YÜKSEK RİSKLİ KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ OLGULARINDA TEDAVİ: TRANSPLANTASYONUN YERİ

Transkript

1 YÜKSEK RİSKLİ KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ OLGULARINDA TEDAVİ: TRANSPLANTASYONUN YERİ Fahir Özkalemkaş Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bursa Giriş ve tanımlamalar Tedavi endikasyonu olan ve kemoterapi (veya kemo-immünoterapi) gören kronik lenfositik lösemili (KLL) olguların çoğu başlangıçtaki bu tedaviye tam veya kısmi yanıt verirler. Bununla birlikte, tedavinin kesilmesini takiben hastalık neredeyse kaçınılmaz bir şekilde geri döner. Bu doğal gidişi potansiyel olarak durdurabilecek tek tedavi seçeneği halen allojeneik hematopoetik kök hücre nakli (AHKHN) gibi görülmektedir. Çoğu kez birlikte anılmakla birlikte, tedavi yanıtları farklı olabileceğinden, nüks ve dirençli hastalığı ayrı ayrı tanımlamak uygun olur. KLL de nüks hastalık, International Workshop on CLL (IWCLL) ölçütlerine göre, daha önceden uygulanan tedavi ile tam veya kısmi yanıt alınan bir hastada 6 ay veya daha uzun bir dönem geçmesinden sonra hastalığın ilerlemesi olarak tanımlanmaktadır. Dirençli hastalık ise tedavi ile tam veya kısmi yanıt alınamayan ya da alınsa bile tedavinin ilk 6 ayı içinde hastalığı ilerleme gösteren olguları içermektedir. Dirençli hastalık kategorisinde tedaviye yanıtsızlık durumunda şunlardan biri kastediliyor olabilir: stabil hastalık, yanıtsız hastalık, ilerleyici hastalık veya herhangi bir nedene bağlı ölüm. Nüks, dirençli hastalık ayrımının pratik önemi şundan kaynaklanmaktadır: Hastalığı 6 ve özellikle 12 aydan sonra nükseden hastalarda aynı tedavi ile yanıt alınma olasılığı varken dirençli olgularda böyle bir denemenin sonuç verme şansı yok gibidir; bu nedenle bu olgular nüks olgulara göre belirgin olarak daha kötü prognozludurlar. Hastalar dirençli KLL olarak tanımlanmadan önce tanının yeniden gözden geçirilerek doğrulanması uygun olur. Özellikle de büyük hücreli lenfomaya dönüşüm (Richter transformasyonu) ve mantle hücreli lenfomanın lösemik fazı ayırıcı tanıda öncelikle düşünülüp bu noktada gerekiyorsa histopatolojik, sitogenetik ve moleküler incelemeler yapılmalıdır. Nüks/dirençli hastalık tanımlamasında dikkat edilecek diğer bir nokta da şudur: IWCLL bu tanımlamayı çoğu klorambusil veya fludarabin gibi tek ajan tedavisi gören çalışma sonuçlarına göre yapmıştır. Ancak günümüzde ilk sıra tedavisi tekli tedaviden çoklu tedaviye, kemoterapiden kemo-immünoterapiye evrilmiştir. Bu yeni tedavilerle ile toplam yanıt oranları ve ortanca hastalıksız sağkalım artmıştır. Bu nedenle tanımlama (ve yeni bir tedaviye karar verme) aşamasında ilk sıra tedavinin ne olduğu özellikle önemlidir. Örneğin tek ajan fludarabin tedavisinde ortanca hastalıksız sağ kalım 18 ay iken fludarabine ritüksimab eklendiğinde bu süre 42 aya çıkmakta, standart birinci sıra tedavi önerisi olan FCR (fludarabin, siklofosfamid, ritüksimab) uygulandığında ise 52 aya uzamaktadır. Bu bağlamda FCR tedavisinden 6 ay sonra ilerleme gösteren bir hasta ile tekli fludarabinden 6 ay sonra ilerleme gösteren bir hasta aynı risk kategorisinde olmayıp, güncel ideal tedaviden kısa sonraki nüksler daha kötü bir prognozun habercisi sayılmalıdır. Günümüzde sitogenetik ile prognoz ilişkisi oldukça iyi bir şekilde ortaya konmuş durumdadır. En kötü pronoza sahip olgular del17p taşıyan olgulardır. Del13q ve normal sitogenetiğe sahip olanlar ise iyi prognozludur. Del11q ve trisomi 12 bu iki grup arasında yer almaktadır. 17p delesyonu taşıyan olguların başlangıçta FCR gibi ideal sayılacak bir tedavide bile diğer olgulardan kötü ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

2 bir sağkalıma sahip olduğunun gösterilmesi tedavi endikasyonu olan olgularda bu anomaliyi taşıyanların yüksek riskli olarak isimlendirilmesine neden olmuştur. Bu hastalarda tedavi endikasyonu doğduğu andan itibaren, allojeneik kök hücre nakli dahil, daha farklı yaklaşımlara gereksinim vardır (1-4). Nüks hastalık tedavisi Bugün için KLL de nüks eden hastalarda belirlenmiş ideal bir tedavi bulunmamaktadır. Bu hastalarda ilk tedavi yeniden denenebilir. İlk tedavi olarak fludarabin verilmiş bazı hastalarda yeniden fludarabin ile yanıt alınabilir. Ancak daha önceden fludarabin bazlı kombine tedavi alanlarda (FCR, FR), bendamustin veya alemtuzumab kullananlarda ikinci bir denemenin nasıl bir sonuç vereceği bilinmemektedir. Genel olarak aynı tedavinin verilmesi veya daha önce kullanılmamış bir tedaviye geçiş makul seçeneklerdir (1,5,6). Nüks hastalıkta diğer seçenekler, i. dirençli hastalıkta kullanılan ajanların kullanılması, ii. AHKHT dur. Nüks hastalıkta AHKHT kullanımı ile ilgili bilgiler küçük olgu serileri ile sınırlıdır. Transplantasyon ile ilgili daha güvenilir bilgi ise nakil öncesi tedavi ile tam yanıt alınmasının sonuçları olumlu etkilediğidir. Bu nedenle transplantasyon kararı verilse bile merkezler önceden bir tedavi denemesi önermektedirler. Dirençli hastalık tedavisi Her nükste farklı tedavi seçeneklerinin kullanılması ile -doğal seyir itibariyle kür mümkün olmadığından- eninde sonunda tüm KLL olgularının dirençli hastalığa evrileceği söylenebilir. Bu şekilde ortaya çıkan dirençli olgularda prognoz kötüdür. Günümüzde hastaların çoğu ilk basamak tedavi olarak (özellikle Amerika ve Avrupa da) fludarabin bazlı kombinasyonlarla tedavi edildiğinden direçli hastalık terimi fludarabine dirençli olguları yansıtmaktadır. Dirençli KLL de ana tedavi modalitesi sonrasında kök hücre nakli yapılarak veya yapılmadan- kemoterapiye dayanmaktadır. Henüz dirençli hastalık için ideal bir tedavi şekli tanımlanmadığından bu hastaların mümkün olduğunca bir çalışma kapsamında tedavi edilmeleri önerilmektedir. Öte yandan başlangıç tedavisi olarak kullanılan klorambusile dirençli olgularda fludarabin bazlı bir rejime geçilebilir. Başlangıç tedavisi olarak tek ajan fludarabine dirençli olgularda fludarabin bazlı kombinasyonlara geçilebilirse de yanıt oranları düşüktür. Bu durumda diğer bir alternatif, fludarabin yerine diğer bir nükleozid anoloğunun (pentostatin) olduğu bir kombinasyon kullanılmasıdır (PCR). PCR ı FCR ile bire bir kıyaslayan bir çalışma olmadığından tercih merkezin deneyimine kalmaktadır. Benzer şekilde başlangıç tedavisi ritüksimab içermiyorsa ritüksimab ilavesi yanıtı artırabilir. Fludarabin dirençli hastalarda diğer bir alternatif rituksimabın metilprednizolon ile kullanılmasıdır. Steroid artı rituksimab kullanılan hastalarda özellikle B hepatit reaktivasyonu yönünden uyanık olunmalıdır. Kurtarma tedavisi olarak steroidin yeri sınırlıdır. KLL de kortikosteroid kullanımının majör endikasyonu coombs pozitif otoimmün hemolitik anemidir. Bununla birlikte kurtarma tedavisinde deksametazon, miyelomdaki VAD şeması çerçevesinde, bazı olgularda başarılı olabilir. Masif ve semptomatik splenomegalisi ve kemoterapiye yanıtsız sitopenileri olan olgularda splenektomi denenmiştir. Bu olgularda hemoglobin ve nötrofil sayılarında artışa ek olarak sağkalımda bir artış eğilimi bildirilmiştir. Yine de özellikle performans durumu kötü olgularda yüksek bir perioperatif mortalite olabileceği akılda tutulmalıdır. Cerrahiye aday olmayan olgularda splenik irradiasyon sitopenilerde geçici bir iyileşme sağlayabilir. Benzer şekilde, kemoterapiye dirençli semptomatik bulky lenfadenomegalisi olan olgularda KLL hücreleri radyasyona duyarlı olduğundan palyatif lokal radyoterapi kitleleri hızla küçültebilir; ancak bu durumun geçici olduğu akılda tutulmalıdır. KLL de hiperlökositoza bağlı hiperviskozite nadir olduğundan, törapetik lökoferez gereksinimi de nadirdir (5-10). Dirençli olgularda nispeten eski/geleneksel bu tedavi yaklaşımları bir kenara bırakılırsa diğer tedavi alternatifleri alemtuzumab, bendamustin, ofatumumab ve çalışma kapsamında önerilen AHKHT ve araştırma aşmasındaki diğer ajanlardan (bruton tirozin kinaz inhibitörleri, PI3-K inhibitörleri, flavopiridol, lenolidomid) oluşmaktadır. Alemtuzumab Alemtuzumab (Campath-1H) bir anticd52 antikorudur. Fludarabin dirençli olguların kabaca üçte biri alemtuzuba yanıt verir; bu yanıtların çoğu kısmi remisyonlar şeklindedir. Amerika Birleşik Devletleri nde üretici firma eylül 2012 de ürünü marketten çektiği için ancak bir dağıtım programı çerçevesinde KLL olgularında kullanılmaktadır. 6-8 Mart 2014, ANTALYA 17

3 Alemtuzumab en az 6 tane tek kollu prospektif çalışmada fludarabine dirençli/nüks olgularda tek ajan olarak kullanılmış ve 2007 tarihli bir gözden geçirmede, çalışmalardaki toplam yanıt oranı %38 (tam yanıt oranı %6) olarak bildirilmiştir. En sık yan etkiler infüzyona bağlı yan etkiler, kemik iliği baskılanması ve enfeksiyon eğiliminin artışıdır. Alemtuzumab her türlü fırsatçı enfeksiyon olasılığını arttırmaktadır. Kotrimaksazol profilaksisine ek olarak yakın CMV PCR izlemi (haftada 2-3) yapılmalıdır. CMV açısından farklı profilaksi yaklaşımlarının yanı sıra, diğer bir öneri, antijeneminin negatifken pozitifleşmesi veya düşük viral yükün tedavi sırasında artması durumunda alemtuzumabın kesilerek antiviral tedavi başlanması şeklindedir. Alemtuzumabın, lenfadenopati boyutu arttıkça etkinliğinin azaldığı ve bulky adenopatilerde etkisinin çok sınırlı olduğu akılda tutulmalıdır. Alemtuzumab ın vurgulanması gereken bir diğer yönü 17p delesyonu olan KLL olgularındaki etkinliğidir. Bu delesyon KLL lenfositlerinde Tp53 fonksiyonunu bozmaktadır. 17p delesyonlu KLL olguları yüksek riskli hastalardır ve standart tedavilere (klorambusil, tekli veya kombinasyon halinde purin anologları, rituksimab) dirençlidirler. Alemtuzumab tedavisi uygulanan hastalarda 17p delesyonu taşısalar bile bu durum toplam yanıt ve progresyonsuz sağkalımı etkilememektedir. Alemtuzumab tek başına veya metilprednizolon ile kombine olarak, 17p delesyonlu KLL olgularında FDA onaylı tek tedavidir. Alemtuzumab fludarabin, rituksimab veya fludarabin, siklofosfamid, rituksimab ile kombine (CFAR) olarak kullanılabilmektedir (11-14). Bendamustin Alkilleyicilere benzer özellikler sergileyen bendamustin, daha önce tedavi edilmemiş hastalarda klorambusile göre daha iyi yanıtlar oluşturmuştur. Dirençli/nüks hasta deneyimi biraz daha sınırlıdır. Özellikle ritüksimab ile kombinasyonu iyi sonuç vermektedir (toplam yanıt oranı %79; tam yanıt oranı %29). En önde gelen yan etkisi kemik iliği baskılanmasıdır. Bendamustin KLL tedavisinde Amerika Birleşik Devletleri nde daha önce tedavi edilmemiş hastalarda ve nüks olgularda onaylanmıştır (15-17). Ofatumumab Ofatumumab bir tam hümanize monoklonal anti CD20 antikorudur. Fludarabin ve alemtuzumaba dirençli olgularda yaklaşık %50 oranında yanıt sağlamaktadır (yanıtların tamamı tam remisyon olmaksızın kısmi). Özellikle ilk infüzyonda infüzyon ilişkili toksisite oranı yüksektir (%44). Ofatumumab yanıtı daha önce Rituksimab almış olmaktan etkilenmemektedir. Kullanımı FDA tarafından hem fludarabin hem alemtuzumaba dirençli KLL olgularında onaylanmıştır. Kullanımı sırasında hepatit B reaktivasyonuna yol açabileceği hesaba katılarak bu yönden ilaç kesilmesinden sonra bile yakın izlem gereklidir. Tedavi sırasındaki aktivasyon ilacın kesilmesini gerektirir (18-21). Hematopoetik kök hücre nakli KLL de otolog veya allojeneik hematopoetik kök hücre nakli nakli, seçilmiş hasta gruplarında klinik çalışma çerçevesinde değerlendirilmelidir. Otolog nakil, beklendiği üzere küratif olmamasına rağmen uzun remisyonlar sağlayabilir ve allojeneik nakille karşılaştırılınca daha düşük bir tedaviye bağlı mortaliteye sahiptir; ancak AHKHN deki graft versus lösemi etkisinden yoksundur. KLL nin ileri yaş hastalığı olup genel olarak yavaş seyirli olduğu düşünülünce allojeneik nakil gibi yüksek morbidite ve mortaliteye sahip bir işlemin önerilmesi için çok iyi bir kar-zarar hesabı yapılması gerektiği açıktır. Allojeneik nakillerdeki konvansiyonel hazırlama rejimlerinden kaynaklanan sorunların üstesinden gelmek için bu hastalarda non-miyeloablatif rejimlerin kullanılması gündeme gelmiştir. Birçok merkezde miyeloablatif hazırlık rejimi kullanımı için 55 yaş sınır alınırken, iyi bir performansa sahip olmak ve kalp/ akciğer, karaciğer ve renal fonksiyonları iyi olmak kaydıyla non-miyeloablatif rejimler 75 yaşa kadar uygulanabilmektedir. Transplantasyon ile diğer tedavileri bire bir karşılaştıran çalışma olmadığından transplantasyon etkinliği önceki tedavilerle karşılaştırılmaktadır. Burada dikkat edilmesi geren nokta karşılaştırmanın yapıldığı çalışmaların genellikle ilk tedaviye rutin ritüksimab ilavesinden önceki döneme ait olmasıdır. Günümüzde standart KLL tedavisi uygulanan ve nakil yapılmayan olgularda sağkalımın önceye göre iyileştiği dikkate alınmalıdır. Günümüzde etkili ve nispeten iyi tolere edilen FCR tedavisi nedeniyle AHKHN ilk sıra tedavi olarak önerilmez. İlk sıra olarak otolog nakil de progresyonsuz sağkalımda bir miktar avantajlı görülse bile toplam sağkalım avantajı sağlamadığından ilk sıra tedavide düşünülmez. Tekrarlayan nüksleri olan ve dirençli hastalıkta hastaları seçmek kaydıyla otolog veya allo nakil düşünülebilir. Ancak bu durumda da otolog, ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

4 miyeloablatif ve nonmiyeloablatif yaklaşımları bire bir karşılaştıran çalışma yoktur. Naklin düşünülmesi gereken diğer hasta grubları, kemosensitif histolojik olarak agresif dönüşüm gösteren KLL olguları ile 11q22 ve 17p13 delesyonu gibi yüksek genetik risk faktörü taşıyan hastalardır. Allojeneik naklin kür vaat etmesine karşın yüksek bir işlem mortalitesine sahip olması (miyeloablatif rejimlerde bu oran yaklaşık %50 ye kadar çıkmaktadır) en önemli sorunu oluşturmaktadır. Bu nedenle hasta seçerken yaş, performans durumu ve özellikle yandaş hastalık değerlendirmelerinin (komorbidite skorlamaları) çok iyi yapılması gerekmektedir (22-27). Deneysel tedaviler KLL de bilinen tek küratif tedavinin AHKHN olması, ancak, hastaların büyük çoğunluğunun bu tedaviye uygun olmaması nedeniyle nüks/dirençli KLL de halen çok sayıda ajan araştırılmaktadır. Bunlardan bazıları hali hazırda başka hastalıklar için onaylı ajanlar (lenalidomid, dasatinib), yeni antikorlar (anti CD37, anti CD19) ve yeni ajanları (bruton tirozin kinaz inhibitörleri, PI3-kinaz inhibitörleri, flavopiridol) içermektedir. Bu ajanların faz I/ II çalışmaları yayınlanmıştır. Bu ajanlar içinde bir bruton kinaz inhibitörü olan ibrutinib 17p delesyonu taşıyan ve nüks/dirençli hasta grubunda etkili bir ajan olarak dikkat çekmektedir (28-32). Kaynaklar 1. Montserrat E, Moreno C, Esteve J, Urbano Ispizua A, Giné E, Bosch F. How I treat refractory CLL. Blood 2006 Feb 15;107(4): Zenz T, Gribben JG, Hallek M, Döhner H, Keating MJ, Stilgenbauer S. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood 2012 May 3;119(18): Hallek M, Fischer K, Fingerle Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, Hensel M, Hopfinger G, Hess G, von Grünhagen U, Bergmann M, Catalano J, Zinzani PL, Caligaris Cappio F, Seymour JF, Berrebi A, Jäger U, Cazin B, Trneny M, Westermann A, Wendtner CM, Eichhorst BF, Staib P, Bühler A, Winkler D, Zenz T, Böttcher S, Ritgen M, Mendila M, Kneba M, Döhner H, Stilgenbauer S; International Group of Investigators; German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group: Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open label, phase 3 trial. Lancet 2010 Oct 2;376(9747): Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, Park K, Jacobson R, Hoke E, Vardiman JW, Rai K, Schiffer CA, Larson RA. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712(CALGB 9712). Blood 2003 Jan 1;101(1): Robak T, Dmoszynska A, Solal Céligny P, Warzocha K, Loscertales J, Catalano J, Afanasiev BV, Larratt L, Geisler CH, Montillo M, Zyuzgin I, Ganly PS, Dartigeas C, Rosta A, Maurer J, Mendila M, Saville MW, Valente N, Wenger MK, Moiseev SI. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010 Apr 1;28(10): Badoux XC, Keating MJ, Wang X, O Brien SM, Ferrajoli A, Faderl S, Burger J, Koller C, Lerner S, Kantarjian H, Wierda WG. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. Blood 2011 Mar 17;117(11): Kay NE, Geyer SM, Call TG, Shanafelt TD, Zent CS, Jelinek DF, Tschumper R, Bone ND, Dewald GW, Lin TS, Heerema NA, Smith L, Grever MR, Byrd JC. Combination chemoimmunotherapy with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows significant clinical activity with low accompanying toxicity in previously untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007 Jan 15;109(2): Fischer K, Cramer P, Busch R, Stilgenbauer S, Bahlo J, Schweighofer CD, Böttcher S, Staib P, Kiehl M, Eckart MJ, Kranz G, Goede V, Elter T, Bühler A, Winkler D, Kneba M, Döhner H, Eichhorst BF, Hallek M, Wendtner CM. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011 Sep 10;29(26): Friedenberg WR, Anderson J, Wolf BC, Cassileth PA, Oken MM. Modified vincristine, doxorubicin, and dexamethasone regimen in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukemia. An Eastern Cooperative Oncology Group study. Cancer 1993 May 15;71(10): Seymour JF, Cusack JD, Lerner SA, Pollock RE, Keating MJ. Case/control study of the role of splenectomy in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1997 Jan; 15(1): Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, Smith L, Harbison J, Webb J, Moran M, Lucas M, Lin T, Hackbarth ML, Proffitt JH, Lucas D, Grever MR, Byrd JC. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood 2004 May 1;103(9): Mart 2014, ANTALYA 19

5 12. Ravandi F, O brien S. Alemtuzumab in CLL and other lymphoid neoplasms. Cancer Invest 2006 Nov; 24(7): Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, Bühler A, Schlenk RF, Groner S, Busch R, Hensel M, Dührsen U, Finke J, Dreger P, Jäger U, Lengfelder E, Hohloch K, Söling U, Schlag R, Kneba M, Hallek M, Döhner H; German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group: Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2009 Aug 20;27(24): Badoux XC, Keating MJ, Wang X, O Brien SM, Ferrajoli A, Faderl S, Burger J, Koller C, Lerner S, Kantarjian H, Wierda WG. Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011 Aug 25;118(8): Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A, Dreyling M, Friedberg J, Hoelzer D, Moreau P, Gribben J, Knop S, Montillo M, Rummel M. Optimal use of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, non Hodgkin lymphomas, and multiplemyeloma: treatment recommendations from an international consensus panel. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010 Feb; 10(1): Iannitto E, Morabito F, Mancuso S, Gentile M, Montanini A, Augello A, Bongarzoni V, D Arco A, Di Renzo N, Fazzi R, Franco G, Marasca R, Mulè A, Musso M, Musto P, Pennese E, Piccin A, Rota Scalabrini D, Visani G, Rigacci L. Bendamustine with or without rituximab in the treatment of relapsed chronic lymphocytic leukaemia: an Italian retrospective study. Br J Haematol 2011 May; 153(3): Zaja F, Mian M, Volpetti S, Visco C, Sissa C, Nichele I, Castelli M, Ambrosetti A, Puglisi S, Fanin R, Cortelazzo S, Pizzolo G, Trentin L, Rodeghiero F, Paolini R, Vivaldi P, Sancetta R, Isola M, Semenzato G. Bendamustine in chronic lymphocytic leukemia: outcome according to different clinical and biological prognostic factors in the everyday clinical practice. Am J Hematol 2013 Nov; 88(11): Coiffier B, Losic N, Rønn BB, Lepretre S, Pedersen LM, Gadeberg O, Frederiksen H, van Oers MH, Wooldridge J, Kloczko J, Holowiecki J, Hellmann A, Walewski J, Robak T, Petersen J. Pharmacokinetics and pharmacokinetic/pharmacodynamic associations of ofatumumab, a human monoclonal CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1 2 study. Br J Haematol 2010 Jul; 150(1): Wierda WG, Padmanabhan S, Chan GW, Gupta IV, Lisby S, Osterborg A; Hx CD Study Investigators: Ofatumumab is active in patients with fludarabine refractory CLL irrespective of prior rituximab: results from the phase 2 international study. Blood 2011 Nov 10;118(19): Chowdhury O, Varghese A, Pattinson J, Carrington P, Bloor A, Follows GA, Hillmen P, Schuh A. Ofatumumab in advanced stage chronic lymphocytic leukaemia: results of the UK named patient compassionate use programme. Br J Haematol 2011 Nov; 155(4): Lemery SJ, Zhang J, Rothmann MD, Yang J, Earp J, Zhao H, McDougal A, Pilaro A, Chiang R, Gootenberg JE, Keegan P, Pazdur R. U. S. Food and Drug Administration approval: ofatumumab for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia refractory to fludarabine and alemtuzumab. Clin Cancer Res 2010 Sep 1;16(17): Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, Diviné M, Leblond V, Corront B, Leprêtre S, Eghbali H, Van Den Neste E, Michallet M, Maloisel F, Bouabdallah K, Decaudin D, Berthou C, Brice P, Gonzalez H, Chapiro E, Radford Weiss I, Leporrier N, Maloum K, Nguyen Khac F, Davi F, Lejeune J, Merle Béral H, Leporrier M; Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire(SFGM TC)and Groupe Français d étude de la Leucémie Lymphoïde Chronique(GFLLC): Autologous stem cell transplantation as a first line treatment strategy for chronic lymphocytic leukemia: a multicenter, randomized, controlled trial from the SFGM TC and GFLLC. Blood 2011 Jun 9;117(23): Dreger P, Döhner H, McClanahan F, Busch R, Ritgen M, Greinix H, Fink AM, Knauf W, Stadler M, Pfreundschuh M, Dührsen U, Brittinger G, Hensel M, Schetelig J, Winkler D, Bühler A, Kneba M, Schmitz N, Hallek M, Stilgenbauer S; German CLL Study Group: Early autologous stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: long term follow up of the German CLL Study Group CLL3 trial. Blood 2012 May 24;119(21): Sorror ML, Storer BE, Maloney DG, Sandmaier BM, Martin PJ, Storb R. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative conditioning regimens for treatment of lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008 Jan 1;111(1): Dreger P, Döhner H, Ritgen M, Böttcher S, Busch R, Dietrich S, Bunjes D, Cohen S, Schubert J, Hegenbart U, Beelen D, Zeis M, Stadler M, Hasenkamp J, Uharek L, Scheid C, Humpe A, Zenz T, Winkler D, Hallek M, Kneba M, Schmitz N, Stilgenbauer S; German CLL Study Group: Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor risk chronic lymphocytic leukemia: long term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood 2010 Oct 7;116(14): Brown JR, Kim HT, Armand P, Cutler C, Fisher DC, Ho V, Koreth J, Ritz J, Wu C, Antin JH, Soiffer RJ, Gribben JG, Alyea EP. Long term follow up of reduced intensity allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: prognostic model to predict outcome. Leukemia 2013 Feb; 27(2): Dreger P, Schnaiter A, Zenz T, Böttcher S, Rossi M, Paschka P, Bühler A, Dietrich S, Busch R, Ritgen M, Bunjes D, Zeis M, Stadler M, Uharek L, Scheid C, Hegenbart U, Hallek M, Kneba M, Schmitz N, Döhner H, Stilgenbauer S. TP53, SF3B1, and NOTCH1 mutations and outcome of allotransplantation for chronic lymphocytic leukemia: six year follow up of the GCL- LSG CLL3X trial. Blo od 2013 Apr 18;121(16): Amrein PC, Attar EC, Takvorian T, Hochberg EP, Ballen KK, Leahy KM, Fisher DC, Lacasce AS, Jacobsen ED, Armand P, Hasserjian RP, Werner L, Neuberg D, Brown JR. Phase II study of dasatinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res 2011 May 1;17(9): ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ

6 29. Hoellenriegel J, Meadows SA, Sivina M, Wierda WG, Kantarjian H, Keating MJ, Giese N, O Brien S, Yu A, Miller LL, Lannutti BJ, Burger JA. The phosphoinositide 3 kinase delta inhibitor, CAL 101, inhibits B cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011 Sep 29;118(13): Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, Ramanunni A, Zhang X, Jaglowski S, Flynn J, Jones J, Blum KA, Buggy JJ, Hamdy A, Johnson AJ, Byrd JC. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI Blood 2011 Jun 9;117(23): Stephens DM, Ruppert AS, Blum K, Jones J, Flynn JM, Johnson AJ, Ji J, Phelps MA, Grever MR, Byrd JC. Flavopiridol treatment of patients aged 70 or older with refractory or relapsed chronic lymphocytic leukemia is a feasible and active therapeutic approach. Haematologica 2012 Mar; 97(3): Badoux XC, Keating MJ, Wen S, Wierda WG, O Brien SM, Faderl S, Sargent R, Burger JA, Ferrajoli A:Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol Feb 10;31(5): Mart 2014, ANTALYA 21