Transkript

1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ ÇOCUKLARDA DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ VE TEDAVİSİ Hazırlayan Salih Sercan KAHRAMAN Danışman Yrd. Doç. Dr. Nalân İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2011 KAYSERİ

2

3 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ ÇOCUKLARDA DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ VE TEDAVİSİ Hazırlayan Salih Sercan KAHRAMAN Danışman Yrd. Doç. Dr. Nalân İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2011 KAYSERİ

4 II Çocuklarda Demir Eksikliği Anemisi ve Tedavisi adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Salih Sercan KAHRAMAN Danışman Yrd. Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri ABD Başkanı Yrd. Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın.. tarih ve sayılı kararı ile onaylanmıştır.../../. Prof.Dr. Müberra KOŞAR Dekan././

5 III TEŞEKKÜR Çocuklarda Demir Eksikliği Anemisi ve Tedavisi konulu bitirme ödevi çalışmasının seçiminde, yürütülmesinde, sonuçlandırılmasında ve sonuçlarının değerlendirilmesinde maddi ve manevi destek ve yardımlarını esirgemeyen değerli hocam Sayın Yrd. Doç. Dr. Nalân İMAMOĞLU NA, Bu çalışmam sırasında maddi ve manevi her türlü desteği benden esirgemeyen, her zaman yanımda olan aileme teşekkür ederim.

6 IV ÇOCUKLARDA DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ VE TEDAVİSİ ÖZET Demir eksikliği anemisi (DEA), vücuda giren demirin hemoglobin yapımı için yetersiz olması şeklinde tanımlanabilir. Demir eksikliği dünyada aneminin en sık görülen nedenidir. Hastalık yaşamın her döneminde görülmekle birlikte küçük çocuklarda ve kadınlarda daha sıktır. DEA nın en sıklıkla görüldüğü yaş grubu 6 ay ile 2 yaş arasındadır. Ülkemizde çocukluk yaşlarında DEA oranı dikkati çekecek kadar yüksektir. DEA tedavisi, anemiyi düzeltmek ve boş olan demir depolarını normal düzeye getirmek gibi iki amaca yöneliktir. Demir oral veya parenteral yol (IM veya IV) olarak verilebilir. Vakaların hemen hepsinde ağız yoluyla verilen demir tedavisine iyi yanıt alınır. DEA, demirin sülfat, glukonat ve fumorat tuzları ile tedavi edilir. DEA nın tedavisi uzun sürer. Tedavi sonuçlarının dikkatle izlenmesi gerek tanının doğrulanması, gerekse aneminin düzeltilmesi yönünden önem taşır. Anemi düzeltildikten sonra demir depolarının doldurulması için tedavi 6 ay daha sürdürülmelidir. Ancak bundan daha uzun süren demir tedavisinden ve aşırı dozlardan kaçınılmalıdır. ANAHTAR KELİMELER: Anemi, Çocukluk çağı, Demir eksikliği, Tedavi

7 V IRON DEFICIENCY ANEMIA IN CHILDREN AND ITS TREATMENT ABSTRACT Iron deficiency anemia (IDA) can be defined as the lack of iron which is taken into the body. Iron deficiency is the most common cause of the anemia in the world. Disease can be seen in every period of life and it is more common in children and women. It is most common in the age group 6-24 months. The rate is significantly high between the children in our country. The treatment of the disease has two main purposes: to cure the anemia and to normalize the level of ferrous reservoirs. Iron can be given orally or parenterally. In almost all oral cases, patients respond to the treatment. IDA is treated with the sulphate, gluconate and fumorate salts of the ferrous. The treatment takes long time. Following the results of treatment cautiously has vital importance on the cure of the anemia and verification of the diagnosis. After the cure of anemia, the treatment has to be continued for 6 months in order to fill the ferrous reservoirs. Nevertheless, treatments longer than 6 months and overdoses should be avoided. KEY WORDS: Anemia, Childhood, Iron-Deficiency, Treatment

8 VI İÇİNDEKİLER İÇ KAPAK...I KABUL VE ONAY SAYFASI... II TEŞEKKÜR...III ÖZET... IV ABSTRACT...V İÇİNDEKİLER... VI KISALTMALAR...VIII TABLO, ŞEKİL VE RESİM LİSTESİ... IX 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER ERİTROSİTLER VE HEMOGLOBİNLERİN GENEL ÖZELLİKLERİ Eritrositlerin Yapı, Oluşum ve Fonksiyonu Hemoglobin Yapı ve Fonksiyonu Hematokrit ANEMİLER Anemilerin Nedenleri Anemilerin Sınıflandırılması Anemilerde Öykü, Klinik Belirtiler, Fizik Muayene Bulguları ve Tanı Anemilerde Laboratuar Bulguları DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ Demir Metabolizması Demir Emilimi Demir Eksikliği Anemi Etiyolojisi Demir Eksikliği Anemisinde Risk Faktörleri Demir Eksikliği Anemisinde Klinik Bulguları Demir Eksikliği Anemisinde Laboratuar Bulguları... 24

9 VII Demir Eksikliği Anemisinde Tanı Demir Eksikliği Anemisinde Ayırıcı Tanı Demir Eksikliği Anemisinde Profilaksi DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİNDE TEDAVİ Oral Demir Tedavisi Parenteral Demir Tedavisi TARTIŞMA VE SONUÇ KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ... 43

10 VIII KISALTMALAR BAL BT DEA EKG G6PDH Hb Htc IM IV LDH MCHC MCV MR RDW SSS TDBK TS USG WHO ZnPP : British Anti Levisite : Bilgisayarlı Tomografi : Demir Eksikliği Anemisi : Elektrokardiyografi : Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz : Hemoglobin : Hematokrit : İntramüsküler, Kas İçine : İntravasküler, Damar İçine : Laktat Dehidrojenaz : Ortalama Eritrosit Hemoglobin Konsantrasyonu : Ortalama Eritrosit Hacmi : Manyetik Rezonans : Eritrosit Dağılım Genişliği : Santral Sinir Sistemi : Serum Total Demir Bağlama Kapasitesi : Transferrin Satürasyon Yüzdesi : Ultrasonografi : Dünya Sağlık Teşkilatı : Çinkoprotoporfirin

11 IX TABLO, ŞEKİL VE RESİM LİSTESİ Tablo 2.1. Yaşa ve cinsiyete göre hemoglobin, hematokrit ve MCV için ortalama ve Sayfa No normalin alt sınırı (% 95 dağılım) değerleri...9 Şekil 2.1. Eritrosit Yapımı (Eritropoez)... 5 Şekil 2.2. Hem grubunun kimyasal yapısı... 6 Şekil 2.3. İnsan Hemoglobinin 3-boyutlu yapısı...7 Şekil 2.4. Hematokrit tayini... 8 Şekil 2.5. Hepsidin ve demir metabolizması...19 Resim 2.1. Dolaşım kanındaki eritrositlerin genel görünüşü... 3 Resim 2.2. Periferik kan yaymasında boyanmış eritrositler...4

12 1. GİRİŞ VE AMAÇ Anemi; eritrosit sayı ve/veya hemoglobin düzeyinin sağlıklı kişilerdeki normal değerlerinin altına inmesidir. Çocukluk çağında mental ve fizik gelişim üzerinde olumsuz etkisi olması nedeni ile anemi önemli bir sağlık sorunu olarak kabul edilmektedir. Gelişmiş ülkelerde 5 yaş altı çocukların % 12 si, gelişmekte olan ülkelerde aynı yaş grubu çocukların % 51 i anemiktir. Anemi, bir hastalıktan çok, diğer bazı olayların birincil belirtisi de olabilmektedir. Anemi hematolojik ve hematolojik olmayan birçok sisteme etkisi olan bir hastalıktır. Hücresel fonksiyonlarda biyokimyasal değişiklikler, büyüme, psikomotor gelişme, davranış, zihinsel gelişme, immün sistem, fiziksel kapasite, gastrointestinal sistem ve termoregülasyon üzerine etkileri vardır. Bazı çalışmalar da aneminin yol açtığı mental geriliğin aneminin tedavi edilmesiyle düzeltilemediği bildirilmiştir. Demir eksikliği tüm dünyada en önemli beslenme problemlerinden birisidir. Dünya Sağlık Teşkilatı (WHO) 2002 yılında 2 milyar kişinin demir eksikliği anemisi (DEA) nden etkilendiğini rapor etmiştir. Yine WHO ya göre demir eksikliğinin dünya çocuklarının %43 ünü etkileyen en sık malnütrisyon türü olduğu bildirilmiştir. Demir eksikliğine bağlı aneminin görülme sıklığı (prevalansı), az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde yüksek olmakla birlikte gelişmiş ülkelerde oldukça düşüktür. Ülkemizde ise yüksek olup en çok 6 ay ile 2 yaş arasında görülmektedir. Gelişmiş ülkelerde ve kentsel bölgelerde yaşayan okul çocuklarında ortalama insidansı %5.5, preadolesan çağdaki çocuklarda %2.6 olarak bildirilmektedir. Ülkemizdeki demir eksikliğine bağlı anemi sıklığı ise % olarak bildirilmiştir.

13 2 Gelişen teknoloji ve bilgi birikimine bağlı olarak prematüre ve düşük doğum ağırlıklı doğan bebeklerin sayısının artması, demir eksikliğini daha küçük yaşlarda ortaya çıkarmaktadır. Demir eksikliği sırasıyla demir depolarının azalması, demir içeriği eksik eritrosit yapımı ve nihayet en ağır şekli olan DEA şeklinde görülebilir. Ağır vakalar kalp ve dolaşım yetmezliği bulguları ile başvurmakla beraber tanı çoğu kez diğer bir nedenle doktora başvurulduğunda veya tarama testleri ile konulmaktadır. Demir eksikliği, uzun dönemde büyüme ve gelişme geriliği, motor ve mental (zihinsel) performansta azalma ve davranış bozukluklarına neden olabilmektedir. DEA tedavisine başlıca yaklaşım boşalmış olan depo demirinin yerine konulmasıdır. Ancak unutulmamalıdır ki DEA da mutlaka altta yatan bir sebep mevcuttur. Bu sebep ortaya konulmadan yapılacak tedavi başarısız olacaktır. Çalışmamızda, çocuklarda demir eksikliği anemisi, tedavisi ve bu alanda yapılan çalışmalar hakkında bilgi edinilmesi amaçlanmıştır.

14 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. ERİTROSİTLER VE HEMOGLOBİNLERİN GENEL ÖZELLİKLERİ Eritrositlerin Yapı, Oluşum ve Fonksiyonu Olgun eritrositler bikonkav disk şeklinde, iki tarafından basık daire şeklindeki yassı hücrelerdir (Resim 2.1). Yaklaşık 7,2 7,9 µm çapındadırlar ve olgun eritrositlerin çekirdekleri yoktur. Bir milimetreküp kanda (1 desilitrede) erkeklerde 5,1-5,8 milyon, kadınlarda 4,3-5,2 milyon eritrosit (alyuvar) bulunur. Sayıları cinsiyet, yaş ve yaşanılan yerin yüksekliğine göre değişebilmektedir. Eritrositlerin sayısının azaldığı durumlara anemi, eritrosit sayısının arttığı durumlara ise polisitemi denir (1). Resim 2.1. Dolaşım kanındaki eritrositlerin genel görünüşü.

15 4 Periferik kan yaymalarında sitoplâzmada ortası soluk olmak üzere pembe renkte boyanırlar (Resim 2.2). Resim 2.2. Periferik kan yaymasında boyanmış eritrositler. Eritrositler, vücutta her organa oksijen taşırlar ve karbondioksitin akciğer yoluyla dışarı atılmasını sağlarlar. Bikonkav disk şekli, gaz alışverişi için zar düzeyini en üst düzeyde arttırmakta, iskelet ve zar yapısı ise mikro damarları geçebilmesi için yeterli esneklikte olmasını sağlamaktadır (2 4). Eritrositlerin en önemli özelliği, akciğerden dokulara oksijen taşınmasını sağlayan hemoglobin içeriğidir. Ayrıca CO 2 ve H 2 O reaksiyonlarında görev alan karbonik anhidraz enzimine sahiptirler (5). Eritrosit yapımı (eritropoez) yassı kemiklerin iliğinde gerçekleşir. Ancak eritrositler embriyonik yaşamın ilk birkaç haftasında vitellus kesesinde, gebeliğin ikinci trimesteri sırasında dalak, lenf düğümleri ve karaciğerde, gebeliğin son ayında ve doğumdan sonra ise kemik iliğinde üretilirler. Kemik iliğinde alyuvar üretimi beş yaşına kadar tüm kemiklerde devam eder. 20 yaşından sonra tibia ve humerusun proksimal bölümü dışında uzun kemiklerin ilikleri yağlanır ve alyuvar yapımı durur. Kan hücresi üretimi vertebralar, sternum, kostalar ve iliyak kemik gibi yassı kemiklerin iliklerinde devam eder. Yaş arttıkça bu kemiklerde de üretim düşer (1). Dolaşımdaki tüm hücreler kemik iliğindeki hemopoietik kök hücre olarak adlandırılan tek bir hücreden kaynaklanır. Bu kök hücreler birbiri ardına bölünerek dolaşımdaki hücreleri oluştururlar. Alyuvarların eritrosit adı verilen dolaşımdaki halinin bir önceki hali retikülosittir. Kemik iliğinde bölünen hücreler dolaşıma retikülosit olarak geçer ve dolaşımda 1 2 gün içerisinde eritrosit haline gelir. Bu sürece eritropoez adı verilir (1) (Şekil 2.1).

16 5 Şekil 2.1. Eritrosit Yapımı (Eritropoez) Kemik iliğinden ayrılan immatür (tam gelişmemiş) eritrosit, çekirdeği olduğu için bölünme yeteneğine sahiptir, fakat henüz hiç hemoglobin içermez. Gelişme devam ederken eritrosit çekirdeğini kaybeder ve içerdiği hemoglobin miktarı artar. Gelişme tamamlandığı zaman, eritrosit çekirdek de dahil tüm organellerini kaybeder. Olgun eritrositlerin çekirdek ve organelleri olmadığı için ne bölünebilirler ne de yaşamlarını uzun süre devam ettirebilirler. Bu yüzden eritrositlerin yaşam süresi yaklaşık 120 gündür (1). Sağlıklı bir eritropoez için vitamin B 12 ve folik asite ihtiyaç vardır. B 12 vitamini DNA sentezi için gereklidir. Bu vitamin eksikliği nükleusun (çekirdeğin) olgunlaşmasını duraklatarak bölünmenin geri kalmasına yol açar. Folik asit de B 12 gibi fakat farklı yoldan DNA yapımı için gereklidir. Folik asit DNA sentezi için gerekli nükleotitlerden biri olan deoksitimidilat oluşumunda deoksiürodilatın metilasyonunu hızlandırır. Sonuçta vitamin B 12 ve folik asitin eksikliği megaloblastik hücrelerin oluşmasına bu da megaloblastik anemiye yol açar (5).

17 Hemoglobin Yapı ve Fonksiyonu Hemoglobin, kanda solunum organından dokulara oksijen, dokulardan solunum organına ise karbondioksit ve proton taşıyan bir proteindir. Eritrositlerin içerisinde bulunur. Oksijeni +2 değerlikli demir içeren hem molekülleri ile bağlar. Başlıca sentez yeri eritrosit üretimi sırasında kemik iliğidir (6). Hemoglobin değeri kadınlarda g/dl, erkeklerde ise g/dl dir. WHO kriterlerine göre anemi, hemoglobin değerinin kadınlar için 12 g/dl, erkekler için ise 14 g/dl nin altında olmasıdır (7). Hemoglobin, bir oligometaloproteindir. Yapısında 4 hem halkası olduğundan 4 tane demir atomu bulunur (Şekil 2.2). Bu demir miktarı hemoglobinin % 0,33'üne karşılık gelir. Yapısında bazik aminoasitler -özellikle histidin- bulunur. Hemoglobindeki Fe 2+ 'in koordinasyon sayısı 6 olup bu koordinasyon yerlerinden dördüne pirol halkasının azotu, beşincisine globin molekülünün histidininin imidozol grubunun azotu, altıncısına ise su molekülü bağlanarak hemoglobin teşekkül eder. Suyun yerine O 2 geçerse bu hemoglobine oksihemoglobin adı verilir. Hemoglobin molekülünde dört hem grubu bulunduğu için oksijen için dört birleşme yeri vardır. Hemoglobinin oksijen yerine CO 2 ile birleşmesine karbaminohemoglobin (karbhemoglobin) adı verilir. Dayanıksız bir bileşiktir. Hemoglobinin altıncı koordinasyon yerine CO gelirse buna da karboksihemoglobin adı verilir. Hemoglobinin CO'e ilgisi O 2 'den daha fazladır. Hemoglobindeki demirin Fe 3+ haline yükseltgenmesiyle elde edilen maddeye hemin adı verilir ve bu hemoglobin çeşidine de methemoglobin adı verilir. Hemoglobindeki altıncı koordinasyon yerine CN - bağlanırsa buna da siyanohemoglobin adı verilir ve bu tür zehirlenme gören kimselere sodyum tiyosülfat acil olarak verilmelidir (6). Şekil 2.2. Hem grubunun kimyasal yapısı

18 7 Hemoglobin proteini 4 adet hem ve 4 adet polipeptid zincirinden oluşur. Bu polipeptid zincirlerini ikisi α (alfa) diğer ikisi ise β (beta) zincirinden oluşmuştur. Her bir hem grubu bir adet polipeptid zinciri üzerinde yer alır (Şekil 2.3) (1). Şekil 2.3. İnsan Hemoglobinin 3-boyutlu yapısı. Dört alt birim kırmızı, sarı olarak ve hem grubu yeşil olarak gösterilmiştir. Vücutta her gün yıkıma uğrayan hemoglobin miktarını yerine koymak üzere yaklaşık 5-6 gram kadar hemoglobin sentez edilir. Hemoglobin sentezi hücrenin mitokondri ve sitoplazmasında gerçekleşir. Hemoglobin sentezi için protoporfirin IX, Fe 2+ globuline ihtiyaç vardır. Pantotenik asit, piridoksal fosfat, B 12 vitamini ve intrinsi faktör bu sentez için gereklidir. Proeritroblastlar hemoglobin sentezinin önemli kısmını gerçekleştirirler; retikülositte hemoglobin sentezi oldukça düşmüştür. Olgun eritrositler, hemoglobin sentezi yapamazlar. Hemoglobin sentezi için protoporfirin IX endojen olarak vücutta sentez edilir. Eğer organizmaya protoporfirin şırınga edilirse veya besinlerle eksojen olarak verilirse organizma bundan yararlanamaz. Dışkı ve idrarla dışarı atar. Hemoglobin retiküloendetelyal sistemin ribozomlarında sentez edilir (6). Fetus hemoglobini erişkin insan hemoglobininden farklıdır. Fetusta hemoglobin sentezi proeritroblast, normoblast ve retikülositlerde olur. 12. haftadan önceki hemoglobin gower tip 1 ve gower tip 2 ve Hb Portland'dır. 2. ve 3. trimestır boyunca fetusta ana hemoglobin olarak HbF bulunur. HbF iki alfa ve iki beta alt zincirinden oluşur. HbF'in oksijene aflinitesi erişkin tip hemoglobinden yani HbA'dan %50 daha fazladır (6). Hemoglobin eritrositlerin kemik iliğinden dolaşıma geçişinin günü retiküloendetelyal sistem hücrelerini ihtiva eden dalak, karaciğer ve kemik iliğinde yıkılıma uğrar (6). ve

19 Hematokrit Hematokrit, eritrositlerin oluşturduğu kan hacminin toplam kan hacmine oranıdır. Hematokrit tayini için kan heparinize özel tüplerde santrifüj edilir, eritrositler en altta toplanır, onun üstünde lökosit ve trombositlerin oluşturduğu çok ince bir tabaka oluşur, en üstte ise plazma adı verilen açık sarımsı beyaz renkte sıvı toplanır (Şekil 2.4) (1). Şekil 2.4. Hematokrit tayini Hematokriti hesaplamak için eritrositlerle dolu olan tüpün uzunluğu kanla dolu tüpün uzunluğuna bölünüp, çıkan sonuç 100 ile çarpılır. Hematokrit oranı erkeklerde % arasında değişirken, bu oran kadınlarda % arasında değişir. Erkeklerde hematokrit oranının yüksek olmasının sebebi, erkeklerdeki toplam kan hücresi sayısının kadınlarınkinden daha fazla olmasıdır (1) ANEMİLER Anemi, normal hemoglobine sahip eritrositlerin toplam sayısının azalmasından veya eritrositin içindeki hemoglobinin konsantrasyonunun azalmasından ya da her ikisinin birlikte olması sonucu ortaya çıkan hastalık durumudur (1). Benzer şekilde, hemoglobin, hemotokrit veya eritrosit değerinin yaşa ve cinsiyete göre normal ortalama değerlerinin 2 standart sapma altında olması olarak da tanımlanır (8). Normal hemoglobin, hemotokrit ve ortalama eritrosit hacmi (MCV) değerleri yaş ve cinsiyete göre değişiklik gösterir (Tablo 2.1) (9).

20 9 Tablo 2.1: Yaşa ve cinsiyete göre hemoglobin, hematokrit ve MCV için ortalama ve normalin alt sınırı (% 95 dağılım) değerleri Yaş Hemoglobin (g/dl) Hematokrit (%) MCV(fl) ortalama alt sınır ortalama alt sınır ortalama alt sınır 6 ay - 4 yaş yaş yaş (kız) yaş (erkek) yaş (kız) yaş (erkek) Aneminin varlığı çoğunlukla hastanın hemoglobininin yaşa ve cinsiyete özgü normal değerlerle karşılaştırılması ile belirlenir (10). Bazı patolojik durumlarda, siyanozlu kalp ya da pulmoner hastalıklar olduğu gibi veya oksijene yüksek affinitesi olan hemoglobin nedeniyle normal sınırlar içindeki hemoglobin değerlerinde de anemi bulunabilir. Bu durumlarda fizyolojik tanımlama daha uygundur. Anemi bir hastalıktan daha çok başka birincil olayların belirtisidir. Aneminin en kolay nicel tanımlaması Hb ve Htc değerlerinin o yaş ve cinsiyet için ortalamadan 2 standart sapma (%95 güvenilirlik sınırı içinde) aşağıda olmasıdır. Yüksek rakımlarda solunan O 2 içeriği daha düşük olduğu için normal hemoglobin konsantrasyonu deniz yüzeyine göre daha yüksektir. Erkeklerde püberteden sonra yüksek androjen düzeyleri eritrosit yapımını arttırdığı için Hb düzeyleri daha yüksek bulunur (11). Hemoglobin düzeyinin düşüşü kanda O 2 taşıma kapasitesini azaltmakla beraber, bu düzey 7 8 gr/dl nın altına inmedikçe önemli fizyoloik değişiklikler ortaya çıkmaz. Bu değerin altında ise deri ve mukozaların solukluğu belirgindir (5). Akut gelişen anemi çoğunlukla iyi kompanse edilemez ve nabzın hızlanması, kan akım üfürümü, azalmış egzersiz toleransı, baş ağrısı, aşırı uyku, özellikle bebeklerde iştahsızlık ve baygınlık veya bayılma hali ile kendini gösterebilir (11).

21 Anemilerin Nedenleri Çocukluk çağı anemi nedenleri 3 büyük grupta toplanabilir (5): A. Eritrositlerin veya hemoglobinin yetersiz yapımına bağlı anemiler B. Eritrositlerin aşırı yıkımına bağlı anemiler. (hemolitik anemiler) C. Kan kaybına bağlı anemiler A. Eritrositlerin veya Hemoglobinin Yetersiz Yapımına Bağlı Anemiler 1. Kemik iliğinde eritroid seri ana hücrelerinin sayısal yetersizliği 1.1. Saf eritrositer anemiler Kongenital saf eritrositer anemi (Diamond-Blackfan anemisi) Edinsel saf eritrositer anemiler 1.2. Aplastik anemiler Kongenital aplastik anemi (Fanconi anemisi) Edinsel aplastik anemiler 2. Normal sayıda eritroid seri ana hücresi olmasına karşın yetersiz yapım 2.1. İnfeksiyon ve bağ dokusu hastalıkları ile yaygın neoplazmalarda görülen anemiler 2.2. Kronik böbrek hastalıkları anemileri 2.3. Kongenital diseritopoetik anemiler 2.4. Süt çocuğunun fizyolojik anemisi 3. Spesifik faktörlerin yetersizliği 3.1. Megaloblastik anemiler Folik asit eksikliği B 12 vitamini eksikliği 3.2. Mikrositer anemiler Demir eksikliği

22 11 B 6 vitamini eksikliği Kurşun zehirlenmesi 4. Kemik iliği infiltrasyonu (lösemiler, lenfomalar, nöroblastom) B. Eritrositlerin Aşırı Yıkımına Bağlı Anemiler (Hemolitik Anemiler) 1. Eritrosite özgü (intrensek) bozukluklar 1.1. Yapısal bozukluklar Herediter sferositoz Hemolitik eliptositoz Proksizmal gece hemoglobinürisi Piropoikilositoz 1.2. Enzim bozuklukları Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği (favizm) Piruvat kinaz ve heksokinaz eksiklikleri 1.3. Hemoglobin sentezinde bozukluk Hemoglobin S,C,D,E hastalıkları (hemoglobinopatiler) Talasemiler 2. Eritrosit dışı (ekstrensek) etmenler 2.1. İmmün nedenler Pasif olarak kazanılmış antikorlar (yenidoğanın hemolitik hastalığı) - Rh uyuşmazlığı - ABO uyuşmazlığı - Alt grup uyuşmazlıkları Aktif olarak antikor yapımı - İdiopatik otoimmun hemolitik anemi - Semptomatik (lupus, lenfoma)

23 12 - İlaca bağlı (penisilin, metil dopa) İmmün olmayan nedenler - Toksik maddeler (arsenik, kurşun) - İnfeksiyonlar (malarya, bakteri toksinleri) C. Kan Kaybına Bağlı Anemiler 1. Akut kanamalar 2. Kronik kanamalar Anemilerin Sınıflandırılması Anemiler eritrosit boyutları ve morfolojilerine göre alt gruplara ayrılabilirler. Bu sınıflamada anemiler eritrosit MCV ve ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) değerlerine göre mikrositik, normositik ve makrositik olarak gruplandırılırlar (5,9,12). MCV değeri anemilerin morfolojik sınıflamasında kullanılan çok önemli bir parametredir (normal değeri fl; mikrositoz <80 fl; >100 fl makrositoz) (13). MCV değerlerine göre anemilerin sınıflandırılması aşağıda gösterilmiştir (9). A. Hipokrom mikrositik anemiler 1. Demir eksikliği anemisi 2. Kronik inflamasyon 3. Talasemi sendromları 4. Kronik kurşun zehirlenmesi 5. Sideroblastik anemiler 6. Bazı unstable hemoglobinopatiler 7. Hemoglobin E taşıyıcılığı 8. Bakır eksikliği B. Makrositik anemiler 1. Megaloblastik kemik iliği B 12 vitamini eksikliği

24 13 Folik asit eksikliği Herediter orotik asidüri Tiyamine yanıtlı anemi Miyelodislastik sendrom 2. Aplastik anemi 3. Diamond-Blackfan sendromu 4. Hipotiroidi 5. Karaciğer hastalığı 6. Normal yenidoğan 7. Artmış eritopoez 8. Obstrüktifikter 9. Down sendromu 10. Diseritropoetik anemiler C. Normositik anemiler 1. Konjenital hemolitik anemiler Hemoglobin mutantları Eritrosit enzim defektleri Eritrosit membran defektleri 2. Edinsel Hemolitik anemiler İmmün hemolitik anemiler Mikroanjiopatik hemolitik anemiler Akut enfeksiyonlara sekonder 3. Akut kan kaybı 4. Kronik böbrek hastalığı 5. Kemik iliği infiltrasyonu

25 Anemilerde Öykü, Klinik Belirtiler, Fizik Muayene Bulguları ve Tanı Anemide en uygun tedavi yönteminin seçimi için nedenin kesin olarak belirlenmesi gerekir. Bir çocukta anemi nedeni araştırılırken çeşitli yaşlarda sık görülen anemi şekillerinin farklı olduğunun unutulmaması gerektiği ifade edilmektedir (5). Çoğu kez öykü, fizik muayene bulguları ve özel laboratuvar testleri ile tanıya varılmaktadır. Laboratuvar testleri arasında en basit olanların hemoglobin, hemotokrit, eritrosit sayımları ile periferik kanın incelenmesi olduğu belirtilmektedir. Böylece aneminin hipokrom veya normokrom, mikrositer, normositer veya makrositer oluşumunun yanısıra eritrositlerin sfer hücresi, orak hücre, target hücresi gibi özel morfolojileri saptanabilmektedir. Periferik kandaki retikulosit sayısının da ayırıcı tanı için önemli olduğu bildirilmektedir (5). İyi bir öykü ve fizik muayene ile anemi nedenleri belirlenebilmektedir. Genellikle öykünün odaklanacağı noktayı hastanın yaşı belirler. Küçük bebekte dikkatli alınan bir beslenme öyküsü önemlidir. Sarılık, kan kaybı, ilaç enjeksiyonu ya da kronik hastalık da aneminin olası nedenlerini gösterebilir. İleri çocukluk dönemlerinde ve ergenlikte yapısal semptomların, düzensiz beslenmenin, ilaç alımının ya da özellikle menstrüel kanamaya bağlı kan kaybının varlığı genellikle tanı konulmasını sağlayabilmektedir. Doğumsal eritrosit bozuklukları genellikle yaşamın ilk altı ayında ortaya çıkar. Genellikle tanı konmamasına karşın yenidoğan sarılığı ile ilişkili olduğu belirtilmektedir. Dikkatli alınan ilaç öyküsü, ilaca bağlı sorunların (glukoz 6 fosfat dehidrogenaz (G6PDH) enzimi eksikliğinde hemoliz, kemik iliği baskılanması, antikora bağlı hemoliz) belirlenmesinde önemlidir. Geniş bir araştırma yapmaya gerek kalmadan dikkatli alınmış bir öykü kan kaybına replasman tedavisi verilmesi için yeterli olabilir (11). Anemili Hastada Fizik Muayene ile Tanısal Yaklaşım: Vital Bulgular: Nabız, arter kan basıncı (taşikardi, sıçrayıcı nabız, nabız basıncında artma, ortostatik hipotansiyon.) Konjuktiva, Sklera: Solukluk, ikter, kanama, mavi sklera. Deri ve Eklentileri: Solukluk, ikter, purpura, telenjektazi, ayak ülserleri, kaşık tırnak.

26 15 Ağız ve Dudaklar: Diş eti hipertrofisi, kanama, solukluk, stomatit, glossit, üremik hepatik koku. Gözdibi: Papilla ödemi, kanama. Lenf bezleri: Büyüme. Kemikler: Duyarlılık, tümör. Karın: Hepatomegoli, splenomegoli, kitle, assit. Kalp, akciğer, damar; Üfürüm, galo ritmi, kardiyomegali, dispne, taşipne, ral, ödem. Pelvik üretal muayene; Kanama, kitle, hemoroid. Nörolojik muayene: Titreşim- pozisyon duyusu, Romberg testi, periferik nöropati (14). Aneminin varlığında fizik muayene aneminin muhtemel nedenini akla getirir. Sarılık hemolizi düşündürür. Petesi ve purpura kanama eğilimini gösterir. Hepatosplenomegali ve adenopati infiltratif hastalığı düşündürür. Büyüme geriliği ve az kilo alımı organ yetersizliği ya da kronik hastalık anemisini düşündürür. Dışkıda gizli kan araştırılması anemili bir hasta için önemli tetkiklerden biridir (11). Akut anemi genellikle kan kaybı ve hemolize bağlıdır. Hematokrit ve hemoglobin düzeyleri kan kaybı hacmini yansıtmaz. Asıl sorun anemi değil hipotansiyon ve azalmış organ perfüzyonudur. Kan kaybı % 40 ı aşarsa hipovolemik şok belirtileri olan konfüzyon hava açlığı, terleme artışı, hipotansiyon ve taşikardi belirginleşir (15). Akut hemolitik hastalıkta oluşan işaret ve semptomlar eritrosit yıkımına yol açan mekanizmaya bağlıdır. Serbest hemoglobin salımıyla birlikte introvasküler hemoliz akut sırt ağrısı, plazma ve idrarda serbest hemoglobin ve renal yetmezlikle birlikte olabilir. Daha kronik ve ilerleyici anemiyle birlikte semptomlar hastanın yaşına ve kritik organlara kan desteğinin yetersizliğine bağlıdır. Orta derecede anemiyle birlikte olan semptomlar yorgunluk, nefes darlığı ve taşikardidir (15).

27 Anemilerde Laboratuar Bulguları: Rutin incelemeler: a) Tam kan sayımı (lökosit, trombosit ve eritrosit sayıları.) Hb, Htc, MCV, MCHC ve eritrosit dağılım genişliği (RDW) b) Periferik kan yayması. c) Retikülosit sayımı. d) Hemoliz doğrulama testleri e) Serum haptoglobulin, bilurubin, LDH Ayırıcı, gruplayıcı incelemeler: a) Demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin (Fe eksikliği, kronik hastalık anemisi.) b) Hb elektroforezi (talasemi, orak hücre sendromları, anormal hemoglobinler.) c) Renal ve hepatik biyokimyasal paneller (kronik böbrek/karaciğer hastalığı) d) Hormon profilleri (hipo/hipertiroidi, hipofizer/sürrenal yetersizlik, hipoparotroidi) e) B 12, folat düzeyleri. (B 12 /folik asit eksikliği durumları) f) Coombs testleri (otoimmun hemolitik anemi) g) Kemik iliği aspirasyonu + biopsisi. (infiltrasyon, metastaz, fibrozis, aplazi) Hemolitik Durumlar İçin Özel İncelemeler: a) Enzim düzeyleri (G6PDH, piruvat kinaz eksikliği.) b) Osmotik frajilite testi (herediter sferositoz) c) Oraklaşma testi (orak hücre sendromları) d) Sükroz lizis, asit ham testleri e) Koagülasyon profili f) EKG (protez kapak, endokardit) Tarayıcı İncelemeler: a) Görüntüleme teknikleri: Direkt / kontrastlı filmler, USG, BT, MR, sintigrafi, anjiografi.

28 17 b) Mikroskobik kanama arama: idrarda, dışkıda, balgamda (14). Anemiler genellikle tarama ve laboratuar testlerinin anormalliği ile teşhis edilir. Anemi tanısı bir kez doğrulandığında formül, trombosit sayımı, indeksler ve retikülosit sayımı ile birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır. Kan yayması morfolojik olarak anormallikler yönünden incelenmelidir. İndeksler ve retikulosit sayımından elde edilen veriler kullanılarak araştırma yeterli ya da yetersiz eritrosit yapımına göre ya da hücrelerin mikrositik, normositik ya da makrositik olmalarına göre yönlendirilir. Periferik kan yaymasının incelenmesi eritrosit, beyaz küre morfolojilerinin ve trombosit sayısının belirlenmesinde önemlidir. Bu hücre incelemeleri aneminin eritroid dizide sınırlı bir olayla mı, yoksa diğer kemik iliği elemanlarını etkileyen bir işlev bozukluğuna mı bağlı olduğunu saptamak açısından dikkatlice yapılmalıdır (11) DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ Demir eksikliği anemisi (DEA); kemik iliğinde eritropoezin sürdürülebilmesi için gerekli olan demirin yetersizliğinin sebep olduğu anemi olarak tanımlanmaktadır (5). Hastalık yaşamın her döneminde görülmekle birlikte küçük çocuklarda ve kadınlarda daha sık görülür. Çocuklarda hızlı büyüme, gebelikte artan demir gereksinimi, menstruasyon, demir eksikliğini ortaya çıkaran fizyolojik nedenlerdir (5). DEA, sık görülen nütrisyonel problemlerden biridir ve yapılan çalışmalarda günümüzde, dünya çapında yaklaşık milyar kişiyi etkilediği bildirilmektedir (16). Dünya Sağlık Örgütü ne göre demir eksikliği dünya çocuklarının %43 ünü etkileyen en sık malnütrisyon türüdür (17) Demir Metabolizması Demir, oksijen transport ve kullanılmasında fonksiyon gösteren hem proteinlerinin üretimi için gereklidir (18). Demir, ferröz ve ferrik hal arasında birbirine dönüşme özelliği nedeni ile oksijenasyon, hidroksilasyon ve benzeri diğer birçok metabolik olayı katalize eder (19). Toplam vücut demir miktarı yaklaşık 3 4 gramdır ve çoğu eritrosit yapısındaki hemoglobinde bulunur (20). Demir içeren hemoglobin, myoglobin ve sitokromlar toplam vücut demirinin %70-90 ını oluşturur. Geri kalan kısım ise ferritin ve hemosiderin olarak karaciğer, dalak ve kemik iliğinde depolanır (18). Eritrosit yıkımı sonucu ortaya çıkan hem ve hemoglobin, hemopeksin ve haptoglobülin tarafından alınır

29 18 ve tekrar eritrosit yapımında kullanılmak üzere kemik iliğine veya depolanmak üzere karaciğere taşınır (21). Günlük demir ihtiyacının, yaklaşık 20 mg ı hemoglobin katabolizmasından sağlanır. Geri kalanı ise demir depolarından veya demir emilimi ile sağlanır (22). Vücutta demir yetersiz olduğunda önce demir kemik iliğinde azalır ve RDW artar. Böylece demir transportu azalır ve bu durum serum demir düzeyinin azalması ile kendini gösterir. Bunun sonucunda da eritropoez etkilenerek MCV nin düştüğü ve eritrosit protoporfirin konsantrasyonunun arttığı hipokrom mikrositer anemi gelişir (23) Demir Emilimi: Demir duodenumdan emilir. Demirin emilimini belirleyen en önemli faktörler ph ve demir emiliminden sorumlu anahtar proteinlerin varlığıdır. İnsanlarda demir emilimi için iki farklı yol bulunur. Bunlardan biri hem deki demirin, diğeri ise ferröz demir (Fe 2+ ) in emilimi için olan yoldur. Diyetteki demir in emilebilmesi için bu iki yoldan birine ihtiyaç vardır. Hem deki demir hayvansal gıdalardaki hemoglobin ve myoglobinde bulunur. Mide içersindeki asit ortam ve proteazlar sayesinde hem ve apoproteindeki demir serbest hale gelir. Hem deki demir ferrik (Fe 3+ ) konuma dönüşerek hemin oluşur. Hemin henüz tanımlanamamış bir reseptöre bağlanarak hücre içine girer. Buna karşılık nonhem demir genellikle ferik formda duodenuma ulaşır ve emilebilmesi için ferröz forma dönüşmesi gereklidir (24). Vejetaryen olmayanlarda diyetteki demir in %10-15 i hem şeklinde olup büyük oranda ferik hidroksit veya fitat, şeker, okzalat, sitrat, laktat ve amino asitlere zayıf bir şekilde bağlı olarak bulunur. Hem içindeki demir emilimi diyetin yapısından az oranda etkilenir. Hem içindeki demir emilimini etkileyen faktörler kişideki Fe düzeyi, etteki demir miktarı, pişirme şekli (ısı ve süre) ve diyetteki Ca oranıdır. Nonhem deki demir emilimi, kişinin demir düzeyi ve gıdadaki demir oranı ile ilişkilidir. Nonhem deki demir emilimi askorbik asit, et, balık ve alkol ile artmakta iken fitat ve diğer inozitol-p türevleri, demir bağlayan polifenoller (çay, kahve, şarap), Ca, Zn ve soya fasulyesinin varlığında azalmaktadır (25). Vücuttaki total demir içeriğini büyük oranda demir emilimi sağlamaktadır. Emilim oranını etkileyen başlıca 2 faktör bulunur. Bunlardan biri vücuttaki depo demir miktarıdır. Eğer depo demiri azaldı ise demir emilimi artar. Buna karşılık depo demiri yeterli ise demir emilimi azalır. Bu durum depo regülatör olarak adlandırılır. Depo

30 19 regülatör sayesinde demir eksikliğinde demir emilimi 2 3 kat artar (26). İkinci önemli faktör eritropoezin efektif veya ineffektif olmasıdır. Bu durum ise eritroid regülatör olarak adlandırılır. Eğer kırmızı hücre yapımı arttı ise intestinal demir emilimi artar. Eritroid regülatör ün gücü hipotransferrinemik sıçan ve atransferrinemik insanlarda demirden yoksun eritropoez ve dokuda massif demir birikimi ile gösterilmiştir (27). Günümüzde depo ve eritroid regülatörlerin intestinal demir emilimini nasıl etkilediği tam olarak bilinmemektedir. Kemik iliği, karaciğer ve barsağın birbirine komşu olmayan organlar olması nedeni ile eritroid ve depo regülatörlerin plazmada hücresel veya solubl sinyal iletiler ile görev yaptığına inanılır. Hipoksi ve inflamasyon demir emilimini belirleyen diğer faktörlerdir (28). Son zamanlarda demir hemostazında rol oynayan karaciğerde sentez edilen ve doğal bağışıklıkta da rol oynayan antimikrobiyal peptitlere benzeyen yeni bir düzenleyici protein hepsidin tanımlanmıştır. Demirden fakir diyet ile beslenme, anemi ve hipoksi varlığında hepsidin sentezi azalır, enterosit ve makrofajlarda demir salınımı artar; inflamasyon ve demir yüklenmesi olduğunda hepsidin sentezi hızlanır, enterositlerden demir emilimi azalır, makrofajlardaki demir dolaşıma geçemez (Şekil 2.5) (29). Şekil 2.5. Hepsidin ve demir metabolizması

31 Demir Eksikliği Anemi Etiyolojisi: DEA nın etiyolojik faktörleri aşağıda maddeler halinde gösterilmiştir (30). 1- Azalmış demir alımı a) Demirden fakir diyet b) Emilim bozukluğu Aklorhidri Mide-duodenum cerrahisi Gastrik Ph ı artıran ilaçlar Diyette kepek, tanin, fitat ve nişasta aşırı olması Diğer metaller (Cu, Pb) ile kompetesyon Barsak rezeksiyonu Çölyak hastalığı İnflamatuar barsak hastalığı Entrensek enterosit defekleri 2- Demir kaybında artma a) Gastrointestinal kan kaybı Varis Gastrit Ülser Özafagial herni Tümör Meckel divertikülü Parazitoz (A dudenale, Şistosoma, Trikuriazis) Erken çocukluta süte bağlı enteropati

32 21 Vasküler malformasyonlar İnflamatuar barsak hastalığı Divertiküloz Hemoroit Nonsteroid antiiflamatuar kullanılımı Nozokomial Herediter hemorajik telenjiektazi b) Epistaksis c) Kronik böbrek yetmezliği ve hemodializ d) Koagulapati e) Koşucu anemisi f) Genitoüriner kan kaybı (Menoraji, malignite, kronik enfeksiyon ) g) Pulmoner kan kaybı (enfeksiyon, hemoptizi) h) Diğer kan kayıpları (Travma, aşırı flebotomi, büyük damar malfarmosyanları) i) İhtiyaç artımı (İnfant, gebelik, laktasyon) 3- Nadir olanlar a) Eritroid öncü hücrelere sunum bozukluğu Atransferrinemi, antitransferrin reseptör antikorları b) Anormal demir dengesi Aseruloplazminemi, ferroportin mutasyonuna bağlı hemokromatoz Demir eksikliğinin en önemli nedeni, diyetle alınan demir ile, büyüme ve metabolik fonksiyonlar için gerekli demir ihtiyacı arasındaki dengesizliktir. Çocuklarda hızlı büyüme nedeni ile yıkılan eritrositlerden sağlanan demir miktarı sadece %70 dir. Bu dönemde eritropoez ve diğer yaşamsal fonksiyonlar için gereken demirin %30 unun diyetle alınması gerektiğinden diyet eksiklikleri daha kolay demir eksikliğine neden olmaktadır (19).

33 22 Erişkinlerde demir eksikliğinin en sık sebebi olan kan kaybı çocukluk yaş grubunda daha nadir bir nedendir. Yine erişkinlerde intestinal kan kaybı lokalize anatomik bölgelerden olmasına karşın infant ve çocukta daha çok diffuz kan kaybı şeklindedir. Süt çocukluğu döneminde inek sütü verilmesi veya demir içermeyen formül mamalar ile beslenmeyi takiben sıklıkla demir eksikliği gelişmektedir. Süt çocukluğu döneminde diyetteki inek sütünün demir eksikliğine yol açmasının sebebi yalnızca gastrointestinal kanamaya yol açması değil, aynı zamanda demir emiliminin az olmasıdır. İntestinal kan kaybına yol açan bir diğer faktör de kronik aspirin alımıdır. Peptik ülser ve intestinal karsinomalar daha çok erişkinlerde demir eksikliğine yol açan nedenlerdir, ancak çocuklarda da görülebilmektedir. Perinatal dönemde fetomaternal hemoraji, plasental zedelenme, ikizden ikize kanama gibi nedenler de demir eksikliğine yol açmaktadır. Postnatal periyotta kan değişimi de demir eksikliğinin bir nedenidir. Meckel divertikülü, intestinal duplikasyonlar, hemorajik telenjiektazi, hyatus hernisi, divertikül gibi kongenital anomaliler demir eksikliğine yol açmaktadır. Hemofili ve diğer herediter koagülasyon defekti olan hastalarda kanamalara bağlı olarak sıklıkla demir eksikliği gelişmektedir (19) Demir Eksikliği Anemisinde Risk Faktörleri Zamanında doğan süt çocukları ilk dört ay demir eksikliğini önleyecek düzeyde demir depolarıyla doğarlar. Daha sonra hızlı büyümeyi karşılayabilecek düzeyde demirin emilimi gerekir. Dördüncü aydan 12. aya kadar 0,7 mg/gün, büyüme için 0,2 mg/gün, normal dışkı kayıplarının karşılanması için ise beslenme yoluyla günde ortalama 0,9 mg demir emilmelidir (10). Nutrisyonel DEA en sık aylar arasında görülür (31). Altı aydan önce görülen demir eksikliği daha çok prematürite, düşük doğum tartısı, neonatal anemi perinatal kan kaybı gibi doğumda demir depolarının azalması durumlarında görülür (32). Ayrıca hızlı büyüme, kronik hipoksi, beslenme hataları, altı aydan fazla tek başına anne sütü ile beslenme, inek sütüne on iki aydan erken başlama, fazla inek sütü alımı, çay alımı, yetersiz C vitamini ve yetersiz et alımı da demir eksikliği anemi eğilimini arttırmaktadır (33 36).

34 Demir Eksikliği Anemisinde Klinik Bulgular DEA da semptomlar spesifik değildir ve yavaş gelişir. Hafif eksiklik durumları genellikle semptomsuzdur; ancak tarama ve başka amaçlarla yapılan hematolojik incelemelerle ortaya çıkarılır. Ağır vakalarda deri ve mukozalar soluktur. Huzursuzluk, anoreksi, gastrointestinal belirtiler, sık tekrarlayan enfeksiyonlar dikkati çeker. Mavi sklera, baş ağrısı, baş dönmesi, kulak çınlaması, kulakta dolgunluk, uğultu da görülebilir (5). Deri ve Mukozalar: Deri, tırnak yatağı ve mukozalarda solukluk, koilonişya (kaşık tırnak), cheilitis (dudak iltihabı) bulgulardandır (5). Gastrointestinal Sistem: Gastrointestinal işlev bozukluğu atrofik glossit, disfaji, anoreksi, angular stomatit, pika görülebilir (5). Kronik ağır demir eksikliğinde kişinin canı çamur, boya veya buz çekebilir. Glossit ve keliyozis DEA için spesifik olmamakla birlikte sadece ağır anemilerde görülür (37). Pikalı çocuklarla ilgili yapılan bir çalışmada, en sık yenilen maddeler; toprak, duvar sıvaları, kömür, tel parçaları, kum ve kil olarak bulunmuştur. Vakaların %21 inin birden fazla madde yediği tespit edilmiştir. Aynı çalışmada pikalı çocukların %57 sinde anemi %76 sında demir eksikliği bulunurken, demir eksikliği ve aneminin ağırlığı ile pika süresi ve poliparazitizm arasında önemli bir ilişki tespit edilmiştir (38). Dolaşım Sistemi: Ağır anemilerde kalp büyümesi olabilir. Sistolik üfürüm, taşikardi, dispne, galoritmi bulunabilir. Kalp yetmezliğine bağlı hepatomegoli gelişebilir (5). Gözler: Konjuktival solukluk, mavi sklera görülebilir (11). Bağışıklık Sistemi: DEA vakalarında hücresel bağışıklık bozuklukları bildirilmiştir. Araya giren enfeksiyonlar sonucu splenomegoli ve yaygın lenfadenopati olabilir (5). Beyaz küre ve T hücresi işlevlerinde bozulma da demir eksikliği ile ilişkili bulunmuştur (11). Santral Sinir Sistemi ve Lokomotor Sistem: Apati, irritabilite, konsantrasyon zayıflığı, mental skorlarda gerilik demir eksikliğine bağlanmıştır. Bu durum muhtemelen demir içeren enzimlerdeki ve sitokromlardaki değişikliklerin sonucudur. Bebeklik döneminde hafif demir eksikliğinin daha sonraki bilişsel

35 24 yetersizliklerle ilişkili olabileceği hakkında artan miktarda kanıt bulunmaktadır. Kas dayanıklılığında zayıflama da demir eksikliği ile ilişkilidir (11). Dokular üzerine ayrı bir etki ile halsizlik ve kuvvet kaybı görülür (37). Seyrek görülüyor da olsa, çocuklarda DEA nın serebral sinovenöz tromboza yol açtığı da kanıtlanmıştır (39). DEA nın kalıcı büyüme-gelişme geriliğine yol açtığına dair çok sayıda çalışma vardır. Bu çalışmaların bazılarında uzun dönem demir tedavisi ile büyüme-gelişme geriliğinin düzeltilebildiği vurgulanmıştır (40). Katılma nöbetleri ile DEA arasındaki ilişki ve oral demir tedavisi ile nöbetlerin düzeldiği bilinmektedir (41). Katılma nöbetlerinde çocuklarda anemi olmasa bile değişik evrelerde demir eksikliği olabilir. Katılma nöbetlerinde altta yatan fizyopatolojik mekanizma otonomik sinir sistemi disregülasyonudur. Demir eksikliği bulunan çocuklarda çinko eksikliği de bulunabileceği için bu çocuklarda çinko düzeyleri de araştırılmalıdır (41) Demir Eksikliği Anemisinde Laboratuar Bulguları: DEA da periferik kan, kemik iliği ve plazmada demir durumunu gösteren bulgular diagnostiktir. Periferik kanda hipokromi, mikrositoz vardır. Eritrosit yapımı hemoglobin yapımıyla aynı derecede bozulmuştur. Hematokrit düşüktür. Serum demiri 88 µg/dl altındadır. Serum demiri düşmüş, demir bağlama kapasitesi artmıştır. Satürasyon yüzdesi %16 civarında, serum ferritin değerleri azalmış, eritrosit içi serbest protoporfirin artmıştır. Kemik iliğinde eritroid hiperplazi vardır; mikronormoblastlar artmıştır. İlik demir depoları azalmıştır. Miyeloid ve megakoryositer seriler normaldir (5). Protoporfirin düzeyleri: Protoporfirin, hem sentez yolağının bir ara maddesidir; hem sentezin bozulduğu durumlarda protoporfirin kırmızı hücrelerde birikir. Bu eritroid öncüllerine hemoglobin sentezi için yetersiz demir sağlandığını gösterir. Kırmızı hücrelerde normal değer 30 µg/dl nin altındadır. Demir eksikliğinde 100 mlg/dl yi aşan değerler görülmüştür. Artmış kırmızı hücre protoporfirin düzeylerinin en sık nedenleri mutlak veya relatif demir eksikliği ve kurşun zehirlenmesidir (42) Demir Eksikliği Anemisinde Tanı: Demir eksikliği tanısı kan parametrelerinden en az üç veya dördü bir arada değerlendirilerek konulmalıdır. Genellikle kullanılan parametreler hemoglobin, hematokrit değerleri, satürasyon yüzdesi ve serum demir düzeyleridir. Serum ferritin

36 25 düzeyleri vücut demir depolarını yansıtan bir indekstir. DEA yavaş gelişen bir süreç olduğundan, erken dönemde hipokromi ve mikrositoz görülmeyebilir (5). Demirden fakir besinler ile beslenme, hemoglobin ve hematokrit değerlerinde düşüklük, mikrositer hipokrom eritrositlerin görülmesi ve hasta yaşının 6 24 aylar arasında bulunması tanıya götüren kriterler arasındadır. Özellikle hafif vakalarda demir tedavisine başlandıktan 1 2 hafta sonra retikülositoz görülmesi tanıyı kesinleştiren bir bulgudur (5). Eğer besin öyküsü demir eksikliğini düşündürürse, laboratuar doğrulaması yapılarak ya da yapılmadan demir tedavisi denenebilir. Diğer yönlerden sağlıklı bir çocukta deneme tedavisi, eğer çocuk tekrar muayene edilir ve yanıt saptanırsa, demir eksikliği için en iyi tanımsal çalışmadır. Oral demir tedavisine yanıt, özellikle nörolojik işlevlerde olmak üzere hızlı sübjektif düzelmeyi (24 48 saat), retikülositozu (48 72 saat), hemoglobinde artışı (4-30 gün) ve demir depolarının dolmasını (1 3 ay) içerir (11). Düşük sosyoekonomik koşullarda, hızlı büyüme döneminde olan çocuklarda DEA tanısı kolaydır ve yanılma oranı düşüktür. Ancak erişkinde ve çocukluk yaşlarında da birçok durumlarda tanıya ancak dikkatli bir inceleme ve 3 4 ayrı parametrenin bir arada değerlendirilmesi ile varılabilir. Rutin hematolojik incelemenin yanı sıra, artmış serum demir bağlama kapasitesi, artmış eritrosit içi serbest protoporfirin 9, düşük serum demir düzeyi, % 15 altında bir satürasyon yüzdesi ve 12 mg/ml den düşük bir serum ferritin düzeyi, tanıya götüren önemli bulgulardır. Bu laboratuar bulguları bir arada değerlendirildiğinde yanılma payı oldukça azdır (5) Demir Eksikliği Anemisinde Ayırıcı Tanı Demir eksikliğinin dışında, hipokromik mikrositik aneminin ayırıcı tanısında üç durum göz önüne alınmalıdır. İlki, globin zincir sentezindeki kalıtımsal defektler olan talasemilerdir. Bunlar demir eksikliğinden en çok serum demir değerleri ile ayrılırlar, karakteristik olarak talasemilerde normal veya artmış serum demir değerleri ve transferin satürasyonu vardır. İkinci durum ise eritroid iliğe yetersiz demir desteğinin olduğu kronik inflamatuar hastalıklardır. Gerçek DEA ile kronik inflamatuar durum birlikteliğindeki aneminin ayırımı klinisyenlerin karşılaştığı diagnostik problemlerin başında gelir. Genelde kronik hastalık anemileri normositik ve normokromiktir. Tekrar demir değerleri genellikle ayırıcı tanıyı açığa kavuşturur, ferritin düzeyi normal veya

37 26 artmıştır ve serum total demir bağlama kapasitesi (TDBK) tipik olarak normalin altındadır (42). Sonuçta, myelodisplastik sendromlar üçüncü durumu oluşturur. Myelodisplazik bazı hastalar heme demirin katılımının bozulması ile sonuçlanan mitokondriyal disfonksiyonlu bozulmuş hemoglobin sentezine sahiptir. Mikrositoz ve hipokromiye rağmen demir değerleri normal depo ve iliğe yeterli olandan fazla takviye olduğunu ortaya çıkarır (42) Demir Eksikliği Anemisinde Profilaksi DEA nın önlenmesi için zamanında doğmuş sağlıklı çocukların ilk 4 6 ay hiçbir ek besin verilmeden anne sütü ile beslenmeleri en iyi yöntemdir. Anne sütünde demir miktarı fazla olmamakla birlikte, bu demirin emilme oranının % 50 nin üzerinde olduğu gösterilmiştir. 4 6 aylıktan sonra demirden zengin besinler ve demir ilaveli çocuk besinleri ile gereksinim karşılanır. Koruyucu doz 1 mg/kg/gün dür. Küçük prematüre bebeklerin demir gereksinimi fazla olduğundan E vitamininin birlikte verilmesi koşulu ile 15 günlükten başlayarak 1 mg/kg/gün demir verilir. Anne sütü almayan süt çocukları 2 3 aylıktan başlayarak demir ilaveli sütlerle beslenmeli, buna olanak yoksa günlük demir gereksinimleri demirden zengin besinler ya da demir preparatları verilerek karşılanmalıdır. Demir ilaveli sütlerle gastrik irritasyon, ishal, karın ağrısı gibi yan etkiler görülmez ve kaza ile oluşabilecek demir zehirlenmesi tehlikesi de yoktur (5). Son zamanlarda, gelişmiş ülkelerde DEA yı önlemek amacıyla demir içeren multivitamin tabletlerinin halka ücretsiz dağıtılması konusu gündeme gelmiştir (43). DEA tanısı konan çocuklarda çinko eksikliği oldukça yüksek prevalansda saptanmıştır (% 82.8). Bu durum, çinko eksikliğini tanımlayacak duyarlı ve basit tanı testleri rutine girene kadar, çocukluk çağı gibi yüksek risk grubunda erken dönem suplementasyon programları düşünülmesi gereğini ortaya koymaktadır (44). İngiltere de yapılan bir çalışmada D vitamini eksikliği olan çocukların serum demir ve Hb konsantrasyonlarının daha düşük olduğu saptanmıştır. Bu nedenle, D vitamini profilaksisinin demir profilaksisi ile birlikte yapılmasına işaret edilmiştir (45). Yaşamın ilk altı ayında demir eksikliğinin önemli nedenlerinden biri demir depolarının yetersiz olmasıdır. Fetüsün ağırlığı ve gebelik yaşı ile serum demiri arasında doğru bir orantı bulunur. Gebelikte gelişen hafif-orta derecedeki anemide, fetal demir düzeyi

38 27 etkilenmez (46). Ancak ağır anemide (Hb nin 7 g/dl nin altında ise) yenidoğanın demir düzeyleri etkilenmektedir. Prematüre ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerin demir depoları zamanında doğan bebeklerden daha düşük, büyümeleri ise daha hızlıdır. Demir depoları erken tükeneceği için bu bebeklerde anne sütüyle beslenmeye 2. ya da 3. ayda demir eklenmelidir. Ek gıdalara başlandığında ise kesinlikle demir yönünden zengin besinler de verilmelidir (47). Yaşamın ikinci altı ayında demir eksikliğinin temel nedeni hızlı büyümeyle birlikte diyette demirin yetersiz bulunmasıdır. Bu dönemde bebeğin demir gereksinimleri, çocuğun gelişimine uygun olarak yiyebileceği demirden zengin besinlerin verilmesiyle karşılanabilir (47). Oyun çocukluğu döneminde (1 3 yaş) ana sorun aşırı süt tüketimidir. "Milkakolik sendrom" da denilen bu durumda sütün çocuğun açlığını oldukça kolay bir biçimde bastırması nedeniyle şişenin sonuna kadar içilmesiyle karakterizedir. Diyetin büyük bir kısmını oluşturması nedeniyle de diğer demirden zengin besinlerin alımını da engellemektedir. Bütün süt çeşitleri (keçi sütü ve soya sütü de dâhil), çok az demir içermeleri yanında, demir emilimlerinin yetersiz olmaları nedeniyle de günde 500 ml den fazla tüketilmemelidir (47). Okul öncesi (4 7 yaş) ve okul çocukluğu (7 12 yaş) döneminde DEA az görülmekle birlikte okul çocukluğu dönemindeki çocuklarda daha çok beslenme hataları dışındaki nedenler; mide barsak hastalıkları (peptik ülser, kronik inflamatuvar barsak hastalıkları, reflü ösefajiti vb.) sık görülmektedir. Bu çocuklarda ısrar eden DEA durumlarında ayrıntılı araştırma gerekmektedir (47). Ergenlik döneminde (12 18 yaş) hızlı büyümenin yanında özellikle genç kızlarda menstrüasyonla kan kaybı, vejeteryan ve semivejeteryan beslenme biçimi, yetersiz besin alımı, zayıflama rejimleri, yeme bozuklukları (anoreksia, nervosa vb.) demir eksikliğinin sık görülmesine neden olmaktadır (47). Bu bilgilerin ışığı altında birkaç basit kuralın uygulamaya konulmasıyla çocuklarda demir eksikliği ve yol açtığı komplikasyonlar büyük ölçüde önlenebilir.

39 DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİNDE TEDAVİ DEA tedavisine yaklaşım başlıca olarak boşalmış olan depo demirinin yerine konulmasıdır. Ancak unutulmamalıdır ki DEA da mutlaka altta yatan bir sebep mevcuttur. Bu sebep ortaya konulmadan yapılacak tedavi başarısız olacaktır. DEA genellikle uzun bir sürede geliştiğinden eksiklik durumuna fizyolojik bir adaptasyon oluşmuştur ve tedavide kan transfüzyonu nadiren gerekir. Ağır anemi ile gelen çocuklarda, özellikle hemoglobin düzeyi 6 g/dl nin altında ise anemiyi acilen düzeltmek için kan transfüzyonu endikasyonu vardır. Ancak kan transfüzyonu hematolojik parametreleri etkileyeceğinden tanının kesinleşmesinden sonra yapılmalıdır. Bu hastalara, dolaşım yüklenmesine yol açmamak için 5 10 ml/kg dozda çöktürülmüş eritrosit süspansiyonunun verilmesi uygundur. Dolaşım yüklenmesini önlemek için, verilen eritrosit süspansiyonunun hacmi kadar kanın hastadan alınması şeklinde uygulanması önerilmektedir. Hemoglobin değerleri 8 g/dl ye çıkıncaya dek transfüzyonlar 1 veya 2 gün aralıklarla tekrarlanır (5). Demir tedavisinin nadir de olsa yan etkileri vardır. Bunlar çoğunlukla sindirim sisteminde görülür. Demirli preparatlar vakaların % 25 inde gastrik ağrı, halsizlik, ishal, karında şişlik gibi tahammülsüzlük yakınmalarına yol açabilir. Çocuklarda en sık rastlanan tahammülsüzlük belirtisi ishaldir. Bu durumda dozu azaltmak ve günlük dozu 3-4 e bölerek yemeklerde vermekle genellikle dışkı normalleşir. Büyük çocuklarda bazen demirli ilacın değiştirilmesi ile psişik olarak ishal düzelir. Demir tedavisi ile dişlerde renk değişikliği oluşabilir. Lokal demir etkisine bağlı olan bu koyu renk ilacın dil köküne verilmesi ile kısmen önlenebilir (5). Çocuklarda demir eksikliğinin tedavisinde, verilecek total dozun hesaplanması önemlidir. İlk 6 ayda 100 mg, aylarda 200 mg ve 2 yaştan sonra 300 mg total demir genellikle yeterlidir. Verilecek total demirin hesaplanmasında aşağıda bildirilen formül de kullanılabilir (5): Gerekli total demir = (Normal Hb-Hasta Hb) / 100 x 3.4 x 1.2 x Kan Volümü 3.4 = l g Hb e eşdeğer mg demir 1.2 = depoların doldurulmasını gösteren sabite