Sistemik Lupus Eritematozus

Transkript

1 168 Sistemik Lupus Eritematozus Nurşen DÜZGÜN Sistemik lupus eritematozus (SLE), kronik, sebebi bilinmeyen, immünolojik bozukluklarla birlikte, otoimmün karakterli, birçok organ ve sistemi tutan bir bağ dokusu hastalığıdır. İlk kez 1833 de Fransız dermatoloğu Biett tarafından kronik dermatolojik bir rahatsızlık olarak tanımlanmıştır ve 1851 de Cazanave Lupus eritematozus ismini kullanmıştır. Osler 1890 da hastalığın sistemik özelliklerine dikkat çekmiştir de Hargraves, Lupus Eritematozus LE hücre fenomenini, 1957 de Frio, indirekt immünfloresan yöntemle antinükleer antikor (ANA) varlığını göstermiştir. Daha sonra anti-dna antikorun saptanması hastalığın otoimmün özelliğini kanıtlamış ve diğer gelişmelere katkı sağlamıştır. İmmünoloji ve modern genetik alanında bilgilerin hızla artması ile son 10 yılda sistemik otoimmün hastalıkların prototipi olan SLE patogenezinde ve tedavisinde gelişmeler kaydedilmiştir. Hastalık klinikte ateş, eklemlerde şişlik, ciltte eritemli döküntülerden, böbrek, santral sinir sistemi, akciğer gibi organ ve sistemlerin etkilenmesine kadar çeşitlilik gösterir. Hastaların büyük kısmında halsizlik yorgunluk ateş, kas ağrıları ve kilo kaybı gibi spesifik olmayan sistemik semptomlar yanında, spesifik organ ve sistem semptomları bulunabilir. Hastalık, bazen ateş ile başlayarak infeksiyonu taklid edebilir veya sinsi bir şekilde aylar ve yıllarca ateş, yorgunluk, halsizlik semptomları ile seyredebilir. Klinik seyir hafiften ciddi gidişe kadar değişebilir, tipik olarak değişen sürelerde remisyon ve alevlenmeler görülür. I. Epidemiyoloji SLE sıklığı çalışma yapılan popülasyonun özelliklerine göre (yaş, cins, etnisite) ve çalışma süresi gibi faktörlere bağlı değişiklikler göstermekle birlikte 15-40/ olduğu düşünülmektedir. Hastalığın hafif formları, günümüzde daha erken tanınabildiği için sıklığının giderek arttığı gözlenmektedir. Siyah ırkta, beyaz ırka kıyasla 3-4 katı daha fazladır. Kadın/erkek oranı 9/1 dir. Hastalık kadınlarda, özellikle doğurganlık yıllarında sık görülür. Hastaların %65 inde başlangıç yaşı yaş arasında olup, olguların %20 si 16 yaş altında ve %15 i 55 yaş üstünde tanı almaktadır. Çocukluk yaşlarında kızlar erkek çocuklara oranla üç katı daha fazla hastalanır. Hastalığın başlangıc yaşı sıklıkla arasındadır, 50 yaş ve üstünde başlangıç daha az sıklıkta görülmektedir. II. Etyopatogenez Hastalığın nedeni kesin bilinmemektedir. SLE patogenezinde genetik ve çevresel faktörlerle birlikte hormonların önemli rolü bulunmaktadır. Bu faktörler, immün toleransın kırılmasına neden olarak endojen antijenlere karşı immün cevabın başlamasına katkıda bulunurlar. A. Genetik Faktörler Bazı toplumlarda, ailelerde veya ikizlerde genetik yatkınlığın önemini destekleyen bulgular gözlenmiştir. Tek yumurta ikizlerinde birlikte görülme olasılığı %25, çift yumurta ikizlerinde %5 civarındadır. Aynı ailenin birden fazla bireyinde hastalığın görülme sıklığı %5-12 arasında bulunmuştur. Semptomu olmayan ailenin diğer bireylerinde hipergammaglobulinemi, ANA ve anti-fosfolipid antikor (AFA) bulunabilir. Genom çalışmaları immün cevap ve inflamasyonla ilgili genlerin (HLA-DR, PTPN22, STAT4, IRF5, BLK, OX40L, FcγRIIA, BANK1, IRAK1, TNFAIP3, C2, C4, C1q) önemini ve hastalık patogenezinde immün sistemin tüm komponentlerinin esas olarak etkilendiğini göstermiştir. HLA çalışmalarında DR2 ve DR3 antijenlerinin hastalıkla sık birlikteliği ve A1 B8 DR3 haplotipi taşıyanlar arasında bu hastalığın yaklaşık 10 kat daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Kompleman proteinlerinden C1r, C1s, C1q da kalıtımsal eksiklikler, C2 ve C4 ü kodlayan genlerde anormallikler ile homozigot C4A null alleller SLE için yüksek risk taşırlar. Bu anormallikler sonucu kompleman aktivitesinde azalma, antijen klirensinin ve nötralizasyonunun bozulması hastalığa yatkınlığı artırmaktadır. SLE için risk oluşturabilecek çok sayıda sitokin ve reseptör gen bölgelerinin (TNF-alfa, T hücre reseptör, IL-6, FcγRIIA ve FcγRIIIa gibi) saptanması, SLE gelişiminde çoklu genlerin etkisi olduğunu desteklemektedir. Ancak genetik faktörler hastalık oluşmasında tek başına yeterli değildir, diğer faktörlerin de katkısı önemlidir.

2 169 B. Çevresel Faktörler Başlıca stres, ilaçlar, ultraviyole ışınları ve infeksiyonlar (özellikle EBV infeksiyonu) gibi çevre faktörlerinin hastalığın alt tiplerini tetiklediği iyi bilinmektedir. a. Enfeksiyonlar: Enfeksiyon ajanları, özellikle viruslar ve bazı bakteriler otoimmünite ile ilişkilendirilmiştir. Viral partiküllerin hücre içinde görülmesi, antiviral antikorların yüksek olması, viral RNA ile reaksiyon veren anti RNA antikorlarının varlığı virusların rolünü desteklemektedir. Mikrobiyal antijenlerle otoimmünite gelişmesi arasında olasılıklar: Mikroorganizmalar inflamasyonu başlatarak doku hasarına ve self antijen değişikliğine yol açar. Konakçı değişmiş antijenlere karşı reaktif duruma geçebilir. Mikrobiyal ajanların yapısal proteinleri ile konak antijenleri arasında moleküler benzerlik, immün sistemin hem mikroorganizmaya hemde kendi antijenlerine karşı reaksiyonuna neden olabilir. Th1-Th2 dengesi bozulabilir; Th1 hücreler salgıladıkları sitokinlerle hücre içi patojenlere (virus, mikoplazma ve bakteri gibi) karşı hücresel immün yanıt verir. Th2 hücreler ise hücre dışı patojenlere karşı humoral immün yanıt verir. Sağlıklı immün sistemde bu iki hücre grubu denge içinde çalışırken Th1 hücre tarafı zayıflar ve denge Th2 tarafına kayarsa humoral aktivite artar, böyle bir ortamda otoimmünite gelişmesi kolaylaşabilir. Bazı virüsler ve bakteriler, çevredeki toksinler ve bazı kimyasal maddeler Th-2 hücre aşırı aktivitesine yol açabilir. b. Güneş Işınları (UV): Güneş ışığı hastalığın gelişmesini ve alevlenmesini tetikleyen çevresel bir faktördür. Hastaların yaklaşık %50 si fotosensitivite tanımlar, özellikle nm dalga boyu ultraviyole B sorumlu tutulmaktadır. UV ışığı keratinositlerden IL-I, IL-3, IL-6, TNF-α ve GM-CSF üretimini arttırarak inflamasyonu tetiklemektedir. c. İlaçlar: Procain amide, hydralazin, diphenilhydantoin ve isoniazid gibi bazı ilaçların uzun süre kullanımı ANA yapımına neden olur ve klinik olarak lupusa benzer belirtiler görülebilir, bu durum ilaca bağlı lupus veya lupus benzeri sendrom olarak bilinir. Bu ilaçların ve metabolitlerinin ortak özelliği, reaktif aromatik amin ve hidrazin grubu içermeleridir,ancak etki mekanizmaları iyi bilinmemektedir. C. Hormonlar SLE gelişmesinde kadın cinsiyeti önemli bir risk faktörüdür. Cinsiyet hormonlarından estrojen, antikor üretimini arttırır, testesteron ise azaltır. SLE lu hastalarda ve lupuslu fare modellerinde estrojen ve androjen metabolizmasında anormallikler saptanmıştır. SLE lu kadın ve erkek hastalarda estrojen hidroksilasyonunda artma ve estrojenik uyarıda uzama, B lenfosit hiperaktivitesine ve çeşitli immün regülasyon anormalliklerine yol açabilir. III. Sistemik Lupus Eritematozusda İmmünolojik ve Patolojik Özellikler Etyoloji bilinmemesine rağmen, hücresel ve humoral immünite bozuklukları ve immün regülasyon bozukluğuna ilişkin patolojik bulgular kısmen bilinmektedir. İmmün toleransın kaybı, antijenik yükün artması, aşırı yardımcı T hücre aktivitesi, yetersiz T hücre süpresyonu, T regülatör hücre fonksiyonlarının bozukluğu, T lenfositlerinde sinyal anormallikleri, Th1 immün yanıtın Th2 yönüne kayması ile B hücre aktivitesi, poliklonal B hücre aktivasyonu, nükleer yapılara ve diğerlerine karşı yüksek titrede patolojik otoantikor üretimi, dolaşımda yüksek miktarlarda immünkomplekslerin varlığı ve artmış kompleman tüketimi gibi anormallikler hastalığın temel immünolojik ve patolojik özellikleridir. İmmün sistemin yabancı yada self antijenlere karşı savunmasında apopitotik hücrelerin fagozitik hücrelerce uzaklaştırılması (klirensi) fizyolojik bir olaydır. SLE da apopitotik hücrelerin klirensinin yetersiz olduğu gösterilmiş olup SLE için karakteristik olan ANA un hedefi olan nükleik asitlerin, apopitotik hücrelerin bozulmuş klirensi ile ilişkisi dikkatleri çekmiştir. Ulltraviyolenin tetiklediği ve/veya spontan oluşan apopitozun artması, ölü hücre

3 170 artıklarının dokularda birikimi ve otoantijenlerin bu hücrelerden salınımı ile immün aktivasyonun tetiklendiği görüşü yaygındır. Bu hipoteze göre apopitotik hücre kaynaklı otoantijenlerin makrofajlarca alınmasının artması, T ve B lenfositlere sunumu ile gelişen bir otoimmün süreç, otoimmüniteyi başlatabilmekte ve hastalık gelişiminden sorumlu tutulmaktadır. B ve T hücre ilişkilerinde sitokinler önemli rol oynar. Bu kapsamda İnterferon Regülatuar Faktör 5 in (IRF5) artmış ekspresyonunun genetik bir risk olabileceği, Tip -1 interferon yolunun aşırı aktivasyonu ve B hücresinin IL-6 stimülasyonuna artmış duyarlılığı, sitokin etkilerinin patogenezde rolüne işaret etmektedir. Lupusta B hücreleri tarafından patojenik otoantikorların üretimi endojen antijenlerin varlığı ile sürdürülür. Kromatin içeren immünkompleksler B hücrelerini kuvvetle stimüle ederler. Otoantikor üreten B hücrelerinin hiperaktivasyonunda yardımcı T hücrelerin aşırı ve kontrolsüz katkısı da bulunmaktadır. T hücre sitokinleri B hücre proliferasyonunu stimüle eder ve T hücre yardımı ile yüksek affiniteli IgG tipi otoantikor üretimi gerçekleşir. SLE hastalarında çeşitli self moleküllere veya dokulara karşı 100 ün üstünde otoantikor tanımlanmıştır. Bunlar nükleer ve sitoplazmik proteinlere, yüzey membranına ve fosfolipidlere, kan hücrelerine, endotele, nervöz sistem dokusuna, plazma ve matriks proteinlerine karşı gelişebilir. Lupus semptomları başlamadan yıllar önce otoantikorların var olduğu saptanmıştır. Hastalık, semptomlardan önce otoantikorların pozitif olduğu preklinik faz ile başlar ve sonra hastalık için daha spesifik otoantikorlar gelişir, ancak sadece otoantikor varlığının hastalık gelişimi için yeterli olmadığı, genetik ve çevresel faktörlerin de etkin olduğu bildirilmektedir. Oluşan otoantikorların birkısmı doku hasarına yol açar. Anti-ds-DNA antikorlarının lupus nefriti patogenezinde, Ro ve La antikorlarının fetal kalp hastalığında önemli rolü olduğu gösterilmiştir. Sistemik lupus eritematozusda eritrosit,lökosit,lenfosit trombosit gibi hücrelere karşı gelişen antikorlar (anti-eritrosit, anti-lenfosit, anti-lökosit, anti-trombosit antikorlar) hücre yüzey membranına bağlandığında kompleman aracılığıyla veya antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ile hücre ölümüne ve sitopeniye yol açar. Bu durum klinikte hemolitik anemi,trombositopeniye bağlı hemorajik diyatez ve granülositopeniye bağlı infeksiyon riskine neden olur. İmmün fonksiyon bozukluğu kapsamında immün kompleksler gibi immün reaktanlar artar. İmmün komplekslerin oluşumu ve ortadan kaldırılması, antijen ve antikorun immünolojik ve biyofizik özelliklerine bağlıdır. İmmün komplekslerin dokularda depolanması kompleman aktivasyonunu ve inflamatuar cevabı başlatır. İnflamatuar hücreler, reaktif oksijen molekülleri, proinflamatuar sitokinler ve koagülasyon kaskadının katılımı ile doku hasarı gerçekleşir. Klinik olarak vaskülit/vaskülopati, seröz zarların inflamasyonu (perikardit, plörit), cilt lezyonları ve glomerülonefrit ile sonuçlanır. Otoimmün ve inflamatuar komponentlere ek olarak endotelial hasar ve antifosfolipid antikorlar ile ilişkili trombofilik durum, çeşitli doku ve organlarda fonksiyon bozukluğuna ve hasara yol açar. Vasküler hasarda hızlanmış aterosklerozisin rolü de bilinmektedir. Patoloji SLE nin temel patolojik özelliği inflamasyon ve vasküler patoloji; immün kompleks depolanması ve vaskülit/ vaskülopati ile ortaya çıkar. SLE da pek çok patolojik bulgu varlığına rağmen tanıya katkıları aynı ölçüde değildir. SLE tanısını kuvvetle düşündüren bir bulgu, hematoksilen cisimciklerin varlığıdır. Bunlar bütün organlarda değişik büyüklüklerde, hematoksilen eosin boya ile oval kırmızımsı-mor homojen materyal olarak görülür ve dejenere olmuş kromatin agregatlarına benzerler. İçeriğinde DNA ve immünglobulin bulunur. Hematoksilen cisimcikler, parçalanmış nükleus artıklarıyla nükleus proteinlerine karşı antikor ilişkisini yansıtır ve polimorf nüveli lökositlerce fagozite edilmeleri karakteristik LE (lupus eritematozus) hücresini oluşturur. En çarpıcı patoloji fibrinoid nekrozdur, özellikle arter, arteriol ve kapillerleri etkiler. Daha az spesifik olan diğer bulgu onion skin (soğan zarı), dalağın lenf follikülündeki santral arterlerin konsantrik bağ dokusu ile sarılmış görünümüdür. Benzer lezyonlar trombotik trombositopenik purpurada da görülebilir. SLE için karakteristik olan, ancak nadir görülen Libman Sacks endokarditinde, küçük frajil vejetasyonlar kalp kapakları üzerinde ve kanın çıkış yönünde çok sayıda bulunurlar, mitral kapakta sık yerleşirler. Küçük verrüler mikroskopik olarak mononükleer hücreleri, nekrotik hücre artıklarını ve trombüsleri içerir.

4 171 A. Cilt Lezyonlarında Patolojik Bulgular Dermal-epidermal birleşme bölgesinde ödem, vakuolizasyon, fibrinoid nekroz, damar ve follikül çevresinde mononükleer hücre infiltrasyonu bulunabilir, kronik lezyonlarda hiperkeratoz folliküler tıkaçlar ve cilt eklerinde atrofi bulunur. Direkt immünfloresan yöntem ile gösterilebilen immünglobulin (IgG,IgM ve IgA ) ve komplemanın (C3) dermal-epidermal birleşme yerinde depolanmaları, immün komplekslerin dokuda varlığını gösterir, cilt lezyonu olmayan bölgelerde de görülebilen bu karakteristik bulgu lupus band testi olarak adlandırılır, tanıda yardımcıdır, ancak romatoid artrit, sistemik sklerozis gibi diğer bağ dokusu hastalıklarında da bulunabilir. B. Damarlarda Patolojik Bulgular Büyük damarların vasküliti nadirdir, hastaların çoğunda küçük arter ve arteriollerde vaskülit bulguları vardır, damar duvarında ve çevresinde daha çok mononükleer hücre infiltrasyonu ve immün kompleks depolanmaları bulunur. Okluziv vaskülopati, antifosfolipid antikor varlığında sık görülür. C. Böbrekte Patolojik Bulgular Hastaların çoğunda böbrek biyopsisinde değişiklikler bulunur. Isık mikroskopisinde hematoksilen eozin boyanmada lupus için klasik bir bulgu olan wire loop görünümü, bazı glomerül kapiller kıvrımlarının bazal membranında eozinofilik kalınlaşmayı gösterir. Hafif derecede böbrek patolojisinde mezangial matriks kalınlaşmasıyla birlikte mezangial hücre artışı veya glomerül kapiller hücrelerinin segmental (fokal) proliferasyonu görülür. Diffüz proliferatif glomerülonefritte hemen tüm glomerüller hastalığa katılmıştır, kapillerlerin içine ve dışına doğru hücre proliferasyonu vardır, dışa doğru proliferasyon bowman kapsül boşluğunu doldurur, kresent (hilal görünümü) formasyonuna neden olur. Bowman kapsül kalınlaşması fibröz kresent oluşumuna götürür. İmmünfloresan ve elektron mikroskobik incelemelerde böbrekte immün depolanmalar gösterilir. Lupus nefritinde glomerül dışında interstisyel inflamatuar infiltratlar, vaskülit ve tübüler lezyonlar bulunabilir. Patolojik incelemelerde glomerüler ve tubulo-interstisyel hastalığın aktivite ve kronisite indekslerinin belirlenmesi prognoz açısından önemlidir. Aktivite göstergelerinin çoğu, geri dönüşlü lezyonlardır. Bunlar; glomerüllerde proliferasyon, fibrinoid nekroz, nükleus parçaları, hiyalen trombüs, epitelyal kresent, lökosit eksudasyonu, tübulüslerde ve interstisyumda mononükleer hücre infiltrasyonudur. Kronisiteyi belirleyen geri dönüşlü olmayan kronik lezyonlar; glomerüler skleroz, fibröz kresent, interstisyel fibrozis ve tübüler atrofidir. Lupus nefritinin ışık, immünfloresan ve elektron mikroskopik bulgularına göre Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırması Tablo 1 de; Uluslararası Nefroloji Birliği/Renal Patoloji Birliği (ISN/RPS) 2003 Lupus Nefriti sınflandırması Tablo 2 de gösterilmiştir. Tablo 1. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Lupus nefriti sınıflaması I. Normal veya minimal değişiklikler (%1-5) II. Mezangial glomerülonefrit (%20) III.Fokal proliferatif glomerülonefrit(%25) IV. Diffüz proliferatif glomerülonefrit (%37) V. Membranöz glomerülonefrit (%13)

5 172 Tablo 2. Uluslararası Nefroloji Birliği/Renal Patoloji Birliği (ISN/RPS) 2003 Lupus Nefriti sınflandırması Sınıf I Minimal mezangiyal lupus nefriti Sınıf II Mezangiyal proliferatif lupus nefriti Sınıf III Fokal Lupus nefriti Sınf III(Aktif) Sınıf III(Aktif/Kronik) Sınıf III (Kronik) Sınıf IV Diffüz lupus nefriti Diffüz segmental (IV-Segmental) Diffüz global (IV-Global) Sınıf IV-Segmental veya Global (Aktif) Sınıf IV -Segmental veya Global (Aktif /Kronik) Sınıf IV-Segmental veya Global ( Kronik) Sınıf V Membranöz lupus nefriti Sınıf VI İleri sklerotik lupus nefriti ISN/RPS klasifikasyon kriterleri glomerül, tubulo-interstisiyel alan ve damarlara ait kalitatif ve kantitatif morfolojik bulgulara dikkat çekmekte, global tutulumu segmental hastalıktan ayırt etmeyi sağlamaktadır. Altı histolojik sınıf içermektedir (RPS/ISN sınıf I-VI). Her bir sınıf farklı klinik seyir ve prognoz ile ilişkilidir. D. Diğer Patolojik Bulgular Perikardit otopsi serilerinde sık görülür, morfolojik olarak fibrinöz eksuda, mikroskopik muayenede ödem, damar çevresinde hücre infiltrasyonu, fibrinoid nekroz ve immün depolanmalar bulunur. Klinik olarak myokardın ciddi hastalığı nadirdir, küçük arterlerde fokal fibrinoid değişiklik ve damarlara yakın bölgelerde, septada fibrinoid depolanmalarla birlikte hafif myokardit görülür. Erken yaşta koroner arter hastalığı ve miyokart infarktüsü gelişebilir. Bu klinik tabloda kortikosteroidlerin ve hipertansiyonun hızlandırıcı rolü bilinmektedır. Akciğerde tekrarlayan plörezi ve adezyonlar restriktif akciğer hastalığına yol açabilir. İnterstisyel pnömoni görülebilir. Serebral lupusun nöropatolojisinde vaskülit, mikro infarktlar ve hemorajilerle birlikte küçük damarlarda destrüktif ve proliferatif değişiklikler görülür. Korioid pleksusda immünkompleksler bulunabilir. IV. Klinik Bulgular Sistemik lupus eritematozus aktivasyon ve remisyonlarla seyreden kronik bir hastalık olup, başlangıcı ve seyri hastadan hastaya farklılık gösterir. Progresif ve hızlı bir gidiş az sayıda hastada görülür. Tipik hastalık tablosu hastaların az bir kısmında bulunur ve tanıyı kolaylaştırır. Hafif genel (konstitüsyonel) semptomlarla başvuran hastalarda tanıda gecikme olabilir. Klinik olarak genç yaş, alopesi, serozit, diskoid lupus varlığı SLE u hatırlatan işaretler arasındadır.

6 Genel Semptomlar Halsizlik, yorgunluk, ateş ve kilo kaybı gibi spesifik olmayan genel yakınmalar, hastalığın başlangıcında ve aktivasyon dönemlerinde belirgindir, beraberinde cilt, eklem veya diğer hastalık bulgularının varlığı tanıyı kolaylaştırır. Hastaların yaklaşık %80 inde ateş vardır, genellikle hastalık aktivasyonunun habercisidir ve uygun tedavi verilinceye kadar devam eder. Ateş semptomunu SLE ile ilişkilendirmeden önce infeksiyon nedenler ekarte edilmelidir. Halsizlik hastaların %90 ında, iştahsızlık ve kilo kaybı %60 ında bulunur. Kronik halsizlik ve düşük dereceli ateş, lupus alevlenmesinde sıklıkla ortaya çıkan iki bulgudur. 2. Kas-İskelet Sistemi Bulguları Eklem bulguları genellikle poliartiküler, simetrik, zaman zaman ortaya çıkan yumuşak doku şişliği ile birlikte artralji şeklindedir ve hastaların yaklaşık %90 ında ilk semptomdur. Poliartrit daha az sıklıkta görülür, tipik olarak proksimal interfalangiyal ve metakarpofalangiyal eklemler, el bileği, dirsek ve ayak bileklerini etkiler, çoğu zaman simetriktir. Kısa süreli sabah katılığı hastaların %50 inde bulunur. Romatoid artrite benzer eklem özellikleri nedeniyle, hastalığın erken döneminde tanıda güçlük olabilir. Eklemdeki inflamatuar bulgular bazan gezici olabilir veya devamlılık gösterir, yada kronikleşebilir. SLE artritinde eroziv değişiklikler genellikle bulunmaz. Sinovyal sıvı hafif derecede inflamasyonu gösterir. Proksimal interfalangial eklem çevresindeki tendonların etkilenmesi ile parmaklarda ulnar deviyasyon, subluksasyon veya kontraktürler gelişebilir, başlangıçta geriye dönüşlüdür, daha sonra kalıcı değişiklikler gelişir. Bu deformiteler izole fleksiyon kontraktüründen, iki veya daha fazla parmağı tutan eroziv olmayan Jaccoud Deformitesi ne kadar değişik şekillerde görülür. Tenosinovit hastaların %10 unda bulunur, travma veya uzun süre kortikosteroid kullanımı tendon rüptürüne neden olabilir. Radyolojik bulgular genellikle hafif derecededir, eklem çevresinde veya diffüz olarak osteoporoz, yumuşak doku şişliği ve subluksasyonlara bağlı deformiteler olabilir, ancak erozyon yoktur. İmmünsüpresif tedavi alan hastalarda nadiren septik artrit gelişebilir, sinoviyal sıvı incelemesi ve kültür sonuçları ile doğrulanır. Hastalığa veya tedaviye bağlı olarak, daha çok kortikosteroid kullananlarda eklem ağrısı ile kendini gösteren aseptik kemik nekrozu ençok kalça, omuz ve diz eklemlerini tutar (bkz Osteonekroz). Miyalji hastalığın başlangıcında hastaların 1/3 ünde bulunur ve ağrılı ekleme yakın kaslar etkilenir. Hastaların bir kısmında kas hassasiyeti vardır. Kas güçsüzlüğü ve kas atrofileri de bulunabilir. Nadiren kronik miyozit ve fibrozit gelişebilir. Kortikosteroid veya anti-malaryal tedaviye bağlı miyopatiler de görülür. 3. Cilt Lezyonları Eklem semptomlarından sonra en sık cilt bulguları (%85) görülür. Histolojik olarak lupusa spesifik ve spesifik olmayan lezyonlar bulunur. Spesifik olanlar; a. Akut, b. Subakut ve c. Kronik olarak sınıflandırılır. A. Spesifik Cilt Lezyonları a. Akut Cilt Lezyonları: En karakteristik akut cilt lezyonu malar raş olup yüzde, burun sırtında ve yanaklar üzerinde lokalize hafif bir pembelikten belirgin kırmızılığa kadar değişen eritemdir, yerleşim şekline göre kelebeğe benzetilen bu görünüm, kelebek raş olarak da bilinir. Genellikle akut olarak gelişir, hafif ödemli ve kaşıntılı olabilir, nazolabiyal kıvrımlar normal deri rengindedir, hastalığın başlangıcında hastaların yaklaşık %50 sinde görülür ve hastalığın tanısını

7 174 kolaylaştırır (Resim 1), günlerce ve aylarca devam eder, genellikle skar ve pigmentasyon bırakmadan geçer, güneş ışınlarına maruziyet ile artma gösterir. Bu lezyonlar ışık mikroskobunda spesifik bulgular göstermez, ancak immünfloresan yöntemle dermal-epidermal birleşme bölgesinde (DEJ) immünoglobulin ve kompleman depolanmaları gösterir. Lezyonsuz cilt bölgesinde de immün depolanma gösterilebilir ve tanıda yararlıdır. Vücudun çeşitli bölgelerinde, gövdede, el-ayak parmak uçlarında, bazan avuç içlerinde veya cildin mekanik travmalara maruz kalan diğer kısımlarında eritemler, telenjektaziler ve tırnak çevresinde (periungual) inflamasyon bulguları görülebilir (Resim 2 ve 3). Ayrıca lokalize veya yaygın makulopapüler, ilaç erüpsiyonuna benzeyen hafif derecede kaşıntılı eritemli lezyonlar gelişebilir. Hastalığın inaktif dönemlerinde eritemler iz bırakmadan kaybolmaya meyillidirler, bazı olgularda eritem kaybolunca yerinde esmer bir pigmentasyon kalabilir. SLE de büllöz lezyonlar nadirdir. Güneş duyarlılığı (fotosensitivite) hastaların %50-60 ında saptanır, güneş ışınları ile cilt lezyonlarında artış yanında sistemik bulgularda da artış görülebilir. Hastaların güneşten korunması gereklidir. Resim 1. Malar eritem (Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı arşivinden) Resim 2. El parmak uçlarında ve avuçlarda eritemli lezyonlar ve telenjektaziler (Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı arşivinden) Resim 3. El parmak uçları tırnak çevresinde periungual inflamasyon (Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı arşivinden)

8 175 b. Subakut Kutanöz Lupus Subakut kutanöz lupus, genellikle omuzlarda, boyunda ve göğüs üst bölgesinde ve sırtta simetrik yerleşimli, yüzeyel, skarlaşma göstermeyen, güneşe duyarlı eritematöz, karakteristik olarak anüler lezyonlardır (Resim 4). Lezyonlar alevlenme ve iyileşmelerle seyreder. Anti-Ro (SS-A) antikor sıklıkla pozitifdir. Subakut kutanöz lupus lezyonları ile HLA-DR3 antijen arasında ilişki saptanmıştır. Resim 4. Subakut kutanöz lupusta sırt bölgesinde anüler lezyonlar (Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı arşivinden) c. Kronik Lezyonlar Diskoid lezyonlar, SLE klinik tablosunda kronik bir cilt bulgusu olarak bulunabildiği gibi (%10-15), SLE bulguları olmaksızın tek başına cilt lezyonu olarak da gelişebilir. Diskoid lezyon baş-boyun bölgesinde, yüzde sıklıkla zigomatik çıkıntılar üstünde, saçlı deride ve dış kulakta tek veya birden fazla lezyon şeklinde görülebildiği gibi, gövdenin üst kısmında ve ekstremitelerde de yaygın olarak bulunabilir. Lezyon oldukça iyi sınırlanmış, ciltten kabarık, morumsu, eritematöz maküller veya plaklar şeklinde başlar, akut safhada ödemlidir. Lezyon geliştikçe üzeri cilde yapışık skuamla örtülüdür, genellikle pigment kaybı ile birlikte santral atrofi bırakarak iyileşir ve saçlı deride ve sakal bölgesindeki lezyonlar kalıcı alopesiye yol açar (Resim 5 ve 6). Resim 5. Saçlı deride hafif eritemli, skuamlı diskoid lupus lezyonu (Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı arşivinden) Resim 6. Saçlı deride diskoid lupus lezyon skarı (Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı arşivinden)

9 176 B. Spesifik Olmayan Lezyonlar Başlıcaları pannikülit ve vasküler lezyonlardır. SLE de nadir görülen pannikülit tekrarlayıcı nodüler non-süpüratif pannikülit veya lupus profundus şeklinde olup derin lokalizasyonlu, değişik büyüklükte, sınırları belirgin, sert kıvamlı bazan hassas subkütan nodüllerdir. Bazen yüzeyinde cilt değişikliği görülebilir. Genellikle ekstremitelerde veya kalçada yerleşir. Diğer cilt bulguları arasında telenjiektazi, Raynoud fenomeni, tırnak çevresinde (periungual) ödem, kızarıklık ile vaskülite bağlı livedo retikülaris, palpabl purpura, ürtiker, uçlarda hemoraji, ülser ve gangren gibi vaskülitik cilt lezyonları görülebilir (Resim 7). Alopesi, lupusda sık görülen bir bulgudur, diffüz veya yama tarzında görülür. Hastalığın alevlenmelerinde saç kaybı artar, hastalık aktivitesi kontrol altına alındığında saç yeniden büyüme gösterir. Skar bırakan diskoid lezyon bölgelerinde alopesi kalıcı bir bulgudur. SLE tedavisinde kullanılan sitotoksik ilaçlar geçici alopesiye yol açar. Mukozal ülserler sıklıkla ağızda daha az vajende ve nadiren septum nazide bulunur, vaskülite bağlı geliştiği bildirilmiştir. Oral ülserler sert ve yumuşak damakta değişik büyüklükte görülür, derinleşebilir, nadiren septum perforasyonu gelişir. Ülserler genellikle semptom vermez, muayene sırasında bulunur. 4. Serozite Resim 7. El parmaklarında ve uçlarda eritem ve ülserler (Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı arşivinden) Lupusda seröz membranlardan plevra, perikard, seyrek olarak da periton inflamatuar bulgular gösterir. Plevra tutulumu hastaların %30-60 ında bulunur, otopsi bulgularına göre bu oran daha yüksektir. Hastanın nefes almakla, öksürmekle artan plöritik tipte sırt, göğüs ve yan ağrısı vardır, plevra sürtünme sesi seyrek duyulur. Plöritik ağrı semptomuna rağmen, radyografik bulgu bulunmayabilir. Daha az sıklıkta görülen plevral sıvı varlığı hastalığın alevlenmesini yansıtabilir. Plevrada sıvı miktarı azdır, sıklıkla bilateraldir, nadiren büyük miktarlara ulaşır. Tedaviye başlamadan önce mutlaka infeksiyöz nedenler ekarte edilmelidir. Plevra sıvısı sıklıkla eksuda niteliğindedir (protein miktarı >3g/100mL), glukoz seviyesi romatoid artritte beklenen düşük değerin, tersine normal düzeylerde bulunur, lökositler orta derecede artmıştır, akut dönemde polimorf nüveli lökositler fazladır, daha sonra lenfositler görülür. Plevra sıvısı immünkompleksleri, lupus hücresi ve düşük kompleman düzeylerini içermektedir. Perikardit, plöreziden daha az sıklıkta ortaya çıkar (%20-30), otopsi çalışmalarında %60 olarak bildirilmiştir. Tanı göğüs ağrısı ve perikardiyal frotman bulgusu ile mümkündür, ancak asemptomatik veya sessiz olgular da görülebilir. Perikardit elektrokardiyografik ve ekokardiyografik bulgular gösterebilir. Klinik bulgu olmadan ekokardiyografide perikardiyal sıvı saptanabilir. Adeziv kronik perikardit ve kalp tamponadına neden olacak kadar sıvı birikimi çok nadirdir. Lupus perikarditli her hastada rutin olarak perikardiyosentez yapılması gerekmez. Ancak infeksiyon şüphesi varsa, uygun örnek alınarak kültüre gönderilir. Perikard sıvısında kompleman düzeyi düşük değerlerdedir, lupus hücresi ve antinükleer antikor pozitif bulunur. SLE da periton inflamasyonu klinikte sık görülmez, akut seyirli bulantı, kusma, yaygın karın ağrısı olan hastalarda düşünülebilir. Asit, peritonitli olguların %11 inde bildirilmiştir.

10 Pulmoner Bulgular Plevral bulgular dışında pulmoner parankim değişiklikleri hastaların %10-20 inde saptanmıştır. Hastalarda interstisiyel pnömöni, pulmoner vaskülit (emboli,hemoraji), interstisyel fibrozis ve fibrozise sekonder pulmoner hipertansiyon görülebilir. Lupusta interstisiyel pnömöni, akut veya kronik olarak gelişir. Akut form ateş, dispne, öksürük nadiren hemoptizi ile bakteriyel pnömöniye benzer, ancak mikroorganizma saptanmaz. Radyografide tek veya bilateral infiltratlar ve lineer atelektazik görünüm bulunur. Çoğu zaman plevral sıvı da vardır. Mortalitesi yüksek olan bir durumdur.yüksek doz kortikosteroid ile tedavi edilmeli, immünsüpresif (siklofosfamid veya azathioprin) eklenebilir. Kronik lupus pnömönisi, diffüz interstisyel akciğer hastalığıdır. Kuru öksürük, efor dispnesi semptomları ile akciğer kaidelerinde raller bulunur. Pulmoner interstisyel fibrozise sekonder olarak pulmoner hipertansiyon gelişebilir. Lupus ile birlikte sekonder Sjögren sendromlu hastalarda interstisyel akciğer hastalığı araştırılmalıdır. Pulmoner hemoraji çok düşük orandadır, ancak mortalite riski yüksektir. Akut başlayan ateş, dispne, öksürük ve hemoptizi semptomları ile birlikte kısa sürede arteriyel hipoksi, akut respiratuar distres sendromuna neden olabilir. Alveolar hemoraji, ödem gibi spesifik olmayan pulmoner lezyonlar bazen araya giren infeksiyonlar, konjestif kalp yetmezliği ve renal yetmezlik gibi nedenlere sekonder gelişebilir. Ateş olmadan ani gelişen nefes darlığı ve hemoptizi varlığında pulmoner emboli araştırılmalıdır. Bu hastalarda anti-fosfolipid antikorlar pozitif olabilir. Pulmoner hipertansiyon pulmoner vaskülit, tekrarlayan tromboemboliler, interstisyel fibrozis gibi nedenlerle gelişir, nadir görülür, prognozu kötüdür. Büzüşen akciğer sendromu hastaların diyafram hareketlerinin bozulması ve solunum kaslarının zayıflığından kaynaklanan nadir bir durumdur. Nefes darlığı semptomu vardır. Parankim patolojisi bulunmaz. 6. Kardiyo-vasküler Bulgular Sistemik lupus eritematozusta kalbin her üç tabakası da çeşitli derecelerde hastalığa katılır. Perikardit yukarda anlatıldı. Gerçek miyokard tutulumu perikarditten daha az sıklıktadır. Miyokardit (%5-10) ekseri ateş, iletim bozuklukları ve kreatin kinaz yüksekliği ile kendini gösterir. Açıklanamayan takikardi, dispne miyokarditi düşündürmelidir, daha nadir olan ağır miyokarditte galo ritmi, ağır kalp yetmezliği bulguları ve aritmiler (PR uzaması, fibrilasyon veya flatter) görülebilir. İletim bozuklukları miyokardit dışında, hipertansif kardiyomiyopati, ağır nefrit, antimalaryal ilaç kullanımı veya lupus aktivasyonu ile birlikte olabilir. Miyokard infarktüsü ve koroner arterit nadir görülür. Hipertansiyon ve kortikosteroid tedavi koroner aterosklerozu hızlandırabilir. Endokardit klinik olarak çoğunlukla sessiz olmasına rağmen, otopsi çalışmalarında %30 oranında saptanmıştır. Libman Sacks endokarditi SLE nin iyi bilinen bir bulgusudur. Klinik olarak önemli lezyonlar nadiren gelişir. Verrüköz lezyonlar, 3-4 mm genişlikte ve kalbin her bölgesine yerleşir, kalbin sol tarafında daha sıktır. Trans özafagiyal ultrasonografi verrülerin gösterilmesinde yardımcı olabilir. Lezyonların iyileşme döneminde kapaklarda fonksiyon bozukluğu gelişebilir. Lupusda valvüler kalp hastalığı genellikle mitral kapaktadır, mitral valv prolapsusuna da rastlanabilir.valvülopatiler antifosfolipid antikorlar ile birlikte bulunabilir. Vaskülitik bulgular SLE de sık bulunur, genellikle küçük damar vasküliti olarak cilt lezyonları, dijital ülser ve gangren oluşumu ile kendini gösterir. Koroner veya mezanterik vaskülit geliştiğinde hayatı tehdit eder. Hastaların %10 nunda daha çok alt ekstremitelerde, nadiren renal venlerde ve vena cava inferiorda tromboz gelişebilir. 7. Böbrek Bulguları Hastaların >%70 i, hastalıklarının bir döneminde böbrek hastalığına sahiptirler. İmmünfloresan veya elektron mikroskobik incelemelerin sağladığı ilave bilgilerle hastaların hemen hepsinde farklı derecelerde böbreğin hastalığa katıldığını saptamak mümkündür. Hastalarda akut nefrit atakları, değişik derecelerde kronik böbrek hastalığı, nefrotik sendrom veya kronik böbrek yetmezliği bulguları bulunabilir. Bir kısım hastanın klinik olarak böbrek hastalığına ait herhangi bir işareti bulunmaz.

11 178 Lupusa bağlı böbrek tutulumunu değerlendirmede; ödem, hipertansiyon, idrar miktarı, idrarda renk değişikliği önemlidir. Üriner taş, enfeksiyon ve diğer nedenler dışlandıktan sonra mikroskobik olarak büyük büyütmede >5 ya da daha fazla eritrosit, hematüri varlığına işaret eder. Hastaların %35-90 ında idrar sedimenti anormaldir. Mikroskobik hematüri veya piyüri ve silendirler (eritrosit, tübüler, granüler) veya proteinüri bulunur. SLE sınıflama kriterlerine (ACR) göre 24 saatlik idrarda proteinüri miktarı > 500 mg olmalıdır. Böbrek tutulumu laboratuvar olarak tam idrar analizi ve 24 saatlik idrar iincelemeleri, elektrolitler (sodyum, potasyum kalsiyum, magnezyum, fosfat gibi), serum albumin, kolesterol, kreatinin ve kompleman düzeyleri, ile değerlendirilmelidir. Böbrek biyopsisi SLE tanısı için gerekli değildir, ancak renal aktiviteyi değerlendirmek, prognozu belirlemek ve tedaviye yön vermek için biyopsinin altın standart olduğu görüşü hakimdir. Kontrendike bir durum yoksa aktif idrar sedimenti olan çoğu hastaya böbrek biyopsisi yapılabilir. Sitotoksik tedavi başlamadan önce veya proteinüri > mg/gün olan hastalarda da böbrek biyopsisi düşünülebilir. Biyopsi böbrek hastalığını daha kesin tanımlar, inflamasyon (aktivite) ve kronikleşme (kronisite) hakkında bilgi verir. Lupus nefritinde aktivite bulguları; glomerüler lökosit infiltrasyonu, hücresel kresentler, interstisyumda mononükleer hücre infiltrasyonu, fibrinoid nekroz, hyalen trombüslerdir. Kronisite bulguları ise glomerüler skleroz, fibröz kresentler, tubuler atrofi, interstisyel fibrözisdir. Aktivite bulguları tedavi ile geriye dönebilir, kronisite bulguları ise geriye dönüşümsüzdür. Yaygın kronisite bulguları olan hastada immünsüpresif tedavinin bir yararı beklenemez. Dünya Sağlık örgütünün lupus nefriti sınıflandırması (Tablo 1 de), Nefroloji Birliği ve Renal Patoloji Birliği tarafından yapılan sınıflandırma (Tablo 2 de) gösterilmiştir (Bkz patoloji bölümüne). Histopatolojik Özelliklerle Birlikte Olan Klinik Bulgular: Mezangial değişiklikler gösteren patoloji genellikle klinik bulgu vermez, bazen hafif proteinüri veya hematuri, lökositüri gibi idrar sediment anormalliği gösterir. Nadiren progresyon gösterip, diğer lupus nefrit tiplerine dönüşebilir. Fokal glomerülonefritli hastalarda klinik olarak hipertansiyon ve böbrek yetmezliği gelişebilir. Hematuri, lökositüri ve proteinüri vardır. Diffüz proliferatif glomerülonefrit orta derecede veya nefrotik düzeyde proteinüri, hematuri, hipertansiyon, ödem ve renal fonksiyon bozukluğu ile birlikte olup serum C3 ve C4 düzeyleri düşük, anti ds-dna antikoru yüksek ve prognozu kötüdür. Membranöz glomerülonefrit, hafiften nefrotik düzeye kadar değişen proteinüri yanında hematuri ve lökositüri bulunabilir. Membranöz glomerülonefritli hastalar nefrotik sendrom ile karakterizedir, nadiren diffüz proliferatif glomerülonefrite dönüşür ve kronik renal yetmezliğe gidebilir. Sklerozan glomerülonefrit, fokal ve global glomerüler skleroz, fibröz kresent ve vasküler skleroz sonucu ağır renal yetmezlik tablosu gösterir. Erken tedavi böbrek yetmezliğine gidişi ve mortaliteyi azaltır. Böbrek yetmezliği gelişmişse hastalar değerlendirilerek kronik diyaliz programına alınır. Üremik hastaların ve diyaliz tedavisinde olanların hastalık aktivitesinde sıklıkla gerileme gözlenir. Diyaliz tedavisinde olan hastalara uygun koşullar sağlandığında böbrek nakli yapılabilir, ancak böbrek dışı hastalık aktivitesinin kontrol altına alınmış olması tercih edilir. Nakil sonrası böbrekte lupus aktivasyon olasılığı düşük sıklıkta vardır. Nöropsikiyatrik bulgular Sistemik lupus eritematozuslu hastalarda nöropsikiyatrik semptomlar, santral ve periferik sinir sistemini kapsar. Subklinik durumlardan hayatı tehdit eden ciddi nörolojik, nöropsikiyatrik belirtilere kadar geniş bir çeşitlilik gösterir. Santral sinir sistemi bulguları çok değişkendir. Baş ağrısı (bazen migren tipi), fokal veya yaygın konvülziv nöbetler

12 179 (%15-20), psikoz, depresyon ve değişken seyir gösteren nörokognitif fonksiyon (konsantrasyon güçlüğü, öğrenme zorluğu, hafıza bozukluğu gibi) anormallikleri görülebilir. Bu belirtiler hakkında özet bilgiler aşağıda verilmiştir. Baş ağrısı: Baş ağrısından yakınan lupus hastasında ateş veya birlikte infeksiyon, immünsupresif tedavi, antifosfolipid antikor pozitifliği, antikoagülan tedavi, fokal nörolojik işaretler, mental durum değişikliği, menenjizim ve yüksek SLE aktivitesi gibi yüksek risk belirtileri varsa, aseptik /septik menenjit, sinus venöz tromboz (Antifosfolipid antikor pozitif hastalarda), serebral ve subaraknoid hemoraji dışlanmalıdır. Serebrovasküler hastalık: Serebral tromboembolik olaylar iskemik inme ve/veya geçici iskemik atak yada parezilerle ortaya çıkabilir. Serebral hemoraji; antifosfolipid antikorlar, trombositopeni ve anevrizmaların varlığında gelişebilir. Serebral vaskülit ise nadirdir. Serebral diffüz vaskülitte yüksek ateş, baş ağrısı ve konfüzyon görülür. Menenjizm bulguları, konvülziyonlar ve psikoz eklenebilir, tedavi edilmezse fatal olabilir. Bu tabloda steroid psikozu ve menenjiyal enfeksiyonlar dışlanmalıdır. Serebrovasküler hastalık için riskler; sıklıkla yüksek hastalık aktivitesi veya ciddi hasar, süreklilik gösteren orta-yüksek titrelerde antifosfolipid antikor varlığı, kalp kapak hastalığı ve ileri yaştır. Kognitif fonksiyon bozukluğu: Çoğu SLE hastasında (%50) hafif-orta derecededir ve dalgalı bir seyir gösterir. Düşünme ve anlatımda güçlük, konfüzyon hissi, yorgunluk, hafıza bozukluğu ile kendini gösterir. Ciddi kognitif bozukluk hastaların %3-5 inde görülür. Akut konfüzyonda dikkat azlığı ile şuur bulanıklığında dalgalanmalar gözlenir. Organik beyin sendromunda hafıza, algılama ve uyum bozuklukları, hesap yapamama ve deliryum görülebilir. Nöbetler çoğu tek izole olaylardır, tekrarlayan nöbetler (epilepsi) az sıklıktadır. Kore SLE da ensık görülen hareket bozukluğu olup irregüler, istemsiz hareketlerdir. Hastalığın seyrinde erken olarak ortaya çıkabilir. Kraniyal nöropatiler; görme bozuklukları veya kaybı, papil ödemi, nistagmus veya pitoz bulguları ile ortaya çıkabilir. Retinopati vaskülite sekonder olarak gelişir. Göz dibi muayenesinde eksudalar cytoid bodies, hemorajiler ve optik nörit saptanabilir. Periferik nöropatiler (motor,sensoriyal veya miks) hastaların %10 unda görülür. Polinöropati (%2-3) ve daha az mononöropati (tek, multipleks), akut inflamatuar demyelinizan poliradikülonöropati olarak gelişebilir. Hastalarda ağrı, duyu bozukluğu, kas zayıflığı ve atrofi bulunur. Depresyon ve psikoz gelişebilir. Reaktif depresyon hastaların %20-40 ında bulunur. Psikoz daha az sıklıktadır. Nöropsikiyatrik belirtilerin <%40 ı lupusla ilişkilidir, diğer kısmı hastalığın yada tedavinin komplikasyonları sonucu gelişebilir yada infeksiyona, metabolik anormalliklere, elektrolit değişikliklerine ve ilaç yan etkilerine olabilir. İlaç yan etkilerinin santral sinir sistemi bulgularından sorumlu olacağı hatırlanmalıdır; örneğin indometasin e bağlı baş ağrısı, ibobrufen altında aseptik menenjite benzer tablo, antimalaryal tedavi sırasında hiperirritabilite, kortikosteroide bağlı psikoz, öfori, affektivite değişikliği, immünsüpresif tedaviye bağlı serebral infeksiyon gibi. Prednizon 1mg/kg/gün alan hastaların yaklaşık %10 unda kortikosteroide bağlı psikiyatrik hastalık gelişebilir. Psikozdan ziyade sıklıkla duygu-durum bozukluğu vardır. Psikoz, steroid kullanımına bağlı ise ilaç kesildiğinde düzelme beklenir. SLE aktivitesi veya organ hasarı olan, önceden nöropsikiyatrik bulguları olan ve de antifosfolipid antikor pozitifliği bulunan hastalar nöropsikiyatrik tutulum için risk altındadır. Herhangi bir sebep olmaksızın yeni başlamış nörolojik ve psikiyatrik semptomları olan SLE hastalarında ve sürekli orta-yüksek antifosfolipid antikor pozitifliği olanlarda nöropsikiyatrik tutulumdan şüphe edilmelidir. Nöropsikiyatrik lupus belirtilerinde çeşitli patolojik mekanizmalar sorumlu tutulmaktadır. Bunlar arasında antikor aracılı (antifosfolipid antikor ve anti-ribozomal-p antikor ) vasküler

13 180 veya nöronal hasar, inflamatuar medyatörlerin intratekal üretimi ve hızlanmış ateroskleroz bulunur. SLE un klinik ve immunopatojenik yönünün anlaşılmasında önemli ilerlemelere rağmen nöropsikiyatrik lupus için diyagnostik ve terapötik güçlükler devam etmektedir. Santral sinir sistemi semptomları olan hastada beyin omurilik sıvısında (BOS) hücre, protein ve IgG artışı; serumda anti-nöronal antikor pozitifliği; manyetik rezonans görüntülemede anormallikler lupusun serebral tutulumuna işaret edebilir. Epileptik nöbetleri olan hastada BOS daki pozitif immunolojik testlerle birlikte EEG patolojiktir. 9. Gastrointestinal Sistem Bulguları Lupus hastalarında spesifik olmayan gastrointestinal semptomlar görülür. İştahsızlık, bulantı, kusma ve abdominal ağrı, periton inflamasyonuna (aseptik peritonit), barsağın vasküler hastalığına (mezanterik vaskülit) veya ilaç tedavilerine (NSAIİ ve kortikosteroid) bağlı gelişebilir. Mezanter vaskülit intestinal iskemi-infarktüs veya perforasyona kadar ilerliyebilir. Özafagusun hastalığa katılımı özafajit, özafagus ülserasyonu veya özafagus motilite bozukluğu şeklindedir. Pankreatit ve kronik hepatit nadirdir. 10. Hematopoetik ve Lenforetiküler Sistem Bulguları Aktif dönemde hematolojik anormallikler hemen daima vardır.anemi en sık bulgudur ve hastalık aktivasyonu ile belirginleşir. Anemi nedenleri ; normokrom normositer kronik hastalık anemisi, hipokrom mikrositer demir eksikliği anemisi (ilaçlara bağlı gastrointestinal sistem kanama, beslenme bozukluğu gibi nedenlerle), böbrek yetmezliği, otoimmün hemolitik anemi, eşlik eden pernisiyöz anemi (megaloblastik) olabilir. Kemik iliği hipoplazisi veya aplazisi nadirdir. En sık görülen normokrom normositik anemi olup demir ve demir bağlama kapasitesi düşük değerler gösterir. Bu durum kronik inflamasyona ve elemental demirin yolunu, eritroblastlardan makrofajlara doğru değiştirmesine bağlıdır. Hemolitik anemi (Coombs testi pozitif) hastaların <%10 unda görülür. Trombositopeni (< /mm3) ve lökopeni (<4000/mm3) ve belirgin lenfopeni (<1500/mm3) vardır. Ciddi trombositopeni %10 dan daha az sıklıktadır. Lökositoz akut infeksiyona veya steroid tedavisine bağlıdır. Eritrosit sedimentasyon hızı aktif hastalık süresince yüksektir. Hafif veya orta derecede splenomegali hastaların %20 inde bulunur. Hastalığın klinik olarak aktif olduğu dönemlerde hastaların yarısında çocuklarda daha sık olarak yaygın lenf bezi büyüklüğü vardır. Büyük boyutlarda lenfadenopati olduğunda malignite ekarte edilmelidir. 11. Göz Bulguları Aktif dönemde, genç hastalarda konjunktivit veya episklerit görülür.hastaların %10 unda yavaş ilerleyen keratokonjunktivitis sikka bulunur. Retinal arter inflamasyonu geçici veya nadiren kalıcı körlüğe sebep olur. Retinal damarlara yakın beyaz eksudalar cytoid cisimler hastalığın aktif olduğunu gösterir ve santral sinir sistemi tutulumu ile birlikte bulunabilir. V. Laboratuvar Bulguları 1. Hematolojik Testler Hastalığın aktif döneminde hematolojik anormallikler hemen daima vardır.anemi en sık semptomdur, kronik inflamasyona, renal yetmezliğe,ilaçlara ve kan kaybına bağlı olarak gelişebilir. Hastalık için karakteristik anemi tipi otoimmün hemolitik anemidir (Coombs pozitif). Lökopeni ( /mm 3 ) ve lenfopeni (<1500/mm 3 ) genellikle aktif hastalık ile birlikte bulunur. Trombositopeni (< /mm 3 ) trombosit antikorların varlığı ile gelişebildiği gibi ilaca veya viral infeksiyonlara bağlı olarak da görülebilir. Pıhtılaşma faktörlerine karşı antikorlar koagülasyon anormalliklerine neden olur.

14 Böbrek Testleri Böbrek tutulumunun laboratuvar değerlendirilmesi kapsamında elektrolitler (sodyum, potasyum kalsiyum, magnezyum, fosfat gibi), albumin ve kolesterol düzeyleri, kreatinin, tam idrar analizi, 24 saatlik idrar analizi ve kompleman düzeyleri incelenmelidir. Aktif böbrek hastalığında proteinüri,hematuri, silendirler (granüler, eritrosit ve lökosit) bulunur. Serum kreatinin yüksek düzeyleri geçici veya kalıcı olabilir.serum kreatinin klirens düşebilir. Hastalığın seyrini takipte başlıca laboratuvar testleri; idrar analizi,serum kreatinin değeri,lökosit sayımı,eritrosit sedimentasyon hızı,serum kompleman değerleri ve anti-ds-dna antikorudur. 3. Akut Faz Cevabını Değerlendirmede Kullanılan Testler Akut faz proteinleri, herhangi bir hastalık için spesifik değildir. İnflamatuar romatolojik patolojilerin, mekanik patolojilerden ayrılmasında çok yararlıdır. Akut faz cevabının göstergesi olarak eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) ve CRP günlük pratikte en sık kullanılan testlerdir. Eritrosit sedimentasyon hızı,aktif hastalarda artmıştır, ancak aktiviteyi iyi yansıtmamaktadır. Lupusda CRP değerleri genellikle yüksek bulunmaz, ancak artrit, serozit varlığında artış saptanır ve hastalık aktivitesinin takibinde çok yararı yoktur. 4. İmmünolojik Laboratuvar Testleri Sistemik inflamatuar romatizmal bir hastalık olan SLE da otoantikorlar; nükleus proteinlerine, immünglobulinlere,hücre membran moleküllerine ya da diğer yapılara karşı oluşabilir. Bazı otoantikorlar; tanıda, sınıflandırmada, hastalık aktivitesini izlemde, prognostik değerlendirmede önemlidir. A. Otoantikorlar Lupus Eritematozus (LE) Hücresi: Tarihsel değeri olan LE hücreleri, antinükleer antikor (ANA) tarafından opsonize edilmiş nükleusu temsil eder, %70-90 oranında bulunur, SLE a spesifik değildir ve tanı için artık kullanılmamaktadır. Antinükleer Antikor (ANA): Nükleus/nükleolus/sitoplazmadaki çeşitli protein-nükleik asitlere karşı antikor varlığını gösteren bir otoantikor ailesidir. Otoreaktif antikorlar nükleer antijenlerle sınırlı değildir, nükleus dışında olan sitoplazmadaki yapılara karşı da gelişebilir (Tablo 3). Hastada kuvvetli klinik şüphe varsa, tanıyı destekleyen en iyi tarama testi antinükleer antikor (ANA) tayinidir. ANA hastaların %95-98 inde pozitifdir, ancak SLE için spesifik değildir. Sağlıklı bireylerde düşük titrasyonlarda ANA pozitifliği %5, ileri yaşlarda %15-25 oranında bulunur. Diğer bağ dokusu hastalıklarında, kronik infeksiyonlarda, kronik karaciğer parankim hastalığında da pozitif olduğu hatırlanmalıdır. ANA tayini için kullanılan en yaygın teknik indirekt immünfloresan mikroskop (IIF) incelemesidir. HEp-2 hücreler ANA tayini için en duyarlı substrattır. ANA titresi (>1/160) ve boyanma örnekleri klinik yorumlamada anlamlı ve önemlidir. HEp-2 hücrelerin boyanma örnekleri hasta serumunda mevcut antikor tipini yansıtmaktadır: Nükleer homojen boyanma örneği anti-histon antikor varlığına, nükleer benekli boyanma örneği ise anti-ro, anti-la, anti-sm, anti- RNP antikor varlığına işaret etmektedir. Anti-ds-DNA antikorları periferik nükleer boyanma örneği ve anti-ribozomal P antikoru ise sitoplazmik boyanma örneği gösterir. Organ veya sistem tutulumu olmadan yada diğer laboratuvar bulguları negatifken tek başına ANA pozitifliğinin, hastalık tanısında bir önemi yoktur. Ancak hasta belirli aralıklarla takip edilmelidir. ANA negatif olan SLE lu hastaların yaklaşık %65 inde anti-ro antikoru pozitiftir. ANA negatif lupus olarak tanımlanan ve literatürde bildirilen az sayıdaki hastalarda klinik tablo SLE a benzer, ancak serozite, cilt bulguları ve fotosensitivite daha sık bulunur. Klinik bulgularla birlikte ANA pozitif örnekler, daha spesifik testler ile teyid edilmelidir, örneğin ds-dna antikorlar, Ro/La/Sm/ RNP antikorlar gibi. SLE lu hastaların tanınmasını sağlarlar. SLE daki otoantikorlar ve klinik ilişkileri Tablo 3 de görülmektedir.

15 182 Tablo 3. SLE da patojenik otoantikorlar, sıklığı ve olası klinik ilişkileri Antijen spesifitesi Hastalığın herhangi bir döneminde pozitiflik oranı (%) (herhangi bir yöntem ile) Olası klinik ilişki dsdna Nefrit, hastalık aktivitesi Nükleozom Nefrit Sm SLE dışında nadirdir RNP MBDH /overlap bulgular Ro 30 Sjogren/cilt tutulumu/konjenital kalp bloku La 10 Sjogren/cilt tutulumu/konjenital kalp bloku Ribosomal P 5-10 Nöropsikiatrik SLE, hastalık aktivitesi Histon İlaç ilişkili SLE, idyopatik SLE, hastalık aktivitesi C1q Nefrit Fosfolipidler Trombotik komplikasyonlar/ fetal kayıp/itp ds-dna; double stranded DNA, ITP; idyopatik trombositopenik purpura, MBDH; miks bağ doku hastalığı, RNP; ribonukleer protein. Anti -DNA Antikorlar Anti ds-dna antikorların, yüksek titreleri SLE için spesifiktir. Tayin yöntemine bağlı olarak SLE hasta serumunda %60-90 oranında pozitif bulunur. ELISA, Chritidia lucilia (IIF) veya Farr yöntemleri ile tayin edilir. ELISA ve IIF teknik (crithidia lucilia ile) en sensitif ve yaygın kullanılan yöntemlerdir. Anti ds-dna antikor düzeylerinde artış çoğunlukla hastalık alevlenmesini yansıtır, özellikle böbrek hastalığının aktivasyonu ile korelasyon gösterir. Diğer otoimmün romatizmal hastalıklarda nadirdir. Anti SS-A (Ro) ve Anti SS-B(La) Antikorlar Ro ve La antikorları SLE, Sjögren sendromu ve diğer otoimmün hastalıklarda bulunur. Ro antikorun iki tipi (Ro52 ve Ro 60) vardır. SLE da, anti-ro60 antikorları predominanttır, Sjogren sendromunda her ikisi de bulunur.anti- Ro antikoru SLE hastalarında yaklaşık %30, anti-la antikoru yaklaşık %10 oranında bulunur, özellikle konjenital kalp bloğu olan neonatal lupus lu bebeklerde ve annüler cilt lezyonları ile karakterize subakut kutanöz lupuslu hastalarda pozitifdir. Lupuslu gebelerde anti-ro antikor test edilmeli ve fetusta kardiyak ritim takip edilmelidir. Anti-Ro60 antikorunun lökopeni, trombositopeni, interstisiyel pnömoni ve vaskülit ile yakın ilişkisi olduğu bildirilmiştir. Anti-Ro negatif iken, anti-la nadiren pozitif bulunur. Anti Sm (Smith) Antikor Hastaların %30 unda pozitif bulunan Anti-Sm antikor hastalık için spesifiktir, ANA ve ds-dna antikoru gibi hastalığın sınıflandırma kriterleri arasındadır. Anti-histon Antikorlar IgG ve IgM tipi anti-histon antikorlar SLE da %50-80 arasında pozitiftir. Ancak alt tiplerinin klinik spesifiteleri çok iyi bilinmemektedir. İlaca bağlı lupusta antihiston antikorlar IgM tipidir. Anti-nukleozom Antikorlar Kromatine karşı antikorlar (anti-nükleozom) aktif lupuslu ve renal tutulumlu hastaların %60-80 ında yüksek titrelerde bulunmuştur. Anti-ds-DNA negatif olan hastalarda antinükleozom antikor pozitifliği çok anlamlıdır, ancak

16 183 günlük klinik pratikte yaygın olarak kullanılmamaktadır. Anti-C1q antikorlar,lupus nefriti ile kuvvetli birliktelik göstermektedir, hastalık seyrinin takibinde önemli olduğu bildirilmiştir. Anti RNP antikorları,sle de %30-40 arasında düşük titrede bulunur. Anti-ribozomal P antikorlar, psikiyatrik semptomların işareti olabilir,ancak litaratür verileri çelişkilidir. Romatoid Faktör (RF), hastaların %15-19 unda düşük titrede pozitifdir. Klinikte anti-ro/la pozitifliği ve Sjögren sendromu ile birlikte bulunur. Antifosfolipid Antikorlar (AFA) Antifosfolipid antikorlar (AFA), hücre membran fosfolipidlerine karşı gelişen bir grup antikorları içermektedir. AFA kapsamında bilinen antikardiyolipin, anti-β2 glikoprotein 1 ve lupus antikoagülanı, SLE lu hastalarda %30-40 oranında bulunur ve klinikte tekrarlayan arteriyel ve/veya venöz trombo-oklüsiv olaylarda artmış risk ve /veya obstetrik morbidite (gebelikte erken ve geç fetal kayıplar) ile birliktedir. Klinik bulgularla birlikte AFA varlığı bazı otoimmün (SLE gibi), infeksiyöz, hematolojik ve malign hastalıklarla birlikte olduğunda, sekonder antifosfolipid sendrom (AFS), altta yatan bir hastalık olmaksızın bulunduğunda primer antifosfolipid sendrom olarak adlandırılır (bkz Antifosfolipid Antikor Sendromu). Antikardiyolipin antikorların (AKA) tüm izotipleri (IgG,IgM,IgA) SLE lu hastalarda bulunabilir. IgG tipi AKA tromboza eğilim yaratır, gebelik seyrinde ilave bir risk oluşturur. AKA negatif SLE olgularında da trombotik komplikasyonlar görülebilir. IgG-anti-ß2 glikoprotein 1 antikorları primer AFS da ve SLE da tromboz riski ile daha yakın ilişkilidir. SLE lu hastaların yaklaşık %25 inde pozitif olabilir. LA (lupus antikoagülanı), AKA negatif olanlarda da bulunabilir, tromboza yatkıınlık yapabilir. LA, hastalık aktivitesini izlemede kullanılmaz. Antifosfolipid antikor, yalancı pozitif sifiliz reaksiyonuna neden olur ve lupuslu hastaların %15 inde pozitifdir. AFA varlığında aktif parsiyel tromboplastin zamanında uzama saptanır, ancak kanamaya sebep olmaz. Diğer Antikorlar: Lupuslu hastalarda hücre membran yapılarına (eritrosit, lenfosit, granülosit, trombosit) karşı antikorlar bulunmaktadır. Örneğin; Coombs pozitif test anti-eritrosit antikorların varlığını gösterir. B. Serum Proteinleri Serum albumini negatif akut faz proteini olarak aktif SLE da düşük bulunur.renal kayıplarla da hipoalbuminemi görülür. Serum globulin fraksiyonları olguların çoğunda yüksek bulunur ve protein elektroforezinde poliklonal artış örneği gösterir. Akut faz yanıtında, böbrek tutulumu ve serum lipid değişiklikleri ile ilişkili olarak alfa 2 ve beta bandlarında artış görülür. Serum IgG, IgA ve IgM düzeyleri izole veya kombine artış gösterir. SLE da hastalarda selektif IgA eksikliği bulunabilir. Bu hastalara intra venöz immünglobulin verilmesi gerekli olduğunda IgA içeriği düşük olan preparatlar seçilmelidir. Serum immünkompleks düzeyleri hastalık aktivitesini yansıtmaz. Kriyoglobulin pozitifliği olabilir. C. Serum Kompleman Proteinleri Düşük düzeyde hemolitik kompleman komponentleri (C3 ve C4 değerleri) hastalık aktivitesine işaret eder, özellikle lupus nefritini yansıtır. Hipokomplamentemi ile birlikte anti ds-dna antikor pozitifliği nefritin varlığı açısından uyarıcıdır. Lupusta konjenital kompleman eksikliklerinin varlığı da hipokomplementemiye neden olabilir. Tüm sonuçlar klinik detayların ışığında klinisyen tarafından yorumlanmalıdır. Klinik işaretler olmadan laboratıuvar bulgusu ile hastalık tanısı konulamaz,ancak hasta bilgilendirilerek belirli zaman aralıklarında pozitif testlerin kontrolü önerilir.

17 184 VI. Tanı Klinik tanı dikkatli öykü,klinik semptomların ve tüm sistemik muayenenin değerlendirilmesine bağlıdır. Rutin kan ve idrar incelemesi gereklidir. SLE un, benzer diğer durumlardan ayırt edilmesi için American Rheumatology Association (ARA) tarafından 1982 yılında tanımlanan ve 1997 yılında gözden geçirilen SLE sınıflandırma kriterleri kullanılır (Tablo 4). Hastalarda 11 kriterden 4 ünün varlığı halinde SLE kriterlerine uygun olduğu kabul edilmiştir. Tablo 4. SLE sınıflandırma kriterleri, American Rheumatology Association (ARA) Kriterleri 1982 (güncelleme 1997) (24) 1.Malar raş 2.Diskoid raş 3.Güneşe duyarlılık 4.Oral ülserler 5. Non eroziv artrit 6.Serozit a)plörit veya b)perikardit 7.Böbrek bozukluğu a)proteinüri >0.5 g/gün veya 3+ veya b)hücre silendirleri 9.Hematolojik bozukluklar a)hemolitik anemi veya b)lökopeni <4000/mm3 (en az iki defa) veya c)lenfopeni <1500/mm3 (en az iki defa) veya d)trombositopeni < /mm3 10.İmmunolojik bozukluklar a) Anti-ds-DNA antikorun pozitif olması b) Anti-Sm antikorun pozitif olması c) Pozitif antifosfolipid antikor varlığı; 1. IgG veya IgM tipi antikardiyolipin antikor varlığı 2. Standart metod ile lupus antikoagülan test pozitifliği 3. Son 6 ay içinde yalancı pozitif sifiliz test pozitifliği 11. ANA pozitifliği 8.Nörolojik bulgular a)nöbetler veya b)psikoz SLE sınflandırma kriterlerinin hastalık seyrini, alevlenme ve remisyon dönemlerini değerlendirmede katkısı yoktur. Hastalık aktivitesini değerlendirmede çeşitli sistemler geliştirilmiştir, en çok kullanılanlar: SLE Disease Activity İndex (SLE DAI), The British Isles Lupus Assesment Group (BILAG) ve SLE Activity Measure (SLAM). Bu değerlendirmelerde hastalık aktivitesi bazı klinik ve laboratuvar bulguları ile puanlandırılır. Tedavi planında veya değiştirilmesinde yol göstericidir. Tanıda Problemler Çeşitli organ ve dokuda kimi zaman iyileşme, kimi zaman alevlenme dönemleri ile seyreden lupus, öncelikle yakın ilişkisi olan diğer konnektif dokuyu hastalıklarının ayırıcı tanısında gözönünde tutulmalıdır. Her bir hastalığın sınıflandırılmasında kullanılan kriterlerin tanı değerleri sınırlıdır, örneğin erken dönemde olan veya hafif seyirli olgular, SLE olduğu halde sınıflama kriterlerlerini doldurmamış olabilir ve bu hastaların tedaviye ulaşımları sınırlanmış olur. Diferansiye olmamış (andiferansiye) konnektif doku hastalıkları olarak tanımlanan hastalarda mevcut bulgular genellikle tek bir konnektif doku hastalığının tanı kriterlerini tamamlamaya yetmez. Bu hastalarda SLE tanısını öngörmek, tanı ve tedaviyi planlamak açısıdan önemlidir. Ancak hiçbir klinik bulgu veya serolojik özellik SLE tanısını öngörmede tek başına belirleyici değildir.

18 185 SLE diğer otoimmün bozukluklarla (otoimmün hemolitik anemi,idyopatik trombositopenik purpura gibi) veya diğer konnektif doku hastalıklarla (sekonder Sjögren sendromu, miks bağ dokusu hastalığı gibi) birliktelik gösterebilir. İlaca bağlı lupusun tanınması önemlidir. Genellikle klinik bulgular hafif derecededir ve ilacın kesilmesi ile geriye dönüşlüdür. ANA-negatif lupus olguları az sayıda bildirilmesine rağmen tanıda değerlendirilmesi gereken bir durumdur. VII. Tedavi Kronik otoimmün hastalıkların çoğunda olduğu gibi, SLE düşük ve yüksek derecede aktivite dönemleri ile seyreder. Hastalığın aktivitesini düzenli aralıklarla değerlendirme, aktivasyon dönemlerini erken saptama, tedavi başlangıcında veya değiştirmede kolaylık sağlar. Tedavi, etkilenen organlara göre planlanır ve bulguların tipi ve ağırlığı ile ilişkilidir. Hastalığın kompleks tablosu, tedavinin sürdürülmesinde hekimin yanında hastanın da aktif olarak katılımını gerektirir. Genel olarak hayatı tehdit etmeyen, organ hasarı ile birlikte olmayan hastalar konservatif olarak tedavi edilmelidir. Analjezik, NSAİİ lar ve antimalaryal ilaçlar bu amaçla verilir. Diğer yandan hasta, hayatı tehdit edici major organların geriye dönüşümsüz fonksiyon kaybı ile risk altında ise agresif tedavi gereklidir. Bu tedavi immünsupresyonu içermektedir. SLE nin bazı klinik tablolarında immünsüpresif tedavi dışında alternatif tedaviye (antikoagülan, splenektomi, psikoaktif ilaçlar gibi) ve trombozu önlemede profilaktik tedaviye gereksinim olabilir. Bunlar dışında ek tedavi olarak proteinüriyi azaltmak ve renal fonksiyonları korumak için ACE inhibitörleri veya anjiotensin II reseptör blokerleri, hiperlipidemi durumunda statinler verilmelidir. SLE tedavisinde kullanılan başlıca ilaçlar, NSAİİ lar, anti-malaryal ilaçlar, glukokortikoidler ve immünsüpresif ajanlardır. Nonsteroidal Antiinflamatuar İlaçlar Bu grup ilaçlar ateş,artralji/artrit ve serozit durumunda etkilidir. Hafif semptomları olan hastalarda sık kullanılır.plevra ve perikartta sıvı birikimi, indometasine sıklıkla cevap verir. Glukokortikoid alan hastalarda NSAİİ eklenmesi, glukokortikoidlerin daha düşük dozlara geçilmesini sağlar. Bu grup ilaçlarla tedavi sırasında nefrotoksisite, gastrointestinal semptomlar ve hemoraji, hepatotoksisite takip edilmelidir. NSAİİ kullanımına bağlı tuz retansiyonu,kan basıncında yükselme, alt ekstremitelerde ödem görülebilir, glomerüler filtrasyonda azalma,renal fonksiyonda yavaş veya progresif olarak bozulma gelişebilir. Bu nedenle lupus nefritli hastalara NSAİİ verilmesinden kaçınılmalıdır. Ayrıca bu grup ilaçlar baş ağrısı,baş dönmesi,konfüzyon ve depresyon yapabilir, bu nedenle NSAİİ yan etkileri ile hastalığın santral sinir sistemi belirtileri karışabilir. Antifosfolipid antikor pozitifliği olan hastalara düşük doz aspirin (100 mg/gün) verilir. Antimalaryal İlaçlar Cilt, kas-iskelet sistemi semptomları, hafif derecede ateş, halsizlik,malazi hali olan hastalarda yararlıdır. Antimalaryal ilaçların antiinflamatuar ve immünsüpresif etkisi bildirilmiştir. NSAİİ larla birlikte verilebilir.bu grup ilaçlardan klorokin (Chloroquine) ve hidroksiklorokin (Hydroxychloroquine) iyi bilinmektedir. Klorokinin etkisi, hidroksiklorokine göre daha kuvvetli,ancak retinal toksisite sıklığı daha fazladır, bu nedenle hidroksiklorokin tercih edilmektedir ve günde mg (45 kg dan az olan hastalarda dozu azaltmak gerekir) veya 5-7mg/kg verilir. Klorokin dozu, günde 250 mg veya 4 mg/kg dır. Tedaviye 6 ay içinde cevap alınmazsa ilaç kesilmelidir. Antimalaryal ilaçların en önemli toksik etkileri retina hasarıdır. Bu nedenle 4-6 ayda bir peryodik göz muayeneleri tedavi süresince yapılmalıdır. Antimalaryal ilaçlar korneada depolanabilir, bulanık görme, fotofobi ilacın kesilmesinden sonra geriler ve genellikle geçer. Hastalık uzun bir süredir remisyonda ise doz azaltılır (günlük doz haftada iki kez veya günaşırı verilebilir), zaman zaman da kesilebilir.

19 186 Glukokortikoidler Lupusun aktif ve akut belirtilerinin tedavisi için önemlidir.fulminan seyirli hastalarda hayat kurtarıcı olabilir. Orta derecede aktif hastalar için oral yoldan, ağır olanlarda parenteral veya bolus şeklinde verilebilir. Glukokortikoid grubu ilaçlardan prednison, plazma yarı ömrü kısa olduğundan tercih edilir. Lupusda glukokortikoidler, ağır cilt lezyonlarında, serozit, myokardit, hemolitik anemi, trombositopeni, nörolojik tutulum,nefrit,sistemik vaskülit ve NSAİİ lara yanıt vermeyen sistemik bulgularda verilir. Glukokortikoidlerle tedaviye yanıt genel olarak ateş, plörezi, perikardit ve hemolitik anemide iyidir, santral sinir sistemi ve böbrek tutulumunda yavaş yanıt alınır. Bu grup ilaçlar genellikle hafif dercede aktivite gösteren hastalarda düşük doz ( 15 mg/gün), oral olarak tek doz sabah verilir, uzun süreli remisyon sağlandıktan sonra yavaş olarak mg/gün dozlara inilir. Orta derecede aktif olanlarda doz (0.5/kg/gün) verilir, yanıt alınmayan durumlarda doz arttırılır ve günlük doz iki ve üçe bölünür. Klinik ve laboratuvar olarak aktivite göstergeleri kontrol edilerek düzelme varsa ekseri 2-3 hafta sonra doz indirimine başlanır, kontrol altında yavaş olarak düşük doza kadar inilir. Uzun süre remisyonda kalan hastalar için bu doz daha aşağı çekilebilir. Hastalık aktivitesi yüksek, hayatı tehdit eden ciddi semptomlu hastalarda (ciddi hemoliz veya trombositopeni, böbrek ve beyin tutulumu, sistemik vaskülit gibi) glukokortikoid günlük dozu (1-2 mg/kg) iki ve üçe bölünerek verilir. Yüksek doz tedavi süresi 6-8 haftayı geçmemeli,istenilen düzelme sağlanmaz ise immünsüpresif tedavi eklenmeli veya ağır vakalarda immünsüpresif tedavi, glukokortikoid tedavisi ile birlikte başlanabilir.hastalık aktivitesi kontrol altına alındıktan sonra yavaş olarak glukokortikoid dozu indirilir ve günde tek doza geçilir. Hızlı indirme semptomların alevlenmesine yol açar. Operasyon ve infeksiyon gibi stres durumlarında glukokortikoid dozu arttırılmalıdır. Ani kesilmeler akut sürrenal yetmezliğine yol açar. Tedaviye bağlı olan yan etkiler dikkatli izlenmeli ve önlemler alınmalıdır. Gün aşırı glukokortikoid tedavi ile yan etkiler azalır. Tedavinin başlangıcında gün aşırı tedavi, aktif hastalarda uygun olmayabilir, hastanın steroid almadığı günler semptomları artabilir. Hastalığın uzun süre remisyonda kalması halinde glukokortikoidler kesilerek takip edilmesi düşünülebilir. Fulminan seyirli vakalarda, yaygın vaskülit,ağır nörolojik tutulum ve ciddi pulmoner hemorajisi bulunanlarda pulse steroid (intravenöz metil-prednisolon) en az bir saatlik sürede infüzyon şeklinde üç gün arka arkaya 1 g/gün verilir. Hastalık aktivitesini uzun süre kontrol eder. Hipotalamo-pitüiter- adrenal aksı baskılamaz, osteoporoza yol açmaz, tuz tutucu etkisi azdır. Pulse steroid tedavisinin yan etkileri arasında hiperglisemi, hipertansiyon, akut psikoz, gastrik hemoraji, ani ölüm ve aritmiler sayılabilir. İzole cilt lezyonları için kortikosteroid (topikal veya lezyon içine) uygulanabilir. İmmünsüpresif İlaçlar Bu grup ilaçlar arasında kortikosteroid ile birlikte oral veya parenteral siklofosfamid (cyclophosphamid) kullanımı lupus nefritinde sıklıkla uygulanır. Histopatolojik sınıflama tedavi için bir rehberdir. Hastalık aktivitesini kontrol altına almak için sınıf III ve IV lupus nefritinde başlangıç döneminde (indüksiyon), standart bir tedavi (NIH=National Institutes of Health Rejimi) ile ilk altı aylık dönem için 3-4 hafta aralıklarla intravenöz pulse siklofosfamid ( mg) verilir, 4-6 kür uygulamadan sonra düzelme saptandığında tedavi aralıkları uzatılarak (her 2-3 ayda bir) 1-2 yıl sürdürülür. Avrupanın bazı ülkelerinde uygulanan Eurolupus rejiminde daha düşük doz iv siklofosfamid (6x500mg) kullanılmaktadır. Siklofosfamide bağlı hemorajik sistit oluşmasını önlemek için sıvı alımı arttırılır ve siklofosfamid tedavi ile birlikte Mesna verilir. Siklofosfamidinin başlıca yan etkileri; nötropeni, bulantı, kusma, alopesi,gonadal yetmezlik (özellikle iv tedavi alan kadın hastalarda), malignensi (uzun süreli tedavilerde) ve servikal displazidir. Günlük oral dozlar, iv yola göre daha sık hemorajik sistite ve daha az gonadal yetmezliğe neden olurlar. SLE hasta popülasyonun genellikle doğurganlık yaşlarında olması, siklofosfamid tedavisine bağlı ovariyal yetmezlik riskinin önemini daha da arttırmaktadır. Bu nedenle yeni tedavi rejim araştırmaları sürdürülmektedir. Bu bağlamda son yıllarda klinik tecrübelere dayanarak lupus nefritinde (proliferatif ve membranöz) antiproliferatif etkili mycophenelate mofetil in (MMF) indüksiyon fazında kullanımı giderek artmaktadır. Lupus nefriti idame tedavisinde ise azathioprin veya MMF verilmektedir. Ayrıca MMF trombositopeni ve hemolitik anemide de kullanılmaktadır.

20 187 Sınıf I ve II lupus nefritinde immünsüpresif tedavi gerekli olmayabilir,ancak renal parametreler yakından takip edilirek gerektiğinde biyopsi tekrarlamasına gidilir. Ağır cilt lezyonları olanlarda oral veya paranteral siklofosfamid önerilmektedir. Santral sinir sistemi tutulumunda ve vasküler lezyonlarda klinik durumun ağırlığına göre siklofosfamid ve kortikosteroid (pulse metilprednizolon) kullanılabilir. Azatiyopirin (azathioprine) siklofosfamide göre etkisi daha az, ancak daha emniyetlidir. Günlük doz 2-3mg/kg dır. Lupus nefriti, immün trombositopeni, immün hemolitik anemi, vaskülit, ağır cilt lezyonları ve santral sinir sistemi tutulumunda kullanımı, birlikte verilen kortikosteroid dozunun düşürülmesine büyük katkı sağlar. Kullanım süresince kemik iliği ve karaciğere toksik etkisi kontrol edilmelidir. Diğer bir immünsüpresif ajan olan siklosporin (cyclosporin) ile immün trombositopenili lupus hastalarında iyi sonuç alınmaktadır. Siklosporin tedavisi sırasında hastalar nefrotoksisite yönünden takip edilmelidir. Klorambusil lupus nefritinde etkili olmuştur, ancak hematolojik yan etkiler nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Biyolojik ajanlardan Abatecept (CTLA-4Ig) ile deneysel lupus nefritinde iyi sonuçlar alınmıştır. Orta derecede aktif ve ağır SLE hastalarında çalışmalara göre anlamlı klinik düzelme ve kortizon dozunda düşme sağladığını bildirdi. B hücre hedefli tedavilerden olan Rituximab (anti-cd20 monoklonal antikor) vaka serilerinde ciddi ve dirençli lupus semptomlarının tedavisinde özellikle otoimmün sitopenilerde etkili bulunmuştur, lupus nefritinde yüz güldürücü olabilir. Yine B hücrelerine yönelik tedavilerden olan Belimumab (anti-blys :B lenfosit stimülatör inhibitörü) ile devam eden çalışmanın ilk raporunda hastalık aktivitesinde orta derecede düzelme saptanmıştır. SLE da inme veya geçici iskemik atak tedavisi (trombolitik/cerrahi/diğerleri) genel popülasyonda olduğu gibi yapılır. Sekonder korunma; kardiyovasküler risk faktörlerinin kontrol altına alınması, antiagregan tedavi, gerektiğinde karotis endoarterektomi yapılması düşünülebilir. Plazmaferez ile dolaşımdan immünkompleksler uzaklaştırılabilir. İmmün trombositopenilerde, intravenöz immünglobulin tedavisi verilebilir. Kök hücre nakli bu hastalarda geçmiş yıllara göre gelişme göstermektedir. VIII. Prognoz Son yıllarda gelişen teknoloji ile hastalığın hafif formlarının erken tanınması, tedavinin eskiye göre daha hızlı ve etkin olması prognozu olumlu yönde etkilemiştir ancak böbrek tutulumu önemini ilk sırada korumaktadır, onu santral sinir sistemi izlemektedir. Erken hasar (tanıdan sonraki ilk 1-2 yıl) genellikle hastalık ile ilişkilidir. Geç hasar ise uzun süren hastalık ve immünsüpresif tedaviye bağlı infeksiyon, ateroskleroz ve malignensi gelişmesi ile ilişkilidir.sağ kalım ilk 10 yılda %92-98 olmasına rağmen genel popülasyona göre ölüm riski 2 ile 5 katı artmıştır. Günümüzde beş yıllık yaşam %97, 10 yıllık yaşam %93 ve 15 yıllık yaşam %83 olarak bildirilmiştir. Hastaların %2-10 unda tam remisyon gelişebilir. IX. Lupus ve Gebelik Bu konu başka bir bölümde Gebelikte romatizmal hastalıklar ve tedavisi başlığında verilmiştir. Burada SLE kapsamında gebelik ile ilgili bilgileri vurgulamak amacı ile kısa bir özet verilecektir. Lupuslu olgularda fertilite normaldir, bu nedenle doğum kontrolü gereklidir. Gebelik sırasında ve postpartum dönemde hastalığın alevlenmesi ortalama %50 oranında görülür. Hastalığı hafif seyreden veya iyi kontrol altında olan hastalarda alevlenmeler hafif düzeydedir. Annede hastalık alevlemeleri prematüre bebek doğumu ile ilişkilidir. Gebelik hastalığın inaktif olduğu en uygun zamanda planlanmalıdır. İyi kontrol altına alınmış olgularda 3-6 aylık remisyondan sonra gebelik oluşmuşsa nefrit aktivasyonu % 7-10 oranında görülebilir. Serolojik olarak C3, C4 düşüklüğü, aktivasyon işaretidir. Aktif lupus nefritli gebe hastalarda hipertansiyon ve preeklamsi riski % dur (normal gebelikte % 0.5-1). Gebelik sırasında lupus nefritinin aktivasyonu ağır anürik böbrek yetmezliğine hatta maternal ölüme yol açabilir. Aktif lupus nefritli hastaların gebe kalmaları önlenmelidir.