İdiyopatik Hipersomni

Transkript

1 İdiyopatik Hipersomni Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan KSÜ Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı

2 Tanım İdiyopatik Hipersomni (İH) nadir görülen santral hipersomnidir, son zamanlarda tanımlanmıştır. Uzamış gece uykusu, sabah uyanmada güçlük ve gündüz aşırı uykululuk hali İH de en belirgin yakınmalardır. DSM5 te hipersomnolans bozukluğu tanısı İH ye benzer. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 2

3 Epidemiyoloji Yaygınlığı kesin olarak bilinmiyor. Uyku merkezlerine başvuran hastalara göre İH/narkolepsi oranı 1/10 dur. Epidemiyolojik çalışma yoktur. Genel toplumda İH prevalansı % Kadınlarda daha yaygın. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 3

4 Epidemiyoloji Aşırı gündüz uykululuğu için başvuran hastalarda İH prevalansı % arasındadır. Genellikle ergenlik döneminde başlamakla birlikte ortalama başlangıç yaşı arasındadır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 4

5 Patofizyoloji Hastalığın patofizyolojisi tam olarak bilinmiyor. BOS ta monoamin metabolitlerini ölçen nörokimyasal çalışmalar sonuç vermemiştir. Narkolepsi ve İH de BOS ta histamin düzeyleri düşük bulunmuş, ancak güncel çalışmada bulgular tekrarlanmamıştır. Putamen ve kaudatta dopamin reseptörü Putamende dopamin alımı Bu İH de, eksik sinaptik dopamin salınımı ile birlikte dopamin transmisyonun işlevsel olmadığını düşündürür. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 5

6 Patofizyoloji BOS ta hipokretin-1 konsantrasyonları normaldir. 8 çalışmanın (96 hasta) incelenmesi sonucu BOS hipokretin-1 seviyeleri kontrollerden farklı bulunmamıştır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 6

7 Patofizyoloji İH çoğunlukla sporadik veya izole olarak görülür. Yaklaşık %29,4 hastada aile öyküsü vardırgenetik komponenti düşündürür. İkiz çalışmaları yoktur. Hiçbir genetik faktör tanımlanmamıştır. Halen İH ye özgü bir biyomarker yoktur. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 7

8 Patofizyoloji Son zamanlarda GABA erjik sinyal yolağında disfonksiyon tanımlanmıştır. 10µM GABA varlığında hipersomnolansı olan hastalar GABA-A reseptör fonksiyonlarını invitro olarak stimüle etmişlerdir. BOS ta aktif komponent Diğer santral hipersomnilerden fark GABA potansiyelizasyonu ile uyanıklık testleri anormalliği korelasyonu YOKTUR Yeni yapılan bir çalışmada bu sonuçlar tekrarlanamamıştır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 8

9 Patofizyoloji İH etyolojisinde otoimmün sürecin yer alıp almadığı araştırılmıştır. Bir çalışmada İH, narkolepsi ve kontrollerde Ig düzeyleri karşılaştırılmıştır. İH de serum toplam IgG, IgG3 ve IgG4 IgG1/IgG2 oranları IgG2 düzeyleri Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 9

10 Patofizyoloji Narkolepsinin aksine HLA ile ilişkisi yoktur. Hayvan modeli eksiktir. Sirkadiyen veya homeostatik düzenlemenin ortadan kalktığını veya belli arousal sistemlerinin yetersizliğini düşündüren çeşitli hipotezler önerilmiştir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 10

11 Klinik Özellikler En az üç aydır süregelen ve önüne geçilemeyen gündüz aşırı uykululuk durumu temel belirtidir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 11

12 Klinik Özellikler Gece uykusu Gece uykusu tipik olarak uzun sürelidir ve kesintisizdir saate dek uyuyan hastalar bildirilmiştir. Uzun gece uykusuna rağmen hastaların aşırı gündüz uykuları azalmaz. Gece uykuları ve gündüz uyku epizodları dinlendirici değildir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 12

13 Klinik Özellikler Sabahları uyanma güçtür ve uyku sarhoşluğu hastaların %40 ile 60 ında vardır. Bu hastaları uyandırmak güçtür, uyandırılmaya karşı oldukça direnç gösterirler. Uyandıklarında yorgun, irritabl ve konfüze görünümdedirler. Uykululuk halinde otomatik davranışlar görülebilir. Uyku mahmurluğu sabahları 2-3 saate dek uzayabilir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 13

14 Klinik Özellikler Bilişsel zorluklar genelde bulunur. 1 saatten uzun odaklanamama Sık bellek kayıpları Görev ve randevuları unutma Kişisel eşyaları unutma görülür. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 14

15 Klinik Özellikler Aşırı Gündüz Uykululuğu Hastanın sürekli aşırı gündüz uykululuk yakınması mevcuttur. Epworth skorları ün üstünde olup narkolepsiyle farklılık göstermez. Narkolepside olduğu gibi alkol, ağır yemek ve çevresel koşullar nedeniyle hastaların aşırı gündüz uykululukları şiddetlenebilir. Gündüz uykuları genellikle 1saatten uzundur. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 15

16 Klinik Özellikler Otomatik davranışlar Uzamış uyku epizotları Uyku sarhoşluğu İH için tipik Narkolepside + Psikiyatrik ve nörolojik hastalıkların eşlik ettiği hipersomnide görülebilir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 16

17 Tanı Tanı PSG ve çoklu uyku latans testi (MSLT, Multiple Sleep Latency Test) gibi nesnel testler ile desteklenmelidir. MSLT, gündüz yapılan elektrofizyolojik çalışmadır. MSLT de doğrudan uykululuk düzeyi ile ilişkili olan uykuya dalma hızını ölçmek amaçlanır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 17

18 Tanı MSLT yapılmadan 2 hafta önce uyku ve uyanıklığı etkileyen ilaçlar (Hipnotikler, sedatifler, antihistaminikler veya REM uykusunu etkileyen antidepresanlar, stimülanlar) kesilmelidir, uyku ve uyanıklık saatleri düzenlenmeli, uyku hijyeni kuralları öğretilmelidir, bu süre içinde uyku günlüğü kullanılmalıdır. 1 gün önce gece PSG çalışmasına alınmalıdır. Gece PSG de en az 6 saat uyku kaydı olmalıdır. Gün içinde 2 saat arayla yirmişer dakikalık 4-6 uyku kaydı uygulanır. Ortalama uyku latansları ve REM başlangıçlı uyku periyodunun (SOREM) sayısı değerlendirilir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 18

19 Tanı Aktigrafi; özellikle sirkadiyen ritim uyku bozukluklarında 2-3 haftalık kayıt yapabilen bileğe takılan saat büyüklüğünde bir cihazdır. Uyku ve uyanıklıktaki hareketleri kaydeden aktigrafi özellikle uyku günlüğü ile kullanıldığında faydalı olabilmektedir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 19

20 Objektif Bulgular PSG de REM latansı, NREM ve REM uyku evre oranları genellikle normal sınırlardadır. Uyku etkinliği yüksektir ( %90-94). Toplam uyku süresi uzamıştır. Günlük toplam uyku süresi 11 saat. MSLT de Ortalama uyku latansı kısalmıştır. REM ile başlayan uyku (SOREM) nadirdir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 20

21 Objektif Bulgular PSG de Göreceli normal uyku yapısı vardır. Uyku iğcikleri artmıştır. Uyku iğciği indeksi artmıştır-arousal eşiğinin arttığını uyanma mekanizmasının zayıfladığını düşündürür. REM uykusu bölünmeleri daha fazla sayıdadır. REM yoğunluğu artar. Yavaş dalga uykusu azalır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 21

22 Tanı Kriterleri İdiyopatik Hipersomni İçin Uluslararası Uyku Bozuklukları Sınıflaması Tanı için A+B+C+D+E+F ölçütlerinin karşılanması gereklidir. A) En az üç aydır süregelen ve önüne geçilemeyen gündüz aşırı uykululuk tablosu B) Katapleksinin olmaması C) Standart teknik ile yapılan MSLT de ikiden az REM başlangıçlı uyku periyodunun olması ya da hiç olmaması D) Aşağıdakilerden en az birisinin varlığı 1. Standart MSLT de ortalama uyku latansı 8 dakika olması saatteki toplam uyku süresi 660 dakika (tipik olarak saat olması) E) Yetersiz uyku sendromunun dışlanması F) Aşırı uykululuk halinin ve MSLT bulgularının başka bir uyku bozukluğu, başka bir hastalık, ilaç veya madde kullanımı ile açıklanamaması Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 22

23 İdiyopatik Hipersomnide tanı Aşırı gündüz uykululuğunu tanımlayın Ayırıcı tanıya yardımcı klinik bulun Uyku deprivasyonu / vardiyalı çalışma Uyku bozuklukları Tıbbi veya psikiyatrik nedenler iyatrojenick veya toksik nedenler 7günlük aktigrafi Altta yatan nedenin düzeltilmesi Aşırı gündüz uykuluğunun devam etmesi Kötü uyku kalitesi ilk gece etkisi Polisomnografi uyku kalitesi >6 saat Kötü uyku kalitesi Uyku bozukluğu MSLT İdiyopatik hipersomni 24 saatlik PSG sonuçlarına bakmaksızın <8 dakika 1 SOREM >8 dakika <8 dakika 0 SOREM İdiyopatik hipersomni 24 saatlik PSG sonuçlarına bakmaksızın Evoke narkolepsi 24-saat sürekli PSG <11 saat / 24 saat >11 saat / 24 saat Tanıyı gözden geçir Idiyopatik hipersomni Leu-Semenescu S, et al. Revue Neurologique 2017; 173: Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 23

24 Ektanılar İH de katapleksi görülmez, ancak hastaların yaklaşık ¼ ünde uyku paralizisi gözlenmiştir. Depresyon ve anksiyete bozukluğu, normal nüfusa oranla daha sık görülür. Otonom sinir sistemi disfonksiyonunu düşündüren semptomlar bulunur. Bu semptomlar; Baş ağrısı Ortostatik bozukluklar Algılama ve ısı düzensizlikleri Periferal vasküler şikayetler (soğuk eller ve ayaklarla birlikte raynoud fenomeni) Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 24

25 Ayırıcı Tanı Narkolepsi Kronik uyku yetersizliği Uzun uykucular Uykuda solunum bozuklukları Psikiyatrik bozukluklara eşlik eden hipersomniler Kronik yorgunluk sendromu Postviral hipersomni Gecikmiş ya da erken uyku fazı bozukluğu Diğer hipersomniler Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 25

26 Ayırıcı Tanı Aşırı gündüz uykululuğunun tıbbi nedenleri; %16-50 parkinson %28 multisistem atrofi %50-80 miyotonik distrofi hastalarını etkiler. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 26

27 Ayırıcı Tanı Postviral hipersomnide, viral pnömoni, EMN, HBV veya Gulillain-Barre sendromu gibi enfeksiyondan haftalar veya aylar sonra başlar. Hasta kalıntı yorgunluk, hipersomnolans ve anormal uzun uykudan yakınır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 27

28 Ayırıcı Tanı Psikiyatrik bozukluklarla ilişkili hipersomni ile İH ayrımı zor olabilir. Majör depresyonda (özellikle atipik belirtili) ve IH de 10saat uyku ve aşırı uykululuk ortak belirtidir. Depresyonda uykululuk günden güne değişir ve geceleri kötü uyku ile ilişkilidir. Psikiyatrik bozuklukla ilişkili hipersomnide MSLT de uyku latansı kısa değildir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 28

29 Ayırıcı Tanı Gecikmiş uyku fazı sendromunda hastalar, kısalmış uyku süresine bağlı olarak, uyku ataleti/uyku sarhoşluğu ve aşırı gündüz uykululuğu ile başvurabilir. Obstrüktif uyku apnesi genelde gündüz aşırı uyku ile sonuçlanır, tedaviyle düzelir Yetersiz uyku sendromu; uyku süresinin kısaltılmasına bağlı öğleden sonra ve akşam aşırı uykululuk, bozulmuş konsantrasyon ve azalmış enerjiyle karakterizedir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 29

30 Ayırıcı Tanı İH narkolepsi bozukluğu ile ayrımı yapılmalıdır. Uykululuğun özellikleri bu 3 bozuklukta farklıdır. Narkolepsi tip 1 ve İH farkları; Narkolepside gündüz şekerlemeleri kısa ve dinlendiricidir. İH de gündüz 1 saati geçen, uzun, istenmeyen şekerlemeler olur ve bunlardan uyanmak zordur. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 30

31 Ayırıcı Tanı NT1 klasik semptom tetradı; Gündüz aşırı uykululuk REM uykusu dissosiyasyonu belirtileri; Katapleksi NT1 için özgüldür ve emosyona özellikle de gülmeye yanıt olarak ani kas tonusu kaybıdır. Uyku paralizisi Hipnogojik, hipnopompik halüsinasyonlar özgül ve sensitif değildir. İH hastalarının çoğunda uyku paralizisi veya hipnogojik halüsinasyonlar yoktur, ama bulunmaları da İH tanısını dışlamaz. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 31

32 Ayırıcı Tanı İH ve NT2 ayrımı yalnızca klinik semptomlarla yapılamaz. NT2: MSLT de veya PSG de 2 SOREM bulunur. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 32

33 Narkolepsi ve İdiyopatik Hipersomninin Klinik Belirtileri Belirti NT1 NT2 İH Aşırı gündüz uykululuğu Katapleksi Genelde Uyku paralizisi %69 + %35 + %21 + Uyku halüsinasyonları %77 + %42 + %20 + Tetrad semptom % Fragmante gece uykusu Düşük uyku etkinliği Yaygın olabilir Atipik RDB % Atonisiz REM uykusu İH den fazla Çalışılmamış Uyku sarhoşluğu Nadir Yaygın olabilir %50 + Uzun gece uykusu %18 + %18 + %75 + Şekerlemelerin etkisi ve süresi Dinlendirici ve kısa Dinlendirici değil ve uzun, genelde 1 saati geçer Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 33

34 Narkolepsi Tip 2 ve İH Semptomları Narkolepsi Tip 2 Hipersomnolans Katapleksi yoktur Genellikle Toplam uyku süresi normaldir Uyku paralizisi hipnogojik halüsinasyonlar bulunabilir İH Hipersomnolans Katapleksi yoktur Toplam uyku süresi artmış olabilir Uyku paralizisi ve halüsinasyonlar nadirdir Uyku ataleti (uyku sarhoşluğu) Uzun, dinlendirici olmayan şekerlemeler Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 34

35 Ayırıcı Tanı Uzun uyuyanlar ihtiyaç duydukları kadar uyurlarsa, tamamen dinlenmiş hissederler ve gündüz uykululuk hissetmezler, İH de ise önceki uyku süresinden bağımsız olarak uykulu hissederler. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 35

36 Tedavi Altta yatan nedenler bilinmediği için tedavi belirtilere yöneliktir. Hastaların uyku hijyeni kurallarına uyması önerilir. Uyku düzeninde, her ne kadar dinlendirici olmasa da uzun gece uykusu ve uygun ortamda gündüz uykuları sağlanmalıdır. Farmakolojik tedavilerde modafinil ve metilfenidat en sık kullanılan ilaçlardır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 36

37 Tedavi Hipersomni tedavisinde; uyku süresi veya uyku sarhoşluğundan ziyade, genelde aşırı gündüz uykululuğuna odaklanılmıştır. FDA tarafından narkolepsi tedavisi için onaylanmış birçok tedaviler bulunmasına rağmen İH için hiç yoktur. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 37

38 Tedavi Modafinil Klasik psikostimülanlar Sodyum oksibat Klaritromisin Flumazenil Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 38

39 Tedavi Modafinil İH de en fazla çalışılmış tedavidir. Klinik serilerde modafinilin şekerlemeleri azalttığı gösterilmiştir. İH li hastaların %72 si tam remisyon bildirmiştir. 2 yeni RKÇ de İH de modafinilin etkinliği gösterilmiştir; subjektif uykululuğu azaltır, sürüş güvenliğini arttırır, kaza sayısını azaltır, uyanıklığı sürdürüm testinde uyku latansını arttırır. Etki mekanizması dopamin transporteri aracılığıyla dopamin geri alımını azaltır. Dozu mg/gündür. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 39

40 Tedavi Geleneksel Psikostimülanlar Birçok sempatomimetik stimülanlar örn; metilfenidat ve amfetamin narkolepsideki uykululuk için FDA tarafından onaylanmıştır. Amfetaminlerin İH deki etkinliği ile ilgili literatür yetersizdir, ancak 2. veya 3. sıra tedaviler olarak düşünülebilirler. Etki mekanizmaları Presinaptik olarak dopamin salınımını arttırırlar ve dopamin ve NE transporterlerine bağlanarak gerialımı önlerler. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 40

41 Tedavi Sodyum oksibat FDA tarafından narkolepside hem katapleksi hem de gündüz aşırı uykululuk için onaylanmış tek ilaçtır. Narkolepside RKÇ de katapleksiyi, uykululuğu, şekerlemeleri ve gece uyanmaları azaltır. Yavaş dalga uykusunu arttırır ve hipnogojik halüsinasyon ve uyku paralizisi sıklığını azaltır. İH de ilk veya ikinci sıra tedavide düşünülmez. Tedaviye dirençli olgularda düşünülebilir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 41

42 Tedavi Sodyum oksibat Etki mekanizması henüz aydınlatılmamıştır. Sodyum oksibat endojen serebral inhibitör nörotransmitterdir. Kendi reseptörlerini aktive eder GABA-B reseptörlerini modüle eder. Terapötik etkinliği yavaş dalga uykusunu arttırması aracılığıyla olabilir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 42

43 Tedavi Klaritromisin Hipersomnolansı olan hastaların BOS unda invitro olarak GABA-A reseptör fonksiyonunu arttıran olası bir küçük peptit bulunması, dirençli İH tedavisinde klaritromisin gibi GABA A reseptörlerinin negatif allosterik modülatörlerinin veya antagonistlerinin kullanılmasına yol açmıştır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 43

44 Tedavi Klaritromisin Klaritromisinin uykululuğu azaltma mekanizması bilinmiyor. GABA-A reseptörlerinin negatif allosterik modülatörü olarak etki ediyor olabilir. Alternatif olarak klaritromisin etkisini antiinflamatuar veya bağırsak florasının değiştirmesi aracılığıyla da yapıyor olabilir. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 44

45 Tedavi Flumazenil GABA-A reseptör antagonistidir. GABA/benzodiazepin reseptör kompleksinde bezodiazepin alanında kompetatif inhibitördür. Benzodiazepin sedasyonunu, genel anesteziyi veya benzodiazepin aşırı dozunu geri döndürmede, FDA onayı vardır. Klaritromisinde olduğu gibi flumazenilin de İH deki faydası GABA-A reseptörlerine olan etkisiyle olur, bu konudaki kanıtlar sınırlıdır. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 45

46 Başlangıç Seyir ve Komplikasyonlar Hastalık seyri stabildir ve uzun sürelidir. Spontan remisyon oranı bir seride %14 olarak bildirilmiştir. Komplikasyonlar çoğunlukla sosyal ve iş yaşamıyla ilgilidir; iş ve okul performansları kötüdür, kazançları azdır ve iş kaybı olur. Doç. Dr. Fatma Özlem Orhan 46

47 Teşekkürler