Çocuklarda Antimuskarinik İlaç Tedavisi

Transkript

1

2 Klinik Çalışma Antimuscarinic Drug Treatment of Children Yılören Tanıdır 1,Tufan Tarcan 2 1 İzmit Seka Devlet Hastanesi, Üroloji Kliniği, Kocaeli 2 Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, Çocuk Ürolojisi Bilim Dalı, İstanbul Dergiye Geliş Tarihi: Yayına Kabul Tarihi: Anahtar kelimeler: çocuk, antimuskarinik ilaçlar, mesane işlev bozukluğu ÖZET Çocuk yaş grubunda antimuskarinik ilaç tedavisi evrimini sürdürmektedir. Henüz herhangi bir kılavuz tarafından tedavinin standardizasyonu gerçekleştirilememiştir. Günümüzde aşırı aktif mesane ve detrusor aşırı aktivitesi tedavisinde kullanılmak üzere ruhsatlanmış 7 tane antimuskarinik molekül mevcuttur. Bunlardan sadece bir tanesi çocuklarda kullanım için FDA onayı almıştır. Kılavuzların ve ulusal ilaç kontrol sistemlerinin endikasyon, uygulama şekli ve ilaç seçiminde yol göstermemesine rağmen antimuskarinik tedavi tüm dünyada çocuk yaş grubu için yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu makalenin amacı antimuskarinik ilaç tedavilerinin yerini, yan etkilerini ve endikasyonlarını güncel literatür ışığında irdelemektir. ABSTRACT The antimuscarinic drug treatment in pediatric urology is evolving. The standardization of the treatment has not been introduced by any guideline, yet. Today, there are 7 novel antimuscarinic molecules licensed for the treatment of bladder and detrusor overactivity. Among these, only oxybutynin has FDA approval for the pediatric use. Although, guidelines and local drug control systems do not delineate its indication, method of application and drug choice in antimuscarinic treatment, it is still being widely used in children. The purpose ofthis article is to explore the pediatric experience of antimuscarinic treatment in the literature in terms of its indications, safety and drug choice. GİRİŞ Normal mesane işlevini yöneten sinir sistemi santral ve periferal olmak üzere iki bölümden oluşur. Santral sinir sistemi mesane üzerindeki etkisini spinal refleks ile spinobulbar spinal refleks üzerinden gösterirken, periferal sinir sistemi etkisini parasempatik, sempatik ve somatik sinirler üzerinden göstermektedir. Mesanenin nöroregülasyonunda önemli yeri olan parasempatik uyarım dolum sırasında inaktifken, boşaltım sırasında aktive olarak detrusor kasının kasılmasına ve üretranın gevşemesine neden olur 1. Bu nedenle pediatrik yaş grubundaki hastalarımızda gözlenen nörojenik ya da nonnörojenik detrusor aşırı aktivitesi ile aşırı aktif mesanenin tedavisinde hem dolum semptomlarını düzeltmek hem de sekonder vezi-koüreteral reflü ya da üst ve alt üriner sistem hasarı gibi potansiyel tehlikeleri önleyebilmek amacıyla antimuskarinik tedavilere başvurmaktayız. Ancak üriner sistemi ilgilendiren patolojilerde antimuskarinik ilaçların kullanımına gerek ürologlar gerekse diğer hekimler tarafından ampirik yöntemler ile karar verilmektedir. Özellikle bu durum çocuk yaş grubundaki hastalarda daha da belirgindir. Bu makalede çocuk yaş grubunda antimuskarinik tedavinin potansiyel yan etkileriyle uygulama endikasyonlarını derlemeyi amaçladık. NÖROANATOMİ ve RESEPTÖRLER İnsanda parasempatik uyarım S2-S4 seviyesinden çıkar ve pelvik sinirler yardımıyla mesaneye pudendal sinir ile de üretraya ulaşır. Burada parasempatik sistemden gelen uyarım ile detrusor adalesi kasılır ve üretra gevşeyerek idrarın boşaltımını sağlar 1. Parasempatik uyarımın mesane üzerindeki etkisi muskarinik reseptörler yardımıyla olmaktadır. İnsan vücudunda 5 tip muskarinik reseptör bulunmaktadır 2. Bu reseptörlerin hepsi mesane üzerinde var olmasına karşın sayıca en fazla olanın M2, tip olarak mesaneye en spesifik olanın ise M3 olduğunu biliyoruz. Ayrıca mesane üzerindeki etkileri açısından M1 in asetilkolin salınımını, M2 ve M3 ün ise muskarinik reseptör ilişkili detrusor kontraksiyonunu sağladığını biliyoruz (Şekil). Buna karşın M4 ve M5 reseptörlerinin mesane üzerindeki asıl etkilerinin ne olduğunu halen bilemiyoruz. Bu nedenle kolinerjik uyarımın mesane üzerindeki inhibisyonunu gerçekleştirmek için geliştirilmiş moleküller özellikle M2 ve/veya M3 reseptörlerini hedef almaktadırlar (Şekil). Her iki reseptörde G proteini ile işler ancak sinyal iletimi yönünden farklılık gösterirler. M3 reseptörü Gq protein ile işler ve fosfoinozitidin hidrolizi için fosfolipaz C yi aktive ederek intraselüler kalsiyumun mobilizasyonunu sağlayarak düz kas kontraksiyonunu doğrudan sağlar (Şe- 11

3 kil). M2 reseptörü ise Gi proteini üzerinden adenilat siklaz aktivitesini inhibe ederek camp bağımlı beta adrenoreseptör yardımlı düz kas relaksasyonuna karşı aktivitesini gösterir (Şekil)2. Bu yüzden M2 reseptörünün asıl rolünün M3 reseptör ilişkili kontraksiyonu güçlendirmek olduğu düşünülmektedir. ANTİMUSKARİNİKLER Pediatrik yaş grubunda, monosemptomatik olamayan enürezis nokturna, aşırı aktif mesane, detrusor aşırı aktivitesi ve nörojenik olmayan disfonksiyonel işeme dışında antimuskarinik tedavinin ürolojik açıdan endikasyonu yoktur. Günümüzde ruhsatlanmış ve mesane işlev bozukluklarında kullanılan 7 tane antimuskarinik molekül mevcuttur; oksibütinin, tolterodin, trospiyum, propiverin, solifenasin, darifenasin, fesoterodin. Çocuk yaş grubunda kullanılmak üzere FDA endikasyonu almış tek antimuskarinik molekül ise oksibütinindir. Ancak buna rağmen dünyanın çeşitli yerlerinde bu moleküllerin hemen hepsi çocuk yaş grubunda tedavi seçeneği olarak kullanılmaktadır. Antimuskarinikler ya tersiyer ya da kuaterner amin yapısında olmak üzere iki gruba ayrılabilirler (Tablo). Bu iki moleküler yapı lipofilik olma durumları, elektrik yükleri ve molekül ağırlıkları açısından birbirinden farklıdır. Çoğu antimuskarinik ilaç tersiyer amin şeklindedir. Yüklü moleküller olmadıkları için lipofiliktirler ve rahatlıkla gastrointestinal sistemden emilebilirler, yani oral biyo-yararlınımları yüksektir. Tersiyer aminler kan beyin bariyerini rahatlıkla geçerler. Tersiyer aminlerin metabo-lizması büyük oranda (%95) P450 enzim sistemiyle gerçekleştirilir. Bu da P450 sistemini etkileyen ilaçlarla dikkatli kullanımlarını gerektirmektedir 3. Günümüzde kuaterner amin yapısında olan ve günlük kullanımının mevcut olduğu tek antimuskarinik trospiyumdur. Kuaterner aminler daha az lipofiliktir ve P450 sistemi tarafından daha az metabolize edilir. Bu yüzden büyük kısmı (%80) idrar ile atılır. Sindirim sisteminden emilimleri ile kan beyin bariyerini geçişleri sınırlıdır. Bu yüzden santral sinir sistemi etkileri nadir gözlenir. Buna rağmen bu moleküllerin de zerostoma, konstipasyon, taşikardi, akomodasyon paralizi gibi periferal yan etkilerinin olduğunu bilmekteyiz 4. OKSİBÜTİNİN İlk geliştirilen antimuskarinik molekül olan oksibütinin, lipofilik bir tersiyer amindir ve hepatik yoldan metabolize olur (Tablo). Diğer moleküllerden farklı olan bir özelliği oral yol (kısa ve uzun etkili) dışında intravezikal ve transdermal kullanımının da mümkün olmasıdır. Pediatrik yaş grubunda FDA tarafından aldığı kullanım endikasyonu kısa etkili molekülü için 5 yaşı ve üzeri; uzun etkili molekülü için ise 6 yaş ve üzeri olarak onaylanmıştır yılında FDA tarafından ilk onay alan antimuskarinik molekül olduğu için çocukta hakkında en çok araştırma Şekil: Mesanenin parasempatik uyarımı M2 reseptörü için Gi proteini, M3 reseptörü için ise Gq proteini üzerinden çalışır. M3 reseptörü fosfolipaz C aktivasyonuyla kalsiyumu artırarak direkt detrusor kontraksiyonunu sağlar. M2 reseptörü ise adenilat siklaz aktivitesini inhibe ederek camp bağımlı beta adrenoreseptör yardımlı detrusor relaksasyonuna karşı aktivite gösterir. da bu molekül üzerinde yapılmıştır. Ancak erişkinde en fazla klinik ve randomize klinik çalışma tolterodin iledir. Bugüne kadar çocuklarda kullanımı ile ilgili 175 tane makale yayınlanmıştır. Tedavi sırasında gözlenen en belirgin yan etki ağız kuruluğudur. Ancak ağız kuruluğu transdermal formunda oldukça ender gözlenmektedir 5. Buna neden olarak ile oral alınan formunun ilk-geçiş etkisi ile metabolize olarak oluşturduğu aktif metabolitin transdermal formda daha düşük konsantrasyonda saptanmış olunması verilmektedir 5. Ancak bu formunda farklı yan etkisi cilt reaksiyonların gözlenmesidir. İntravezikal instilasyon ise nörojenik mesanesi bulunan ve temiz aralıklı kateterizasyon yapan hastalar için daha uygun bir seçenektir. Erişkin yaş grubuna göre çocukların yan etki toleransı ve ilaç devamlılığının daha iyi olduğu gösterilmiştir 6. Uzun salınımlı formunun daha etkili olduğu ve yan etki profilinin daha kısıtlı olduğu gösterilmiştir 7,8. McGuire ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada işeme sırasındaki intravezikal basıncın (detrusor kaçırma anı basıncı) 40 mch2o yu geçtiği durumlarda hastaların % 80 ininde vezikoüreteral reflü ve/veya hidronefroz saptandığı gösterildi 9. Bu nedenle nörojen mesaneli hastalarında üst üriner sistem hasarını önlemenin temel yolu intravezikal mesane basınçlarını düşürmektir. Nörojen mesaneli hastalarda bu temiz aralıklı kateterizasyon ile antimuskarinik tedavinin kombine kullanılması ile sağlanır. Bu konuda en çok tercih edilen antimuskarinik ajan oxybutinindir ve başlangıç dozu günde iki defa 0,2 mg/kg olarak verilmektedir

4 TOLTERODİN İlk antimuskarinik molekülün endikasyon almasından 22 yıl sonra FDA tarafından endikasyonu onaylanan tolterodin aynı şekilde lipofilik bir tersiyer amindir (Tablo). Kısa ve uzun etkili tabletleri bulunmaktadır. Oksibutininden sonra çocuk yaş grubundaki kullanımı en çok incelenen antimuskarinik ajandır. Nörojenik olmayan aşırı aktif mesane ya da diürinal idrar kaçırma hakkında kullanımıyla ilgili 10 yayın bulunmaktadır Nijman tarafından yayınlanan iki büyük randomize kontrollü çalışmada tolterodinin sıkışma tipi idrar kaçırması bulunan çocuklarda plaseboya üstünlüğü gösterilememiştir 18. Bununla birlikte yazarlar antimuskarinik etkinliğin gösterilememiş olmasının uzun salınımlı formun düşük dozlarda kullanımına bağlı olabileceğini öne sürmüşlerdir 18. Sonuç olarak on ikinci ay verilerinde tolterodinin başarılı olduğu gösterilmiştir 17. Hem Boluc hem de Yücel nörojenik olmayan aşırı aktif mesaneli hastalarda yan etkileri nedeniyle bırakılan oksibütinin yerine başlanan tolterodin tedavisinde daha düşük yan profili ile benzer etkinliğin olduğunu göstermişlerdir 16,19. Farlı bir sonuç ise Reinberg tarafından bildirilmiştir 15. Uzun salınımlı oksibütinin ile uzun/hemen salınımlı tolterodinin kıyaslandığı çalışmada uzun salınımlı oksibütinin istatistiksel olarak daha başarılı bulunduğu belirtilirken üç ilacın yan etki profili açısından fark göstermediği vurgulanmış. Detrol LA (uzun salınımlı tolterodin) için yapılmış iki tane faz üç çalışması (538E-URO ve DETAPE ) yaşları 5 10 arasında değişen 710 pediatrik hastada gerçekleştirilmiştir21. Plasebo kontrollü çift kör faz 3 çalışmalarında plasebo grubuna (% 4,5) oranla idrar yolu enfeksiyonu Detrol LA kullananlarda (% 6,6) daha fazla bulunmuştur 21. Ayrıca Detrol LA kullananlarda saldırganlık, anormal ve hiperaktif davranış ve dikkat bozuklukları oluşumunu plasebo kullananlara oranla 3 kat daha fazla bulunmuştur (%2,9 karşın %0,9) 21. Nörojen mesanesi olan hastalarda tolterodinin kullanımıyla ilgili toplam 3 çalışma bulunmaktadır Bu çalışmalar tolterodinin hem uzun salınımlı ve hem de kısa etkili formlarının her ikisinin de nörojenik mesaneli çocuklarda iyi tolere edildiğini ve etkili olduklarını göstermiştir. PROPİVERİN Yılören Tanıdır, Tufan Tarcan Oksibütinin ve tolterodinden sonra çocuk yaş grubunda kullanımı en çok araştırılan 3 molekül olan propiverin hem selektif olmayan antimuskarinik özelliği ile hem de kalsiyum kanal bloker özelliği ile çifte etkisi olan bir molekül olarak tıbbi kullanıma sunulmuştur (Tablo) 25. Marschall-Kehrel ve ark. nörojenik olmayan aşırı aktif mesaneli ve idrar kaçırması olan çocuklarda propiverin kullanımı üzerine yaptıkları plasebo kontrollü, çok merkezli faz 3 çalışmalarında ilacın yan etki profilinin plasebodan farklı olmamasına rağmen etkinliğinin oldukça iyi bulunduğunu belirtmişlerdir 26. Ancak bu değerlendirmeyi yaparken yazarların sadece 8 haftalık dönemde tam kür yerine iyileşme kriterini alarak değerlendirdikleri ve hastaların bir kısmının da disfonksiyonel işemesi olmasına karşın çalışma dışı tutulmadığını göz önünde bulundurmak lazım. Propiverinin diğer çocuklarda kullanımını değerlendirmek üzere tasarlanmış kıyaslamalı sadece 2 çalışması bulunmaktadır 6, 27. Bunların ikisi de oksibütinin ile farkını ortaya koymak için yapılmıştır. Alloussi ve ark. yaptıkları retrospektif multisentrik çalışmada 5-14 yaş grubu içerisinde bulunan ve idrar kaçırması olan hastalarda propiverin ile oksibütinini kıyaslamışlardır 6. Çalışmalarında ıslak aşırı aktif mesanesi bulunduğu düşünülen hastaları almayı hedefledikleri için monosemptomatik enürezis nokturna varlığını, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu varlığını, rezidü idrar varlığını ve üst üriner sistem patolojisi varlığını dışlama kriterleri olarak alan yazarlar kuruluk başarısını propiverin için %61,6 oksibütinin için ise %58,7 olarak vermişlerdir 6. Madersbacher ve ark. retrospektif multisentrik çalışmada ise nörojenik aşırı aktif mesanesi olan 1-18 yaş grubu arasındaki hastalar değerlendirilmiştir 27. Bu çalışmada ürodinamik olarak maksimum detrusor basıncı göz önüne alındığında propiverin için başarı %74,2 oksibütinin için ise % 49,6 olarak saptandığı belirtilmiştir 27. Propioverin kullanan hastalarda 59,8 cmh2o olan ortalama maksimum detrusor basıncı 23,1 cmh2o düşerken, oksibütinin kullananlarda 65,2 cmh 2 O olan maksimum detrusor basıncının 10,3 cmh 2 O düştüğü gözlenmiş 27. Ortalama maksimum mesane kapasitesinin 146 ml olan propiverin grubunda 96 ml lik bir artış gösterirken, 222 ml olan oksibütinin grubunda ise 88 ml arttığı belirtilmiştir 27. Bununla birlikte ilaç devamlılığının propiverin grubunda tam olduğu ve hastaların daha az yan etki belirttiği (%9,4) belirtilmektedir 27. Oksibütinin grubunda ise %8,6 tedaviyi bırakma oranı ile %17,2 yan etki bildirilmiştir 27. Sonuç olarak propiverinin en az oksibütinin kadar etkili olduğu ancak daha iyi tolere edilebildiği vurgulanmıştır 27. TROSPİYUM Antimuskarinik ilaçlar arasında tek kuaterner amin yapısında olan bu hidrofilik molekül bu özelliği ile kan beyin bariyerini geçemez. Literatürde çocuklardaki kullanımı ile ilgili yayın sayısı oldukça kısıtlıdır (Tablo) Son olarak Humphrey inin umut vadeden bir molekül olmasını belirttiği yazıdan sonra hakkında yayınlanmış bir yayın yoktur 30. Trospiyumun çocuk yaş grubunda kullanımı ile ilgili tek yayın Lopez Pereira ve ark. tarafından 2003 yılında yapılmış 28. Plasebo ile değişen dozlarda trospiyum ( mg) toplam 5 grup, 58 hastaya 21 günlük tedavi verilmiş. Hasta- 13

5 ların hem semptomatik hem de ürodinamik olarak düzeldiği hastaların 37 tanesinde inhibe edilemeyen kontraksiyonların % 54,3 gerilediği ve ilk kontraksiyondaki hacmin %71,4 arttığı not edilmiş. Hastaların %10 unda yan etki gözlendiği ve iyi tolere edildiği belirtiliyor. Tedavi etkinliği açısından dozlar arasında belirgin fark gözlenmediği belirtiliyor 28. Nörojenik mesanesi olan hastalarda kullanımıyla ilgili yayınlanmış bir araştırma bulunmamaktadır. SOLİFENASİN Solifenasinin M2 reseptörüne göre M3 e afinitesinin daha fazla olduğu ve bu anlamda kısmi muskarinik reseptör seçiciliğinin bulunduğu belirtilmektedir (Tablo) 3. Pediatrik yaş grubunda kullanımı ile ilgili iki tane çalışmadan ilki 2009 yılında Hoebe ver ark tarafından yayınlanmış olan kontrolsüz, retrospektif çalışmadır 31. Hoebe tedaviye dirençli aşırı aktif mesane nedeniyle solifenasin tedavisi uyguladıkları 138 çocuk hastanın (yaş ortalaması 9,17 yıl) yaklaşık 2 yıllık takip sonrası verilerine sahip oldukları 99 hastanın bulgularını paylaşmıştır. Hastaların işenen hacimde % 25 arttığını ve hastaların % 85 tedaviden fayda (% 45,5 tam kuru ve 39,4 kısmi fayda) gördüklerini belirtmişlerdir. Tedavi sırasında belirgin yan etki görmediklerini belirten yazarlar dirençli aşırı aktif mesanesi bulunan hastalarda solifenasinin bir alternatif olabileceğini belirtmişlerdir. İkinci çalışma ise Bolduc ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada dozu 1,25 mg 10 mg arasında değişen solifenasin tedavisinin 27 nörojen mesaneli ve 45 aşırı aktif mesanesi bulunan toplam 72 çocukta (ortalama yaş 9 yıl) etkinliği değerlendirilmiştir 32. Ortalama ürodinamik kapasitede % 100 (146 ± 64 ml den 311 ± 123 ml ye) artış, ortalama inhibe edilemeyen detrusor basınçlarında 70 ± 29 cm H 2 O den 20 ± 19 cm H 2 O ye düşüş olduğu belirtilmiştir. Tüm hastaların inkontinans açısından fayda gördüğü ancak tam kuruluğun % 33 olduğu saptanmış. Yan etki profilinin % 20,8 hafif, % 4,2 orta şiddette olduğu belirtilmiştir 32. DARİFENASİN Özellikle M3 selektivitesi olduğu vurgulanan ve yan etki profilinin bu nedenle daha kısıtlı olduğu belirtilen darifenasinin pediatrik yaş grubunda kullanımı ile ilgili literatürde bir veri bulunmamaktadır (Tablo). FESOTERODİN 14 Fesoterodin bir ön-ilaçtır. Kullanımını takiben özgün olmayan esteraz reaksiyonu ile hızlı bir şekilde aktif metaboliti olan 5 hidroksimetiltolterodine çevrildikten sonra etkisini gösterir 33. Aktif metabolitinin farmakokinetik özellikleri yaşa yada cinsiyete bağlı değişiklik göstermez 34. Hafif derecede karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda dahi güvenle kullanılabilmektedir 34. Prospektüs bilgisine göre erişkinler için başlama dozu 4 mg/gün iken 8 mg/gün e kadar dozu artırılabilir. Literatürde fesoterodinin de pediatrik hastalar için kullanımı ile ilgili bir çalışma bulunmamaktadır (Tablo). YAN ETKİLER Antimuskarinik ilaçların en sık belirtilen yan etkileri ağız kuruluğu, konstipasyon, baş ağrısı ve bulanık görme olarak belirtilmektedir. Hastaların bir kısmı antimuskarinik ilaç tedavisine gereksinimleri olmalarına rağmen yan etkilerinden dolayı bırakmaktadırlar 3. Meek ve ark. tarafından henüz yeni yayınlanmış bir meta analizde antimuskarinik ilaçların erişkinde konstipasyon açısından farklarını ortaya koymaya çalışlardır35. Bu çalışmada plasebo ile kıyaslandığında antimuskarinik ilaçların konstipasyon için rölatif riskleri (RR) şu şekilde verilmiştir: tüm ilaçlar için [(RR) 2,18, 95% güvenlik aralığı (GA) = 1,82-2,60], tolterodin (RR 1,36, 95% GA = 1,01-1,85), darifenasin (RR 1,93, 95% GA = 1,40-2,66), fesoterodin (RR 2,07, 95% GA = 1,28-3,35), oksibütinin (RR 2,34, 95% GA = 1,31-4,16), trospium (RR 2,93, 95% GA = 2,00-4,28), ve solifenasin (RR 3,02, 95% GA = 2,37-3,84)35. Antimuskarinik ilaçların hem etkinliğini artırmak hem de yan etki profilini azaltmak için kullanılabilecek ilginç bir yöntemde ikili antimuskarinik ilaç uygulamasıdır. Bu yöntemde bir birinden farklı özellikleri olan iki ayrı ilacı kullanarak istenen etkinin sinerjik olarak artması ve yan etkininde kullanılan ilaç dozunun düşük olması nedeniyle azalmasını bekliyoruz. Bu yöntemin geçerliliği Bolduc ve ark. tarafından ufak bir grupta gösterildi20. Yazarlar tekli antimuskarinik tedaviye refrakter aşırı aktif mesanesi olan ve yaş ortalamaları 12 olan 33 çocuk hastada iki farklı antimuskarinik (oksibutinin (10-30 mg), tolterodin (4 mg) ve solifenasinden (5-10 mg)) ajanın birlikte kullanımının etkinliğini değerlendirmişlerdir 20. Toplam 16 takip sonrası % 94 başarı (17 tam kuru, 14 belirgin düzelme) ürodinamik kapasitede 188 ml artış ve kasılma basınçlarında 59 cmh 2 O düşüş rapor etmişlerdir 20. Hastaların % 15 inde (n=5) orta dereceli, %48,5 inde (n=16) hafif dereceli yan etki gözlendiği belirtilmiştir 20. Bu çalışmada ilginç olan kullanılan tüm antimuskariniklerin tersiyer amin olmasıdır. Bu nedenle çalışmada gözlenen yan etki profillerinin bu kadar az olması ve etkinliğin bu kadar yüksek olması beklide her ilacın reseptör alt grupları üzerindeki değişik etkinliklerine bağlanabilir. Sommer ve Giramonti yaptıkları çalışmalarda antimuskarinik ilaçların çocuk beyini üzerine olan etkilerini araştırmışlardır 36, 37. Sommerin oksibütinin tedavisinin çocukların kognitif fonksiyonları üzerine etkisini incelerken Giramonti ise oksibütin ve tolterodinin dikkat süresi ile kısa dönemli

6 hafıza becerileri üzerine etkilerini incelemiştir 36, 37. Sommer ortalama yaşı 7,2 yıl olan çocuklarda oksibütinin tedavisinin kognitif fonksiyonları etkilemediğini tespit etmiştir 37. Giramonti ise prospektif, randomize, çift kör kontrollü çalışmalarında oksibütin ve tolterodin tedavisi sırasında yaş ortalaması 7,7 yıl olan hastaların dikkat ve hafıza becerilerinin negatif etkilenmediğini; aksine istatistiksel olarak anlamlı olmasa da kognitif fonksiyonların bu iki alt grubunda antimuskarinik tedavi ile daha iyi skorlar gözlendiği belirtmiştir 36. SONUÇ Antimuskarinik tedaviler çocuk yaş grubunda da nörojenik olsun veya olmasın detrusor aşırı aktivitesinin tedavisinde ilk seçenek haline gelmiştir. Ne yazık ki bu tedavi ile ilgili kanıta dayalı tıp ışığında yeterli çalışma mevcut değildir. Hali hazırda bulunan yeni antimuskarinik moleküllerin oksibütinine kıyasla daha az yan etki profili gösterdiği ve etkinliliklerinin benzer olduğunu belirten bazı çalışmalar olsa da net bir öneri getirmek için verilerin halen ham olduğunu kabul etmek gerekmektedir. Ancak bir çok yayında belirtildiği gibi antimuskarinik ilaçlar arasında etkinlik açısından belirgin bir fark yoktur. Farklılıklar ilaçların fiziksel ve kimyasal özelliklerine bağlı olarak farmakodinamiklerini ve farmakokinetiklerini etkilemektedir. Bunlarda etkilerini yan etki profilleri üzerinden göstermektedirler. Bu bağlamda tersiyer amin yapısında olup kan beyin bariyerini rahatlıkla geçen ve yan etki profili daha ağır olan oksibutininin pediatrik yaş grubunda önerilen tek antimuskarinik ajan olması ilginç bir paradokstur. Sonuç olarak bu paradoksun giderilmesi için çocuk yaş grubunda konu üzerinde daha çok araştırma yapılması, her antimuskarinik molekülün yerinin netleştirilmesi gerekmektedir. Yılören Tanıdır, Tufan Tarcan 15

7 KAYNAKLAR 1. Yoshimura, N., Chancellor, M. B.: Neurophysiology of lower urinary tract function and dysfunction. Rev Urol, 5 Suppl 8: S3, Caulfield, M. P., Birdsall, N. J.: International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol Rev, 50: 279, Abrams, P., Andersson, K. E.: Muscarinic receptor antagonists for over active bladder. BJU Int, 100: 987, Andersson, K. E., Chapple, C. R., Cardozo, L. et al.: Pharmacological treatment of overactive bladder: report from the International Consul tation on Incontinence. Curr Opin Urol, 19: 380, Cartwright, P. C., Coplen, D. E., Kogan, B. A. et al.: Efficacy and safety of transdermal and oral oxybutynin in children with neurogenic detru sor overactivity. J Urol, 182: 1548, Alloussi, S., Murtz, G., Braun, R. et al.: Efficacy, tolerability and safety of propiverine hydrochloride in comparison to oxybutynin in children with urge incontinence due to overactive bladder: Results of a multicentre observational cohort study. BJU Int, Van Arendonk, K. J., Knudson, M. J., Austin, J. C. et al.: Improved effica cy of extended release oxybutynin in children with persistent daytime urinary incontinence converted from regular oxybutynin. Urology, 68: 862, Youdim, K., Kogan, B. A.: Preliminary study of the safety and efficacy of extended-release oxybutynin in children. Urology, 59: 428, McGuire, E. J., Woodside, J. R., Borden, T. A. et al.: Prognostic value of urodynamic testing in myelodysplastic patients. J Urol, 126: 205, Snodgrass, W. T., Gargollo, P. C.: Urologic care of the neurogenic blad der in children. Urol Clin North Am, 37: 207, Ayan, S., Kaya, K., Topsakal, K. et al.: Efficacy of tolterodine as a first-line treatment for non-neurogenic voiding dysfunction in children. BJU Int, 96: 411, Ayan, S., Topsakal, K., Gokce, G. et al.: Efficacy of combined anticho linergic treatment and behavioral modification as a first line treatment for nonneurogenic and nonanatomical voiding dysfunction in chil dren: a randomized controlled trial. J Urol, 177: 2325, Garat Barredo, J. M., Caffaratti Sfulcini, J., de la Pena, E.: [Treatment of bladder instability (non-neurogenic hyperactive bladder) in children, with tolterodine]. Actas Urol Esp, 28: 122, Nijman, R. J.: Role of antimuscarinics in the treatment of nonneurogen ic daytime urinary incontinence in children. Urology, 63: 45, Reinberg, Y., Crocker, J., Wolpert, J. et al.: Therapeutic efficacy of ex tended release oxybutynin chloride, and immediate release and long acting tolterodine tartrate in children with diurnal urinary incontinence. J Urol, 169: 317, Yucel, S., Akkaya, E., Guntekin, E. et al.: Should we switch over to tolterodine in every child with non-neurogenic daytime urinary inconti nence in whom oxybutynin failed? Urology, 65: 369, Nijman, R. J., Borgstein, N. G., Ellsworth, P. et al.: Long-term tolerability of tolterodine extended release in children 5-11 years of age: results from a 12-month, open-label study. Eur Urol, 52: 1511, Nijman, R. J., Borgstein, N. G., Ellsworth, P. et al.: Tolterodine treatment for children with symptoms of urinary urge incontinence suggestive of detrusor overactivity: results from 2 randomized, placebo controlled tri als. J Urol, 173: 1334, Bolduc, S., Upadhyay, J., Payton, J. et al.: The use of tolterodine in chil dren after oxybutynin failure. BJU Int, 91: 398, Bolduc, S., Moore, K., Lebel, S. et al.: Double anticholinergic therapy for refractory overactive bladder. J Urol, 182: 2033, Detrusitol/Detrusitol SR/Detsel/Protol SR (tolterodine tartrate): Public Clinical Assessment Report Paediatric data Reddy, P. P., Borgstein, N. G., Nijman, R. J. et al.: Long-term efficacy and safety of tolterodine in children with neurogenic detrusor overac tivity. J Pediatr Urol, 4: 428, Mahanta, K., Medhi, B., Kaur, B. et al.: Comparative efficacy and safe ty of extended-release and instant-release tolterodine in children with neural tube defects having cystometric abnormalities. J Pediatr Urol, 4: 118, Christoph, F., Moschkowitsch, A., Kempkensteffen, C. et al.: Long-term efficacy of tolterodine and patient compliance in pediatric patients with neurogenic detrusor overactivity. Urol Int, 79: 55, Stohrer, M., Madersbacher, H., Richter, R. et al.: Efficacy and safety of propiverine in SCI-patients suffering from detrusor hyperreflexia--a dou ble-blind, placebo-controlled clinical trial. Spinal Cord, 37: 196, Marschall-Kehrel, D., Feustel, C., Persson de Geeter, C. et al.: Treatment with propiverine in children suffering from nonneurogenic overactive bladder and urinary incontinence: results of a randomized placebocontrolled phase 3 clinical trial. Eur Urol, 55: 729, Madersbacher, H., Murtz, G., Alloussi, S. et al.: Propiverine vs oxybutynin for treating neurogenic detrusor overactivity in children and adoles cents: results of a multicentre observational cohort study. BJU Int, 103: 776, Lopez Pereira, P., Miguelez, C., Caffarati, J. et al.: Trospium chloride for the treatment of detrusor instability in children. J Urol, 170: 1978, Madersbacher, H., Rovner, E.: Trospium chloride: the European experi ence. Expert Opin Pharmacother, 7: 1373, Humphreys, M. R., Reinberg, Y. E.: Contemporary and emerging drug treatments for urinary incontinence in children. Paediatr Drugs, 7: 151, Hoebeke, P., De Pooter, J., De Caestecker, K. et al.: Solifenacin for therapy resistant overactive bladder. J Urol, 182: 2040, Bolduc, S., Moore, K., Nadeau, G. et al.: Prospective open label study of solifenacin for overactive bladder in children. J Urol, 184: 1668, Michel, M. C.: Fesoterodine: a novel muscarinic receptor antagonist for the treatment of overactive bladder syndrome. Expert Opin Pharma cother, 9: 1787, Malhotra, B. K., Wood, N., Sachse, R.: Influence of age, gender, and race on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of fesoter odine. Int J Clin Pharmacol Ther, 47: 570, Meek, P. D., Evang, S. D., Tadrous, M. et al.: Overactive Bladder Drugs and Constipation: A Meta-Analysis of Randomized, Placebo-Con trolled Trials. Dig Dis Sci 36. Giramonti, K. M., Kogan, B. A., Halpern, L. F.: The effects of anticholin ergic drugs on attention span and short-term memory skills in children. Neurourol Urodyn, 27: 315, Sommer, B. R., O Hara, R., Askari, N. et al.: The effect of oxybutynin treatment on cognition in children with diurnal incontinence. J Urol, 173: 2125, Goepel, M., Steinwachs, K. C.: [How do medications used to treat urinary incontinence affect the cerebral function of the elderly?]. Urologe A, 46: 387, Wiedemann, A., Schwantes, P. A.: Antimuscarinic drugs for the treatment of overactive bladder: are they really all the same? A comparative review of data pertaining to pharmacological and physiological aspects. Euro J Ger, 9, 2007 Tufan TARCAN Marmara Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Üroloji Anabilimdalı Mimar Sinan Caddesi No: 41 Üst Kaynarca, Fevziçakmak Mahallesi Pendik / İstanbul, Türkiye Telefon: +90 (216) tarcan@marmara.edu.tr 16