Adjuvan bilimi. Derleme. Marcin Kwissa*, Sudhir Pai Kasturi* ve Bali Pulendran

Ebat: px
Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Adjuvan bilimi. Derleme. Marcin Kwissa*, Sudhir Pai Kasturi* ve Bali Pulendran"

Transkript

1 Derleme Kwissa, Pai Kasturi & Pulendran Adjuvan bilimi Marcin Kwissa*, Sudhir Pai Kasturi* ve Bali Pulendran Adjuvanlar, aşıların bağışıklayıcı gücünü arttıran maddelerdir. Bununla birlikte, başarılı aşıların çoğu deneysel olarak elde edilmiştir ve herhangi bir adjuvan eklenmeksizin güşlü T ve B hücresel bağışıklığını sağlayabilirr. Ortaya çıkan veriler, bu gibi canlı aşıların doğal bağışıklığı, Toll-benzeri reseptörlere özgü ligandlar gibi birçok uyaran aracılığıyla sağladığını, dolayısıyla kendi kendilerinin adjuvanı görevi yaptıklarını düşündürmektedir. Bu canlı aşıların tam tersi olarak, altbirim aşılarının bağışıklayıcı gücünü arttırmak için adjuvan eklenmesi gerekmektedir. Bununla birlikte, klinikte kullanılabilen onaylanmış adjuvanların sayısı oldukça azdır, dolayısıyla güvenli ve etkili adjuvanların geliştirilmesi için önemli bir gereksinim bulunmaktadır. Bu bağlamda, doğal bağışıklığa ilişkin güncel gelişmeler, deneysel aşıların ve adjuvanların etkinliklerini hangi yollarla sağladıkları konusunda yeni görüşler ortaya koymaya başlamıştır. Bu yazıda, doğal bağışıklığın biyolojisi ve bunların aşı bilimi üzerindeki etkilerine ilişkin yeni bulgular da dahil olmak üzere, adjuvan gelişimindeki en son gelişmeleri ve oluşmakta olan düşünceleri gözden geçirmekteyiz. Adjuvants are substances that boost the immunogenicity of vaccines. However, most successful vaccines have been derived empirically and are capable of inducing robust Tand B-cell immunity without any adjuvant additives. Emerging evidence suggests that such live vaccines induce innate immune activation via a range of stimuli, including ligands specific for Toll-like receptors, which, in effect, serve as their own adjuvants. In contrast to these live vaccines, subunit vaccines need to be supplemented with adjuvants to boost their immunogenicity. However, there is a paucity of licensed adjuvants for clinical use and, thus, there is a critical need to develop safe and effective adjuvants. In this context, recent advances in innate immunity are beginning to offer new insights into how empiric vaccines and adjuvants mediate their efficacy. In this article, we review the latest progress and emerging concepts in adjuvant development, which includes novel findings in innate immune biology and their impact on vaccinology. Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007) Expert Review of Vaccines TURKISH EDITION 1(3), (2007) İletişim adresi Emory Vaccine Center and Department of Pathology & Laboratory Medicine, Emory University, 954 Gatewood Rd, Atlanta, GA 30329, USA Tel.: Fax: bpulend@rmy.emory.edu *İki yazar da makaleye eşit oranda katkıda bulunmuşlardır. ANAHTAR SÖZCÜKLER: adjuvan, CpG, C-tipi lektin benzeri reseptörler, dendritik hücre, flagellin, doğal bağışıklık, monofosforil lipid A, nükleotid oligomerizasyon bölgesi benzeri reseptör, RIG-I-like reseptör, sinyal iletimi, Toll-like reseptör Aşılar, zayıflatılmış canlı aşılar ve çoğalmayan aşılar olmak üzere iki aileye ayrılabilir [1,2]. Çiçek aşısı veya sarı humma aşısı gibi zayıflatılmış canlı aşılar, patojenlerin, patojen değil ancak oldukça immünojen olan zayıflatılmış türlerinden oluşur. Çoğalmayan aşılar arasında, hepatit B gibi, kimyasal yaklaşımlarla ya da rekombinant DNA teknikleriyle patojenden elde edilen antijenleri içeren altbirim aşıları sayılabilir [1,3]. Altbirim aşılarının bağışıklayıcı gücü genellikle düşüktür ve adjuvanlarla desteklenmesi gerekmektedir. Alum ve yağ bazlı ürün olan MF59 gibi adjuvanlar yaygın olarak kullanılıyor olsa da, bunların hangi immünolojik yöntemlerle çalıştığı konusunda fazla bilgi sahibi değiliz. Ancak, doğal bağışıklık konusunda elde edilen yeni gelişmeler, adjuvanların ça- 160 Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007)

2 Adjuvan bilimi lışma yöntemleriyle ilgili yeni düşünceler ortaya çıkmasına, dolayısıyla yeni adjuvanların daha gerçekçi yaklaşımlarla tasarlanmasına olanak sağlamıştır. Bu bağlamda, patojen-aracılı moleküler örüntüler in Toll-benzeri reseptörler aracılığıyla doğal bağışıklığı uyardığı on yıldan fazladır bilinmesine karşın [4-7], Toll-benzeri reseptörler aracılı hücre içi sinyal ileti ağlarının ayrıntıları ortaya çıkmaya devam etmektedir [8,9]. Buna ek olarak, Tollbenzeri reseptör lerin, patojen-tanıma reseptörü ailelerinden yalnızca birini temsil ettiği ve C-tipi lektin -benzeri reseptörler, nükleotid oligomerizasyon bölgesi benzeri reseptörler ve yeni keşfedilen retinoik asit indüklenebilir gen-kaynaklı reseptörler in de edinsel bağışıklık yanıtının biçimlenmesinde önem taşıyabileceği düşünülmektedir [10-14]. Bu keşfin doğal bir sonucu olarak, Toll-benzeri olan ve olmayan reseptörlerin özgün birliktelikleri ile verilen iletilerin, belirli tipteki bağışıklık yanıtlarını oluşturmak için birbirini güçlendirici ve/ya karşıt yaklaşımlarla birleştirilebilecekleri düşüncesi ortaya çıkmıştır [15]. Buna ek olarak, mukoza gibi farklı bölgelerde doğal bağışıklığın uyarılması için farklı gereksinimler duyulması nedeniyle ortaya çıkan karmaşıklıklar da açıklık kazanmaya başlamaktadır [16]. Mukoza alanlarında, güçlü immün yanıtların uyarılmasını engelleyen düzenleyici mekanizmalar bulunması da önemli bir sorun oluşturmaktadır [17,18]. Mukozalarda sağlıklı ve uzun süreli bağışıklık sağlamak için hangi Toll benzeri olan ve olmayan reseptör karmasının kullanılması gerektiğine ilişkin düşünceler, HIV ve barsak hastalıkları gibi mukoza enfeksiyonlarına karşı aşı geliştirilmesinde en büyük önem taşıyan konudur. Bu nedenle, özgün Toll benzeri olan ve olmayan reseptörleri uyaran adjuvanların keşfedilmesine yönelik çok sayıda araştırma yapılmaktadır. Bu derlemede, doğal bağışıklık sistemine ilişkin bilgilerimizdeki ilerlemelerin, adjuvanların çalışma mekanizmalarının aydınlatılmasına ve yeni adjuvanların mantıksal bir yaklaşımla tasarlanmasına yardımcı olacak yeni düşünceler ortaya çıkmasında nasıl etkili olduğunu tartışmaktayız. Öncelikle, doğal bağışıklığın farklı Patojen Tanımlayıcı Reseptörler kullanarak mikrop uyaranlarını nasıl algıladığına ve dendritik hücrelerin (DH) bu bilgiyi kullanarak, edinsel bağışıklığı uyarmada oynadığı önemli role ilişkin yeni gelişmelerin bir özetini sunacağız. Daha sonra, sarı humma aşısı-17d gibi başarı oranı yüksek deneysel aşıların çalışma düzeneklerine ilişkin bu bilgilerin, küresel pandemiler ve ortaya çıkmakta olan yeni enfeksiyonlar için gelecekte kullanılacak aşıları tasarlamada nasıl yeni bakış açıları ortaya koyacağına değineceğiz. Son olarak, günümüzde kullanılmakta olan ve yeni keşfedilen adjuvanları ve bunların klinik öncesi ve klinik denemelerdeki etkinliklerini sorgulayacağız. T ve B hücre bağışıklığının doğal immün kontrolü Bağışıklık yanıtları, Th hücreleri tarafından yapılan sitokinler ve B hücreleri tarafından salgılanan antikor sınıflarına göre değişmektedir. Bu nedenle, hücre içi mikrop veya virüslere yanıt olarak, CD4 + Th hücreleri, IFN-gamma üreten ve hücre içi patojenlerle enfekte olan hücreleri öldüren CD8 + sitotoksik T lenfositlerin (STL) uyarılmasına yardımcı olan, Th1 hücrelerine dönüşür. Buna karşın, helmintler, sitokinleri (başlıca IL-4, -5 ve -10) IgE üretimini ve patojenlerin eozinofil aracılığıyla yıkımını uyaran Th2 hücrelerinin farklılaşmasını uyarmaktadır. Buna ek olarak, Th17 olarak bilinen yardımcı-t hücrelerinin yeni tanımlanan bir alttipi, mantar enfeksiyonlarına karşı korunmada önem taşıyor olabilir. DH ler, bilinen en etkili antijen sunan hücrelerdir [19] ve Toll benzeri olan reseptör gibi doğal immün reseptörler ile mikrop uyaranlarını algılamak için mükemmel bir donanıma sahiptirler. DH lerin, immün yanıtın büyüklüğünün ve niteliğinin biçimlenmesinde yaşamsal rolleri bulunmaktadır. Mini çevresel yerleşimleri, fenotipleri ve işlevleri açısından açısından birbirlerinden farklılık gösteren birkaç ayrı DH alt toplumu bulunmaktadır [20-24].Örneğin, fare, dalak CD8α+ DH ler, tercihen Th1 aracılı yanıtı uyarırken, CD8α- DH ler Th2 eğilimli yanıtı uyarır [21]. Fare CD8α+ DH lerinin CD8α- e kıyasla, eksojen olarak elde edilen antijenlerin çapraz sunumunda daha etkili olduğu bilinmektedir [22]. Buna karşın, Th2 aracılı bağışıklıkta uzman olan CD8α- DH lerin ise, fare örneklerinde antijene özgü CD4+ T hücrelerinin uyarılmasında daha etkili olduğu gösterilmiştir [21,22]. İnsanlarda plazmasitoid DH lerin uyarılmalarıyla, hızla, çok miktarda tip I IFN salgıladıkları ve Th1 aracılı immün yanıtı başlattıkları görülür. Buna ek olarak, miyeloid DH ler değil ama insan plazmasitoid DH ler, virüs ve bakterilere ilişkin nükleik asitleri tanıyan ve tip I IFN üretimine aracılık eden yüksek miktarda Toll benzeri reseptör 7 ve 9 eksprese etmektedir [25]. Toll benzeri reseptör lere ek olarak, DH ler, mikrop uyaranlarını algılamalarına olanak tanıyan birçok farklı reseptörü de eksprese etmektedir. Bir sonraki bölümde, bu Toll benzeri olan ve olmayan reseptör lerin biyolojisini gözden geçireceğiz. Özellikle de, tüm doğal immün reseptörlerin edinsel immün yanıtı uyarıp uyarmadığı ya da yalnızca bazı reseptörlerin doğal bağışıklığı uyarma yeteneği olup olmadığı soruları açıklığa kavuşturulmayı beklemektedir. Toll benzeri reseptörler Toll benzeri reseptör ler, bakteri hücre duvarı bileşenleri, karbonhidratlar ve virus ya da bakteri nükleik asitleri içeren geniş bir yelpazedeki mikrop uyaranlarını tanıyan en az 11 reseptör içeren bir aile oluştururlar [8,15,26]. Toll ben- Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007) 161

3 Kwissa, Pai Kasturi & Pulendran zeri reseptör lerin alt aileleri, belirli hücrebölümlerinde eksprese edilirler; örneğin Toll benzeri olan reseptör 1, 2, 4, 5, 6, 10 ve 11, hücre yüzeyinde bulunurken, Toll benzeri reseptör 3, 7, 8 ve 9, endozomlarda ve endoplazmik retikulumda yerleşmiştir (Şekil 1). Toll benzeri reseptör aracılı sinyal iletimi, tüm Toll benzeri reseptör lerin sinyallerini hücre içine ileten (Toll benzeri reseptör 3 dışında) myeloid farklılaşma birincil yanıt proteini 88 (MyD88), Toll IL 1 reseptör rezistansı (TIR) bölgesi içeren uyarlayıcı protein (TIRAP; Mal olarak da bilinir ve Toll benzeri reseptör 2 ve 4 ün sinyallerini hücre içine iletir), TIRAP ı uyaran IFN-β (TRIF; Toll benzeri reseptör 3 ve 4 ün sinyallerini hücre içine iletir) ve TRIF la ilişkili uyarlayıcı molekül (TRAM; Toll benzeri reseptör 4 için uyarlayıcı) gibi uyarlayıcı moleküller içeren Toll IL-1 reseptörrezistans (TIR) bölgesi aracılığıyla gerçekleşir (Şekil 1). Belli Toll benzeri reseptör ler farklı mikrop uyaranlarını tanırlar. Buna ek olarak, insanlarda, belirli antijen sunan hücre alttipleri, farklı Toll benzeri reseptör eksprese ederler. İnsan myeloid DH lerinde Toll benzeri reseptör 2 eksprese edilir ve Toll benzeri reseptör 1 veya 6 ile heterodimer oluşturur. Toll benzeri reseptör 1, 2 ve 6 heterodimerleri, peptidoglikanlar, lipoproteinler ve lipoteikoik asitler gibi Gram-pozitif bakterilerin hücre duvarı bileşenlerini ve mantar hücre duvarı bileşeni zimosanı algılar. Çeşitli insan myeloid DH lerinde eksprese edilen Toll benzeri reseptör 4 aynı zamanda makrofajlarda, doğal öldürücü hücrelerde, B ve T hücrelerinde, fibroblastlarda ve epitelyal hücrelerde de bulunur. Toll benzeri reseptör 4, çoğu bakteriye ait lipopolisakkaritleri (LPS) [6] ve son zamanlarda klinik denemelerde kullanılan LPS derivesi monofosforil Lipid A (MPL) yı [27] (MPL nin aynı zamanda Toll benzeri reseptör aracılığıyla sinyal ilettiği de bildirilmiştir [28]) tanır. Toll benzeri reseptör 5, flagellini algılar [29] ve DH ler, epitelyal hücreler, monositler ve immatür hücrelerde, özellikle de barsak ve akciğerlerdeki mukozal yüzeylerde bulunur. Toll benzeri reseptör 11 in yalnızca farelerde işlevsel olduğu Myeloid DH ler Plasmasitoid DH ler PAMP lar TLR ler Lipoproteinler/lipopeptidler Peptidoglikanlar Zimosan LPS (Porphyromonas gingivalis) Neisserial porlar Flagellin Profilin LPS (Escherichia coli) ve analogları Endozom Doğal bağışıklık Poli(I-C) İmidazokinolinler Proinflamatuvar sitokinler Tip I IFN Tip I IFN Edinsel Kuvvetli STL ve IFNγ + T hücreleri Toll benzeri reseptörler aracılığıyla doğal bağışıklığın etkinleşmesi. Toll benzeri reseptör 3 dışındaki tüm Toll benzeri reseptörler, MyD88 sinyal ileti yolağını kullanarak, IL-10'un yanı sıra çoklu inflamatuvar sitokinlerin salgılanmasına yol açan NF-xB ve MAPK etkinleşmesini uyarır.buna ek olarak Toll benzeri reseptör 4 ve 2, TIRAP kullanırken,trif ise Toll benzeri reseptör 3 tarafından kullanılır. İnsanlarda Toll benzeri reseptör 7 ve 9 tercihen plazmasitoid DH lerde eksprese edilirken, Toll benzeri reseptör 1,2,6,5,11,4,ve 8 ise myeloid DH lerde eksprese edilir. STL: Sitotoksik T Lenfosit, DH: dentritik hücre, IRAK: IL-1R ilişkili protein kinaz, IRF: IFN düzenleyici faktör, LPS: Lipopolisakkarit, MPL: Monofosforil Lipit A, TBK: TANK bağlayıcı kinaz, TIRAP: Toll IL-1 reseptör bölgesi içeren uyarlayıcı protein, TLR: Toll benzeri reseptör, TRAF TNF reseptörü ile ilişkili etken, TRAM: TRIF ile ilişkili uyarlayıcı molekül 162 Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007)

4 Adjuvan bilimi düşünülmektedir ve Toxoplasma gondii nin profilinine yanıt verdiği bildirilmiştir [30]. Toll benzeri reseptör 3, endozomal bileşenlerde bulunan hücre içi bir reseptördür ve virus dsrna larını algılar. Toll benzeri reseptör 7, 8 ve 9 da endozomlarda ve endoplazmik retikulumda bulunurlar ve sırasıyla ssrna ve bakteri veya virus DNA larında bulunan CpG desenlerini algılar [31-33]. İnsanlarda, Toll benzeri reseptör 7 ve 9, myeloid DH lerde bulunmaz ancak plazmasitoid DH lerde eksprese edilir ve tip I IFN ların üretimine aracılık ederler. Bununla birlikte, Toll benzeri reseptör 4 ve 8, miyeloid DH lerde ve monositlerde bulunur ve ligand ile uyarılmadan sonra, IL-6 ve -12 gibi proinflammatuar sitokinlerin üretimini sağlar. DH lerin farklı Toll benzeri reseptör ligandları ile etkinleşmesi belirli ancak birbiriyle çakışan sinyal yolaklarının uyarılmasına yol açar. Neredeyse tüm Toll benzeri reseptör ler (Toll benzeri reseptör 3 dışında), IL-1R-ilişkili protein kinazlar (IRAK) 1 ve 4 ün Toll benzeri reseptör bileşiğine katılması ve fosforilasyonuna yol açan, MyD88-bağımlı sinyal yolağı aracılığıyla sinyal iletimini gerçekleştirirler. Bunun sonucunda, TNF reseptörüyle ilişkili faktör 6 ile bir ilişki kurulmasına, ve nükleer faktör (NF)-κB ve aynı zamanda MAPK sinyal yolaklarının aktivasyonuna yol açar (Şekil 1). Bu sinyal iletimi, TNF-α ve IL-6 gibi belirli inflammatuar sitokinlerin üretimini uyarır. Buna karşın, Toll benzeri reseptör 3 aracılı sinyal iletimi, MyD88- bağımlı yolağı kullanmaz, ancak TANK bağlayıcı kinaz (TBK)-1 e bağlanan ve IFN-düzenleyici faktör (IRF)-3 ün (Şekil 1) fosforilasyonunu uyaran, uyarlayıcı TRIF aracılığıyla, tip I IFN üretimini arttırır. Toll benzeri reseptör 3 tarafından viral dsrna nın algılanması, çok miktarda IFN tip I üretimini başlatır. Tercihen insan plazmasitoid DH lerde eksprese edilen Toll benzeri reseptör 7 ve 9 da aynı zamanda tip I IFN ların üretimine aracılık eder ancak bunu, IRF7 nin hızlı nükleer translokasyonunu içeren MyD88-bağımlı yolak aracılığıyla gerçekleştirir [34]. DH lerin doğal bağışıklıkla etkinleşmesinde Toll benzeri reseptör lerin önemli katılımı sonucunda, edinsel bağışıklık yanıtlarında güçlü bir uyarılma ortaya çıkar. Toll benzeri reseptör lerin çoğu, güçlü IL-12p70 ve şiddetli Th1 yanıtlarını uyarır. Tip I IFN ların üretimini arttıran Toll benzeri reseptör 3, 7 ve 9, güçlü Th1 yanıtlarını ve STL leri uyarır. Bununla birlikte, belirli Toll benzeri reseptör 2 ligandlarının da Th2 veya Treg yanıtlarını uyarabileceğine ilişkin kanıtlar da bulunmaktadır [23,35-39]. Ayrıca, Toll benzeri reseptör 3, 7 ve 9 aracılı sinyal iletimi de DH lerin çapraz sunumlarını arttırmakla birlikte, buna aracılık eden mekanizmalar bilinmemektedir [40]. Ayrıca, Toll benzeri reseptör ligandları da antikor yanıtını arttırmaktadır; örnek olarak, hepatit B aşısına CpG DNA eklenmesi sonucunda, hem serokonversiyon sağlayan aşıların oranında, hem de ortalama antikor titrelerinde bir artış ortaya çıkar [41,42]. Buna koşut olarak, güncel bir çalışmada, T-bağımlı antijene-özgül yanıtların oluşması için, B hücrelerinde Toll benzeri reseptör lerin etkinleşmesi gerektiğini gösterilmiştir [43]. Böylelikle Toll benzeri reseptör lerin uyarılmasının, güçlü antijene-özgül T ve B hücre yanıtları oluşturabildiğine ilişkin net kanıtlar oluşmuştur. Bununla birlikte, Toll benzeri reseptör lerin, bağışaklık yanıtlarının niteliğini (örn. Effektör bellek e karşı santral bellek; IFN-γ, IL-2 ve TNF-α salgılayan çok işlevli T hücreleri) ve süresini (örn. bellek T hücrelerinin kalıcılığı, uzun yaşamaları ve plazma hücreleri ile germinal merkezdeki B hücreleri) düzenleyip düzenlemediği konusunda öğreneceğimiz birçok şey vardır. Toll benzeri olmayan Reseptörler C-tipi lektin-benzeri reseptörler C-tipi lektinler, karbonhidrat bağlayan proteinler ailesinin bir üyesidir. Diğer lektinlerden, ortalama 120 amino asitten oluşan, yüksek oranda korunmuş kalsiyum bağımlı karbonhidrat tanıma bölgesine (CRD) sahip olmaları ile ayrılırlar. Bu protein ailesi, karbonhidrat tanıma bölgelerinin yerleşimlerine göre 14 gruba ayrılır [14]. C-tipi lektinler, yalnızca patojenlere değil, organizmanın kendi glikoproteinlerine ait karbonhidratlara da bağlanırlar ve hücre adezyonunda, migrasyon ve fagositozda önemli bir rol oynarlar. DH lerin alt tipleri ve makrofajlar, mannoz reseptörü ve DEC-205; DC-SIGN (HIV, HCV ve sitomegalovirus [CMV], flavivirusler, dengue virüsü ve Mycobacterium tuberculosis e ait bileşenleri algılar); SIGN-R1 (HIV ve M. tuberculosis tarafından uyarılır); dectin-1 (maya hücre duvarındaki zimosanın β-glukanlarını algılar) ve langerin (HIV ve Mycobacterium leprae yı tanır) gibi çok sayıda C tipi lektin benzeri reseptör eksprese eder. C tipi lektin benzeri reseptör ailesi aynı zamanda, hangi ligandları bağladığı bilinmeyen çok sayıda kimsesiz reseptörü de içermektedir (Şekil 2). C tipi lektin benzeri reseptörlerin edinsel bağışıklığı düzenlemede oynadığı varsayılan rolleri üzerine yoğun çalışmalar yapılmaktadır. C tipi lektin benzeri reseptör - aracılı sinyal iletiminin, olası bir düzenleyici ve tolerojenik rol oynadığını düşündüren bazı kanıtlar bulunmaktadır. Örnek olarak Helicobacter pylori nin Lipopolisakkaritleri, DC-SIGN ile etkileşerek Th1/Th2 dengesini düzenleyebilir [44]. Toll benzeri reseptör 2 ve dectin-1 aracılığıyla sinyal iletimi sağlayan maya hücre duvarı zimosan, Syk aktivasyonu ve MAPK ERK1/2 fosforilasyonuna bağımlı bir mekanizma aracılığıyla, dalaktaki DH leri uyararak, güçlü IL-10, ancak düşük IL- 12p70 üretimine yol açmaktadır [38, 44]. Zimosanın ayrıca makrofajlardan biyolojik olarak etkin TGF-β salgılanmasını uyardığı ve bunun IL-10 ile birlikte, in vivo antijene-özgül T-hücre toleransını arttırdığı gösterilmiştir [38]. Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007) 163

5 Kwissa, Pai Kasturi & Pulendran

6 Adjuvan bilimi Buna karşın, güncel bir çalışma, zimosan aracılı dectin- 1/Syk/CARD9 sinyalinin, DH leri etkinleştirerek, bu hücrelerden, Th17 yi uyaran IL-23 salgılanmasını arttırdığını öne sürmektedir [45]. Bu çalışmalar arasındaki belirgin farklılığın ve zimosanın hem Th17 hem de Treg hücreleri birlikte uyarıp uyarmadığının açıklık kazanması gerekmektedir. İlginç olarak, DC-SIGN in bir araya gelmesi, Th2 immün yanıtları uyaran DH ler oluşumuna neden olan ERK1/2 etkinleşmesine yol açar [46]. Buna ek olarak, SIGN-R1 i olmayan farelerin Th1 yanıtları artmış ve Th2 yanıtları azalmıştır ki bu, SIGN- 1 in, Th2 tipi bağışıklık oluşumunda rolü olabileceğini düşündürmektedir [47]. NOD-benzeri reseptörler Memeli Nod benzeri reseptörler ailesi, 20 tane hücre içi proteinden oluşan bir ailedir. NOD proteinleri, sitozolde eksprese olur ve özellikle bakteriyel hücre duvarı bileşenleri olmak üzere çok sayıda mikrop molekülünü tanırlar [48,49]. NOD 1 ve 2, peptidoglikanı (PGN) veya onun yıkımıyla ortaya çıkan peptidleri algılayabilir. Esas olarak antijen sunan hücrelerde ve epitelyal hücrelerde eksprese olurlar [50]. NOD2 nin ligandı tanıması sonucu, RICK ve RIP2 bir araya gelir; bunun sonucunda NF-κB aktive olur [51]. Nod benzeri reseptör ailesinin üyeleri olan NALP5 ve IPAF, flagellinin hücre içi tanınmasında görev alır. NALP1, 2 ve 3 gibi bazı Nod benzeri reseptörler tarafından patojenlerin algılanması sonucunda, inflammazom adı verilen bir çoklu protein kompleksinin etkinleşmesinden sonra, kaspaz-1 etkinleşmesi oluşur (Şekil 2) [52]. İnflammazomun etkinleşmesi ve bunu izleyen kaspaz-1 etkinleşmesi aracılığıyla IL-18 ve IL1β veya Th2 sitokini olan IL-33 üretimi uyarılır [53]. Nod benzeri reseptörler, bakteri ürünlerini algılayan sitozolik algılayıcı görevi görmekle birlikte, doğrudan patojenle ilişkili moleküler örüntülere (PAMP) bağlanıp bağlanmadıkları kesin değildir. Nod benzeri reseptörler tarafından canlı bakterilerin tanınması, IL-1β ve IL-18 üretimini arttırır, ancak NOD-like reseptörlerin doğal ve edinsel bağışıklıktaki görevlerine ilişkin çok fazla bilinmeyen vardır. Bir PGN türevi olan ve belirli ürünlerde NOD2 aracılığıyla sinyal iletimi yapan bir patojenle ilişkili moleküler örüntüler üyesi muramyl dipeptid, 1980 lerin ortalarında Syntex teki bilim adamları tarafından olası bir aşı adjuvanı olarak test edilmiştir, ancak pirojenik etkileri nedeniyle çalışmalar ilerleyememiştir [54]. Güncel yayınlar, NOD2 nin, Toll benzeri reseptör 2 aracılı NF-κB sinyal iletimini ve IL-12 ve Th1 yanıtlarını negatif düzenleyici etkisi olduğunu düşündürmektedir [55]. Dolayısıyla, NOD2 bulunmayan antijen sunsn hücrelerin, antijen ve PGN varlığında daha fazla miktarda IL-12 ürettikleri görülmüştür. Buna ek olarak, bu Antijen sunsn hücrelerin, CD4+ T hücrelerine özgü, güçlü IFN-γ yanıtları göstermeleri, edinsel T-hücre yanıtlarının düzenlenmesinde NOD- 2 nin rol aldığını da düşündürmektedir [56]. Bununla birlikte, bu bulgular, Toll benzeri reseptör 2 ligandlarının IL- 12 salgılanması üzerinde herhangi bir etkisi olduğunun saptanamadığı diğer çalışmalarla uyumsuzluk göstermektedir [57]. NOD1 için ise, güncel bir çalışma, NOD1 in, PGN ı doğal olarak algılanmasının, baskın bir Th2 kutuplaşması ile, antijene özgül T hücreleri ve antikor yanıtlarını in vivo olarak uyardığını düşündürmektedir. NAIP5, flagellinin makrofajlar tarafından kaspaz-1 bağımlı tanınmasında ve toll benzer. Reseptör 5 den bağımsız flagellin algılaması ile Legionella pneumophilia enfeksiyonuna karşı dirençte rol oynar [59,60]. RIG-I-benzeri reseptörler Rıg-1 benzeri reseptörler, ss- ve dsrna yı algılayan sitozolik proteinlerden oluşur [61,62]. Rıg-1 benzeri reseptörler ailesi 3 protein içerir; RIG-I, MDA-5 ve LGP2. RIG-I ve MDA-5, dsrna yı algılayarak tip I IFN üretimine aracılık eden, helikaz ve kaspaz-bağlayıcı bölge (CARD) içeren sitoplazmik proteinlerdir. İlk yayınlar, RIG-I in yalnızca dsrna yı algıladığını ifade ederken, güncel bir yayın, influenza A virüsünün ssrna sının da RIG-I aracılığıyla algılandığını tanımlamaktadır [62]. LGP2, RIG-I le ilişkili, CARD içermeyen bir helikazdır ([63] te gözden geçirilmiştir). LGP2, bir repressör (baskılayıcı) bölge içerir ve doğal savunmada bir açma kapama düğmesi görevi görüyor olabilir (Şekil 2) [64,65]. MDA5 i olmayan farelerle yapılan güncel çalışmalar, MDA5 ve RIG-1 in, farklı tipte dsrna ları tanıdıklarını göstermiştir: MDA5, poly(i:c) yi tanır, RIG-I ise in vitro olarak transkripsiyonu yapılan dsrna ları saptar. RIG-I, paramiksovirusler, influenza virüsü ve Japon ensefalit virüsü gibi RNA virüslere yanıt olarak interferonların üretiminde yaşamsal öneme sahipken, MDA55, pikornavirüslerin saptanmasında önemli bir rol oynar [12]. Hatta RIG-I -/- ve MDA5 -/- fareler, bu RNA virüsleriyle enfekte olmaya çok daha yatkındırlar. Çalışmalar, RIG-I ve MDA5 in farklı RNA virüslerini ayırt edebildiklerini ve konağın antiviral yanıtı için önemli olduklarını göstermiştir [12]. Rıg-1 benzeri reseptörlerin güçlü antiviral yanıtların oluşumunu uyardıkları bilinmesine karşın, bu reseptörlerin edinsel immün yanıtları düzenleyici etkileri olup olmadığı hakkında yayınlanmış veri bulunmamaktadır. Yeni keşfedilen tanıma reseptörleri Son olarak, güncel çalışmalar, doğal bağışıklık sisteminin, yalnızca mikrobiyal veya viral DNA yı değil, konak Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007) 165

7 Kwissa, Pai Kasturi & Pulendran DNA sını da tanıma yetisinin olduğunu düşündürmektedir. Takaoka ve ark., interferon-düzenleyici etmenlerin (DAI), DNA bağımlı bir etkinleştirici adayı olan DNA algılayıcısı tanımlamışlardır (Şekil 2) [66]. DAI, dsdna yı algılar ve IRF3 transkripsiyon etmeni ve TBK1 serin/treonin kinaz aracılığıyla sinyal transdüksiyonuna aracılık eder. Fare fibroblastlarında DAI nin aşırı eksprese edilmesi, tip I IFN un ve doğal bağışıklıkta görev alan diğer genlerin DNA aracılı üretimini seçici olarak arttırır [66]. Doğal bağışıklık algılamasının çarpıcı bir özelliği, Toll benzeri olan ve olmayan reseptörlerin çeşitliliği ve onların hücre yüzeyi, endozomlar ve sitozol gibi farklı dağılımlarıdır. Doğa, hücre içinde akla gelen tüm farklı bölmeleri hedefleyebilecek olası patojenleri gözlemleyecek duyarlı bir ağ evrimleştirmiş gibidir. Dolayısıyla, doğal bağışıklık reseptörleri ve immün yanıtların düzenlenmesinde bunların rolü hakkındaki bilgilerimiz giderek artmaktadır. Adjuvan olarak kullanımı yüksek olan Toll benzeri reseptör ligandları, şimdilik en iyi tanımlanan molekül grubunu oluşturmaktadır. Bununla birlikte, C-tipi lektinler, Rıg-1 benzeri reseptörler ve Nod benzeri reseptörler gibi - Toll benzeri olmayan reseptör lerin aşılar için kullanılma olasılığına ilişkin çalışmalar yürütülmektedir. Buna ek olarak, doğal ve edinsel bağışıklık yanıtlarının sinerjistik etkinleşmesi için çoklu Toll benzeri olan ve olmayan reseptörlerin tetkiklenmesinin olası yararları da araştırılmaktadır [67]. Aşılardan doğal bağışıklığa Aşılar geçmişten bu yana, deneysel yaklaşımlar kullanılarak tasarlanmıştır. Başarılı aşıların çoğu, canlızayıflatılmış patojenlerden oluşmaktadır. Örnek olarak, hastalığın yokedilmesi için dünya çapında bir milyardan fazla kişiye uygulanan çiçek aşısı [68], canlı-zayıflatılmış vaksinia virüsünden oluşmaktadır. Buna ek olarak sarı humma aşısı 17D, dünya çapında yaklaşık yarım milyar kişiye uygulanmıştır [39,69]. Basil Calmette-Guerin (BCG), gelişmekte olan ülkelerin çoğunda süt çocuklarının bağışıklanmasında kullanılan zayıflatılmış TB aşısıdır [70]. Bu tarz aşılarla büyük başarı elde edilmesine karşın, bu aşıların çalışma yöntemleri hakkında fazla bilgi sahibi değiliz. Bu aşıların nasıl çalıştığına ilişkin görüşlerin, pandemilere ve yeni ortaya çıkmakta olan enfeksiyonlara karşı aşı geliştirilmesinde yaşamsal ipuçları sağlayacağı açıktır. Bu aşıların etkinliği kısmen canlı aşı olmalarına, dolayısıyla çoğalarak antijene-özgül T ve B hücreleri için güçlü bir uyarılma sağlamaya yeterli antijen yükü oluşturmalarına bağlı olabilir. Bununla birlikte, diğer bir önemli değişken de, doğal immün uyaranın doğasıdır. Doğal bağışıklığın biyolojisine ilişkin bilgilerimizdeki yeni ilerlemeler ile (daha önce tartışılmıştır), deneysel olarak elde edilen aşılarımızın çalışma yöntemlerini çözecek bilimsel çerçeveye ulaşmış bulunmaktayız. Bu bağlamda, yeni çalışmalarımızın sonuçları sarı humma 17D aşısının (tek bir enjeksiyon ile 30 yıl kadar süren geniş spektrumlu Th1, Th2 ve STL lerin yanı sıra nötralizan antikor yanıtları oluşturur [71]), Toll benzeri reseptör 2, 7, 8 ve 9 aracılığıyla birçok DH alttipinin etkinleşmesini tetiklediğini düşündürmektedir [72]. Tek bir Toll benzeri reseptörün eksikliğinde DH lerin proinflamatuar sitokin üretimlerinin ciddi bir biçimde azalması ilgi çekicidir ve DH lerdeki Toll benzeri reseptör lerin birçoğunun uyarılmasının, sinerjistik olarak etkinleşmelerine yol açabileceğini akla getirir. DH lerdeki Toll benzeri reseptör lerin çoklu olarak uyarılmalarının, sitokin üretiminde sinerjistik bir artışa yol açtığını ortaya koyan güncel çalışmalar da bununla uyumludur [67]. Çok sayıda Toll benzeri reseptör ün tetiklenmesinin bir başka sonucu da, karışık Th1/Th2 yanıtının ortaya çıkmasıdır. Bütün Toll benzeri reseptörler DH lerin Th1 etkinleşmesine yol açmaz, özellikle de Toll benzeri reseptör 2 nin, ileride anlatılan edinsel immün yanıtları biçimlendirmede düzenleyici bir rol oynadığı düşünülmektedir. Toll benzeri reseptör 2 bulunmayan farelerde, Th1 ve STL yanıtlarının artmış olması, bu reseptörün düzenleyici etkisini ortaya koyar. Buna ek olarak sarı humma aşısı 17D nin de hücre içi RIG-1 benzeri resptörleri (RIG-I ve MDA5; [QUEREC VE ARK. HAZIRLIK AŞAMASINDA]) etkinleştirdiği gösterilmiştir. Buna karşın, çiçek hastalığının eradikasyonunda kullanılan vaksinia virüsü [73], iki açık-okunan çerçeve A46R ve A52R tarafından kodlanan proteinler aracılığıyla NF-κB yolağını engelleyerek, DH lerin Toll benzeri reseptörler ile etkinleşmelerini baskılar [74-76]. Bu nedenle, doğal ve edinsel bağışıklığın Toll benzeri reseptör ler aracılı uyarılmalarının, aşıların etkinliklerini sağlamalarına aracılık eden tek mekanizma olmadığı düşünülmektedir. Vaksinia virüsü için, NOD benzeri ve RIG benzeri reseptörler gibi sitozolik algılayıcıların da olaya katılıp katılmadığının saptanması gerekmektedir. BCG nin Toll benzeri reseptör 2, 4, 9 ve DC-SIGN aracılığıyla proinflamatuar sitokin salgılanmasını sağlayan sinyaller oluşturduğu gösterilmiştir [77-79]. Bununla birlikte, BCG ye karşı edinsel bağışıklık yanıtları düzenlemede bu reseptörlerin rolü hala bilinmemektedir. Kullanım onayı olan ve yeni çıkan adjuvanların özellikleri Hepatit B aşısı gibi altbirim aşılar, zayıf immunojenik özelliği olan rekombinant proteinlerden oluşur. Kendi adjuvanları olan canlı-zayıflatılmış aşıların tersine, altbirim aşılara dışarıdan adjuvanlar eklenmesi gerekmektedir. Alum, küresel kullanım için onaylanmış tek 166 Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007)

8 Adjuvan bilimi adjuvandır [80]. Skualen yağı emulsiyonu olan MF59 ve sentetik kimyasal yöntemler kullanılarak üretilen veya bakterilerden arılaştırılan Toll benzeri reseptör 4 ligandı MPL, bazı ülkelerde onaylanmış yeni adjuvanlardır. Buna ek olarak Escherichia coli nin ısıya dayanıksız enterotoksini de enterotoksijenik E. coli (ETEC) enfeksiyonlarına karşı deri yoluyla bağışıklamada güçlü bir adjuvan olarak kullanılmıştır [81,82]. Bununla birlikte, toksisitesi nedeniyle aşı adjuvanı olarak klinik kullanımı kısıtlıdır [82]. Bu adjuvanların bazılarının etkilerini hangi yöntemlerle sağladıkları tam olarak açıklık kazanmamıştır. Adjuvanların etki mekanizmaları geleneksel olarak iki geniş bölüme ayrılır- antijenin in vivo olarak yavaş salınarak sürekli T ve B hücre uyarılması sağlayan antijen deposu etkisini yaratanlar ve doğal bağışıklığı uyaranlar. Kullanım onayı olan adjuvanlar Alum, antijenlerle karıştırılmış aluminyum tuzlarından (aluminyum hidroksitler/fosfatlar) oluşan bir çözeltidir. Alumun adjuvan etkisinin mekanizması henüz açıklık kazanmamıştır. Genel kanı, alumun depo etkisi yaptığı, antijenleri enjeksiyon alanında tuttuğu ve sürekli antijen sunumu amacıyla, bunların yavaş salınımını sağladığı yönündedir. Bununla birlikte, enjeksiyon alanında oluşan doku yıkımının tetiklediği diğer mekanizmalar, stres ve özgül olmayan inflamasyon da gözardı edilemez. Güncel bir çalışma, alumun uyardığı antikor yanıtlarının Toll benzeri reseptör sinyallerinden bağımsız olarak oluştuğunu ortaya koymuştur [27]. Gavin ve ark, yabanıl tip C57BL6 fareleri ve MyD88/TRIF çiftyoksun fareleri, T hücre bağımlı bir antijen olan trinitrofenol-hemosiyanin (TNP-Hy) ve trinitrofenolkeyhole limpet (salyangoz) hemosiyanini (TNP-KLH) ile bağışıklamışlar ve TNP ye karşı oluşan antikor yanıtlarını ölçmüşlerdir. Bu antijenler, alum da içinde olmak üzere çeşitli antijenlerle birlikte verilmiştir. Yabanıl tip fareler ile Toll benzeri reseptör sinyal iletimi bozuk olan fareler arasında antikor yanıtı bakımından hiçbir fark saptanmamıştır. Bununla birlikte bu çalışmanın olası bir sınırlılığı, hapten haline getirilmiş, bağışıklayıcı gücü yüksek proteinlerin kullanılmasıdır; dolayısıyla bağışıklayıcı gücüi daha düşük, hapten olmayan proteinler için de aynı sonuçların geçerli olup olmadığının araştırılması gerekmektedir. Bu sınırlılığa karşın, Toll benzeri reseptör sinyal ileti yolakları olmayan fareler, adjuvan etkilerine aracılık edecek yerine koyucu mekanizmalar geliştirmiş olabilir. Bu bağlamda, güncel bir çalışmada alumun kaspaz-1 i uyardığı gösterilmiştir (daha önce tartışıldığı gibi IL-1β ve IL-18 salınımında etkili [83]). Bu, doğal immun tanımada var olan doğal bozulmayı işaret ediyor olabilir. MF59 adjuvanı, Chiron aşıları (şimdi Novartis A- şılar) tarafından geliştirilmiş, yağ kaynaklı bir emulsiyondan (skualen yağı) oluşmaktadır [84]. Skualen, kolestrol ve steroid hormon sentezi için doğal bir prekürsördür. MF59 aynı zamanda insanlarda kullanım için on yıldan uzun süredir birçok Avrupa ülkesinde onaylı olan, influenza-alt birim aşısının da parçasıdır. MF59 un in vivo olarak DH ler tarafından alındığı ve sitokin üretimini uyardığı bildirilmektedir [85-87]. Toll benzeri olan ve olmayan reseptör lerin, MF59 un bu adjuvan etkilerine ne şekilde aracılık ettikleri şu an için bilinmemektedir. Gram negatif bakterilerin uyarıcı bileşeni olan LPS ten detoksifiye edilen MPL, TLR4 aracılığıyla sinyal iletimi sağlar. GlaxoSmithKline (GSK) yakın zamanda hepatit B alt birim aşısında kullanılmak üzere Avrupa da MPL nin lisansını almıştır [88]. MPL nin sentetik bir formunun (RC-529), altbirim hepatit B aşısı ile kullanılmak üzere onayı alınmıştır [89,90]. Alumun tek başına kullanılması ile oluşan Th2-eğilimli yanıtla karşılaştırıldığında, MPL, alum ile karma olarak kullanılması sonucu daha fazla Th1 yanıtı oluşturmada başarılı olmuştur [91]. Sentetik MPL benzerleri amino alkil glukosaminid 4-fosfatlar, yeni mukoza adjuvanları olarak kullanılma olasılıkları açısından değerlendirilmektedirler. Bu benzerlerin aynı zamanda bakteri ve virus saldırılara karşı özgğl olmayan koruma özellikleri olduğu gösterilmiştir [88]. Birçok araştırma grubu şimdi dikkatle MPL nin doğal immün mekanizmaları üzerinde çalışmaktadır [28,88,92]. MPL nin, TNFα, IL-10 ve IL12p40 salgılanmasına yol açan Toll benzeri reseptör 4 aracılı sinyal iletimini uyardığı görülmektedir [28]. Buna karşın Mata-Haro ve ark. tarafından yapılan daha yakın tarihli bir çalışmada, MPL nin, LPS den farklı olarak, MyD88-aracılı yolakla değil de, tercihen TRIF yolağı ile sinyal iletimi yaptığı bildirilmektedir [92]. Bu, IL-6, -1β ve IFNγ gibi proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasında anlamlı bir azalmaya yol açmakla birlikte, MCP-1, RANTES ve IP-10 un güçlü bir biçimde uyarılmasını sağlar. Bu veriler, MPL nin daha düşük düzeylerde proinflamatuar sitokin salgısına neden olması dolayısıyla LPS ten daha az toksik olabileceğini düşündürmektedir. Bağışıklama gücüne karşılık toksisite arasındaki sınırın değerlendirilmesi için, farklı MPL dozlarında ortaya çıkan T ve B hücre yanıtlarının ayrıntılı bir değerlendirmesinin yapılması gerekmektedir. Bu sitokin panellerinin her birinin pirojeniteye nasıl bir katkısı olduğunun açıklık kazanması, yeni adjuvanların ve ne- Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007) 167

9 Kwissa, Pai Kasturi & Pulendran den oldukları in vivo doğal bağışıklık yanıtlarının değerlendirilmesinde yararlı olacaktır. Yeni keşfedilen Toll benzeri reseptör-ligand kaynaklı adjuvanlar Toll benzeri reseptör agonistleri, altbirim aşıların bağışıklayıcı gücünü arttıracak olası adjuvanlar olarak hızla kullanıma girmektedir. Çalışmaların, immunojenitelerini arttırmak için Toll benzeri reseptör ligandların ulaştırma sistemlerinin en iyi düzeye getirilmesi üzerinde yoğunlaşması önemli bir noktadır. Buna ek olarak, Toll benzeri reseptör etkinleşmesinin, doğal bağışıklığın güçlü bir biçimde uyarılmasına yol açabilmesi nedeniyle, toksisite gelişme olasılığının araştırılması gerekmektedir. Toll benzeri reseptör 9 ligandı Toll benzeri reseptör 4 ligandı MPL bir yana, Toll benzeri reseptör 9 agonistleri en fazla umut veren ve en hızlı gelişen Toll benzeri reseptör kaynaklı adjuvanlardır [33,93]. Klinik gelişmeler ve CpG oligonükleotid-kaynaklı tedavi edici uygulamaların kullanımı, yakın bir zamanda gözden geçirilmiştir [33,93]. CpG oligonükleotidlerle yapılan insan klinik çalışmaları arasında HBV ve HCV gibi enfeksiyon hastalıklarına karşı aşılar; melanom gibi kanserlere karşı aşılar ve astım ve alerji tedavileri bulunmaktadır [33]. Metillenmemiş CpG dizileri içeren oligonükleotidlerin, Toll benzeri reseptör 9 üzerinden güçlü doğal bağışıklık yanıtları uyardığı bilinmektedir. CpGkaynaklı oligonükleotidler ile oluşan güçlü doğal bağışıklık yanıtı, IL-6, -12, TNF-α ve tip I IFN gibi proinflamatuar ve antiviral sitokinlerin salgılanması ile oluşmaktadır. CpG dizisi içeren sentetik oligonükleotidlerin, immün yetmezlikli bireylerde, antijene özgül hızlı T ve B hücre immun yanıtlarını anlamlı biçimde arttırdığı gösterilmiştir. Örnek olarak, HIV-pozitif bireylere CpG içeren hepatit B aşılarının verilmesi, tek başına aşıyla karşılaştırıldığında daha güçlü bir bağışıklık yanıtı oluşturur [31,41]. Güncel çalışmalar, CpG oligonükleotidlerinin antijenlerle bağlanmasının ve koenkapsülasyonunun, CpG ve antijen karışımlarına göre, daha güçlü bir bağışıklık yanıtına neden olduğunu, bunu da büyük olasılıkla aynı hücre içerisindeki antijenleri ve Toll benzeri reseptör ligandlarını endozomlara hedefleyerek başardığını düşündürmektedir [94,95]. Toll benzeri reseptör 7/8 ligandları Küçük moleküllü immün güçlendiriciler, üretim çıktısı yüksek ilaç keşif teknikleri sonucunda elde edilmiştir ve alt birim aşılarla birlikte ilgi çekici adjuvanlar olarak kullanımları hızla artmaktadır [80,96]. R837 (Imiquimod ) şu anda 3M Pharmaceuticals tarafından insanlarda genital siğillerin tedavisinde deri üzerinden kullanım amacıyla onayı alınmış bir maddedir [97]. CpG-antijen konjugatlarında olduğu gibi, TLR7/8-antijen konjugatlarının da hem sıçanlarda hem de insan olmayan primat modellerinde, molekülün karışım halinde verilmesine oranla, Th1 ve STL immün yanıtlarının oluşmasında daha güçlü bir etkisi olduğu kanıtlanmıştır [98-100]. Altbirim aşılarla birlikte der altı veya kas içi olarak enjekte edildiklerinde bu küçük moleküllerin farmakokinetiklerini, yerel ve sistemik dağılımlarını anlamak çok önemlidir. Küçük moleküller olan Imiquimod ların (molekül ağırlığı ~300 Da), hücre içi reseptörlerle etkileşemeden, konağın bağışıklık sistemi tarafından ortadan kaldırılma olasılığı vardır. İnsan plazmasitoid DH ler, CpG ve TLR7/8 ligandlarına karşı yanıt oluşturmada özel öneme sahip olması dolayısıyla, bu moleküllerin, enjeksiyon bölgesinde bol miktarda bulunan plazmasitoid DH lere hedeflenmesi konusunda ek zorluklarla karşılaşılmaktadır. Buna ek olarak, güçlü ve uzun süreli bir immun yanıt oluşturmak için tek bir DH alttipinin uyarılmasının yeterli olup olmadığı sorusu da yanıtlanmalıdır. Toll benzeri reseptör 5 ligandı Toll benzeri reseptör 5 eksprese eden hücreler, flagellin adı verilen bir protein liganda karşı yanıt oluştururlar. Flagellinleri Toll benzeri reseptör 5 hedefine yönlendirme fikri, bu ligandın diğer antijenik proteinlerle etkileşimini sağlayan füzyon proteinlerinin ekspresyonu olasılığı nedeniyle son zamanlarda oldukça ilgi çekici duruma gelmiştir [101]. Sıçan örneklerinde Listeria monocytogenes den elde edilen antijenlerin yanı sıra, flagellin ve ovalbuminin füzyon proteinleriyle yapılan bağışıklama ile hızlı ve güçlü B ve T hücre yanıtları elde edilmiştir. Güncel çalışmalar, flagellin ve influenza veya Batı Nil virüsünden elde edilen antijenlerin, immunojenik olduklarını göstermekte, dolayısıyla bazı enfeksiyon hastalıkları için böyle bir füzyon ekspresyon teknolojisi olasılığı olduğunun altını çizmektedir [102]. Buna ek olarak, flagellinin, IPAF ın sitoplazmik etkinleşmesi ile algılanabildiği de gösterilmiştir (Nod benzeri reseptor, daha önce tartışılmıştır) [103,104]. Sitozolik flagellin tarafından IPAF aracılı etkinleşmenin, daha önce LPS e maruz kalmış olan makrofajlarda görülen toleransı yendiği de ortaya konmuştur [103]. Flagellinin, Toll benzeri reseptör 5 karşı IPAF aracılı tanınmasının immunolojik sonuçlarının açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. Ayrıca, flagelline karşı önceden oluşmuş olan bağışıklığın, bu proteinin adjuvan etkileriyle etkileşme olasılığı da incelenmelidir. 168 Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007)

10 Adjuvan bilimi DNA aşıları & Toll benzeri reseeptör kaynaklı adjuvanlar Toll benzeri reseptör ligandları, protein kaynaklı aşılar için adjuvan olarak değerlendiriliyor olsa da, DNA aşılarında adjuvan olarak kullanılma olasılıkları üzerinde pek fazla çalışma yapılmamıştır. DNA aşılardaki bakteri dizileri içeren plazmid DNA belkemiğinin, sinyal iletimini, Toll benzeri reseptör 9 üzerinden sağladığı düşünülmektedir. Toll benzeri reseptör 9 -/- ve MyD88 -/- farelerde yapılan çalışmalarda, DNA aşısı aracılı T ve B hücre yanıtlarının bozuk olduğu bildirilmektedir [105,106]. Plazmid DNA da kodlanan uyarlayıcı moleküller olan MyD88 ve TRIF in birlikte ulaştırılmasının da T ve B hücre yanıtlarını arttırdığı ve farelerde tümör oluşumuna karşı korumayı güçlendirdiği görülmüştür [107]. Toll benzeri reseptör 5 ligandı olan flagellinin, antijen ve adjuvan olarak plazmid DNA aracılığıyla hücreye ulaştırılması, farelerde Burkholderia pseudomalle ye kaşı bağışıklığın güçlendirilmesi amacıyla kullanılmıştır [108]. Ayrıca, Toll benzeri reseptör 7 ve 8 için sentetik ligandlar olan imiquimod [109] ve resiquimod da farelerde plazmid DNA aşıları için adjuvan olarak kullanılmıştır ancak etkileri pek güçlü olmamıştır [110]. Farelerdeki ilginç etkilerine karşın, insanlarda DNA aşıları geliştirilmesinde karşılaşılan en büyük engellerden biri, bu adjuvanların bağışıklayıcı güçlerinin düşük olmasıdır. Şu an itibariyle, insanlarda DNA aşılarının bağışıklayıcı güşlerini arttırmak için olası başarılı yöntemlere ilişkin elimizde pek fazla veri bulunmamaktadır. Bu bağlamda, güncel çalışmalarımızın sonuçları, CpG ile birlikte üretilmiş HIV antijenlerini kodlayan plazmid DNA aşılarının insan dışındaki primatlara uygulanmasının, rhesus makaklarda antijene özgül CD8 T hücre yanıtlarını arttırdığını ve SIV ile karşılaşmaya karşı korumayı güçlendirdiğini düşündürmektedir [111]. Dolayısıyla, genetik aşılarda adjuvanların kullanımı konusunda, özellikle de hücre dışı maddelerin hücreye alımı (transfeksiyon) etkinliğini ve pdna ve adjuvanların birlikte ulaştırılmalarını daha iyi hale getirmek için, ulaştırma ve üretme sistemleri konusunda derinlemesine çalışmalar yapılması gerekmektedir. Aşı geliştirilmesinde karşılaşılan önemli zorluklar Adjuvanlar, aşıların bağışıklayıcı gücünü arttırmak için kullanılmalarına karşın, bazı adjuvanların etkilerini hangi mekanizmalar aracılığıyla gerçekleştirdiği, yeni yeni açıklık kazanmaya başlamıştır. Doğal bağışıklık sisteminin bu gibi aşılarla uyarılan immun yanıtları nasıl kontrol ettiği konusunda daha ayrıntılı bilgiler edinmemizin, gelecekte aşı geliştirilmesinde oldukça değerli olacağı açıktır. Güvenli ve etkili immun güçlendirici bileşimler için hızlı, yüksek kapasiteli taramalar ile birlikte, immunoloji konusunda keşife dayalı araştırmalar ve zekice tasarlanan sentetik ulaştırma sistemleri, var olan ve yeni ortaya çıkan çok çeşitli enfeksiyon hastalıklarında uygulanabilecek aşılar geliştirmek amacıyla bir platform teknolojisi oluşmasına yardımcı olabilirler. Uzman görüşü Farklı patojenlere karşı korunmada, farklı tipte bağışıklık yanıtları görev almaktadır. Dolayısıyla, karşılaşılan en büyük zorluk, farklı patojenlere karşı koruyucu bağışıklık yanıtlarının birbirleriyle ilişkilerinin ortaya çıkarılmasıdır. Bu bağlamda, aşıbilimcilerin karşılaştığı bazı zorluklar; Mukozalarda yerleşen kalıcı Th1, Th2 veya Th17 yanıtlarını, Patojeni nötralize edecek etkili sıvısal bağışıklık yanıtlarını, Uzun ömürlü bellek T ve B hücreleri, uyaracak yeni adjuvanların geliştirilmesi yönündedir. Ayrıca bu adjuvanların düşük toksisite göstermeleri gerekmektedir. Beş yıllık derleme Toll benzeri reseptör ligandlarını temel alan birkaç adjuvan şu anda ileri klinik öncesi ve klinik çalışmalarda (CpG, TLR7/8 ligandları veya flagellin) veya şimdiden klinikte kullanılmaktadır (MLP). Bununla birlikte, Gavin ve ark.nın yaptığı güncel bir çalışma, güçlü antikor yanıtlarının, Toll benzeri reseptörler den bağımsız mekanizmalarla da elde edilebileceğini göstermiştir [27]. Bu nedenle, C tipi lektin, Nod benzeri ve RIG-1 benzeri gibi Toll benzeri olmayan reseptör lerin adjuvan tasarımında hedef olarak kullanılmaları konusunda daha derinlemesine araştırmalar yapılması gerekmektedir. Bu tip Toll benzeri reseptör olmayan reseptörlerin yeni ortaya çıkan enfeksiyonlara ve küresel pandemilere karşı en iyi etkinliğe sahip ve güvenli bağışıklık yanıtları oluşturabileceğini düşünmek heyecan vericidir. Parasal & rekabet çıkarları açıklaması Yazarların, herhangi bir organizasyon veya kurumla herhangi bir ilişkisi veya maddi bağlantısı, yazıda tartışma konusu olan madde ve gereçllerle herhangi bir maddi çıkarı veya çatışması bulunmamaktadır. İşe a- lınma, danışmanlıklar, ödeme, hissedarlık, uzman tanıklığı, alınan veya alınması beklenen patentler ve telif hakları bunun içindedir. Bu yazının hazırlanmasında hiçbir yazınsal yardım alınmamıştır. Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007) 169

11 Kwissa, Pai Kasturi & Pulendran Anahtar konular Kullanım onayı olan adjuvanlar (örn., alum veya MF59), düşük sitotoksik T hücre yanıtına yol açmaktadır, dolayısıyla özellikle altbirim aşılar için yeni, daha güçlü adjuvanlar geliştirilmesi gerekmektedir. Toll-benzeri reseptörler, çok sayıda mikrop uyaranı tanıyan bir reseptör ailesidir ve ligandları, olası adjuvanlar olarak araştırılmaktadır. Monofosforil lipid A, CpG oligonükleotidleri, imiquimodlar veya resiquimodlar veya flagellinler gibi Toll benzeri reseptör ligandkaynaklı adjuvanlar geliştirilmektedir ve umut verici sonuçlar alınmaktadır. C-tipi lektin reseptörleri, NOD-benzeri reseptörler ve RIG-I-benzeri reseptörler gibi diğer reseptör aileleri de edinsel immun yanıtların şekillenmesinde önemli bir rol oynuyor olabilir ve bu reseptörlere ait ligandlar potansiyel adjuvanlar olarak araştırılmalı ve geliştirilmelidir. Toll benzeri olan ve olmayan reseptörler arasındaki olası sinerjinin ve bunun edinsel immun yanıtın kalitesine, büyüklüğüne ve süresine olan etkilerinin araştırılması gerekmektedir. Sarı humma aşısı 17D veya BCG gibi güçlü aşıların hangi yollarla güçlü bir immunojeniteyi uyardıklarına ilişkin düşünceler, gelecekte akılcı aşı ve adjuvan tasarımı için yaşamsal ipuçları sağlayabilir. Kaynaklar ve önerilen okumalar Bu derleme ile aynı dönemde yayınlanan, özellikle ilgi çekici olduğu düşünülen araştırmalar özel ilgi uyandıran önemli ve ilgi uyandıran olarak işaretlenmiştir. 1 Hilleman MR. Vaccines in historic evolution and perspective: a narrative of vaccine discoveries. Vaccine 18(15), (2000). 2 Ulmer JB, Valley U, Rappuoli R. Vaccine manufacturing: challenges and solutions. Nat. Biotechnol. 24(11), Valenzuela P, Medina A, Rutter WJ, Ammerer G, Hall BD. Synthesis and assembly of hepatitis B virus surface antigen particles in yeast. Nature 298(5872), (1982). 4 Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 388(6640), (1997). Drosophila Toll proteininin insan homoloğunun ilk kez klonlanması ve karakterizasyonunu ve memelilerde edinsel bağışıklığı uyarmada oynadığı düşünülen rolünü bildirir. 5 Medzhitov R, Janeway CA Jr. Selfdefense: the fruit fly style. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95(2), (1998). 6 Poltorak A, He X, Smirnova I et al. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in TLR4 gene. Science 282(5396), (1998). Bakteriyel hücre duvarı bileşenlerinin (lipopolisakkarid), Toll-like reseptör (TLR)4-aracılıyla algılandıklarını tanımlayan ilk yayın. 7 Poltorak A, Ricciardi-Castagnoli P, Citterio S, Beutler B. Physical contact between lipopolysaccharide and Tolllike receptor 4 revealed by genetic complementation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 97(5), (2000). 8 Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 124(4), Çeşitli TLR ler, adaptör proteinler veya sinyal ileti molekülleri bakımından defektif olan knock-out farelerden elde edilen sonuçları özetler. 9 Kaisho T, Akira S. Toll-like receptor function and signaling. J. Allergy Clin. Immunol. 117(5), Hornung V, Ellegast J, Kim S et al. 5 triphosphate RNA is the ligand for RIGI. Science 314(5801), Ishii KJ, Akira S. Toll or Toll-free adjuvant path toward the optimal vaccine development. J. Clin. Immunol. 27(4), (2007). 12 Kato H, Takeuchi O, Sato S et al. Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses. Nature 441(7089), Martinon F, Tschopp J. NLRs join TLRs as innate sensors of pathogens. Trends Immunol. 26(8), (2005). 14 Robinson MJ, Sancho D, Slack EC, LeibundGut-Landmann S, Reis e Sousa C. Myeloid C-type lectins in innate immunity. Nat. Immunol. 7(12), Trinchieri G, Sher A. Cooperation of Tolllike receptor signals in innate immune defence. Nat. Rev. 7(3), (2007). 16 Abreu MT, Fukata M, Arditi M. TLR signaling in the gut in health and disease. J. Immunol. 174(8), (2005). 17 Rimoldi M, Chieppa M, Salucci V et al. Intestinal immune homeostasis is regulated by the crosstalk between epithelial cells and dendritic cells. Nat. Immunol. 6(5), (2005). 18 Zaph C, Troy AE, Taylor BC et al. Epithelial-cell-intrinsic IKK- expression regulates intestinal immune homeostasis. Nature 446(7135), (2007). 19 Steinman RM, Cohn ZA. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue distribution. J. Exp. Med. 137(5), (1973). Dendritik hücrelerin keşfini bildiren ilk yayın. 20 Steinman RM. Linking innate to adaptive immunity through dendritic cells. Novartis Found. Symp. 279, , Pulendran B, Smith JL, Caspary G et al. Distinct dendritic cell subsets differentially regulate the class of immune response in vivo. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96(3), (1999). 22 den Haan JM, Lehar SM, Bevan MJ. CD8+ but not CD8- dendritic cells crossprime cytotoxic T cells in vivo. J. Exp. Med. 192(12), (2000). 23 Dillon S, Agrawal A, Van Dyke T et al. A Toll-like receptor 2 ligand stimulates Th2 responses in vivo, via induction of extracellular signal-regulated kinase mitogen-activated protein kinase and c-fos in dendritic cells. J. Immunol. 172(8), (2004). 24 Shortman K, Naik SH. Steady-state and inflammatory dendritic-cell development. Nat. Rev. 7(1), (2007). 170 Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007)

12 Adjuvan bilimi 25 Kadowaki N, Antonenko S, Lau JY, Liu YJ. Natural interferon /-producing cells link innate and adaptive immunity. J. Exp. Med. 192(2), (2000). 26 Pulendran B, Ahmed R. Translating innate immunity into immunological memory: implications for vaccine development. Cell 124(4), Gavin AL, Hoebe K, Duong B et al. Adjuvant-enhanced antibody responses in the absence of Toll-like receptor signaling. Science 314(5807), Çeşitli adjuvanlara karşı antikor yanıt oluşmasında TLR aracılı sinyal iletimine ihtiyaç duyulmadığını gösteren çalışma. Yazarlar, klasik adjuvanların, etkilerini TLR üzerinden gerçekleştirmediği sonucuna varmışlardır. 28 Martin M, Michalek SM, Katz J. Role of innate immune factors in the adjuvant activity of monophosphoryl lipid A. Infect. Immun. 71(5), (2003). 29 Hayashi F, Smith KD, Ozinsky A et al. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5. Nature 410(6832), (2001). 30 Yarovinsky F, Zhang D, Andersen JF et al. TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin-like protein. Science 308(5728), (2005). 31 McCluskie MJ, Krieg AM. Enhancement of infectious disease vaccines through TLR9-dependent recognition of CpG DNA. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 311, Heil F, Hemmi H, Hochrein H et al. Species-specific recognition of singlestranded RNA via toll-like receptor 7 and 8. Science 303(5663), (2004). 33 Krieg AM. Therapeutic potential of Tolllike receptor 9 activation. Nat. Rev. Drug Discov. 5(6), Honda K, Ohba Y, Yanai H et al. Spatiotemporal regulation of MyD88- IRF-7 signalling for robust type-i interferon induction. Nature 434(7036), (2005). 35 Redecke V, Hacker H, Datta SK et al. Cutting edge: activation of Toll-like receptor 2 induces a Th2 immune response and promotes experimental asthma. J. Immunol. 172(5), (2004). 36 Pulendran B, Kumar P, Cutler CW, Mohamadzadeh M, Van Dyke T, Banchereau J. Lipopolysaccharides from distinct pathogens induce different classes of immune responses in vivo. J. Immunol. 167(9), (2001). 37 Agrawal A, Lingappa J, Leppla SH et al. Impairment of dendritic cells and adaptive immunity by anthrax lethal toxin. Nature 424(6946), (2003). 38 Dillon S, Agrawal S, Banerjee K et al. Yeast zymosan, a stimulus for TLR2 and dectin-1, induces regulatory antigenpresenting cells and immunological tolerance. J. Clin. Invest. 116(4), Cetron MS, Marfin AA, Julian KG et al. Yellow fever vaccine. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), MMWR Recomm. Rep. 51(RR-17), 1 14 (2002). 40 Datta SK, Redecke V, Prilliman KR et al. A subset of Toll-like receptor ligands induces cross-presentation by bone marrow-derived dendritic cells. J. Immunol. 170(8), (2003). 41 Cooper CL, Davis HL, Angel JB et al. CPG 7909 adjuvant improves hepatitis B virus vaccine seroprotection in antiretroviraltreated HIV-infected adults. AIDS 19(14), (2005). 42 Payette PJ, Ma X, Weeratna RD et al. Testing of CpG-optimized protein and DNA vaccines against the hepatitis B virus in chimpanzees for immunogenicity and protection from challenge. Intervirology 49(3), Pasare C, Medzhitov R. Control of B- cell responses by Toll-like receptors. Nature 438(7066), (2005). 44 Bergman MP, Engering A, Smits HH et al. Helicobacter pylori modulates the T helper cell 1/T helper cell 2 balance through phase-variable interaction between lipopolysaccharide and DC- SIGN. J. Exp. Med. 200(8), (2004). 45 LeibundGut-Landmann S, Gross O, Robinson MJ et al. Syk- and CARD9- dependent coupling of innate immunity to the induction of T helper cells that produce interleukin 17. Nat. Immunol. 8(6), (2007). 46 Caparros E, Munoz P, Sierra-Filardi E et al. DC-SIGN ligation on dendritic cells results in ERK and PI3K activation and modulates cytokine production. Blood 107(10), Wieland CW, Koppel EA, den Dunnen J et al. Mice lacking SIGNR1 have stronger T helper 1 responses to Mycobacterium tuberculosis. Microbes Infect. 9(2), (2007). 48 Meylan E, Tschopp J, Karin M. Intracellular pattern recognition receptors in the host response. Nature 442(7098), Fritz JH, Ferrero RL, Philpott DJ, Girardin SE. NOD-like proteins in immunity, inflammation and disease. Nat. Immunol. 7(12), Inohara N, Nunez G. NODs: intracellular proteins involved in inflammation and apoptosis. Nat. Rev. 3(5), (2003). 51 Kobayashi K, Inohara N, Hernandez LD et al. RICK/Rip2/CARDIAK mediates signalling for receptors of the innate and adaptive immune systems. Nature 416(6877), (2002). 52 Martinon F, Tschopp J. Inflammatory caspases: linking an intracellular innate immune system to autoinflammatory diseases. Cell 117(5), (2004). 53 Schmitz J, Owyang A, Oldham E et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity 23(5), (2005). 54 Allison AC, Byars NE. Immunological adjuvants: desirable properties and sideeffects. Mol. Immunol. 28(3), (1991). 55 Watanabe T, Kitani A, Murray PJ, Strober W. NOD2 is a negative regulator of Toll-like receptor 2-mediated T helper type 1 responses. Nat. Immunol. 5(8), (2004). 56 Watanabe T, Kitani A, Murray PJ, Wakatsuki Y, Fuss IJ, Strober W. Nucleotide binding oligomerization domain 2 deficiency leads to dysregulated TLR2 signaling and induction of antigenspecific colitis. Immunity 25(3), Maeda S, Hsu LC, Liu H et al. NOD2 mutation in Crohn s disease potentiates NF-κB activity and IL-1 processing. Science 307(5710), (2005). 58 Fritz JH, Le Bourhis L, Sellge G et al. NOD1-mediated innate immune recognition of peptidoglycan contributes to the onset of adaptive immunity. Immunity 26(4), (2007). 59 Molofsky AB, Byrne BG, Whitfield NN et al. Cytosolic recognition of flagellin by mouse macrophages restricts Legionella pneumophila infection. J. Exp. Med. 203(4), Ren T, Zamboni DS, Roy CR, Dietrich WF, Vance RE. Flagellin-deficient Legionella mutants evade caspase-1- and Naip5-mediated macrophage immunity. PLoS Pathog. 2(3), e18 61 Kawai T, Takahashi K, Sato S et al. IPS-1, an adaptor triggering RIG-I- and Mda5- mediated type I interferon induction. Nat. Immunol. 6(10), (2005). 62 Pichlmair A, Schulz O, Tan CP et al. RIG-Imediated antiviral responses to singlestranded RNA bearing 5 phosphates. Science 314(5801), Yoneyama M, Fujita T. Function of RIG-Ilike receptors in antiviral innate immunity. J. Biol. Chem. 282(21), (2007). Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007) 171

13 Kwissa, Pai Kasturi & Pulendran 64 Saito T, Hirai R, Loo YM et al. Regulation of innate antiviral defenses through a shared repressor domain in RIG-I and LGP2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104(2), (2007). 65 Saito T, Gale M Jr. Principles of intracellular viral recognition. Curr. Opin. Immunol. 19(1), (2007). 66 Takaoka A, Wang Z, Choi MK et al. DAI (DLM-1/ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response. Nature 448(7152), (2007). 67 Napolitani G, Rinaldi A, Bertoni F, Sallusto F, Lanzavecchia A. Selected Tolllike receptor agonist combinations synergistically trigger a T helper type 1- polarizing program in dendritic cells. Nat. Immunol. 6(8), (2005). 68 Henderson DA. The challenge of eradication: lessons from past eradication campaigns. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2(9 Suppl. 1), S4 S8 (1998). 69 Monath TP. Yellow fever vaccine. Expert Rev. Vaccines 4(4), (2005). 70 Hawgood BJ. Albert Calmette ( ) and Camille Guerin ( ): the C and G of BCG vaccine. J. Med. Biogr. 15(3), (2007). 71 Poland JD, Calisher CH, Monath TP, Downs WG, Murphy K. Persistence of neutralizing antibody years after immunization with 17D yellow fever vaccine. Bull. World Health Organ. 59(6), (1981). 72 Querec T, Bennouna S, Alkan S et al. Yellow fever vaccine YF-17D activates multiple dendritic cell subsets via TLR2, 7, 8, and 9 to stimulate polyvalent immunity. J. Exp. Med. 203(2), Ampirik olarak elde edilen, başarı oranı çok yüksek bir aşı olan sarı humma (YF17-D) aşısının doğal ve edinsel bağışıklığı uyarmasında TLR aracılı sinyal iletiminin önemini ortaya koyan ilk çalışma. 73 Fenner F. The global eradication of smallpox. Med. J. Aust. 1(10), (1980). 74 Harte MT, Haga IR, Maloney G et al. The poxvirus protein A52R targets Tolllike receptor signaling complexes to suppress host defense. J. Exp. Med. 197(3), (2003). 75 Maloney G, Schroder M, Bowie AG. Vaccinia virus protein A52R activates p38 mitogen-activated protein kinase and potentiates lipopolysaccharideinduced interleukin-10. J. Biol. Chem. 280(35), (2005). 76 Stack J, Haga IR, Schroder M et al. Vaccinia virus protein A46R targets multiple Toll-like-interleukin-1 receptor adaptors and contributes to virulence. J. Exp. Med. 201(6), (2005). 77 Geijtenbeek TB, Van Vliet SJ, Koppel EA et al. Mycobacteria target DC-SIGN to suppress dendritic cell function. J. Exp. Med. 197(1), 7 17 (2003). 78 Tsuji S, Matsumoto M, Takeuchi O et al. Maturation of human dendritic cells by cell wall skeleton of Mycobacterium bovis bacillus Calmette Guerin: involvement of Toll-like receptors. Infect. Immun. 68(12), (2000). 79 von Meyenn F, Schaefer M, Weighardt H et al. Toll-like receptor 9 contributes to recognition of Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin by Flt3-ligand generated dendritic cells. Immunobiology 211(6 8), O Hagan DT, Valiante NM. Recent advances in the discovery and delivery of vaccine adjuvants. Nat. Rev. Drug Discov. 2(9), (2003). 81 Glenn GM, Villar CP, Flyer DC et al. Safety and immunogenicity of an enterotoxigenic Escherichia coli vaccine patch containing heat-labile toxin: use of skin pretreatment to disrupt the stratum corneum. Infect. Immun. 75(5), (2007). 82 McKenzie R, Bourgeois AL, Frech SA et al. Transcutaneous immunization with the heat-labile toxin (LT) of enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC): protective efficacy in a double-blind, placebo-controlled challenge study. Vaccine 25(18), (2007). 83 Li H, Nookala S, Re F. Aluminum hydroxide adjuvants activate caspase-1 and induce IL-1 and IL-18 release. J. Immunol. 178(8), (2007). 84 Podda A, Del Giudice G. MF59- adjuvanted vaccines: increased immunogenicity with an optimal safety profile. Expert Rev. Vaccines 2(2), (2003). 85 Dupuis M, Murphy TJ, Higgins D et al. Dendritic cells internalize vaccine adjuvant after intramuscular injection. Cell. Immunol. 186(1), (1998). 86 O Hagan DT, Ott GS, Van Nest G. Recent advances in vaccine adjuvants: the development of MF59 emulsion and polymeric microparticles. Mol. Med. Today 3(2), (1997). 87 Valensi JP, Carlson JR, Van Nest GA. Systemic cytokine profiles in BALB/c mice immunized with trivalent influenza vaccine containing MF59 oil emulsion and other advanced adjuvants. J. Immunol. 153(9), (1994). 88 Alderson MR, McGowan P, Baldridge JR, Probst P. TLR4 agonists as immunomodulatory agents. J. Endotoxin Res. 12(5), Kanzler H, Barrat FJ, Hessel EM, Coffman RL. Therapeutic targeting of innate immunity with Toll-like receptor agonists and antagonists. Nat. Med. 13(5), (2007). 90 Dupont J, Altclas J, Lepetic A et al. A controlled clinical trial comparing the safety and immunogenicity of a new adjuvanted hepatitis B vaccine with a standard hepatitis B vaccine. Vaccine 24(49 50), Giannini SL, Hanon E, Moris P et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine 24(33 34), Mata-Haro V, Cekic C, Martin M, Chilton PM, Casella CR, Mitchell TC. The vaccine adjuvant monophosphoryl lipid A as a TRIF-biased agonist of TLR4. Science 316(5831), (2007). 93 Krieg AM. Development of TLR9 agonists for cancer therapy. J. Clin. Invest. 117(5), (2007). 94 Heit A, Schmitz F, O'Keeffe M et al. Protective CD8 T cell immunity triggered by CpG-protein conjugates competes with the efficacy of live vaccines. J. Immunol. 174(7), (2007). 95 Heit A, Schmitz F, Haas T, Busch DH, Wagner H. Antigen co-encapsulated with adjuvants efficiently drive protective T cell immunity. Eur. J. Immunol. 37(8), (2007). 96 Pashine A, Valiante NM, Ulmer JB. Targeting the innate immune response with improved vaccine adjuvants. Nat. Med. 11(4 Suppl.), S63 S68 (2005). 97 Gaspari AA. Mechanism of action and other potential roles of an immune response modifier. Cutis 79(Suppl. 4), (2007). 98 Wille-Reece U, Flynn BJ, Lore K et al. HIV Gag protein conjugated to a Tolllike receptor 7/8 agonist improves the magnitude and quality of Th1 and CD8+ T cell responses in nonhuman primates. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102(42), (2005). 99 Wille-Reece U, Flynn BJ, Lore K et al. Tolllike receptor agonists influence the magnitude and quality of memory T cell responses after prime-boost immunization in nonhuman primates. J. Exp. Med. 203(5), Wille-Reece U, Wu CY, Flynn BJ, Kedl RM, Seder RA. Immunization with HIV-1 Gag protein conjugated to a TLR7/8 agonist results in the generation of HIV-1 Gag-specific Th1 and CD8+ T cell responses. J. Immunol. 174(12), (2005). 101 Huleatt JW, Jacobs AR, Tang J et al. Vaccination with recombinant fusion proteins incorporating Toll-like receptor ligands induces rapid cellular and humoral immunity. Vaccine 25(4), (2007). 172 Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007)

14 Adjuvan bilimi 102 McDonald WF, Huleatt JW, Foellmer HG et al. A West Nile virus recombinant protein vaccine that coactivates innate and adaptive immunity. J. Infect. Dis. 195(11), (2007). 103 Franchi L, Amer A, Body-Malapel M et al. Cytosolic flagellin requires Ipaf for activation of caspase-1 and interleukin 1 in salmonella-infected macrophages. Nat. Immunol. 7(6), Miao EA, Alpuche-Aranda CM, Dors M et al. Cytoplasmic flagellin activates caspase-1 and secretion of interleukin 1 via Ipaf. Nat. Immunol. 7(6), Spies B, Hochrein H, Vabulas M et al. Vaccination with plasmid DNA activates dendritic cells via Toll-like receptor 9 (TLR9) but functions in TLR9- deficient mice. J. Immunol. 171(11), (2003). 106 Pavlenko M, Leder C, Moreno S, Levitsky V, Pisa P. Priming of CD8+ T-cell responses after DNA immunization is impaired in TLR9- and MyD88- deficient mice. Vaccine 25(34), (2007). 107 Takeshita F, Tanaka T, Matsuda T et al. Toll-like receptor adaptor molecules enhance DNA-raised adaptive immune responses against influenza and tumors through activation of innate immunity. J. Virol. 80(13), Chen YS, Hsiao YS, Lin HH, Liu Y, Chen YL. CpG-modified plasmid DNA encoding flagellin improves immunogenicity and provides protection against Burkholderia pseudomallei infection in BALB/c mice. Infect. Immun. 74(3), Smorlesi A, Papalini F, Orlando F, Donnini A, Re F, Provinciali M. Imiquimod and S as adjuvants of DNA vaccination in a transgenic murine model of HER2/neu-positive mammary carcinoma. Gene Ther. 12(17), (2005). 110 Otero M, Calarota SA, Felber B et al. Resiquimod is a modest adjuvant for HIV-1 gag-based genetic immunization in a mouse model. Vaccine 22(13 14), (2004). 111 Kwissa M, Amara RR, Robinson HL et al. Adjuvanting a DNA vaccine with TLR9 ligand plus Flt3 ligand results in enhanced cellular immunity against the simian immunodeficiency virus. J. Exp. Med. (2007) (in press). Affiliations Marcin Kwissa, PhD Research Associate, Emory Vaccine Center, Emory University, 954 Gatewood Rd, Atlanta, GA 30329, USA Tel.: Fax: mkwissa@emory.edu Sudhir Pai Kasturi, PhD Postdoctoral Fellow, Emory Vaccine Center, Emory University, 954 Gatewood Rd, Atlanta, GA 30329, USA Tel.: Fax: skastur@emory.edu Bali Pulendran, PhD Professor of Pathology, Emory Vaccine Center and Dept. of Pathology & Laboratory Medicine, Emory University, 954 Gatewood Rd, Atlanta, GA 30329, USA Tel.: Fax: bpulend@rmy.emory.edu Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007) 173

15 164 Expert Review of Vaccines TÜRKÇE BASKI 1(3), (2007) Patojen Doğal bağışıklık Edinsel Dektin-1 β-glukanlar Pneumocystis carinii Candida albicans zimosan CLR ler Pro- ve inflamatuar sitokinler HIV, HCV, CMV, Ebola, Marburg, dengue, SARS, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, C. albicans Dektin-2 Mannoz R Bacillus anthracis toksin Peptidoglikan DAP MDP Pro- ve inflamatuar sitokinler Şekil 2. Non-TLR ler aracılığıyla doğal immun aktivasyon. CLR ler: P. Carini veya C. albicans dan elde edilen β-glucanlar ve maya duvarı bileşeni zimosan, dectin-1 aracılığıyla sinyal iletir. Bu etkileşim, Syk1 ve CARD9 un birleşmesine ve BCL10/ Malt1 aracılığıyla NFκB aktivasyonu ile pro ve anti inflamatuar sinyallerin ortaya çıkmasına sebep olur. Buna ek olarak, ERK MAPK nin güçlü bir biçimde uyarılması, IL-10 üretimine yol açar. DC-SIGN çeşitli viral ve bakteriyel patojenleri algılamaktadır. ERK aracılığıyla IL-10 salgılanması gerçekleştiği düşünülse de, sinyalin reseptörden sonra izlediği yolak açıklık kazanmamıştır. Diğer CLR lerin kullandığı reseptör sonrası yolaklar da pek anlaşılamamıştır. NLR ler: NOD1 ve NOD2, sırasıyla peptidoglikan (PGN) derivesi olan muramyl dipeptid (MDP) ve diaminopimelik asidi (DAP) algılar. Bu etkileşim, RIP-2 nin reseptör kompleksine eklenmesini ve NFκB aktivasyonunu uyarır. MDP de NALP3 aracılığıyla sinyal iletimi sağlar. NALP1b, B. anthracis toksinini algılar ve caspase-1 i aktive eder. NALP3 aracılı sinyal iletimi, ASC, Cardinal ve caspase-1 den oluşan NALP3 inflammazomun aktive olmasına yol açar de IL-1b ve IL-18 üretimini başlatır. NAIP ve IPAF aracılı sinyal iletimi, caspase-1 aracılı sitokin üretimini ve hücre ölümünü uyarır, ancak ASC ve Cardinal e gereksinim duymaz. RLR ler: RIG-I ve MDA5 hücre içi reseptörleri, CARD domaini içerir ve viral ds ve ssrna ları algılayabilir. Bu etkileşim sonucunda IPS-1 kompleksi oluşur ve tip I IFN üretimi başlar. CARD domaini içermeyen LGP-2 molekülü, viral RNA yı algılayabilir, ancak sinyal iletiminde inhibitör ve düzenleyici bir rol oynayabilir. DAI: DAI kompleksi dsdna yi algılayabilir ve muhtemelen IRF ve tip I IFN üretimini uyarmak için TBK-1 kompleksi aracılığıyla sinyal iletir. ASC: Apoptozla ilişkili, caspase bağlayıcı domail içeren speck benzeri protein; CARD: Caspase bağlayıcı domain; CLR: C-tipi lektin reseptörü; IRF: IFN düzenleyici faktör; TBK: TANK bağlayıcı kinaz. NLR ler Salmonella, Legionella flagellin KASPAZ 1 Hücre ölümü Edinsel immunitenin indüksiyonu Francisella, Listeria, Staphyloccocus bakteriyel RNA, ürik asit kristalleri kardinal RLR ler Proinflamatuar sitokinler Tip I IFN Mitokondri DAI Tip I IFN Kwissa, Pai Kasturi & Pulendran

Adaptif İmmünoterapi. Prof.Dr.Ender Terzioğlu Akdeniz Üniversitesi Antalya

Adaptif İmmünoterapi. Prof.Dr.Ender Terzioğlu Akdeniz Üniversitesi Antalya Adaptif İmmünoterapi Prof.Dr.Ender Terzioğlu Akdeniz Üniversitesi Antalya Adaptif immünoterapi İmmün Sistemin kanser oluşumunda koruyucu rolü daha iyi anlaşılmıştır. Monoklonal antikor teknolojisi, Tümör

Detaylı

ADIM ADIM YGS LYS Adım DOLAŞIM SİSTEMİ 5 İNSANDA BAĞIŞIKLIK VE VÜCUDUN SAVUNULMASI

ADIM ADIM YGS LYS Adım DOLAŞIM SİSTEMİ 5 İNSANDA BAĞIŞIKLIK VE VÜCUDUN SAVUNULMASI ADIM ADIM YGS LYS 177. Adım DOLAŞIM SİSTEMİ 5 İNSANDA BAĞIŞIKLIK VE VÜCUDUN SAVUNULMASI İNSANDA BAĞIŞIKLIK VE VÜCUDUN SAVUNULMASI Hastalık yapıcı organizmalara karşı vücudun gösterdiği dirence bağışıklık

Detaylı

VİROLOJİ -I Antiviral İmmunite

VİROLOJİ -I Antiviral İmmunite VİROLOJİ -I Antiviral İmmunite Prof.Dr. Yılmaz Akça Prof.Dr. Feray Alkan Prof.Dr. Aykut Özkul Prof. Dr. Seval Bilge-Dağalp Prof.Dr. M. Taner Karaoğlu Prof.Dr. Tuba Çiğdem Oğuzoğlu DOĞAL SAVUNMA HATLARI-DOĞAL

Detaylı

ÇEKİRDEK EĞİTİM PROGRAMI

ÇEKİRDEK EĞİTİM PROGRAMI ÇEKİRDEK EĞİTİM PROGRAMI Tıp Fakülteleri Mezuniyet Öncesi İmmünoloji Eğitim Programı Önerisi in hücre ve dokuları ilgi hücrelerini isim ve işlevleri ile bilir. Kemik iliği, lenf nodu, ve dalağın anatomisi,

Detaylı

İMMÜN YANITIN EFEKTÖR GRUPLARI VE YANITIN DÜZENLENMESİ. Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD

İMMÜN YANITIN EFEKTÖR GRUPLARI VE YANITIN DÜZENLENMESİ. Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD İMMÜN YANITIN EFEKTÖR GRUPLARI VE YANITIN DÜZENLENMESİ Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD HÜCRE İÇİ MİKROBA YANIT Veziküle alınmış mikroplu fagosit Sitoplazmasında mikroplu hücre CD4 + efektör

Detaylı

İMMUNİZASYON. Bir bireye bağışıklık kazandırma! Bireyin yaşı? İmmunolojik olarak erişkin mi? Maternal antikor? Konak antijene duyarlı mı? Sağlıklı mı?

İMMUNİZASYON. Bir bireye bağışıklık kazandırma! Bireyin yaşı? İmmunolojik olarak erişkin mi? Maternal antikor? Konak antijene duyarlı mı? Sağlıklı mı? İMMUNİZASYON Bir bireye bağışıklık kazandırma! Bireyin yaşı? İmmunolojik olarak erişkin mi? Maternal antikor? Konak antijene duyarlı mı? Sağlıklı mı? Canlıya antijen verdikten belli bir süre sonra, o canlıda

Detaylı

Geleceğin Aşıları. Dr.Funda Timurkaynak Başkent Üniversitesi Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı İstanbul Hastanesi

Geleceğin Aşıları. Dr.Funda Timurkaynak Başkent Üniversitesi Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı İstanbul Hastanesi Geleceğin Aşıları Dr.Funda Timurkaynak Başkent Üniversitesi Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı İstanbul Hastanesi Yeni,daha stabil antijenler Yeni veriliş yolları Antijen

Detaylı

HÜCRESEL İMMÜNİTENİN EFEKTÖR MEKANİZMALARI. Hücre İçi Mikropların Yok Edilmesi

HÜCRESEL İMMÜNİTENİN EFEKTÖR MEKANİZMALARI. Hücre İçi Mikropların Yok Edilmesi HÜCRESEL İMMÜNİTENİN EFEKTÖR MEKANİZMALARI Hücre İçi Mikropların Yok Edilmesi Hücre içi mikropları yok etmekle görevli özelleşmiş immün mekanizmalar hücre aracılı immüniteyi oluştururlar. Hücresel immünitenin

Detaylı

ANTİJENLER VE YAPILARI

ANTİJENLER VE YAPILARI ANTİJENLER VE YAPILARI IMMUNOJEN VE ANTIJEN nedir? Immun cevap oluşturan yabancı maddeler antijen veya immunojen olabilir. Immunojen; İmmun yanıt meydana getirme kabiliyetindeki herhangi bir madde Antijen

Detaylı

Edinsel İmmün Yanıt Güher Saruhan- Direskeneli

Edinsel İmmün Yanıt Güher Saruhan- Direskeneli Edinsel İmmün Yanıt Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD Doğal bağışıklık Edinsel bağışıklık Hızlı yanıt (saatler) Sabit R yapıları Sınırlı çeşidi tanıma Yanıt sırasında değişmez Yavaş yanıt (Gün-hafta)

Detaylı

B HÜCRELERİNİN TOLL-LİKE RESEPTÖRLER ARACILIKLI AKTİVASYONU

B HÜCRELERİNİN TOLL-LİKE RESEPTÖRLER ARACILIKLI AKTİVASYONU B HÜCRELERİNİN TOLL-LİKE RESEPTÖRLER ARACILIKLI AKTİVASYONU Şule Yavuz MÜTF Romatoloji BD B HÜCRESİNİN GÖREVLERİ Aydınlık yüz Karanlık yüz v Antikor üreten hücreler Enfeksiyonlara karşı 1.basamak Aşılama

Detaylı

DOĞUġTAN BAĞIġIKLIK (INNATE IMMUNITY)

DOĞUġTAN BAĞIġIKLIK (INNATE IMMUNITY) DOĞUġTAN BAĞIġIKLIK (INNATE IMMUNITY) Dr.OLCAY YEĞĠN AKDENĠZ ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ Giriş ve Uyarı Bu sunumda doğal bağışıklık dizgemizin yabancıyı algılamakta kullandığı algaçlardan örnekler verilecek

Detaylı

D Vitaminin Relaps Brucelloz üzerine Etkisi. Yrd.Doç.Dr. Turhan Togan Başkent Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

D Vitaminin Relaps Brucelloz üzerine Etkisi. Yrd.Doç.Dr. Turhan Togan Başkent Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji D Vitaminin Relaps Brucelloz üzerine Etkisi Yrd.Doç.Dr. Turhan Togan Başkent Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Bruselloz Brucella cinsi bakteriler tarafından primer olarak otçul

Detaylı

Sonradan Kazandırılan Bağışıklık

Sonradan Kazandırılan Bağışıklık Sonradan Kazandırılan Bağışıklık 1 Çocukların Ölüm Nedenleri Arasında Aşı İle Önlenebilir Hastalıklar İlk Sırada Bulunur Boğmaca 11% Tetanoz 8% Diğerleri 1% Pnömokok 28% Hib 15% Rotavirus 16% Kızamık 21%

Detaylı

KANSER AŞILARI. Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi

KANSER AŞILARI. Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi KANSER AŞILARI Prof. Dr. Tezer Kutluk Hacettepe Üniversitesi Bir Halk Sağlığı Sorunu Şu an dünyada 24.600.000 kanserli vardır. Her yıl 10.9 milyon kişi kansere yakalanmaktadır. 2020 yılında bu rakam %50

Detaylı

CANDİDA İLE UYARILMIŞ VAJİNAL VE BUKKAL EPİTEL HÜCRELERİNİN SİTOKİN ÜRETİMİ

CANDİDA İLE UYARILMIŞ VAJİNAL VE BUKKAL EPİTEL HÜCRELERİNİN SİTOKİN ÜRETİMİ CANDİDA İLE UYARILMIŞ VAJİNAL VE BUKKAL EPİTEL HÜCRELERİNİN SİTOKİN ÜRETİMİ Emine Yeşilyurt, Sevgi Özyeğen Aslan, Ayşe Kalkancı, Işıl Fidan, Semra Kuştimur Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji

Detaylı

ORGANİZMALARDA BAĞIŞIKLIK MEKANİZMALARI

ORGANİZMALARDA BAĞIŞIKLIK MEKANİZMALARI ORGANİZMALARDA BAĞIŞIKLIK MEKANİZMALARI Organizmalarda daha öncede belirtildiği gibi hücresel ve humoral bağışıklık bağışıklık reaksiyonları vardır. Bunlara ilave olarak immünoljik tolerans adı verilen

Detaylı

Hücresel İmmünite Dicle Güç

Hücresel İmmünite Dicle Güç Hücresel İmmünite Dicle Güç dguc@hacettepe.edu.tr kekik imus Kalbe yakınlığı ve Esrarengiz hale Ruhun oturduğu yer Ruh cesaret yiğitlik Yunanlı Hekim MS 1.yy Kalp, pankreas, timus imus yaşla küçülür (timik

Detaylı

HÜCRE SĠNYAL OLAYLARI PROF. DR. FATMA SAVRAN OĞUZ

HÜCRE SĠNYAL OLAYLARI PROF. DR. FATMA SAVRAN OĞUZ HÜCRE SĠNYAL OLAYLARI PROF. DR. FATMA SAVRAN OĞUZ Çok hücreli organizmaların kompleks omurgalılara evrimi, hücreler birbirleriyle iletişim kuramasalardı mümkün olmazdı. Hücre-hücre Hücre-matriks etkileşimini

Detaylı

Ankilozan Spondilit te Patogenez: Yeni Gelişmeler

Ankilozan Spondilit te Patogenez: Yeni Gelişmeler Ankilozan Spondilit te Patogenez: Yeni Gelişmeler 1 Prof. Dr. Pamir Atagündüz Marmara Üniversitesi Romatoloji Bilim Dalı 21 Nisan 2017 Genel Bilgiler Kronik, progressif, inflamatuar hastalık grubu Prevalans

Detaylı

Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı

Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı Prof. Dr. Ahmet Gül İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Romatoid Artrit Kronik simetrik poliartrit q Eklemde İnflammasyon

Detaylı

HIV Enfeksiyonu ve İmmün Sistem İlişkisi. Doç. Dr. Aslıhan CANDEVİR ULU

HIV Enfeksiyonu ve İmmün Sistem İlişkisi. Doç. Dr. Aslıhan CANDEVİR ULU HIV Enfeksiyonu ve İmmün Sistem İlişkisi Doç. Dr. Aslıhan CANDEVİR ULU Giriş HIV virüsü insan bağışıklık sistemi arasındaki ilişki çok karmaşıktır Çok farklı progresyonhızları mevcut Farklı reseptörler

Detaylı

Hepatit B de İmmunopatogenez. Prof. Dr. Necla TÜLEK Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

Hepatit B de İmmunopatogenez. Prof. Dr. Necla TÜLEK Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Hepatit B de İmmunopatogenez Prof. Dr. Necla TÜLEK Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Sunum Planı Giriş HBV yapısı HBV^ye karşı immun yanıt Doğal immun

Detaylı

DOĞAL BAĞIŞIKLIK. Enfeksiyonlara Karşı Erken Savunma Sistemi

DOĞAL BAĞIŞIKLIK. Enfeksiyonlara Karşı Erken Savunma Sistemi DOĞAL BAĞIŞIKLIK Enfeksiyonlara Karşı Erken Savunma Sistemi DOĞAL BAĞIŞIKLIK Tüm çok hücreli canlılar mikroorganizmaların yol açacağı enfeksiyonlara karşı kendilerini korumak için intrensek savunma

Detaylı

TİP I HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONU. Prof. Dr. Bilun Gemicioğlu

TİP I HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONU. Prof. Dr. Bilun Gemicioğlu TİP I HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONU Prof. Dr. Bilun Gemicioğlu HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONLARI TİP I TİP II TİPII TİPIII TİPIV TİPIV TİPIV İmmün yanıt IgE IgG IgG IgG Th1 Th2 CTL Antijen Solübl antijen Hücre/

Detaylı

VİRAL AŞILARDA TLR LİGANTLARININ AŞI ADJUVANTI OLARAK KULLANIMI İhsan Gürsel Bilkent Üniversitesi, MBG Bölümü. (

VİRAL AŞILARDA TLR LİGANTLARININ AŞI ADJUVANTI OLARAK KULLANIMI İhsan Gürsel Bilkent Üniversitesi, MBG Bölümü. ( VİRAL AŞILARDA TLR LİANTLARININ AŞI ADJUVANTI OLARAK KULLANIMI İhsan ürsel Bilkent Üniversitesi, MB Bölümü (www.thorlab.bilkent.edu.tr) İnokülasyon iğnesi Montagu nun mektubundan Lady Montagu, İngiliz

Detaylı

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ Bağışıklık sistemini etkileyen (uyaran veya baskılayan) maddeler özellikle kanser ve oto-bağışıklık hastalıklarının sağaltımında kullanılan ilaçlar Organ nakillerinde reddin

Detaylı

Hümoral İmmün Yanıt ve Antikorlar

Hümoral İmmün Yanıt ve Antikorlar Hümoral İmmün Yanıt ve Antikorlar H. Barbaros ORAL Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İmmünoloji Anabilim Dalı Edinsel immün sistemin antijenleri bağlamak için kullandığı 3 molekül sınıfı: I.Antikorlar,

Detaylı

T Lenfositleri. Dr. Göksal Keskin

T Lenfositleri. Dr. Göksal Keskin T Lenfositleri Dr. Göksal Keskin Lenfositlerin ortak özellikleri-1 Kazanılmış bağışıklık sisteminin en önemli elemanlarıdır Spesifite özellikleri var Bellekleri var Primer lenfoid organlarda üretilirler

Detaylı

JAK STAT Sinyal Yolağı

JAK STAT Sinyal Yolağı The Janus kinase/signal transducers and ac4vators of transcrip4on (JAK/STAT) JAK/STAT sinyal yolu sitokinler tara>ndan ak4fleş4rilir. ü Hücre farklılaşması ü Hücre çoğalması ü Hücre göçü ü Apoptoz gibi

Detaylı

Jules A. Hoffmann Bruce A. Beutler Ralph M. Steinman

Jules A. Hoffmann Bruce A. Beutler Ralph M. Steinman Jules A. Hoffmann Bruce A. Beutler Ralph M. Steinman İsveç te bulunan Karolinska Enstitüsü Nobel Ödül Komitesi nin 3 Ekim 2011 tarihli basın açıklamasında, 2011 Nobel Fizyoloji veya Tıp ödülü nün Amerikalı

Detaylı

Toll benzeri reseptörler

Toll benzeri reseptörler Etlik Veteriner Mikrobiyoloji Derg, 18, 33-38, 2007 Toll benzeri reseptörler Hamit Kaan MÜŞTAK 1, Ömer M. ESENDAL 2 1 Etlik Merkez Veteriner Kontrol ve Araştırma Enstitüsü, Ankara; 2 Ankara Üniv. Veteriner

Detaylı

SOLİD ORGAN TRANSPLANTASYONLARINDA İMMÜN MONİTORİZASYON

SOLİD ORGAN TRANSPLANTASYONLARINDA İMMÜN MONİTORİZASYON SOLİD ORGAN TRANSPLANTASYONLARINDA İMMÜN MONİTORİZASYON Ali ŞENGÜL MEDICALPARK ANTALYA HASTANE KOMPLEKSİ İMMÜNOLOJİ BÖLÜMÜ Organ nakli umudu Beklenen Başarılı Operasyonlar Hayaller ve Komplikasyonlar?

Detaylı

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM II. KAN-DOLAŞIM ve SOLUNUM DERS KURULU

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM II. KAN-DOLAŞIM ve SOLUNUM DERS KURULU DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ DÖNEM II KAN-DOLAŞIM ve SOLUNUM DERS KURULU Doç.Dr. Engin DEVECİ İMMÜN SİSTEM TİPLERİ I- Doğal-doğuştan (innate)var olan bağışıklık Fagositik hücreler (makrofajlar, mast

Detaylı

I- Doğal-doğuştan (innate)var olan bağışıklık

I- Doğal-doğuştan (innate)var olan bağışıklık I- Doğal-doğuştan (innate)var olan bağışıklık Fagositik hücreler (makrofajlar, mast hücreleri) Kompleman sistemi(direkt bakteri hücre membranı parçalayarak diğer immün sistem hücrelerin bunlara atak yapmasına

Detaylı

Kanser Tedavisi: Günümüz

Kanser Tedavisi: Günümüz KANSER TEDAVİSİNDE MOLEKÜLER HEDEFLER Doç. Dr. Işık G. YULUĞ Bilkent Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü yulug@fen.bilkent.edu.tr Kanser Tedavisi: Günümüz Geleneksel sitotoksik ilaçlar ve

Detaylı

Mycobacterium. Mycobacterium hücre duvarının lipid içeriği oldukça fazladır ve mikolik asit içerir

Mycobacterium. Mycobacterium hücre duvarının lipid içeriği oldukça fazladır ve mikolik asit içerir Mycobacterium Mycobacteriaceae ailesi üyeleri uzun, ince, çomak şekilli, hareketsiz bakterilerdir. Özel ayırt edici boyalarla bir kez boyandıklarında seyreltik asitlerle boyayı vermemeleri yani dekolorize

Detaylı

İnsan Mikrobiyom Projesi. Prof. Dr. Tanıl Kocagöz

İnsan Mikrobiyom Projesi. Prof. Dr. Tanıl Kocagöz İnsan Mikrobiyom Projesi Prof. Dr. Tanıl Kocagöz Human Microbiome Project İnsan Mikrobiyom Projesi (İMP) 2007 yılında NIH tarafından başlatıldı 300 gönüllünün 5 vücut bölgesinden değişik zamanlarda, toplam

Detaylı

VİRAL ENFEKSİYONLAR VE KORUNMA. Yrd. Doç. Dr. Banu KAŞKATEPE

VİRAL ENFEKSİYONLAR VE KORUNMA. Yrd. Doç. Dr. Banu KAŞKATEPE VİRAL ENFEKSİYONLAR VE KORUNMA Yrd. Doç. Dr. Banu KAŞKATEPE VİRAL HASTALIKLARDA İMMÜNİTE Virüsler konak hücreye girdikten sonra çoğalır ve viral çoğalma belirli bir düzeye ulaştığında hastalık semptomları

Detaylı

2011 NOBEL TIP ÖDÜLÜ

2011 NOBEL TIP ÖDÜLÜ 2011 NOBEL TIP ÖDÜLÜ BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN DEVRİMCİLERİNE VERİLDİ Dr. S. Altuğ Kesikli, Prof.Dr.Dicle Güç ve Prof.Dr.Emin Kansu Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Temel Onkoloji Anabilim Dalı İsveç

Detaylı

NEİSSERİA MENİNGİTİDİS SEROGRUP B AŞI ANTİJENLERİNİN GENETİK ANALİZİ: MENB AŞILARI TÜRKİYE İZOLATLARINI KAPSIYOR MU?

NEİSSERİA MENİNGİTİDİS SEROGRUP B AŞI ANTİJENLERİNİN GENETİK ANALİZİ: MENB AŞILARI TÜRKİYE İZOLATLARINI KAPSIYOR MU? NEİSSERİA MENİNGİTİDİS SEROGRUP B AŞI ANTİJENLERİNİN GENETİK ANALİZİ: MENB AŞILARI TÜRKİYE İZOLATLARINI KAPSIYOR MU? Zekiye Bakkaloğlu, Selin Nar Ötgün, Dilek Güldemir, Meral Turan, Rıza Durmaz 1, Mikrobiyoloji

Detaylı

İ. Ü İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Filiz Aydın

İ. Ü İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Filiz Aydın İ. Ü İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Prof. Dr. Filiz Aydın Hücre iletişimi Tüm canlılar bulundukları çevreden sinyal alırlar ve yanıt verirler Bakteriler glukoz ve amino asit gibi besinlerin

Detaylı

Mikrobiyolojide Moleküler Tanı Yöntemleri. Dr.Tuncer ÖZEKİNCİ Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji A.D

Mikrobiyolojide Moleküler Tanı Yöntemleri. Dr.Tuncer ÖZEKİNCİ Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji A.D Mikrobiyolojide Moleküler Tanı Yöntemleri Dr.Tuncer ÖZEKİNCİ Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji A.D 1 Enfeksiyonun Özgül Laboratuvar Tanısı Mikroorganizmanın üretilmesi Mikroorganizmaya

Detaylı

Cisplatine Bağlı Akut Böbrek Yetersizliğinde İnterleukin-33 ün Rolü. Uzm. Dr. Kültigin Türkmen S.Ü.M.T.F Nefroloji B.D

Cisplatine Bağlı Akut Böbrek Yetersizliğinde İnterleukin-33 ün Rolü. Uzm. Dr. Kültigin Türkmen S.Ü.M.T.F Nefroloji B.D Cisplatine Bağlı Akut Böbrek Yetersizliğinde İnterleukin-33 ün Rolü Uzm. Dr. Kültigin Türkmen S.Ü.M.T.F Nefroloji B.D Konuşmanın Akışı Genel bilgiler Cisplatine bağlı ABY IL-33 Cisplatine bağlı ABY de

Detaylı

Probiyotik suşları. Prof Dr Tarkan Karakan Gazi Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Probiyotik suşları. Prof Dr Tarkan Karakan Gazi Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Probiyotik suşları Prof Dr Tarkan Karakan Gazi Üniversitesi Gastroenteroloji Bilim Dalı İnsan ve bakteri ilişkisi İnsan vücudundaki bakterilerin yüzey alanı = 400 m 2 (Tenis kortu kadar) İnsandaki gen

Detaylı

*Hijyen hipotezi, astım, romatoid artrit, lupus, tip I diabet gibi otoimmün hastalıkların insidansındaki artışı açıklayan bir alternatiftir.

*Hijyen hipotezi, astım, romatoid artrit, lupus, tip I diabet gibi otoimmün hastalıkların insidansındaki artışı açıklayan bir alternatiftir. * *Hijyen hipotezi, astım, romatoid artrit, lupus, tip I diabet gibi otoimmün hastalıkların insidansındaki artışı açıklayan bir alternatiftir. *Bu hipotez, memelilerin evrimsel geçmişlerinin bir parçası

Detaylı

Sitokinler. Dr. A. Gökhan AKKAN İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. Dalı www.farmakoloji.org

Sitokinler. Dr. A. Gökhan AKKAN İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. Dalı www.farmakoloji.org Sitokinler Dr. A. Gökhan AKKAN İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Ab. Dalı www.farmakoloji.org Sitokinler Doğal ve adaptif immünitede rol alan ve hücrelerin immün fonksiyonlarını

Detaylı

Domuz Gribi (H1N1v) Dr. A.Arzu Sayıner Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Domuz Gribi (H1N1v) Dr. A.Arzu Sayıner Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD Domuz Gribi (H1N1v) Dr. A.Arzu Sayıner Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD Şanslıyız! Pandemik suş Amerika da çıktı. Güneydoğu Asya olabilirdi Virusla ilgili

Detaylı

3. Sınıf Klinik İmmünoloji Vize Sınav Soruları (Kasım 2011)

3. Sınıf Klinik İmmünoloji Vize Sınav Soruları (Kasım 2011) 3. Sınıf Klinik İmmünoloji Vize Sınav Soruları (Kasım 2011) 1- Virgin B lenfositleri ile ilişkili aşağıda yer alan ifadelerden ikisi yanlıştır. Yanlış ifadelerin ikisini de birlikte içeren seçeneği işaretleyiniz.

Detaylı

Kronik Hastalıklar Enfeksiyöz Nedenli mi? Solunum Yolu Hastalıkları /Alerji. Dr. Cengiz KIRMAZ

Kronik Hastalıklar Enfeksiyöz Nedenli mi? Solunum Yolu Hastalıkları /Alerji. Dr. Cengiz KIRMAZ Kronik Hastalıklar Enfeksiyöz Nedenli mi? Solunum Yolu Hastalıkları /Alerji Dr. Cengiz KIRMAZ Alerji Bir veya birden fazla antijene (alerjene) verilen anormal immünolojik cevapla karakterize bir hastalıktır.

Detaylı

Dr. Gaye Erten. 21. Ulusal İmmünoloji Kongresi, 9 Nisan 2011, Marmaris

Dr. Gaye Erten. 21. Ulusal İmmünoloji Kongresi, 9 Nisan 2011, Marmaris Dr. Gaye Erten 21. Ulusal İmmünoloji Kongresi, 9 Nisan 2011, Marmaris Fig 2 Source: Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011; 127:701-721.e70 (DOI:10.1016/j.jaci.2010.11.050 ) Copyright 2011 American

Detaylı

7. PROKARYOTLARDA GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ

7. PROKARYOTLARDA GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ 7. PROKARYOTLARDA GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ Başlıklar 1. Prokaryotlar gen ifadesini çevre koşullarına göre düzenler 2. E. Coli de laktoz metabolizması 3. Lac operonu negatif kontrol 4. CAP pozitif kontrol

Detaylı

ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER

ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER H. Direskeneli Marmara Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı İnflamasyon Doku Yanıtı (McInnes, Nature Clin Prac Rheumatol 2005; 31) RA da Sitokin Ağı (Firestein,

Detaylı

İMMÜNOBİYOLOJİ. Prof. Dr. Nursel GÜL. Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Biyoloji Bölümü

İMMÜNOBİYOLOJİ. Prof. Dr. Nursel GÜL. Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Biyoloji Bölümü İMMÜNOBİYOLOJİ Prof. Dr. Nursel GÜL Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Biyoloji Bölümü GİRİŞ İmmünoloji, organizmaların dışarıdan gelen mikroorganizmalara, parazitlere vb. birçok yabancı ajana karşı veya

Detaylı

Romatoid Artrit Tedavisinde MAP Kinaz İnhibitörleri MAP Kinase Inhibitors in Rheumatoid Arthritis Prof Dr Salih Pay 12 Mart 2011

Romatoid Artrit Tedavisinde MAP Kinaz İnhibitörleri MAP Kinase Inhibitors in Rheumatoid Arthritis Prof Dr Salih Pay 12 Mart 2011 Romatoid Artrit Tedavisinde MAP Kinaz İnhibitörleri MAP Kinase Inhibitors in Rheumatoid Arthritis Prof Dr Salih Pay 12 Mart 2011 Cell growth differentiation Inflamation Cytokine production Extracellular-regulated

Detaylı

GIDA KAYNAKLI HASTALIKLAR. Gıda orijinli hastalıklar gıda zehirlenmesi gıda enfeksiyonu olarak 2 ana gruba ayrılır.

GIDA KAYNAKLI HASTALIKLAR. Gıda orijinli hastalıklar gıda zehirlenmesi gıda enfeksiyonu olarak 2 ana gruba ayrılır. GIDA KAYNAKLI HASTALIKLAR Gıda orijinli hastalıklar gıda zehirlenmesi gıda enfeksiyonu olarak 2 ana gruba ayrılır. Gıda Enfeksiyonu: Patojen bir m.o ile kontamine olmuş bir gıdanın yenmesi sonucu oluşan

Detaylı

GENEL ÖZELLİKLER. Vücudun kendini çeşitli hastalık meydana getirici etkenlere karşı savunması immün sistem (Bağışıklık) tarafından gerçekleştirilir.

GENEL ÖZELLİKLER. Vücudun kendini çeşitli hastalık meydana getirici etkenlere karşı savunması immün sistem (Bağışıklık) tarafından gerçekleştirilir. BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ GENEL ÖZELLİKLER Vücudun kendini çeşitli hastalık meydana getirici etkenlere karşı savunması immün sistem (Bağışıklık) tarafından gerçekleştirilir. Organizma için yabancı olan ve bağışıklık

Detaylı

7. PROKARYOTLARDA GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ

7. PROKARYOTLARDA GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ 7. PROKARYOTLARDA GEN İFADESİNİN DÜZENLENMESİ Başlıklar 1. Prokaryotlar gen ifadesini çevre koşullarına göre düzenler 2. E. Coli de laktoz metabolizması 3. Lac operonu negatif kontrol 4. CAP pozitif kontrol

Detaylı

Bitki Türevli Aşılar. Cüneyt Uçarlı. Moleküler Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı Fen Bilimleri Enstitüsü İstanbul Üniversitesi 2010

Bitki Türevli Aşılar. Cüneyt Uçarlı. Moleküler Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı Fen Bilimleri Enstitüsü İstanbul Üniversitesi 2010 Bitki Türevli Aşılar Cüneyt Uçarlı Moleküler Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı Fen Bilimleri Enstitüsü İstanbul Üniversitesi 2010 Bitki Yapımı Aşılar Dünyada her yıl yaklaşık olarak 57 milyon kişi ölmekte

Detaylı

Ajuvanlar, katkı maddeleri ve sanayi atıkları. Dr.Funda Timurkaynak Başkent ÜTF İstanbul Hastanesi

Ajuvanlar, katkı maddeleri ve sanayi atıkları. Dr.Funda Timurkaynak Başkent ÜTF İstanbul Hastanesi Ajuvanlar, katkı maddeleri ve sanayi atıkları Dr.Funda Timurkaynak Başkent ÜTF İstanbul Hastanesi 6.12.2014 Sunum planı Tanım Tarihçe Etki mekanizması Klinik kullanımda olan adjuanlar Yeni geliştirilen

Detaylı

Toll-like reseptörler (TLR), birçok patojene karşı doğal immün cevabın oluşmasını

Toll-like reseptörler (TLR), birçok patojene karşı doğal immün cevabın oluşmasını DERLEME Hacettepe Tıp Dergisi 2004; 35:114-118 Dostu düßman ay ran bir do al immünite bileßeni: toll-like reseptörler (TLR) Tuba Turul 1, Fügen Ersoy 2 1Araştırma Görevlisi, Hacettepe Üniversitesi Tıp

Detaylı

İnfeksiyon tanısında yeni yaklaşımlar Biyosensörler. Barış OTLU İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Malatya.

İnfeksiyon tanısında yeni yaklaşımlar Biyosensörler. Barış OTLU İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Malatya. İnfeksiyon tanısında yeni yaklaşımlar Biyosensörler Barış OTLU İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Malatya. Bakterilerin tanımlanması Bakterilerin tanımlanması Bakterilerin

Detaylı

TÜRKĠYE DE ĠZOLE EDĠLEN ĠKĠ FARKLI TOXOPLASMA GONDII SUġUNDAN ÜRETĠLEN ADJUVANTE ERĠYĠK PROTEĠN AġILARININ UYARDIĞI ĠMMUN YANITIN KARġILAġTIRILMASI

TÜRKĠYE DE ĠZOLE EDĠLEN ĠKĠ FARKLI TOXOPLASMA GONDII SUġUNDAN ÜRETĠLEN ADJUVANTE ERĠYĠK PROTEĠN AġILARININ UYARDIĞI ĠMMUN YANITIN KARġILAġTIRILMASI TÜRKĠYE DE ĠZOLE EDĠLEN ĠKĠ FARKLI TOXOPLASMA GONDII SUġUNDAN ÜRETĠLEN ADJUVANTE ERĠYĠK PROTEĠN AġILARININ UYARDIĞI ĠMMUN YANITIN KARġILAġTIRILMASI Ceylan Polat 1, Sultan Gülçe Ġz 2, Mert DöĢkaya 3, Hüseyin

Detaylı

Anti-HCV (+)/ HCV-RNA (-) olgularda HCV-spesifik lenfosit yanıtının ELISPOT metodu ile saptanması

Anti-HCV (+)/ HCV-RNA (-) olgularda HCV-spesifik lenfosit yanıtının ELISPOT metodu ile saptanması Anti-HCV (+)/ HCV-RNA (-) olgularda HCV-spesifik lenfosit yanıtının ELISPOT metodu ile saptanması Uluhan Sili 1, Abdurrahman Kaya 2, Selda Aydın 3, Nur Hondur 4, Ali Mert 5, Fehmi Tabak 4, Reşat Özaras

Detaylı

Hücre reseptörleri. Doç. Dr. Çiğdem KEKİK ÇINAR

Hücre reseptörleri. Doç. Dr. Çiğdem KEKİK ÇINAR Hücre reseptörleri Doç. Dr. Çiğdem KEKİK ÇINAR Tüm canlılar bulundukları çevreden sinyal alırlar ve yanıt verirler. Bakteriler, glukoz ve amino asit gibi besinlerin varlığını algılarlar. Yüksek yapılı

Detaylı

TOLL BENZERİ ALMAÇLAR: ENFLAMASYONU YÖNLENDİREN MOLEKÜLLER

TOLL BENZERİ ALMAÇLAR: ENFLAMASYONU YÖNLENDİREN MOLEKÜLLER TOLL BENZERİ ALMAÇLAR: ENFLAMASYONU YÖNLENDİREN MOLEKÜLLER İHSAN GÜRSEL Bilkent Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, UNAM, Malzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Enstitüsü, Nanobiyoteknoloji Araştırma

Detaylı

AŞI BİLİMİ ÇALIŞTAYI PROGRAMI Konu: Aşı Geliştirme Hattı

AŞI BİLİMİ ÇALIŞTAYI PROGRAMI Konu: Aşı Geliştirme Hattı AŞI BİLİMİ ÇALIŞTAYI PROGRAMI Konu: Aşı Geliştirme Hattı 28 NİSAN 2015, SALI KAYIT 08:00-09:00 Ç1 Başlık: Açılış konuşması Konuşmacı: Prof. Dr. A. Yüksel GÜRÜZ Aşı Bilimi Derneği Başkanı Ege Üniversitesi

Detaylı

TRANSLASYON ve PROTEİNLER

TRANSLASYON ve PROTEİNLER TRANSLASYON ve PROTEİNLER Prof. Dr. Sacide PEHLİVAN 13 Aralık 2016 mrna daki baz sırasının kullanılarak amino asitlerin doğru sıra ile proteini oluşturmasını kapsayan olayların tümüne Translasyon veya

Detaylı

Doğal İmmun Sistem: Erken İnflamatuvar Yanıtın Kontrolü

Doğal İmmun Sistem: Erken İnflamatuvar Yanıtın Kontrolü Doğal İmmun Sistem: Erken İnflamatuvar Yanıtın Kontrolü F. Aytül UYAR İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, İstanbul nflamasyonun Fizyolojik Temeli Fizyolojik olarak inflamasyonun

Detaylı

Mantar ve Konak İlişkisinin şekillenmesinde moleküler genetik yaklaşımlar. Ayşe Kalkancı Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD

Mantar ve Konak İlişkisinin şekillenmesinde moleküler genetik yaklaşımlar. Ayşe Kalkancı Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD Mantar ve Konak İlişkisinin şekillenmesinde moleküler genetik yaklaşımlar Ayşe Kalkancı Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD Patojenik mantarlar ve bağışık sistem arasındaki ilişkinin

Detaylı

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ

BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ Bağışıklık sistemini etkileyen (uyaran veya baskılayan) maddeler özellikle kanser ve oto-bağışıklık hastalıklarının sağaltımında kullanılan ilaçlar Organ nakillerinde reddin

Detaylı

HUMORAL İMMUN YANIT 1

HUMORAL İMMUN YANIT 1 HUMORAL İMMUN YANIT 1 Antijen B lenfosit... HUMORAL İMMUN YANIT Antikor üretimi 2 Antijenini işlenmesi ve sunulması Yardımcı T-lenfosit aktivasyonu Yardımcı T hücre- B hücre ilişkisi B hücre aktivasyonu

Detaylı

DOĞAL BAĞIŞIKLIK. Prof. Dr. Dilek Çolak

DOĞAL BAĞIŞIKLIK. Prof. Dr. Dilek Çolak DOĞAL BAĞIŞIKLIK Prof. Dr. Dilek Çolak 1 DOĞAL BAĞIŞIKLIK İkinci savunma hattı birinci hat: fiziksel bariyerler Kazanılmış bağışık yanıtın aktivatörü ve kontrolörü 2 DOĞAL BAĞIŞIKLIK Kompleman proteinleri

Detaylı

Doç.Dr. Gülbu IŞITMANGİL Hücresel İmmün Cevap İntrasellüler antijenlere antikorlar etkisiz olduğu için hücresel immünite ile cevap verilir. Hücresel immünitede başlıca iki T hücre popülasyonu vardır: CD4+

Detaylı

10. Hafta. Adjuvantlar

10. Hafta. Adjuvantlar 10. Hafta Adjuvantlar ADJUVANTLAR Prof. Dr. Barış SAREYYÜPOĞLU Tanım İmmun sistemi uyararak, aşıya karşı şekillenen yanıtı artıran, ancak kendisine karşı herhangi bir antijenik etki görülmeyen madde, ajan

Detaylı

Konjugasyon ve Aşıya Getirdikleri

Konjugasyon ve Aşıya Getirdikleri Konjugasyon ve Aşıya Getirdikleri Dr. Tuba TURUNÇ Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji EKMUD Çukurova Günleri 18/03/2017

Detaylı

Gelecek Aşıları ve Beklentilerimiz (HIV, Yeni Teknoloji, Yeni Adjuvan) vs.)

Gelecek Aşıları ve Beklentilerimiz (HIV, Yeni Teknoloji, Yeni Adjuvan) vs.) Gelecek Aşıları ve Beklentilerimiz (HIV, Yeni Teknoloji, Yeni Adjuvan) vs.) 2 Haziran 2017, İstanbul Prof. Dr. Necla TÜLEK Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji

Detaylı

Mikrop vücudumuza girdiği zaman

Mikrop vücudumuza girdiği zaman Doğal Bağışıklık 1 Doğal Bağışıklık 2 Mikrop vücudumuza girdiği zaman 3 İkinci görevi adaptif immün yanıtı uyarmaktır 4 Hafızası yoktur 5 Doğal Bağılık Yanıtın Kompenentleri 1. Anatomik yapı 2. Mekanik

Detaylı

Prediktör Testler ve Sıradışı Serolojik Profiller. Dr. Dilara İnan Isparta

Prediktör Testler ve Sıradışı Serolojik Profiller. Dr. Dilara İnan Isparta Prediktör Testler ve Sıradışı Serolojik Profiller Dr. Dilara İnan 04.06.2016 Isparta Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) HBV yüzeyinde bulunan bir proteindir; RIA veya EIA ile saptanır Akut ve kronik HBV

Detaylı

Sadece bilgilendirme amaçlıdır.

Sadece bilgilendirme amaçlıdır. Sadece bilgilendirme amaçlıdır. AŞI NEDİR? İnsan ve hayvanlarda hastalık yapma yeteneğinde olan virüs, bakteri vb. mikropların hastalık yapma kudretlerinden arındırılarak ya da bazı mikropların salgıladığı

Detaylı

Diyabette Bakteri Endotel İlişkisi ve Bakteriyel Adherans. Doç. Dr. Hüseyin BASKIN Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

Diyabette Bakteri Endotel İlişkisi ve Bakteriyel Adherans. Doç. Dr. Hüseyin BASKIN Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Diyabette Bakteri Endotel İlişkisi ve Bakteriyel Adherans Doç. Dr. Hüseyin BASKIN Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Diyabette Bakteri Endotel İlişkisi ve Bakteriyel Adherans

Detaylı

Prof.Dr.Kemal NAS Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon AD, Romatoloji BD

Prof.Dr.Kemal NAS Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon AD, Romatoloji BD Prof.Dr.Kemal NAS Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon AD, Romatoloji BD Kronik enflamatuar hastalıklar, konak doku ve immun hücreleri arasındaki karmaşık etkileşimlerinden

Detaylı

*Barsak yaraları üzerine çalışmalarda probiyotikler, yaraların iyileşmesi ve kapanması amaçlı test edilmiştir.

*Barsak yaraları üzerine çalışmalarda probiyotikler, yaraların iyileşmesi ve kapanması amaçlı test edilmiştir. * *Aşılama öncesinde ve beraberinde probiyotik kullanma veya aşının içine serokonversiyon oranını arttıracağına inanılan suşların eklenmesi ilgili çalışmalar son birkaç yılda hızla artmıştır. *Şimdiye

Detaylı

Chapter 10. Summary (Turkish)-Özet

Chapter 10. Summary (Turkish)-Özet Chapter 10 Summary (Turkish)-Özet Özet Vücuda alınan enerjinin harcanandan fazla olması durumunda ortaya çıkan obezite, günümüzde tüm dünyada araştırılan sağlık sorunlarından birisidir. Obezitenin görülme

Detaylı

İyonize Radyasyonun Hücresel Düzeydeki Etkileri ve Moleküler Yaklaşımlar

İyonize Radyasyonun Hücresel Düzeydeki Etkileri ve Moleküler Yaklaşımlar İyonize Radyasyonun Hücresel Düzeydeki Etkileri ve Moleküler Yaklaşımlar Aysun Manisalıgil, Ayşegül Yurt Dokuz Eylül Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Medikal Fizik Anabilim Dalı Hücre ve Moleküller

Detaylı

Savunma Sistemi: İmmün Yanıt

Savunma Sistemi: İmmün Yanıt Savunma Sistemi: İmmün Yanıt Etkeni ilk karşılayan: Doğal Bağışıklık İkinci aşamada : Özgül bağışıklık Nature Rev Immunol 2004;4:841 ANTİMİKROBİK PEPTİDLER - Defensinler - Katelisidinler - Eozinofil kökenli

Detaylı

Sepsis Patogenezi. Dr. Özlem Acicbe Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Anestezioloji ve Reanimasyon Kliniği Yoğun Bakım Ünitesi

Sepsis Patogenezi. Dr. Özlem Acicbe Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Anestezioloji ve Reanimasyon Kliniği Yoğun Bakım Ünitesi Sepsis Patogenezi Dr. Özlem Acicbe Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Anestezioloji ve Reanimasyon Kliniği Yoğun Bakım Ünitesi Sepsis Sepsis, enfeksiyona karşı konağın verdiği, ağır

Detaylı

Hepatit B nin Kronikleşme Patogenezi

Hepatit B nin Kronikleşme Patogenezi Hepatit B nin Kronikleşme Patogenezi Prof. Dr. Necla TÜLEK Microbiology: KLİMİK HEPATİT A Clinical AKADEMİSİ Approach, by 22-25 Tony Ocak Srelkauskas 2015, Çanakkale Garland Science HBV İnfeksiyonunun

Detaylı

Doğal Bağışıklık. İnsan doğar doğmaz hazırdır

Doğal Bağışıklık. İnsan doğar doğmaz hazırdır Doğal Bağışıklık 1 Doğal Bağışıklık İnsan doğar doğmaz hazırdır 2 Mikrop vücuda girdiği zaman doğal bağışıklık onunla saatler içinde savaşır. 3 Doğal bağışıklık ikinci görev olarak adaptif immün cevabı

Detaylı

Nat. Rev. Immunology, 3:199-210, 2003). Belkaid Y ve ark. Nature 420:502-507, 2002).

Nat. Rev. Immunology, 3:199-210, 2003). Belkaid Y ve ark. Nature 420:502-507, 2002). DÜZENLEYİCİ T HÜCRELER Yrd. Doç. Dr. Gülderen Yanıkkaya Demirel Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı İmmunoloji Alt Birimi ve Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi

Detaylı

FAQ-TIENS DICHO II.Nesil Meyve&Sebze Temizleyici

FAQ-TIENS DICHO II.Nesil Meyve&Sebze Temizleyici FAQ-TIENS DICHO II.Nesil Meyve&Sebze Temizleyici 1. II.Nesil Meyve&Sebze Temizleyici tam olarak nedir ve nasıl çalışılır? TIENS DICHO II.Nesil Meyve&Sebze Temizleyici bir temizleme ürünü olup, gerçek hayata

Detaylı

Hepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları

Hepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları HEPATİT B TESTLERİ Hepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları Hepatit B virüs enfeksiyonu insandan insana kan, semen, vücut salgıları ile kolay bulaşan yaygın görülen ve ülkemizde

Detaylı

Nöroinflamasyon nedir? Temel mekanizmaları ve ölçümleme

Nöroinflamasyon nedir? Temel mekanizmaları ve ölçümleme Nöroinflamasyon nedir? Temel mekanizmaları ve ölçümleme Uz. Dr. Tevfik Kalelioğlu Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi Nöroinflamasyon nedir? Temel mekanizmaları ve ölçümleme Uz. Dr. Tevfik Kalelioğlu

Detaylı

Transplantasyonda Regülatör T Hücrelerin Rolü. H. Barbaros Oral Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İmmünoloji Anabilim Dalı

Transplantasyonda Regülatör T Hücrelerin Rolü. H. Barbaros Oral Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İmmünoloji Anabilim Dalı Transplantasyonda Regülatör T Hücrelerin Rolü H. Barbaros Oral Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İmmünoloji Anabilim Dalı Liu Z et al. Immunol Rev 152, 2013 Shalev I et al. Liver Transpl 18, 2012 Wood

Detaylı

Bağışıklık sistemi nasıl çalışır?

Bağışıklık sistemi nasıl çalışır? On5yirmi5.com Bağışıklık sistemi nasıl çalışır? İnsanda bağışıklık sistemi, özellik ve görevleri nelerdir? Kaç çeşit bağışıklık sistemi vardır? Yayın Tarihi : 23 Ekim 2012 Salı (oluşturma : 10/3/2017)

Detaylı

Tedaviye Dirençli HCV: Moleküler Mekanizmalar

Tedaviye Dirençli HCV: Moleküler Mekanizmalar Tedaviye Dirençli HCV: Moleküler Mekanizmalar Hikmet Akkız II. Hepatoloji Okulu, 30-31 Mayıs 2008, The Marmara Otel, Antalya Genotip 1 İzolatı ile İnfekte Hastalarda Kalıcı Virolojik Yanıt Kalıcı Virolojik

Detaylı

26 Mart 2018 (Pazartesi) 1. HAFTA

26 Mart 2018 (Pazartesi) 1. HAFTA TIP 104 HÜCRE BİLİMLERİ DERS KURULU IV (7 HAFTA) KURUL SORUMLUSU YRD. DOÇ. DR. LÜTFİYE TUTKUN KURUL SORUMLUSU YARDIMCISI YRD. DOÇ. DR. AYÇA ÇAKMAK TIP104 HÜCRE BİLİMLERİ DERS KURULU IV 26 Mart 2018 (Pazartesi)

Detaylı

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde(KHDAK) Hedefe Yönelik Tedavi Seçenekleri

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde(KHDAK) Hedefe Yönelik Tedavi Seçenekleri Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde(KHDAK) Hedefe Yönelik Tedavi Seçenekleri Dr. Deniz Tural Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji KHDAK Hedefe Yönelik Tedavi Seçenekleri

Detaylı

SİNYAL İLETİMİ ve KANSER. Dr. Lale Doğan Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Temel Onkoloji ABD

SİNYAL İLETİMİ ve KANSER. Dr. Lale Doğan Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Temel Onkoloji ABD SİNYAL İLETİMİ ve KANSER Dr. Lale Doğan Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Temel Onkoloji ABD Reseptör Tirozin Kinaz (RTK)= Protein Tirozin Kinaz RTK lar hücre membranında yerleşim gösterir. İnsan

Detaylı

09.03.2012. Ders Planı. Öğrenim Hedefleri. Doğal İmmünite. Mikroorganizmaların Tanınması

09.03.2012. Ders Planı. Öğrenim Hedefleri. Doğal İmmünite. Mikroorganizmaların Tanınması Ders Planı DOĞAL İMMÜNİTE-1 Mikroorganizmaların tanınması Doğal İmmün Sistemin Bileşenleri Doğal bariyerler Dolaşan efektör hücreler Prof. Dr. H. Barbaros ORAL 09.03.2012 1 2 Öğrenim Hedefleri Patern tanıyan

Detaylı