Anti-anjiojenik ajanların klinik kullanımı

Transkript

1 Anti-anjiojenik ajanların klinik kullanımı Doç. Dr. Mustafa Erman Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Plan Küçük molekül vs antikor Kirli vs temiz ilaç Kolorektal kanser Akciğer kanseri Renal hücreli karsinom Etki mekanizmaları Yan etkiler 1

2 Anti-anjiojenik stratejiler Dimerizasyon inhibitörleri Reseptöre bağlanan antikorlar Liganda bağlanan antikorlar Tirozin kinaz inhibitörleri Ligand-toksin kompleksleri Antikor-toksin kompleksleri Küçük moleküller Avantajlar Ucuzlama potansiyeli Oral kullanım Daha esnek dozlama Daha iyi tümör penetrasyonu?? Çoklu hedef (=kirli?) Dezavantajlar Uyum sorunları Biyoyararlanım Kısa yarı ömür Kemoterapiyle kombinasyonda etkinlik? 2

3 Hedefe yönelik tedaviler Monoklonal antikorlar Rituximab Trastuzumab Bevasizumab Cetuximab Reseptör tirozin kinaz inhibitörleri İmatinib Erlotinib Gefitinib Sunitinib Sorafenib Hep temiz ler mi kazanır? Hedef doğruysa, başarı şansı yüksek. Hedef doğru değilse, başarısızlık riski yüksek. Yan etki ve etkililik profili daha kolay kestirilebilir. Hedef molekül daha etkili olarak inhibe edilebilir. Kombinasyonlar için daha uygun olabilir. İlaçlar farklı oranlarda uygulanabilir 3

4 Kirli olmak güzel midir? Asıl hedef dışındaki molekülleri de etkilemesi avantaj sağlayabilir. Beklenmedik aktivite gözlenebilir. Birkaç hedefi birden vurmak daha etkili olabilir. Diğer hedefler üzerindeki etkiler nedeniyle asıl hedefi inhibe edecek dozlara çıkılamayabilir. Sabit etki profili, titrasyon mümkün değil. Kinom 4

5 Kinom Bazı TK inhibitörlerinin etki profili 5

6 RhuMAb VEGF (Bevasizumab/Altuzan /Avastin ) Rekombinan, humanize anti-vegf antikor 93% insan, 7% mürin İnsan VEGF inin bütün majör izoformlarına bağlanır Ayrıca diğer primatlar ve ve tavşan VEGF ine de afinitesi var Terminal yarı ömür gün Bevasizumab Dolaşımdaki VEGF e bağlanarak inaktivasyonunu sağlar VEGF hemen bütün solid tümörler için gereklidir => potansiyel geniş spektrum VEGF neoplastik olmayan vasküler endotele bağlanır, bu hücrelerin de mutasyona uğrayarak rezistans geliştirme olasılıkları düşüktür İnterstisyel basıncı düşürerek kemoterapötiklerin tümöre ulaşmasını kolaylaştırır Tümör hücrelerinde oksijen ve metabolitlerin deplesyonuna yol açabilir Tümör hücreleri üzerindeki VEGF reseptörlerini etkisiz kılar 6

7 Paradoks: Kanlanma bozukluğu tümör için iyi midir? Normal vasküler yapı Kanlanma bozukluğu veya hipoksi yok Tümörün büyümesiyle yapı yetersiz kalacaktır Yetersiz vasküler yapı Hipoksi -> VHL in baskılanması -> HIF-1α da artış -> anjiogenetik faktörlerde artış -> artmış anjiogenez ( angiogenic switch ) -> artmış metastaz potansiyeli Defektif vasküler yatak -> artmış interstisyel basınç Kemoterapi ajanlarının yetersiz penetrasyonu 7

8 Kolorektal kanser ABD de gerek erkek, gerek kadınlarda 3. en sık görülen tümör. Erken evrede cerrahi ile kür şansı var. İleri evrede yaşam beklentisi kısıtlı, yeni tedavilerle uzuyor. Metastatik kolorektal kanser tedavisinin etkinliği 8

9 IFL ± Avastin (AVF2107g): Genel sağkalım Sağkalım olasılığı Median sağkalım IFL + plasebo: 15.6 (95% CI: ) vs IFL + Avastin: 20.3 (95% CI: ) HR=0.66 (95% CI: ) p<0.001 IFL + Avastin IFL + plasebo Süre (ay) CI = güven aralığı; HR = hazard oranı Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350: IFL ± Avastin: progresyonsuz sağkalım Progresyonsuz sağkalım olasılığı Median progresyonsuz sağkalım IFL + plasebo: 6.2 (95% CI: ) IFL + Avastin: 10.6 (95% CI: ) HR=0.54 (95% CI: ) p<0.001 IFL + Avastin IFL + plasebo Süre (ay) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:

10 Avastin + FU bazlı rejimler: Genel sağkalım Sağkalım (%) Median sağkalım: 14.6 vs 17.9 ay HR=0.74, p= FU/LV/Avastin 5mg/kg 5-FU/LV or IFL Süre (ay) Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23: Avastin + FU bazlı rejimler: Progresyonsuz sağkalım Progresyonsuz sağkalım olasılğı Median progresyonsuz sağkalım: 5.6 vs 8.8 ay HR=0.63, p= FU/LV/Avastin 5mg/kg 5-FU/LV or IFL Süre (ay) Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:

11 İkinci basamak tedavide Avastin + FOLFOX (E3200): Genel sağkalım 1.0 HR=0.76 A vs B: p= B vs C: p=0.95 Sağkalım olasılığı Süre (ay) Toplam Exitus Hayatta Median A: FOLFOX4 + Avastin B: FOLFOX C: Avastin Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) Progresyonsuz sağkalım olasılığı İkinci basamak tedavide Avastin + FOLFOX (E3200): Progresyonsuz sağkalım 1.0 HR=0.64 A vs B: p< B vs C: p< Süre (ay) Toplam Progrese Sansürlü Median A: FOLFOX4 + Avastin B: FOLFOX C: Avastin Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2) 11

12 Yanıt durumuna göre genel sağkalım Sağkalım olasılığı IFL/Avastin (yanıt (+), n=180) IFL/placebo (yanıt (+), n=143) IFL/Avastin (yanıt (-), n=222) IFL/plasebo (yanıt (-), n=268) (Ay) Mass R, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):249s (Abstract 3514) Yanıt durumuna göre progresyonsuz sağkalım Progresyonsuz sağkalım IFL/Avastin (yanıt (+), n=180) IFL/placebo (yanıt (+), n=143) IFL/Avastin (yanıt (-), n=222) IFL/plasebo (yanıt (-), n=268) (ay) Mass R, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):249s (Abstract 3514) 12

13 Kemoterapiye Avastin eklenmesinin katkısı 25 Standart kemoterapiye Avastin eklenmesinin katkısı Genel Sağkalım (ay) % 56% 29% 23% 17% 0 IFL 1 5-FU/LV 2 5-FU/LV 3 5-FU/LV 4 FOLFOX 5* *İkinci basamak tedavi 1 Hurwitz et al. N Engl J Med 2004;350: ; 2 Kabbinavar et al. J Clin Oncol 2003;21:60-5; 3 Kabbinavar et al. J Clin Oncol Mass et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl): abs 3616; 5 TBC Etkililik Tek başına nispeten düşük etkinlik Etkili şemalarla sinerjistik etki Katkı yanıt oranından çok genel sağkalım üzerine Katkı, seçilen kemoterapi rejiminden bağımsız Birinci basamakta kullanım ile katkı daha belirgin 13

14 Avastine bağlı hafif-orta şiddette yan etkiler Hipertansiyon Nispeten sık IFL-Avastin: %22 HT (bütün düzeyler) Grade III: %11 Çoğu hasta oral antihipertansiflere yanıt verir Avastin in kesilmesi nadiren gerekir. Proteinüri Kemoterapi alan hastalarda sık Tek başına IFL alan hastalarda %22 (bütün düzeyler); grade III %0,8 Avastin alan hastalarda da proteinüri olur IFL + Avastin ile %27; grade III %0,8 Hemen bütün çalışmalarda 2g/24 st proteinüri varlığında Avastin kesilmiştir. 1 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350: Thromboembolik olaylar Avastin in 5- FU tabanlı kemoterapiye eklenmesi venöz tromboembolik olayları belirgin olarak arttırmaz Arteryel tromboembolik olaylar (AMI, SVO, TIA vb) riski artabilir (%5 vs %2,5) Önceden arteryel tromboemboli öyküsü olanlar ve >65 yaş olanların riski yüksektir. Arteryel tromboembolik olay varlığında Avastin kesilmelidir. 14

15 Diğer yan etkiler Gastrointestinal perforasyon: %2- hayatı tehdit edebilir. 3düzeyinde görülür, Yara iyileşmesi: Olumsuz etkilenebilir => Majör cerrahi girişim öncesi ve sonrası tedaviye ara verilmelidir. Mukozal kanama: Yüksek dozlarda %50 ye varan oranda görülebilir, ancak genellikle ciddi değildir. Maliyet? Neler öğrendik? Bevasizumabın KT ye eklenmesi yanıt oranı ve genel sağkalımı arttırmaktadır. Bevasizumabın tedaviye olabildiğince erken eklenmesi, faydayı arttırabilir. Tedavinin KT sonrasında da devam ettirilmesi avantaj sağlayabilir. Hipertansiyon, proteinüri, kanama ve trombotik olaylara karşı dikkatli olunmalıdır. Mekanizma olarak, tümör beslenmesinin bozulması yanında, interstisyel basıncın düşmesi ve kemoterapinin tümöre ulaşmasının artması etkili görünmektedir. 15

16 Yan etkiler Diğer sorular Risk faktörleri Önleme ve tedavi yöntemleri Etkililik Prediktif faktörler Translasyonel çalışmalar Akciğer kanseri Dünyada en sık görülen ve en fazla ölüme neden olan kanser Büyük çoğunluk (%80-90) küçük hücreli dışı kanser Hastaların %70 i ileri evrede tanı alıyor Metastatik hastalığı olan hastalarda kemoterapi ile yaşam süresi ve kalitesinde sınırlı düzelme sağlamak mümkün Kemoterapi başarısı platoya ulaşmış görünüyor 16

17 Akciğer kanserinde kemoterapi Schiller, J. et al. N Engl J Med 2002;346:92-98 Bevasizumab KT kombinasyonu 878 metastatik veya tekrarlamış küçük hücreli dışı akciğer kanseri Epidermoid kanserler ve beyin metastazları çalışma dışı bırakılıyor. Önceden tedavi almamış 444 ü karboplatin-paklitaksel, 434 ü aynı KT ye ek olarak bevasizumab almak üzere randomize ediliyor. 17

18 Kemoterapi ± bevasizumab Toksik Tedavi kolu n RR PFS OS Ölüm (n) KT ,5 10,3 2 KT + bev ,2 12,3 15 Kemoterapi ± bevasizumab: Sağkalım Sandler A et al. N Engl J Med 2006;355:

19 Bevasizumab - toksisite Neler öğrendik? KT ye bevasizumab eklenmesi, epidermoid olmayan KHDAK li hastalarda sağkalımı uzatmaktadır. Hemorajik ve trombotik komplikasyonlar görülebilir. İki yeni klinik problem: Fatal SSS kanaması ve hemoptizi 19

20 Renal hücreli karsinom Daha az sık görülüyor (Türkiye de yılda 600 yeni vaka) Tek küratif tedavi yaklaşımı cerrahi eksizyon VHL gen mutasyonuna bağlı renal hücreli kanser gelişimi biliniyor; anjiogenezle yakından ilgili İntrinsik olarak kemoterapiye dirençli %1-2 spontan regresyon olasılığı var, immünoterapilerle başarı şansı %10 un altında 20

21 Renal hücreli ca: Sunitinib vs IF Tedavi kolu n RR SD PFS HR Sunitinib ,42 İnterferon Sunitinib yan etkiler 21

22 Sunitib vs IF progresyonsuz sağkalım RCC: Sorafenib vs plasebo 903 metastatik veya reküren renal hücreli kanser hastası Hepsi standart tedaviye dirençli 451 i sorafenib, 452 si plasebo almak üzere randomize ediliyor. 22

23 Renal hücreli ca: Sorafenib vs plasebo Hast Tedavi kolu n RR kont PFS HR Sorafenib ,9 0,44 Plasebo ,8 Sorafenib vs plasebo 23

24 Sonuçlar Anjiogenez inhibitörleri çeşitli kanser türlerinde etkilidir. Monoklonal antikorlar KT ile daha iyi sonuç vermektedir. TKİ özelliği olanlarda çoklu hedef olması avantajlı görünmektedir. Yan etkiler genellikle kabul edilebilir, ancak nadir de olsa, fatal olabilir. Maliyet önemli bir problemdir. 24