Yrd. Doç.. Dr. Ali BEYTUR. Üroloji Anabilim Dalı MALATYA

Transkript

1 Yrd. Doç.. Dr. Ali BEYTUR İnönü Üniversitesi Tıp T p Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı MALATYA

2 ANDROJEN ÜRETİMİ Testosteronun %95 i testisten, %5 i ise adrenallerden salgılanır. Hipotalamustan, LHRH (Luteinizing hormone-releasing hormone) ve CRF (Kortikotropin releasing factor) hipotalamik portal dolaşıma pulsatil olarak salınır ve bu hormonlar ön hipofize ulaştıklarında buradan Luteinize edici hormon (LH), follikül stimüle edici hormon (FSH) ve adrenokortikotropik hormon (ACTH) salgılanmasını stimüle ederler. LH uyarısı ile leydig hücrelerinden testesteron salgılanır. ACTH etkisiyle adrenal bezi zona fasikülata ve retikülaris tabakalarından androjen sentezi olur. En önemli adrenal androjenler, androstenedion ve dihidroepiandrostenediondur Bu androjenler, reseptör affinitesi testosterondan 7 kat daha fazla olan dihidrotestosterona (DHT) dönüşür.

3 ANDROJEN SALGILANMASI

4 ANDROJEN SALGILANMASI

5 TESTOSTERON & PROSTAT KANSERİ Aslında testosteron tümörojenik değil, fizyolojik bir hormondur. Prostat hücrelerinin testosteronun büyümeyi uyarıcı etkisine ihtiyaçları vardır. Prostat kanseri endokrin temeli olan bir tümördür. Gelişiminde androjenlerin önemli rolü vardır. Endokrin tedavi modaliteleri ile metastatik hastalık semptomları geriler, tümör hacmi küçülür, PSA seviyeleri düşer.

6 TESTOSTERON & PROSTAT KANSERİ Prostat kanserinde androjen blokajı sağlama yolları: i. Cerrahi kastrasyon ii. Medikal kastrasyon (Östrojenler, LHRH analog ve antagonistleri) iii. Hedef hücrelerde androjen blokajı (steroidal ve nonsteroidal antiandrojenler) iv. Androjen üretiminin baskılanması v. Maksimum androjen blokajı vi. Minimum androjen blokajı

7 CERRAHİ KASTRASYON (BİLATERAL ORŞİEKTOMİ) Prostat kanserinde hormonal tedavi ilk kez 1941 yılında Huggins ve Hodges tarafından yapılmıştır. Nobel ödülü alan bu çalışmada dietilstilbesterol (DES) veya orşiektominin prostat kanseri semptomlarında iyileşme sağladığı ve bu etkinin alkalen fosfataz seviyelerinde düşme ile ilgili olabileceği bildirilmiştir. Bilateral orşiektomi kolay ve ucuz bir yöntemdir. Ayrıca tedaviye uyumu zor hastalar için tedaviyi tamamlamada garantili bir yöntemdir. İşlem sonrasında serum testosteronu ortalama 8 saat sonra kastrasyon seviyesine iner. Bilateral orşiektomi sonrası libido kaybı, erektil disfonksiyon, osteoporoz, kas kitlesinde azalma, anemi, halsizlik, psikiyatrik bozukluklar olabilir.

8 MEDİKAL KAL KASTRASYON-1 ÖSTROJENLER: Negatif feed-back etkiyle LHRH nın, dolayısıyla testosteronun azalmasını sağlarlar. Ayrıca östrojenin, prostattaki kanser hücrelerine sitotoksik etkisi de vardır. Östrojen tedavisi sonrası testosteron 2-3 haftada kastrasyon seviyesine iner. Oluşan etki doza bağımlı olarak artmakla birlikte, 1 mg DES ile orşiektomiye eşdeğer kastrasyon seviyeleri elde edilebilmektedir. DES in adrenal androjenler üzerine etkisi yoktur; çünkü adrenal adrojenler ACTH stimülasyonu ile salgılanırlar Tümör alevlenmesine neden olmaz. Oral tedavi ucuzdur ve diğer kastrasyon yöntemlerde olan vazomotor ateş basmasına neden olmaz. Osteoporoza karşı olumlu etki potansiyellidir. Östrojenin oldukça fazla yan etkisi vardır: kardiyovasküler problemler, serebrovasküler olaylar, AC embolisi, libido kaybı, erektil disfonksiyon, flebotromboz, terleme, kilo alma, jinekomasti, feminizan etkiler. Östrojen tedavisinde kardiyovasküler ölüm riskinde artış koagülasyon faktörlerinin (I, II, VII, IX ve X) üretimindeki artışa ve antitrombin III üretiminde azalmaya bağlı hiperkoagülabilite durumu ve fibrinolizisde azalmaya bağlıdır. Optimal antitrombotik tedavi bile bu yan etkiyi engelleyememektedir. Kardiyak yan etkisinden dolayı kullanılmamaktadır. Sadece İskandinav ülkelerinde poliestradiol fosfat kabul edilebilir bir tedavi seçeneğidir.

9 MEDİKAL KAL KASTRASYON-2 LHRH ANALOGLARI: Buserelin Goserelin Leuprolid Triptorelin Histrelin LHRH dekapeptidi 1971 yılında izole edilmiştir. Günümüzde sentetik analogları tedavide kullanılmaktadır. Uzun etkili formları vardır. Hipofizde sürekli ve yüksek dozda down regülasyona neden olurlar. Başlangıçta LH salgısını arttırarak testosteron artışına neden olur. (flare fenomeni) Pulsatil olmayan sürekli uyarı sonunda down regülasyon olur ve yaklaşık 1 hafta sonra ön hipofizdeki LHRH reseptör sayısı hızla azalarak 4. haftada testosteron salgısı kastrasyon seviyesine iner. Kullanımının ilk 7 gününde aşırı testosteron seviyelerinden dolayı; kemik metastazlı ve üriner stazı olan hastalarda 1 hafta öncede bir antiandrojen başlanması faydalı olur. Yan etkileri bilateral orşiektomi ile aynıdır. Sıcak basması biraz daha fazla görülür. Orşiektomiye göre geri dönüşümlü olması avantajı, maliyetinin yüksek olması dezavantajıdır.

10 LHRH ANTAGONİSTLERİ MEDİKAL KAL KASTRASYON-3 Aberelix Degarelix Doğrudan LHRH yı inhibe ederler. Bu nedenle FSH ve LH seviyelerinde düşüş görülür. Alevlenme fenomenine yol açmazlar. En önemli avantajı tedavi başlangıcında büyük tümör kitlesi olan ve alevlenmenin problem olabileceği hastalarda bu etkiye neden olmamasıdır. ABD de onaylanmış tek ajan Abarelikstir. Ülkemizde ruhsatlı değildir. Kısa süreli klinik çalışmalarda abarelix monoterapisi kastrasyon ve PSA cevabı açısından LHRH agonistlerine eşdeğer bulunmuştur. Fakat bazı hastalarda tedavi ile testesteronun kastre düzeylere inmediği ya da sonradan testosteron düzeyinde yükselme olduğu belirlenmiştir. Bu nedenle tedavi gören hastada progresyon görüldüğünde hormonal rezistans geliştiğini söyleyebilmek için serum testesteron düzeylerini mutlaka ölçülmesi gerekir. Anafilaksi riski (%3.7) kullanımını kısıtlayan sorundur. Bir aylık depo formu vardır.

11 MEDİKAL KAL KASTRASYON-4 Steroidal antiandrojenler: Progestasyonel özellikleri ile gonadotropinleri baskılayarak testosteron seviyesini azaltırlar. + Siproteron asetat (CPA): Oral kullanılır, östrojenler gibi kardiyotoksik değildir. Sıcak basması, jinekomasti nadiren görülür. Libido ve potens kaybı tedavini yaklaşık ayında başlar. + Medroksiprogesteron asetat Nonsteroidal antiandrojenler: Kompetatif olarak testosteron ve dihidrotestosteron reseptörlerini bloke ederler. + Flutamid (yarı ömrü kısa. 8 saatte bir alınmalı. LH ve T normal kalır. Böylece potens devam eder. Bulantı, kusma, toksik hepatit oluşabilir. Monoterapide kullanılmaz, kombine tedavilerde kullanılmalıdır.) + Nilutamid (yan etkisi çok. Bulantı, karanlığa adapte olamama ) + Bikalutamid (yarı ömrü 5-6 gün. Monoterapide yaygın olarak kullanılır.) ANDROJEN ÜRETİMİNİN BASKILANMASI: + Ketokonazol (sitokrom p450 yi inhibe ederek androjen sentezini baskılar)..yan etki çok (birşlkte kortizol) + Spiranolakton (17 a tiroksilaz, 17,20 desmolaz inh)

12 MAKSİMAL MAL ANDROJEN BLOKAJI (ANDROJEN ABLASYON TEDAVİSİ) Teorik olarak olarak yöntem orşiektomi ve adrenalektomidir. Ancak günümüzde bu amaçla kastrasyon ve antiandrojen kombinasyonu kullanılmaktadır. Metastatik prostat kanserinde hormonal tedavinin ilk basamağında LHRH analoğu ile antiandrojenlerden birinin kullanıldığı maksimal androjen blokajının (MAB) uygulanması hala tartışılmaktadır. MAB ın yararlı olduğunu gösteren çalışmalar olduğu kadar, ek bir katkısının olmadığını öne süren özellikle daha yakın tarihli çalışmalar mevcuttur. EORTC grubu tarafından yapılan faz III çalışmada bilateral orşiektomi ile goseralin+flutamid karşılaştırılmıştır. Beş yıllık izlemde, yaşam süresinin ise ortalama 7 ay daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Danimarka prostat kanser grubu tarafından 262 hasta üzerinde yapılan randomize bir çalışmada erken ve geç dönem sonuçlarında MAB lehine bir fark saptamamışlardır. MAB ile monoterapinin karşılaştırıldığı 22 uluslararası çalışmanın metanalizine göre; 5 yıllık sağ kalımda MAB ın göreceli olarak %7 oranında avantaj sağladığı tespit edilmiştir. Ancak standart sapmanın %4 olması maliyetin ve yan etkilerin MAB grubunda fazla olması nedeniyle aradaki farkın yeterince anlamlı olmadığı düşünülmüştür. MAB nın monoterapiye üstünlüğü net değildir.

13 ÜRİNER SİSTEM TAŞ HASTALIĞI

14 Tx...Değerlendirilemeyen primer tümör T0...Primer tümör bulgusu yok PROSTAT KANSERİ TNM EVRELEMESİ T1...Palpe edilemeyen, görüntülenemeyen klinik olarak belirgin olmayan tm. T1a...Benign hastalık için yapılan rezeksiyonda % 5 veya daha az insidental tümör (DRE normal) T1b...Rezeke edilen dokuların %5 den fazlasında insidental tümör (DRE normal) T1c...PSA yüksekliği nedeniyle yapılan biyopside tümör tespiti (DRE ve TRUS normal) T2...Tümör prostat içinde sınırlı ( palpabl tm.) ( 1 ) T2a...Tümör bir lobu tutmuş ( palpabl veya TRUS +) T2b Tümör bir lobun yarısından fazlasını trumuş (palpabl ve TRUS +) T2c...Tümör her iki lobu tutmuş ( palpabl veya TRUS +) T3...Tümör prostat kapsülünü aşmış ( 2 ) T3a...Bir veya iki taraflı ekstrakapsüler yayılım T3b...Seminal vezikül tutulumu T4...Tümör fikse veya seminal vezikül dışındaki komşu yapıları tutmuş: T4a Mesane boynu, ext. sfinkter, levator kası, rektum, T4b Uzak organ metastazı N0 : Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1 : Bölgesel lenf nodu metastazı M0 : Uzak metastaz yok M1 : Uzak metastaz M1a: Bölge dışı lenf nodu metastazı M1b: Kemik metastazları M1c: Diğer saha metastazları

15 LOKALİZE PROSTAT KANSERİNDE HORMONOTERAPİ

16 LOKALİZE PROSTAT KANSERİNDE HORMONOTERAPİ-1 Başka nedenlerle ölen insanların otopsi çalışmalarında yaşlı hastaların %60-70 inde histolojik prostat kanseri varken, bütün hayatları boyunca erkeklerin sadece %15-20 sinde tanı konmakta ve yalnızca % 3 hasta bu hastalıktan ölmektedir. PSA taraması ve prostat biyopsi uygulamalarının gelişmesiyle; küçük, lokalize, iyi diferansiye prostat kanserlerinin yakalanma oranları artmıştır. Bu hastalarda gereksiz aşırı tedavi riskini düşürmek için iki türlü konservatif tedavi geliştirilmiştir: DİKKATLİ GÖZLEM: Prostat kanseri genellikle yavaş ilerlediğinden, hayat beklentisi kısa ve komorbid hastalarda; lokal veya sistemik progresyon bulguları çıkıncaya kadar beklenir, üriner obstrüksiyon için TURP ve metastatik lezyonların palyasyonu için hormonoterapi veya radyoterapi verilir. Burada tümör greydi önemlidir. Kansere özgü ölüm oranları Gleason greyd 2-4 tümörlerde %8 iken, Gleason greyd 8-10 tümörlerde %93 olarak bildirilmiştir. T1-T2 tümörlerde dikkatli gözlem ile elde edilen genel ve kansere özgü sağkalım oranları radikal prostatektomiye göre belirgin olarak düşük, metastatik risk ve lokal progresyon ise belirgin olarak yüksektir.

17 LOKALİZE PROSTAT KANSERİNDE HORMONOTERAPİ-2 AKTİF İZLEM: İyi seçilmiş ve özellikle düşük risk grubundaki hastalarda progresyon ve kansere bağlı ölüm çok düşük olduğundan, hastaya aktif tedaviyi hemen başlamaksızın, önceden tanımlanmış progresyon bulguları ortaya çıktığında küratif tedavinin verilmesidir. Aktif izlem endikasyonları: Lokalize Pca(NoMo) Evre T1a: BYS>10 yıl Evre T1b-T2b: BYS<10 Opsiyonel: Lokalize T1b-T2b:BYS yıl Aktif tedavinin yan etkilerini kabullenemeyen hastalar PSA ikileme zamanının kısalması (2-4 yıl), tekrarlayan biyopsilerde histopatolojinin kötüleşmesi(gleason skoru 7) progresyon bulgularıdır. Düşük risk: PSA 10 ng/ml, Gleason skor 6, klinik evre T1c veya T2a Orta derecede risk: PSA ng/ml, Gleason skor 7, klinik evre T2b Yüksek risk: PSA >20 ng/ml, Gleason skor 8-10, klinik evre T2c

18 LOKALİZE PROSTAT KANSERİNDE HORMONOTERAPİ-3 RP öncesi hormonal tedavi (neoadjuvan) vermekle genel veya hastalıksız sağkalım üzerinde herhangi bir olumlu etkisi olmamakla birlikte, kanserin organa sınırlı olma oranları, patolojik evre gerilemesi, cerrahi sınır pozitifliği ve lenf nodu tutulumu gibi lokal patolojik değişkenler üzerinde düzelmeler sağlar. RP sonrası hormonal tedavi (adjuvan) vermenin de genel sağkalım üzerinde etkisi yoktur. Ancak hastalıksız sağkalım üzerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileştirici etkiye sahiptir

19 LOKALİZE PROSTAT KANSERİNDE HORMONOTERAPİ SUMMARY OF GUIDELINES ON PRIMARY TREATMENT OF Pca (EAU 2010) Stage Treatment Comment öneri Active Surveillance Standard treatment for well-, and moderately, differentiated tumours and < 10- year life expectancy. In patients with > 10-year life expectancy, re-staging with TURP TURP: transurethral resection of the prostate and biopsy is advised B Radical prostatectomy Optional in young patients with a long life expectancy, especially for poorly differentiated tumours B T1a Radiotherapy Optional in younger patients with a long life expectancy, especially for poorly differentiated tumours. Higher complication risks after TURP, TURP: transurethral resection of the prostateespecially with interstitial radiation B Hormonal Not an option A Combination Not an option C

20 LOKALİZE PROSTAT KANSERİNDE HORMONOTERAPİ SUMMARY OF GUIDELINES ON PRIMARY TREATMENT OF Pca (EAU 2010) Treatment option in patients with ct1c-ct2a, PSA PSA: prostate-specific antigen< 10 ng/ml, biopsy Gleason score 6, 2 biopsies positive, 50% cancer involvement of each biopsy. Active surveillance Patients with a life expectancy < 10 years. Patients who do not accept treatment-related complications B Radical prostatectomy Standard treatment for patients with life expectancy > 10 years who accept treatment-related complications A T1b-T2b Radiotherapy Patients with a life expectancy > 10 years who accept treatment-related complications. Patients with contraindications for surgery. Unfit patients with 5-10 years of life expectancy and poorly differentiated tumours (combination therapy is recommended; see below) B Brachytherapy LDR Brachytherapy can be considered in low risk PCa, PCa: prostate cancerpatients with a prostate volume 50 ml and an IPSS IPSS: International Prostatic Symptom Score 12. B Symptomatic patients, who need palliation of symptoms, unfit for curative treatment C Hormonal Anti-androgens are associated with a poorer outcome compared to watchful waiting and are not recommended A For high risk patients, neoadjuvant hormonal treatment Combination NHT: neoadjvant hormonal therapy and concomitant hormonal therapy + radiotherapy results in increased overall survival. A

21

22 LOKAL İLERİ EVRE PROSTAT KANSERİNDE NDE HORMONOTERAPİ

23 LOKAL İLERİ EVRE PROSTAT KANSERİNDE NDE HORMONOTERAPİ-1 Lokal ileri evre prostat kanseri, kapsülü geçmiş ama uzak metastaz ile ilgili kanıt bulunmayan hastalıktır. (T3- T4,N0,M0) T3 Pca, lokal ileri evre için hastalık yüksek risklidir. Ancak her yüksek risk hasta lokal ileri evre değildir. Küçük volümlü, palpe edilemeyen organa sınırlı hastalığı olan bir hasta Gleason skoruna, PSA ya, PSA hızına veya diğer risk kriterlerine bağlı olarak yüksek riskli olabilirken, Rektal muayenesi benign olan kt1c lokal ileri olabilir. Rektal muayene evreyi olduğundan daha düşük belirler. Rektal muayene ile patolojik evre arasındaki uyum % 50 den azdır. Transrektal USG rektal tuşeye göre daha yüksek doğrulukta ekstrakapsüler yayılım veya seminal vezikül invazyonunu gösterebilir. Daha doğru sonuç verseler de BT ve endorektal MRG nin de duyarlılık ve özgüllüğü beklentilerimizi karşılamaktan uzaktır. İşte tüm bu uygulamalara rağmen, tedavi kararından önce kt3 olarak düşünülen olguların radikal prostatektomi (RP) spesmenlerindeki nihai evresinin, hastaların %8-27 sinde pt2, %4 ünde ise PT4 olduğu görülmüştür. Diğer yandan kt2 olduğu düşünülen olguların ise %43-75 inin pt3 olduğu görülmektedir.

24 LOKAL İLERİ EVRE PROSTAT KANSERİNDE NDE HORMONOTERAPİ-2 İZLEM ve HORMONAL ABLASYON TEDAVİSİ Düşük riskli hastalığa sahip ve komorbid hastalıkları nedeni ile diğer tedavileri kaldıramayacak olan veya beklenen yaşam süresi kısa olan ileri yaş grubu hastalarda, izlem bir tedavi seçeneği olabilir. İzlem esnasında, hastalıkta metastatik veya lokal bir ilerleme görüldüğünde, androjen ablasyon tedavisine başlanmalıdır. Ayrıca gerçekten kür şansı olan ve aktif izlem yada bekleyerek gözetim altında iken progresyon gelişerek, kür şansını kaybeden hasta grubu da hormonoterapi almalıdır. Hormon ablasyon tedavisi cerrahi yada medikal kastrasyonla mı yoksa antiandrojen monoterapi ile mi olacağı tartışmalıdır. Bir diğer tartışmalı durum da tedaviye erken mi geç mi başlanacağı şeklindedir. Özellikle yüksek riskli hastalığa sahip olanlarda, erken hormonal tedavi lehine sağkalım avantajı olduğu görülmektedir. EORTC nin yaptığı bir çalışmada 4 yıllık genel sağkalım %75 ve %70 olarak bir miktar erken tedavi grubu lehine bulunurken, iki yaklaşımın arasında istatistiksel anlamlı farklılık bulunamamıştır. Konu ile ilgili 500 hastayı içeren bir MRC çalışmasında, geç tedaviye kıyasla hemen tedavi alan hastalarda hastalık spesifik ve genel sağkalım oranlarında anlamlı iyileşme kaydedilmiştir.

25 LOKAL İLERİ EVRE PROSTAT KANSERİNDE NDE HORMONOTERAPİ-3 Seçilen tedavi ne olursa olsun lokal ileri evre prostat kanseri kür şansı az olan bir hastalık olarak görülmektedir. Evrelendirmedeki zorluklar tedavi seçimini zorlaştırmaktadır. Günümüzde bu tip hastalara tedavi yaklaşımında eksternal RT ve HT kombinasyonu daha popüler gözükmektedir. İyi seçilmiş hastaların organa sınırlı hastalıkla benzer başarı ve morbidite oranları ile RP den de fayda görebileceği unutulmamalıdır. Ayrıca RP nin en önemli yararı gerçek bir patolojik evrelendirme sağlamasıdır. Lokal ileri evre hastalarda external RT ve RP i randomize olarak karşılaştıran bir çalışmanın olmaması, buna ilaveten her iki yöntemde de neoadjuvan ve adjuvan tedavilerin kullanılıyor olması, iki yöntem arasında gerçek bir karşılaştırma yapılmasını engellemektedir. Tedavi seçimine karar verirken, hayat beklentisi ve kalitesini gözönünde bulundurarak, iyi bir risk analizi yapıp, hastaya detaylı bilgi verilmesi ve sorumluluğun hasta ile paylaşılması en uygun çözümdür.

26 SUMMARY OF GUIDELINES ON PRIMARY TREATMENT OF Pca (EAU 2010) Watchful waiting Option in asymptomatic patients with T3, well-differentiated and moderately differentiated tumours, and a life expectancy < 10 years who are unfit for local treatment C Radical prostatectomy Optional for selected patients with T3a, PSA PSA: prostate-specific antigen< 20 ng/ml, biopsy Gleason score 8 and a life expectancy > 10 years C Radiotherapy T3 with > 5-10 years of life expectancy. Dose escalation > 74 Gy seems to be of benefit. A combination with hormonal therapy should be recommended (see below) A T3-T4 Symptomatic patients, extensive T3-T4, Hormonal high PSA level (> ng/ml), PSA-DT < 1 year. Patient-driven, unfit patients A Combination Overall survival is improved by concomitant and adjuvant hormonal therapy (3 years) combined with external beam radiation A NHT + radical prostatectomy: no indication B

27 İLERİ EVRE PROSTAT KANSERİNDE NDE HORMONOTERAPİ

28 SUMMARY OF GUIDELINES ON PRIMARY TREATMENT OF Pca (EAU 2010) Watchful waiting Asymptomatic patients. Patient driven (PSA < ng/ml), PSA PSA: prostate-specific antigendt > 12 months. Requires very close follow-up B Radical prostatectomy Optional for selected patients with a life expectancy of > 10 years as part of a multimodal treatment C N+, M0 Radiotherapy Optional in selected patients with a life expectancy of > 10 years, combination therapy with adjuvant androgen deprivation for 3 years is mandatory C Hormonal Standard therapy A Combination No standard option. Patient-driven B Watchful waiting No standard option. May have worse survival/more complications than with immediate hormonal therapy. Requires very close follow-up B M+ Radical prostatectomy Not an option C Radiotherapy Not an option for curative intent; therapeutic option in combination with androgen deprivation for treatment of local cancer-derived symptoms C Hormonal Standard therapy. Mandatory in symptomatic patients A

29 İLERİ EVRE PROSTAT KANSERİ HORMONOTERAPİ-1 Hormon tedavisinde amaç serum testosteron düzeyinin mümkün olan en düşük seviyeye çekilerek, prostat kanser hücrelerinin stimülasyonunu engellemektir. Kastrasyon sonrası serumda testosteron tümüyle kaybolmaz, çok düşük seviyelere iner. Androjen hormon ablasyonu önceleri östrojen tedavisi ve cerrahi kastrasyon yöntemleri ile uygulanmaya başlanmıştır li yıllarda ise LHRH agonistleri ve antiandrojenler kullanılmaya başlanmıştır. Ortamdaki androjenlerin kaldırılması ile hormonal direnç gelişinceye kadar bu hastalığın kontrol altına alınabileceği düşünülmüştür. Prostat kanser hücrelerinin büyük çoğunluğu başlangıçta androjene duyarlıdır ve androjen yoksunluğu durumunda apoptozise giderler. Hormon ablasyon tedavisine ilk başlandığında yaklaşık %80-90 olguda klinik ve biyokimyasal cevap alınır. Bu hastalarda hormonal tedavi ile progresyonsuz sağkalım süresi ortalama aydır. Bu tedavi sonrasında hormona dirençli kanser hücresi mutlaka kalır ve bu hücreler sonradan çoğalarak, bir süre sonra kanserin daha hızlı kötüleşmesine yol açarlar.

30 İLERİ EVRE PROSTAT KANSERİ HORMONOTERAPİ-2 Aralıklı Hormonal Tedavi Aralıklı hormonal tedavi devamlı hormonal tedaviye bir alternatiftir. Devamlı hormonal tedaviye bağlı yan etkileri azaltır ve hormonal direncin gelişimini geciktirebilir. Yapılan klinik çalışmalar sonucunda aralıklı hormonal tedavi ile hayat kalitesinin arttığı, maliyetin düştüğü, hormonal direncin daha az geliştiği tespit edilmesine rağmen, yaşam süreci üzerine olan etkiyi tespit edecek büyüklükte bir randomize çalışma henüz YOKTUR. Tedavinin MAB ya da monoterapi biçiminde uygulanması gerektiği konusunda fikir birliği yoktur. Aralıklı hormonal tedavi için en uygun hasta profili : Asemptomatik, herhangi bir Gleason skoru olan cinsel fonksiyonunun devamını isteyen ve hayat kalitesinin düşmesini istemeyen 70 yaşın üzerindeki hastalar. Asemptomatik, 70 yaşın altında Gleason skoru<6 olan hastalar. Bu hastalarda ortalama yaşam beklentisi daha uzun olduğu için ilaç kullanmaya bağlı yan etkiler daha az görülecektir. Radyoterapi veya radikal prostatektomi sonrası lokal veya biyokimyasal nüks görülen hastalar.

31 HORMONA DİREND RENÇLİ PROSTAT KANSERİ TEDAVİSİ

32 Organ sınırls rlı Lokal ileri Metastatik Hormonal tedaviye dirençli!!!

33 Androjen Baskılama Tedavisi (ABT) Testosteron azaltıcı tedaviler (kastrasyon) Bilateral orşiektomi Östrojenler (DES) LHRH Agonistleri (leuprolide, goserelin) LHRH Antagonistleri (abarelix, degarelix) Antiandrojenler Steroidal (CPA, megesterol asetat) Non-steroidal (bikalutamid, flutamid, nilutamid) Kombine tedaviler Komplet androjen blokajı Minimal androjen blokajı (5 alfa red. İnh.) Aralıklı androjen blokajı Erken X geç ABT

34 PROSTAT KANSERİNDE HORMONA DİRENÇ GELİŞİMİ AR İlişkili Ligand düzeyinde değişiklikler Gen amplifikasyonu Mutasyonlar Aktive edici moleküller (ARA54, ARA70, HER2) Baskılayıcı moleküller (N-CoR, SMRT) AR Bağımsız Nöroendokrin değişiklikler Apopitotik genlerde deregülasyon

35 HORMONA DİRENÇLİ PROSTAT KANSERİ TEDAVİSİ HDPK Tanımlama Kriterleri (EAU Kılavuzu) 1. Serum testosteron düzeyinin kastre seviyede olması 2. Bir hafta arayla ölçülen 3 PSA değerinin ikisinde nadir değerden %50 artış veya >2 ng/ml artış 3. En az 4 hafta antiandrojenleri kesme 4. İkincil hormonal tedavilere rağmen PSA artışı 5. Kemik ya da yumuşak doku lezyonlarında artış, lenf nodlarında 2 cm artış

36 METASTATİK PROSTAT KANSERİNDE TEDAVİ Hormonal Tedavi İkincil Hormonal Tedavi Antiandrojen geri çekilme İkincil antiandrojen kullanımı Adrenal steroid inhibisyonu Alternatif steroidler

37 METASTATİK PROSTAT KANSERİNDE TEDAVİ LHRH agonisti..antiandrojen ilavesi LHRH agonisti + Antiandrojen Antiandrojenin kesilmesi Adrenal enzim inhibitörleri.ketokonazol Kortikosteroidler Östrojen (Dietilstilbestrol (DES))

38

39 EAU KılavuzuK

40 HDPK - YAŞAM AM SÜRESS RESİ Semptom (-) PSA Ortalama (ay) Metastaz yok Minimal metastaz Yaygın metastaz 9-12 Semptom (+) PSA Minimal metastaz Yaygın metastaz 9-12

41 HDPK - TEDAVİ HORMONAL MANİPÜLASYONLAR KEMOTERAPİ HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER VAKSİN TERAPİSİ PALYATİF F TEDAVİLER

42 HDPK DOCETAXEL (FAZ III) Docetaxel in sağ kalıma etkili olduğunu gösteren ilk çalışmalar SWOG (n=770) Mitoxantrone + Prednizon Docetaxel + Estramustine TAX 327 (n=1006) Mitoxantrone + prednizon Docetaxel 75 mg/m² (3) + prednizon Docetaxel 30 mg/m² (1) + prednizon

43 SWOG TAX 327 Docetaxel Estramustine Mitoxantrone Prednizon Docetaxel(3) Prednizon Docetaxel(1) Prednizon Mitoxantrone Prednizon PSA cevabı %50 %27 %45 %48 %32 Genel cevap %17 %10 %12 %8 %7 Prog.. Geç. Zam. (ay) Yaşam am Süresi (ay)

44 Docetaxel 75 mg/m² (3) + Prednizon Mayıs 2004 te FDA onayı KT uygulanacak metastatik HDPK deilk basamak olarak önerilebilir (Grade A Öneri EAU Kılavuzu)

45 İKİNCİ BASAMAK KEMOTERAPİ Mitoxantrone Satraplatin Epothilonlar (Ixabepilone) Vinorelbine Vincristine Capecitabine

46 EORTC CALGB SWOG Novacea NEXUS Docetaxel + Oblimersen Docetaxel + Bevacizumab Docetaxel + Atrasentan Docetaxel + Calsitriol Docetaxel + GVAX CALGB: Cancer and Leukemia Group B EORTC: European Organization for Treatment and Research on Cancer GVAX: Granulocyte Macrophage-colony-stimulating factor gene-modified autologous tumour vaccine SWOG: South West Oncology Group

47 HORMONA DİRENÇLİ PROSTAT KANSERİ TEDAVİSİ HDPK tedaviye cevabın değerlendirilmesinde öneriler (EAU Kılavuzu) 1. PSA değerinde %50 düşme 2. Kemik dışı metastazlarda solid tümörleri değerlendirme kriterleri (RECIST) 3. Semptomlar ve yaşam kalitesinde düzelme

48 ABT VE KEMİK Osteoporoz Kırık riski Normalden %7-45 fazla Kemik mineral dansitesinde (KMD) yıllık azalma normalden 5-10 kat fazladır. Lokal ileri hastalıkta % Metastatik hastalıkta %

49 BİFOSFONATLAR Non-nitrojen nitrojen Clodronate Etidronate Nitrojen Alendronate Ibandronate Pamidronate Risedronate Zoledronik asit ABT alan hastalarda Pamidronat KMD azalmasını engeller Zoledronik asit ve alendronat KMD yi artırır Zoledronik asit HDPC de metastaza bağlı kemik komplikasyonlarını azaltır.

50 HDPK DİĞD İĞER TEDAVİLER Hedefe yönelik tedaviler Yeni Hormonal Tedaviler Abiraterone (androjen ve östrojen sentez inh.) MDV3100 (androjen reseptör inh. Vitamin D analogları Endotelin 1 yolu Atrasentan, ENdoTHelin A USE (ENTHUSE; ZD4054) Proteazom inhibitörleri Bortezomib İmmünoterapi GVAX, BLP25 MUC1 Anjiogenez inhibitörleri Bevacizumab, talidomid

51

52