesterda bakılan 25(OH)D düzeyleri ile GDM arasında ilişki saptanmamıştır[76]. Çalışmamızda ve bu Hindistan çalışmasında, GDM ile D vitamini eksikliği arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır. Bu topluluklarda yaşam tarzı ve giyim şekli kaynaklı, D vitamini eksikliğinin çok yüksek düzeyde görülmesi neden olabilir. Clifton-Bligh ve ark.'nın yaptığı bir diğer çalışmada; maternal serum 25(OH)D düzeylerine GDM taraması sırasında bakılmış, açlık glukozu ile anlamlı ters ilişki saptanmış, ancak GDM ve vitamin D düzeyi arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır[127]. Yine Makgoba ve ark.'nın yaptığı bir diğer çalışmada; 90 GDM'li hasta ve 158 kontrol grubu olan hasta ele alınmış ve 1. trimester 25(OH)D düzeyleri ile GDM arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır[24]. Ancak bu çalışmada 25(OH)D düzeyleri ile 2.st açlık glukoz düzeyi arasında ters ilişki saptanmıştır. Park ve ark.'nın yaptığı bir diğer çalışmada; 3 trimesterda 25(OH)D düzeylerine bakılmış, GDM ile arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır[128]. Bu çalışmada ayrıca; 1.trimester vitamin D düzeyi ile insülin direnci ve β hücre fonksiyonu arasındaki ilişki de 34

41 değerlendirilmiş ve aralarında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Bu çalışma bizim çalışmamızı destekler niteliktedir. Preeklampsi; gebeliğe özgü multisistemik bir hastalıktır. Sonuçlarından dolayı klinik öneme sahiptir. Literatürde preeklampsi ve D vitamini eksikliği ilişkisini araştıran çalışmalar mevcuttur. Vitamin D eksikliğinin inflamasyona bağlı vasküler endotelyal disfonksiyon ile ilişkili olduğu söylenmektedir. Bu nedenle; preeklampsi ile arasında ilişki olabileceğini vurgulayan çalışmalar mevcuttur. Buna karşın; bu ilişkiyi desteklemeyen çalışmalar da vardır. Preeklampsi vitamin D ilişkisi belirsizliği devam etmektedir. Çalışmamızda vitamin D eksikliği ve yetersizliği olan hasta grubu ile preeklampsi arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır(p=0,761). Wei ve ark.'nın yaptığı çalışmada vitamin D eksikliğinde preeklampsi riski artmış olarak bulunmuştur[129]. Bu çalışmada destekleyici faktör olarak, plasental büyüme faktörü de anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Fakat Dorota ve ark.'nın yaptığı bir diğer çalışmada preeklampsi markerları ile 25(OH)D düzeyi arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Bodnar ve ark.'nın yaptığı bir diğer çalışmada; maternal vitamin D eksikliği ile şiddetli preeklampsi arasında ilişki olabileceği bulunmuş ama hafif tipi ile ilişki ortaya konulamamıştır[130]. Bizim çalışmamızdaki vakalar hafif preeklampsi olan gruptadır. Bu sonuç bizim sonucumuz ile uyumludur. Fetus, maternal vitamin D ve kalsiyum depolarına bağlıdır. Neonatal plasma vitamin D düzeyleri maternal düzeylerin yaklaşık %60-70'i kadardır[103]. Yapılan çalışmalarla, SGA ile vitamin D eksikliği arasındaki ilişki araştırılmıştır. 35

42 Çalışmamızda; vitamin D eksikliği ile SGA arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır(p=0,376). Literatürde bu konu ile ilgili çelişkili sonuçlar mevcuttur. Wei ve ark. tarafından derlenen bir review ve meta-analizde D vitamini ve SGA ilişkisini araştıran 6 çalışma ele alınmış; vitamin D eksikliği ve SGA arasında anlamlı ilişki saptanırken, vitamin D yetersizliği ve SGA arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Aydoğmuş ve ark. tarafından yapılan bir diğer çalışmada, vitamin D eksikliği olan gebelerden doğan bebeklerde %16.7 SGA görülürken, olmayanlarda %4.9 olarak raporlanmıştır ve istatistiki olarak anlamlıdır. Bizim çalışmamızda SGA' lı bebek sayısı bu çalışmalardaki kadar çok değildir. Clifton-Bligh ve ark.'nın yaptığı bir çalışmada mid-trimester 25(OH)D düzeyleri ile infant doğum boyu, kilosu ve baş çevresi ile ilişki saptanmamıştır. Çalışmamızda da doğum boyu ve kilosu ile vitamin D düzeyleri ile ilişki saptanmamıştır[127]. Çalışmamızda; kordon kanında vitamin D düzeyleri de ele alınmıştır. Maternal vitamin D düzeyleri ile istatistiki anlamlı korelasyon gösterilememiştir(p=0,061). Kord kanı vitamin D düzeyleri maternal düzeylerden daha yüksek ölçülmüştür. Bu durumun nedeni; kord kanının plasentadan geçen maternal düzeyler ile fetustaki düzeyin yansıması olabileceğidir. Ayrıca patolojik vakalar ile kord kanı vitamin D düzeyleri de ele alınmış, anlamlı istatistiki fark saptanmamıştır(p=0,782). 36

43 Sonuç olarak; vitamin D eksikliği dünyada olduğu gibi ülkemizde de yaygın görülen bir durumdur. Vitamin D eksikliğinin risk faktörleri bilinmektedir. Çalışmamızda da koyu tenli olmak ve kapalı giyim risk faktörleri olarak gösterilmiştir. Vitamin D eksikliği sonucunda ortaya çıkabilecek maternal komplikasyonlar araştırılmaktadır. Çalışmamızda GDM, SGA ve preeklampsi ile vitamin D ilişkisi gösterilememiştir. Vitamin D düzeyi ile fetal boy ve kilo ilişkisi arasında da anlamlı ilişki saptanmamıştır. Bu konularda daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. 37

44 6. KAYNAKLAR 1. Mulligan, M.L., et al., Implications of vitamin D deficiency in pregnancy and lactation. Am J Obstet Gynecol, (5): p. 429 e Weinert, L.S. and S.P. Silveiro, Maternal-Fetal Impact of Vitamin D Deficiency: A Critical Review. Matern Child Health J, Practice, A.C.o.O., ACOG Committee Opinion No. 495: Vitamin D: Screening and supplementation during pregnancy. Obstet Gynecol, (1): p Dawodu, A. and C.L. Wagner, Mother-child vitamin D deficiency: an international perspective. Arch Dis Child, (9): p van der Meer, I.M., et al., High prevalence of vitamin D deficiency in pregnant non-western women in The Hague, Netherlands. Am J Clin Nutr, (2): p ; quiz Bassir, M., et al., Vitamin D deficiency in Iranian mothers and their neonates: a pilot study. Acta Paediatr, (5): p Sachan, A., et al., High prevalence of vitamin D deficiency among pregnant women and their newborns in northern India. Am J Clin Nutr, (5): p Holick, M.F., Vitamin D and bone health. J Nutr, (4 Suppl): p. 1159S-64S. 9. Parlak, M., et al., Severe vitamin D deficiency among pregnant women and their newborns in Turkey. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 2014(0): p

45 10. Halicioglu, O., et al., Vitamin D deficiency in pregnant women and their neonates in spring time in western Turkey. Paediatr Perinat Epidemiol, (1): p Brannon, P.M., Vitamin D and adverse pregnancy outcomes: beyond bone health and growth. Proc Nutr Soc, (2): p Grundmann, M. and F. von Versen-Hoynck, Vitamin D - roles in women's reproductive health? Reprod Biol Endocrinol, : p Shin, J.S., et al., Vitamin D effects on pregnancy and the placenta. Placenta, (12): p Bodnar, L.M., et al., Maternal vitamin D deficiency increases the risk of preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab, (9): p Baker, A.M., et al., A nested case-control study of midgestation vitamin D deficiency and risk of severe preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab, (11): p Powe, C.E., et al., First trimester vitamin D, vitamin D binding protein, and subsequent preeclampsia. Hypertension, (4): p Savvidou, M.D., et al., Maternal serum 25-hydroxyvitamin D levels at 11(+0) -13(+6) weeks in pregnant women with diabetes mellitus and in those with macrosomic neonates. BJOG, (8): p Bodnar, L.M., et al., Maternal serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with small-for-gestational age births in white women. J Nutr, (5): p Leffelaar, E.R., T.G. Vrijkotte, and M. van Eijsden, Maternal early pregnancy vitamin D status in relation to fetal and neonatal growth: 39

46 results of the multi-ethnic Amsterdam Born Children and their Development cohort. Br J Nutr, (1): p Merewood, A., et al., Association between vitamin D deficiency and primary cesarean section. J Clin Endocrinol Metab, (3): p Dunlop, A.L., et al., Maternal micronutrient status and preterm versus term birth for black and white US women. Reprod Sci, (9): p Burris, H.H., et al., Vitamin D deficiency in pregnancy and gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol, (3): p. 182 e Maghbooli, Z., et al., Correlation between vitamin D3 deficiency and insulin resistance in pregnancy. Diabetes Metab Res Rev, (1): p Makgoba, M., et al., First-trimester circulating 25-hydroxyvitamin D levels and development of gestational diabetes mellitus. Diabetes Care, (5): p Taufield, P.A., et al., Hypocalciuria in preeclampsia. N Engl J Med, (12): p Abrams, S.A., In utero physiology: role in nutrient delivery and fetal development for calcium, phosphorus, and vitamin D. Am J Clin Nutr, (2): p. 604S-607S. 27. Ritchie, L.D., et al., A longitudinal study of calcium homeostasis during human pregnancy and lactation and after resumption of menses. Am J Clin Nutr, (4): p