JAK STAT Sinyal Yolağı

Transkript

1

2 The Janus kinase/signal transducers and ac4vators of transcrip4on (JAK/STAT)

3 JAK/STAT sinyal yolu sitokinler tara>ndan ak4fleş4rilir. ü Hücre farklılaşması ü Hücre çoğalması ü Hücre göçü ü Apoptoz gibi birçok hücresel sürecin yöne4lmesinde rolü vardır. İmmün sistemi gelişimi, süt oluşumu, adipogenez gibi işlemlerin gerçekleş4rilmesinde bu sinyal yolunun rolü vardır.

4 Sitokin? Hücre-hücre sinyalinde etkili olan salınan polipep4tler veya düşük moleküler ağırlıklı proteinlerdir. Otokrin, endokrin veya parakrin olarak etki edebilirler. VücuPaki çoğu doku tara>ndan üre4lir ve özellikle immün ve enflamatuar cevabın oluşması sürecinde etkili olurlar.

5

6

7 Birçok sinyal molekülü, reseptör ve ara molekülün görev aldığı bu sinyal yolunda sinyalin ile4mi oldukça basirr.

8 Sinyal molekülleri arasında sitokinler, interferonlar ve büyüme faktörleri vardır. Sinyal molekülleri 4rozin kinaz ak4vitesi olmayan tek geçişli yüzey reseptörlerine bağlanırlar (Sitokin reseptör süper ailesi). Bu yüzey reseptörleri sinyalin ile4lmesi için 4rozin kinaz ak4vitesi olan JAK proteinlerine ih4yaç duyarlar.

9 Eritropoe4n ya da büyüme faktörleri bağlandığında reseptörler homodimer oluşturur, İnterferon ve interlökinler bağlandığı zaman reseptörler heteromul4merler oluştururlar.

10 Ligand reseptöre bağlandığında iki reseptör dimer oluşturur ve sitoplazmik kısımda JAK proteinleri reseptörlere bağlanır. JAK proteinleri bir birlerine yakın konuma gelince birbirlerini fosforilleyerek ak4fleşirler.

11 JAK proteinleri kda büyüklüğünde olan ve 7 tane Janus homology (JH1-7) domaini taşıyan proteinlerdir. JH1 domaninin kinaz ak4vitesi vardır. JH2 domaini ise psodökinaz domaini olarak bilinmektedir. Bu domain kinaz domainine benzer fakat kinaz ak4vitesi yoktur. Bu domainin JH1 ak4vitesini düzenlediği düşünülmektedir.

12 Tirozin bölgelerinden fosfor bağlanan reseptörler STAT proteinlerinin SH2 domainleri aracılığıyla bağlanması için uygun hale gelir. Reseptöre bağlanan STAT proteinleri JAK tara>ndan fosfat bağlanarak ak4fleş4rilirler. Ak4fleşen STAT proteinleri serbest kalarak dimer oluşturur ve hücre çekirdeğine giderler.

13 Dimer oluşturup çekirdeğe giden STAT proteinleri hedef genleri ak4fleş4rir.

14 STAT proteinlerinde DNA bağlanma, SH2 ve transak4vasyon domainleri vardır.

15

16

17 JAK/STAT sinyal yolu sinyalin ile4lmesi açısından basit olsa da diğer sinyal yoları ile de sürekli etkileşim halinde olduğu için sonuçları açısından oldukça karmaşık]r. JAK/STAT sinyal yolunun en iyi karakterize edilen etkileşimi MAPK yolağı iledir. JAK reseptöre fosfat ekleyince SH2 domaini olan GRB2 için de uygun bir bağlanma noktası olur. Sinyal molekülü bağlanması sonrasında insulin receptor substrate (IRS) ak4fleşmesi PI3K yolağını da ak4fleş4rir.

18 JAK STAT Sinyal Yolağı

19 JAK/STAT sinyal yolu birçok şekilde nega4f olarak düzenlenir; - SHP-1 (SH2 domaini vardır) fosforile olan JAK ya da reseptöre bağlanıp defosforilasyon aracılığıyla sinyalin ile4lmesini engeller. - SOCS proteinleri (SH2 domaini vardır) bu sinyal yolunun hedef genlerinin ürünleridir ve nega4f feedback döngüsü oluştururlar.

20

21 ve Hastalıklar JAK/STAT sinyal yolu problemleri kanser dahil çok çeşitli hastalıkların ortaya çıkmasına yol açar. İmmün sistemi üzerinde çok etkisi olması dolayısıyla hematolojik hastalıklarda bu sinyal yolunun bozukluklarına sıkça rastlanmaktadır. Özellikle lösemilerde Bu yolağın sürekli ak4fleşmesine yol açan mutasyonlar bulunmuştur. Obezite, immün yetmezlik, Fankoni anemisi gibi birçok hastalığın oluşma mekanizmasında da JAK/STAT yolağı bozuklukları vardır.

22

23