ANTİDİYABETİK BİLEŞİKLER. Öğr. Gör. Dr. Murat ŞÜKÜROĞLU

Transkript

1 ATİDİYABETİK BİLEŞİKLER Öğr. Gör. Dr. Murat ŞÜKÜRĞLU 1

2 ATİDİYABETİK (HİPGLİSEMİK) AJALAR Diyabet, insülin hormonunun eksikliği yada kullanılamaması sonucu ortaya çıkan bir metabolizma hastalığıdır.tüm metabolik hastalıkların en yaygını olup kişinin glukozu normal hızda metabolize edememesi nedeniyle plazma glukoz seviyesinin normal sınırlar üzerine çıkması karbohidrat, lipit ve protein metabolizmasının bozulması ile karakterize bir hastalıktır.

3 MÖ 1500 Diyabet ilk olarak yazıtlarda tanımlanmış Hindu şifa verenler in yazıt ve anıtlarında aşırı susayan, çok büyük miktarda idrar çıkışı ve aşırı kilo kaybının olduğu gizemli hastalığa sahip kişilerden bahsediliyor. MÖ 250 Diyabet kelimesi ilk defa kullanılıyor Memphis li Apollonius "diyabet ismini koymuş. Bu hastalıkta kişilerin aşırı miktarda sıvı kaybı olması nedeniyle sifon anlamına gelen bir isim koymuş. "mellitus" kelimesi, idrarda tatlı olması nedeniyle latince bal anlamına gelir. 3

4 İlk Araştırmalar 1798 de, John Rollo kan ve idrarda aşırı şeker tarif edilmiş 1813 de, Claude Bernard glikojen metabolizması ile diyabet arasında bağlantı kurmuştur da, Paul Langerhans, Alman tıp öğrencisi, pankreasdaki asinar ve islet hücrelerini keşfediyor da, Joseph von Mehring ve skar Minkowski pankreası çıkartılmış köpeklerde diyabet oluşturdu de Georg Ludwig Zuelzer acomatrol isimli pankreas ekstresini yaptı 1910 da, Sharpey-Shafer pankreastan salınan bir madde olduğunu buldu ve buna insülin adını verdi de Banting ve Best pankreastan insülini izole etti ve köpeklerde test etti. 11 cak 1922 de pankreas ekstresi 14 yaşında bir çocuğa ve 31 Mayıs 1922 de 51 yaşıda bir erkek hastaya uygulandı. Her iki hastanın da hayatı kurtuldu de İngiltere de İnsülin terapötik ajan olarak üretilmeye başlandı te Banting ve Best obel ödülü aldı te İnsülin tüm dünyada satışa sunuldu ta insülinin primer amino asit dizilimi belirlendi te insülinin total sentezi gerçekleştirildi de Hodgkin insülinin 3 boyutlu yapısını aydınlattı 4

5 Yakıt Metabolizmasında İnsülin ve Glukagonun Önemi Hücre canlılığının devamında enerji üretimi ve oksijen temeldir. İnsülin, yeme sırasında,glukogon, açlık sırasında yakıt metabolizmasını, hücre içinde ve dışında yakıt homeostazını sağlayacak şekilde düzenlenmektedir. Besinler içinde alınan ve bunların sindiriminden sonra absorbe edilen glukoz, serbest yağ asitleri, ve amino asitler gibi substratlar oksijen eşliğinde doğrudan doğruya veya dolaylı bir biçimde su ve karbondiokside oksitlenerek enerji üretiminde- ATP- kullanılırlar. Bu olayın tümüne oksidasyon-fosforilasyon keneti adı verilir. 5

6 İlk tercih edilen ve normal durumda kullanılan yakıt glikozdur. SSS glukoz sentez edemez, plazmadaki glukozu kullanılır, ve ancak 1-kaç dakikalık gereksinime yetecek kadar glukoz depo eder. Plazma glukoz düzeylerinin mg/dl aralığında sürdürülmesi gerekir. Vücutta ekstraselüler glukoz düzeyini baskılayan ve hipoglisemi yapabilen, esas olarak tek bir hormon-insülinvarken, ona zıt yönde etki yapan ve plazma glukoz düzeyinin hipoglisemi oluşturacak kadar düşmesini engelleyen zıtdüzenleyici olarak isimlendirilen bir çok hormon vardır glukagon, adrenalin, kortizol ve büyüme hormonları). 6

7 Yakıt metabolizmasının iki fazı vardır: Anabolik faz: Yemek yenilmesiyle başlar ve yemeğin miktarına göre 4-6 saat sürer. Bu sırada barsaktan gelen ekzojen yakıtlar enerji üretimi için kullanılır ve fazlası depo edilir. Bu sırada yağ asidi, trigliserid ve protein sentezi stimüle edilir. Bu fazın temel olayı depolanma ve kullanıma yöneliktir. İnsülin bu olayları düzenleyen tek hormondur. 7

8 Katabolik faz: Son yemekten 4-6 saat sonra başlar ve ertesi yemeğe kadar sürer. Yakıt olarak anabolik fazın aynı, fakat endojen substratlar kullanılır. Bunun için krc. ve çizgili kasda glikojenoliz ve yağ dokusunda lipoliz stimüle edilir. Karaciğerden kaybolan glukozu yerine koymak için önce karaciğerden sonra böbreklerden glukoneojenez (laktat, alanin başta olmak üzere amino asitler, gliserol ve piruvat) artırılır. Böylece aa, laktat, piruvat ve gliserol gibi substratlar bir dizi enzimatik reaksiyonla glikoza dönüştürülür. Ancak krc in plazma glikoz düzeyini normal sınırlarda sürdürme kapasitesi kısıtlıdır. 8

9 Bu fazda hücreler kısa süre içinde lipid rejimi ne geçerler. Bu beynin yakıt gereksinimi üzerindeki kötü sonuçlarını önler. Şöyle ki; artan lipoliz sonucu kanda düzeyi artan uzun zincirli yağ asitleri hücreler tarafından oksitlenerek enerji sağlamak üzere kullanılırlar. Bunların- ¼ ü karaciğer hücreleri tarafından alınır ve keton cisimlerine dönüştürülür (ketojenez). Katabolik faza özgü en önemli olaylardandır. SSS de uzun zincirli yağ asitleri yakıt olarak kullanılmadıkları halde keton cisimlerini kullanabilirler. 9

10 Karaciğerdeki glikojenin, plazma glikoz düzeyini sürdürmeye direkt katkısı vardır, çizgili kasdakinin böyle bir katkısı yoktur. Glikojenolizi esas olarak glukagon sağlar, onun eksikliğinde ise adrenalin bu işi yapar. 10

11 11

12 AABLİK HRM: İSÜLİ İnsülin, doğrudan veya dolaylı olarak vücutta bütün dokuları etkileyen ve glukoz, amino asitler ve lipidler gibi besin olarak alınan maddelerin çoğunun hücreler içine alınıp depo edilmesini sağlayan ve homeostazına katkıda bulunan antikatabolik ve anabolik hormondur. 12

13 Diyabetes Mellitus; Pankreastaki langerhans adacıklarının çalışmasındaki düzensizlik nedeniyle β hücrelerinden yeterli insülin salgılanamaz ve karbonhidratların yakılması ya tamamen ya da kısmen bozulur. Bu nedenle kandaki şekerin fazlalaşmasından dolayı (glisemi) idrarda da şeker görülür (glikozüri). Bunu osmotik diürez izler, Poli üri (idrara çıkma) ve Poli dipsi (çok su içme) meydana gelir. Dehidratasyon ve hipotansiyon oluşur. Kilo kaybı nedeniyle Poli phagi (çok yemek yeme) görülür, Bu nedenle Diyabetes Mellitus a 3P hastalığı da denir. Diyabetes mellitus hastalığının uzun süreli semptomları; retinopati, nefropati, nöropati, gastrointestinal, kardiovasküler semptomlara ve seksüel disfonksiyona neden olan otonomik nöropati dir. Vasküler bozukluk; en fazla etkilenen organ böbrekler, diyabetik nefropati veya glomerüller mikroanjiopati gelişir. Aterosklerozun hızlanmasına bağlı makroanjiopatide oluşur. Aterosklerotik kalp-damar hastalıklarının oluşmasında diyabet en önemli birkaç risk faktöründen biridir. 13

14 Diyabetes insipidus; Şekersiz diyabet, 3P yok, poliüri varsada glikozüri yoktur. Hipofizden salgılanan ADH (antidiüretik hormon) vasopressin yetersizliği nedeniyle günlük idrar miktarının artışı ve aşırı susuzluk hissiyle belirgin klinik tablodur. Renal diyabet; Böbrek fonksiyon bozukluklarında görülen non-diyabetik glikozüri bulunmasıdır. Kandaki şeker seviyesi artmadan idrarda şeker görülmesidir. Gestasyonel diyabetes mellitus (GDM); Plasentadan salgılanan HPL (Hormon Placental Lactogen) hormonu fetüse yeterince glikoz gitmesini sağlamak amacıyla insülinin kan şekerini düşürücü etkisini frenler. Böylece gebelikte doğal bir hiperglisemi eğilimi ortaya çıkar. Sonradan geçen diyabettir ancak kontrol edilmelidir. Diyabetli gebelerde normalden fazla hormon salgılanması vardır. Bu arada insülininde aşırı salgılanması nedeniyle bu hormon fetüste insülin benzeri büyüme faktörleri (IGF) reseptörlerini aktive eder. Sonuç olarak bebeğin iskeleti aşırı gelişir ve tosuncuk doğar. 14

15 Latent diyabet; Gizli diyabet önceden diyabetik olduğu bilinen ancak halen normal olan hastaların durumu. Sekonder diyabet; Başka hastalıklara (Alkole bağlı Pankreas hastalıkları, pankreatit, diyabet meydana getiren diyabetojenik hormonların aşırı salgılanması, böbrek üstü bezleri ve tiroit hormonlarının fazla salgılanması, oral kontraseptifler, tiyazidler ve Ca antagonistleri ile tedavi ) bağlı olarak ortaya çıkan diyabet durumudur. 15

16 Amerikan Diyabet Birliği; Tip 1 DM; (Jövenil, genç tip), Primer olarak pankreasın Langerhans adacıklarının β hücre destrüksiyonu (yıkımı) sonucu oluşur ve ketoasidozise eğimlidir. Glisemiyi kontrol altına almak, ketozu önlemek ve hastanın yaşamını sürdürmesi için dışarıdan insülin verilmesi gerekir. A.İmmün sistem aracılığıyla (Genetik yatkınlık) B. İdiyopatik (Tip II ye daha yakın, remisyon değişebilen insülin eksikliği) periyodları ve Tip 2 DM; (Erişkin tip), En yaygın diyabet formudur. İnsülin sekresyon defekti ve insülin rezistansı sonucunda oluşur. bezlerde görülür. Öncelikle diyet ve ekzersiz tavsiye edilerek kontrol altına alınmaya çalışılır. Hastalığın ilk evrelerinde bu önlemler yeterli olur fakat cevap alınamayan durumlarda oral hipoglisemikler verilir. Bu durumda da cevap alınmama sözkonusu olursa insülin tedavisine geçilir. 16

17 Tip 2 diyabetin obez ve obez olmayan alt tipleri vardır. bez grupta aşırı beslenme ve besin maddelerinin kandan hücrelere geçip depolanmasının azalması, beta hücresi stümulasyonuna ve bunun sonucunda hiperinsülinizme neden olur. Buda hedef hücrelerde reseptör sıklığını azaltır ve postreseptör nitelikteki insülin direncine yol açar. bez olmayan tipte ise beta hücresi disfonksiyonunun rol oynadığı düşünülmektedir. ral antidiyabetiklere daha iyi cevap verirler. 17

18 Diyabet tanısı nasıl konur? Daima kan glikozu ölçülerek konur. Herhangi bir zamanda ölçülen plazma glikoz düzeyinin 200mg/dL olması Şeker yükleme testinde GTT (ral Glikoz Tolerans Testi) 2 saatteki plazma glikoz düzeyinin 200mg/dL yada üstü olması, En az 8 saatlik aç kişide plazma şekerinin 140mg/dL ve üstü olması. (ADB açlık kan şekerinin sınırını 126 mg/dl olarak belirlemiştir) diyabeti gösterir. 18

19 İSÜLİ B zinciri 6 10 A Zinciri Tip 1 DM tedavisinde kullanılır. Latince insüla=ada sözcüğünden İlk olarak Banting ve Best tarafından izole edilmiş ve 1922 de tedaviye girmiştir. Molekül ağırlığı 6000 olan (5734) bir poli peptidtir. 21 amino asitlik A zinciri ile 30 amino asitlik B zincirinden oluşur. Bu 2 zincir birbirlerine disülfit bağlarıyla bağlıdır. A zinciri 7 ve 20, B zincirinin 7 ve 19 amino asitleri arasında sistein rezidülleri yer alır. 19

20 20

21 İnsülinin salınımında en önemli faktörler. Beta hücresi stimülasyonu ile insülin salıverilmesi arasındaki keneti Ca +2 sağlar. samp nin ve fosfoinozitid hidrolizi sonucu hücrede oluşan IP 3 ile hücre içindeki depolardan kalsiyum salıverilmesini artırarak da bu olaya katkısı sağlar. Ca +2 hücre içinde kalmodulin ve kalmodulin e bağımlı protein kinaz aracılığıyla insülin veziküllerinin hücrenin içinden membranın iç yüzüne taşınmalarına ekzositoz ile salınmalarına aracılık eder. İnsülin in salınımı 21

22 2. ATP- bağımlı K + kanalları. İnsülin salınması için ATP nin varlığı önemlidir. Glukoz, GLUT-II (glukoz transporter II) aracılığıyla -kolaylaştırılmış difüzyon ilebeta-hücreleri içine girer ve glukokinaz enzimi ile yıkılır ve hücre içinde ATP düzeyi yükselir. Bu durum ATP- bağımlı K+ kanallarını kapatarak depolarizasyona neden olur. Depolarizasyon membrandaki voltaj- bağımlı Ca kanallarını açarak, dışarıdan içeriye giren Ca ++ aracılığıyla insülin salgılanmasını arttırır. Bu olay ikinci fazdaki insülin salıverilmesinin diğer bir mekanizmasıdır. 22

23 İnsülin in salınımı-2 Beta hücrelerinin doğal uyaranı besinlerdir. En duyarlı oldukları glukoz dur. Bu hücrelerin membranı üzerinde glukoza özgü reseptörler glukoreseptörler bulunur. Bu reseptörler kalsiyum kanallarını açarak bu kanallardan hücre içine giren kalsiyumun aracılığıyla glukoza bağlı hızlı insülin salıverilmesini başlatırlar. İnsülin bifazik bir salınımı gösterir: Önce hızlı ve kısa süren bir salınım (depo insülin) ve sonra salınım hızı azalır. Daha sonra bu azalmayı takiben uzun süreli ikinci bir salınım gerçekleşir (yeni sentezlenen insülin). Burada glukozdan, glukokinazın yardımıyla oluşan metabolitler rol oynar. Glukokinaz, beta hücrelerinin insülin salgılanmasını düzenleyen anahtar enzimdir ve glukoz sensörü gibi çalışır. Bu dönemde insülin sentez hızı da artar. 23

24 İnsülin Reseptörü- 1 Hedef hücre membranına yerleşmişlerdir. İki alfa- alt birimi (insülin bağlanma yeri burasıdır ve hücre dışındadır) ve iki beta altbiriminden oluşan tetramerik bir komplekstir. İnsülin in alfaaltbirimine bağlanması, tirozin kinaz etkinliğini stimüle eder ve beta alt- biriminin fosforile olmasına(otofosforilizasyona) neden olur. 24

25 İnsülin Reseptörü- 2 tofosforilasyon, insülin sinyalinin transmembranal transdüklenmesinin önemli bir basamağıdır. Bu basamağı, insülinin birçok hücresel etkisine aracılık eden insülin reseptör substratı- 1 (IRS-1) adlı proteinin fosforile olarak aktivasyonu izler (IRS-2, IRS-3 ve IRS-4 de bulunmuştur). IRS-1 in fosforile kısımları SH 2 alanı içeren birçok fonksiyonel proteini (PI-3 - kinaz, PI- 3, 4- kinaz, p85-beta- proteini, GRB- 2 büyüme faktörü reseptörüne bağlı protein 2- gibi) aktive ederek etkilerini oluşturur. 25

26 İnsülin salıverilmesinin düzenlenmesi 1. Besin Öğeleri: Yemek sırasında insülin salıverilmesini düzenleyen başlıca etkenleri oluşturur. Karbonhidratlar (glukoz, fruktoz, mannoz): İnsülin salınımını stimüle eden tek doğal şekerdir. Glukagon salınımını ise inhibe ederler. Besin öğeleri içinde β hücrelerinin en duyarlı olduğu glukoz dur. Glukoza en duyarlı taşıyıcı GLUT-4 dür (lipositler, kas ve iskelet kaslarında bulunur). Amino asidler: Proteinlerin sindirilmesi sonucu aa in hepsi az veya çok insülin salıverilmesini artırırlar. En güçlü stimülan glukoz eşliğinde etkinlik gösteren L-arjinin dir. Lösin glukozdan bağımsız etki gösteren zayıf etkinlik gösteren bir aa dir. Yağ asidleri: Yağlı besinlerin sindirimi sonucu oluşan yağ asidleri insülin salıverilmesini artırırlar. Ancak etkinlikleri glukoz ve arjinine göre düşüktür. Uzun süre aç kalmış (8-10 saat) bir kimsede insülin salıverilmesini artıran ve böylece ketoasidoz gelişmesini engelleyen başlıca faktör yağ dokusundan mobilize olan yağ asidleridir. 26

27 2. Mide barsak Hormonları:: Besinlerden sindirim sonucu oluşan öğelerin absopsiyonu, mide-barsak mukozasından barsak hormonları nın salıverilmesine neden olur. Bunlar gastrik inhibitör polipeptit (GIP), gastrin, sekretin, VIP, kolesistokinin, glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1), ve enteroglukagondur. Bu maddeler direkt olarak değil, glukozun stimulan etkisini amplifiye etmek suretiyle dolaylı olarak insülin salgılanmasını artırırlar. Bu hormonların salgılanması, besin alınması ve besinin mide-barsak kanalına erişmesiyle artmaya başlar. Bu nedenle ağızdan alınan glukoz, i.v. İnf. ile uygulanan aynı miktar glukozdan daha fazla insülin salgılatır. 27

28 3. Glukagon: Karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesinde insülin ile birlikte en önemli rol oynayan pankreas hormonudur. Glukagon insülin salgılanmasını artırırken, insülin ve glukoz glukagon etkisini inhibe eder. 4. Diğer hormonlar: Büyüme hormonu, somatomedinler, kortizol, östrojen, progestereon, somatomedin 5. Sinirsel uyarı: Vagal uyarı insülin salgılanmasını artırır. Vagal uyarı aynı zamanda barsak hormonu salgılanmasını artırmak süretiyle beta hücrelerinden insülin salgılanmasını artırır. 28

29 İnsülin salınımını azaltan faktörler 1. Somatostatin: Hem insülin hem de glukagon salınımını güçlü bir şekilde inhibe eder. 2. Dopamin ve serotonin 2. α 2 -adrenerjik uyarı 3. Bazı ilaçlar: Diazoksid, Vinblastin, Kolşisin, Fenitoin, β-blokörler, Ca ++ - kanal blokörleri, Streptozosin, Pentamidin /Alloxan: Selektif olarak langerhans adacıklarında β hücrelerini parçalarlar. DM tablosu oluşturabilirler. 29

30 Yenilen besinler β hücrelerini doğal olarak uyarır. En duyarlı uyarıcı glikozdur. β hücrelerininin membranları üzerinde glikoz reseptörleri bulunur. Bu reseptörler uyarıldığında kalsiyum kanalları açılır, bu kanallardan hücre içine giren Ca +2 iyonu aracılığıyla glikoza bağlı insülin salıverilmesi başlatılır. Bu insülin hormonunun yardımıyla glikoz hücre içine girer ve orada yakılarak enerjiye dönüşür. Bu glikozun metabolize edilmesi, intrasellüler ATP düzeyinin yükselmesine neden olur. Bunun sonucu ATP ye duyarlı K + kanallarını kapatarak hücre depolarizasyonuna neden olur. Depolarizasyon membrandaki voltaja bağımlı Ca kanallarını açarak dışarıdan içeriye giren Ca +2 iyonunda artma olur buda insülin salgılanmasını uyarır. Hücre enerjisinin %90 nından fazlasını glikozdan sağlar. 30

31 İnsülinin görevleri; Hedef hücrelerin membranlarında yer alan reseptörlere bağlanarak fizyolojik etkisini gösterir. Hücre membranında glukoz ve amino asit transportunu sağlar. İnsülin anabolik bir hormondur. Yağ dokusu ve hücrelerinde yağ asidi ve trigliserit sentezi stimüle edilir. Çeşitli hücre tiplerinde protein sentezi artar. Karaciğer, iskelet ve adipoz doku hücreleri gibi insüline duyarlı hücrelerde karbohidrat, lipid ve protein metabolizması regülasyonunda önemli rol oynar. Glukozun hücre içine girmesini sağlarlar, böylece hücreler enerji gereksinimini karşılarlar. Glikozun kandan dokuya hareketini artırır bu etkisi genellikle kan glikoz seviyesi yüksek olduğu zaman görülür ve glikoz seviyesi normale dönünce durur. 31

32 İnsülin yokluğunda yada yetersizliğinde kan glikozu hücre içine giremez ve hücreler enerji gereksinimini karşılayamazlar. Bu durumda amino asitler yani proteinler, laktat, piruvat ve gliserol gibi substratlar bir dizi enzimatik reaksiyonla glukoza dönüştürülür ki biz buna katabolizma diyoruz. Kısa bir süre içinde lipid rejimine geçilir. Kanda düzeyi artan uzun zincirli yağ asitleri hücreler tarafından oksitlenerek enerji sağlamak üzere kullanılırlar. Karaciğer yağ asitlerini keton cisimlerine dönüştürüp dolaşıma salar (ketojenez). S.S.S deki nöronlar uzun zincirli yağ asitlerini yakıt olarak kullanamazlar ancak keton cisimlerini kullanabilirler. Bu nedenle uzun süren açlık hallerinde glukoz seviyesi, bilinç kaybı ve konvülsiyon yapacak kadar düşmemiş olur. Katabolik fazın düzenlenmesinde en az 5 hormon rol oynar. En önemlileri, Glukagon, adrenalin ve noradrenalin dir. 32

33 İnsülin in Etkileri (Özet) KARACİĞER Katabolik etkiler glikojenoliz ya. ve aa ketoasitler aa glukoz Anabolik etkiler glukoz glukojen trigliserid sentezi VLDL sentezi KAS DKUSU Protein sentezi aa transportu ribozomal protein sentezi Glukojen sentezi glukoz transportu glukojen sentaz glukojen fosforilaz YAĞ DKUSU Trigliserit depoları lipoprotein lipaz aktivasyonu ya esterleşmesi is lipaz aktivitesi 33

34 İnsülin preparatları; Günümüzde rekombinant DA tekniğiyle elde edilen insan insülini kullanılmaktadır. İnsan insülin geni takılmış E. coli bakterilerinin kültürlerinde A ve B zincirleri sentez ettirilir sonra bu 2 zincir birbirine eklenerek biyosentetik insan insülini yapılır. İnsülin Türevleri; Kristal çinko insülin (regüler insülin) İnsülin çinko klorür içeren ortamda çöktürülür. Hızlı etki gösteren bir üründür. Regüler insülin i.v, i.m ve s.c olarak yemeklerden 20 önce yapılmalıdır. İnsülin Lispro İnsülin absorbsiyonunu hızlandıran regüler insülin analogları geliştirilmiştir. B zincirindeki 28. ve 29. amino asitlerin yeri değiştirilmiştir. Yemeklerden hemen öncesinde yapılmasına olanak sağlar. İnsülin çinkonun, bazı proteinlerle birleştirilmesi ile uzun etkili insülinler elde edilir. Protamin insülin çinko, bunun nötralize edilmesi ile izofan insülin yada PH insülin(ötral Protamin Hegedorn), Globin insülin çinko hazırlanmıştır. 34

35 35

36 36

37 İnsülin Analogları 37

38 İnsülin Stabilitesi 38

39 İnsülin aktivitesi, İnsülin ünitesi olarak ifade edilir. Aç bırakılan 2kg ağırlığındaki bir tavşanda glisemiyi 120 mg/dl konsantrasyondan 45 mg/dl ye düşüren miktarına 1 ünite insülin denir. Saflaştırılmış %52 sığır, %48 domuz insülin karışımı uluslararası standart insülin olarak kabul edilmiştir. 1mg standart insülin 24 U insülin aktivitesine tekabül eder. İnsülin tedavisinde başlıca yan etkiler; Hipoglisemi Rezistans gelişimi Alerjik reaksiyonlar Atrofi ve diğer reaksiyonlar Hipoglisemi; En sık görülen yan etkidir. Hipoglisemi insülin dozu ile besin ve egzersiz arasındaki dengesizlikten ileri gelir. Yemeğin atlanması, gecikmesi veya olağan dışı egzersiz bu hastalarda hipogliseminin en sık görülen nedenidir. 39

40 Egzersizin önemi; Alınan besinlerin kas dokuları tarafından kullanılmasını hızlandırır ve kan şekerini düşürür. Egzersiz şeker hastalığının tedavisinde ve şeker hastalığından korunmada etkin bir uygulamadır. Egzersiz ile harcanan enerjinin artması kilo kaybına yardımcı olur. Tip 2 diyabetiklerin %80 i obezdir. İstirahat durumunda kasların başlıca enerji kaynağı kandaki serbest yağ asitleridir. Bu durum enerji kaynağı olarak glikozu kullanan beyne yeterli glikozu sağlar. Egzersizin başlamasıyla birlikte katekolaminlerin (adrenalin, noradrenalin, glukagon ve kortizol un) salınımı artar ve insülin salgılanması baskılanır. Karaciğerdeki glikojen depolarından glikozun kana verilmesi hızlanır. Kasların insüline duyarlılığı artar. Kas içine glikozun girmesini sağlayan insülin dışındaki kas faktörlerinin aktivitesi artar. Sonuç daha az insülin ile daha fazla glikozun kas içine girmesidir. 40

41 İnsülin Metabolizması %60 karaciğer, %35-40 böbrekler ve çizgili kas olmak üzere hedef yapılarda yıkılır. Yarı ömrü: 3-5 dakika Plazma insülin düzeyleri: Bazal: 5-15 µu/ml (30-90 pmol/l) Yemekten sonra: µu/ml ( pmol/l) Yıkımda hedef hücre membranı üzerindeki insülin+reseptör kompleksinin sitoplazmaya reseptör aracılı endositozla aktarılması rol oynar. İnsülin yıkılması endozomlar içinde ve kısmen de lizozomlara transfer edildikten sonra onların içinde olur. 41

42 İSÜLİDE FARKLI HRMLARLA İLİŞKİLİ İLAÇ GELİŞTİRME ÇALIŞMALARI 42

43 GLUCAG-LIKE PEPTIDE-1 (GLP-1) AGISTLERİ GLP-1 plazma glukoz seviyesinin ani yükselmelerini takiben ortaya çıkan glikoz surge karşı vücudu hazırlamak görevindedir. Tip-2 diyabetli hastalarda 1. faz insülin sekresyonu kaybolmuştur. GLP-1 pankreatik beta hücrelerinden 1. faz insülin salınımını stimüle eder, glukagon salımını inhibe eder, midenin doygunluğu hissini yaratır ve fazla yemeyi önler. Exentin-4 isimli, 39 amino asitten oluşan bir peptid GLP-1 reseptörlerine bağlanır. Exenatid, Exentin-4 ün sentetik versiyonudur ve metformin ve/veya sülfonilüre türevine cevap vermeyen Tip-2 diyabette kullanılmak üzere onaylanmıştır. 43

44 DİPEPTİDİL PEPTİDAZ-4 (DPP-4) İHİBİTÖRLERİ DPP-4, bir serin proteazdır ve GLP-1 metabolizmasından sorumludur, GLP-1 peptidini inaktive eder. H Saxagliptin H 2 C H H C Vildagliptin Galvus 2007 de onaylandı Januvia 44

45 RAL ATİDİYABETİK BİLEŞİKLER İnsülin polipeptid yapıda olduğundan oral yoldan alındığında mide barsak kanalında sindirilir. Bu nedenle sadece parenteral yoldan kullanılır. İnsülin oral yoldan alınamaması yeni oral antidiyabetik ilaçların geliştirilmesine yol açmıştır. Bu ilaçlar, insüline bağımlı olmayan veya insüline alerjisi olan hastalarda kan şeker seviyesini düşürmek için kullanılırlar. 45

46 SÜLFİLÜRE GRUBU BİLEŞİKLER Tifo tedavisi için kullanılan bir sülfonamid türevinin hastalarda hipoglisemi oluşturduğu gözlemlenmiştir. Araştırmalar sonucu sülfonilüre yapısı taşıyan karbutamid tedaviye girmiştir. R S 2 H-C-HR' 46

47 Sülfanilüre Bileşiklerinin Geliştirilmesi 47

48 Sülfonilüre Türevlerinin Etki mekanizmaları Tip 2 DM te hipoglisemik ajan olarak kullanılırlar. Temelde insülin salgılanmasını uyararak hipoglisemik etki oluştururlar. ATP bağımlı- K + kanallarını kanal üzerinde bulunan sülfonilüre reseptörlerine (SUR) bağlanarak bloke edip, membranda depolarizasyon yaparlar. Bu depolarizasyon sonucu voltaj duyarlı kalsiyum kanalları açılır.hücre içine giren kalsiyum beta hücrelerinin insülin üretimini artırır. Kısa sürede yükselen insülin seviyesi normale düşer. İkinci bir etkileri glukoneogenezi baskılamalarıdır. Bir diğer etkileri fosfodiesteraz inhibisyonudur. Bunun sonucu camp seviyeleri artar. Bu da hücre içinde bağlı olarak bulunan Ca +2 u mobilize ederek hücre içi seviyesini artırır ve β hücrelerinden insülin sekresyonunu uyarır. 48

49 49

50 Sülfonilürelerin Fiziksel-Kimyasal Özellikleri Sulfonilüre grubunda azotun paylaşılmamış elektronlarının delokalizasyonu nedeniyle asit karakterdedirler R S H H R pka=~5 R S H H R pka ları 5 civarındadır ve her zayıf asit ilaçlar gibi proteine bağlanırlar. 50

51 51

52 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ SÜ lerin metabolizmasını inhibe ederek (etkinliğini artırarak) hipoglisemi yapanlar; Aspirin, fibratlar, trimetoprim, antikoagülanlar, alkol, allopurinol ve MA inhibitörü ilaçlar. SÜ lerin metabolizmasını artırarak hiperglisemi yapanlar; Barbitüratlar, Rifampisin, SÜ lerin etkisini antagonize edenler, β blokerler, kortikosteroitler, östrojenler, fenitoin ve nikotinik asittir. 52

53 S.Ü ler çabuk ve tamamen absorbe edilirler, büyük oranda serum proteinlerine bağlanırlar. Klopropamid dışında karaciğerde metabolize edilirler. Klopropamid ıtrahı yavaştır bu nedenle en uzun etkili S.Ü dir. Karaciğer disfonksiyonu olanlarda ciddi hipoglisemi riski nedeniyle kullanılmamalıdır. Besinler absorbsiyonlarını yavaşlattığından S.Ü grubu ilaçlar, genellikle yemeklerden yarım saat önce verilmelidirler. En önemli yan etkileri hipoglisemi ve allerjik reaksiyondur. Bulantı, kusma, mide ekşimesi ve diyarede görülür. Tedavinin ilk aylarında glisemiyi yeterli derecede kontrol altında tutabildikleri halde zamanla (6-12 aylık) etkilerine karşı tolerans gelişebilir. Bu durumda tedaviye biguanid türevi bir ilacın ilave edilmesi SÜ lerin yeniden etkinlik kazanmasını sağlayabilir. 53

54 1. ve 2. kuşak Sülfonilüre grubu bileşikler; R S 2 H-C-HR' 1. Kusak R R' Tolbutamid CH 3- -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 Klorpropamid Cl- -CH 2 CH 2 CH 3 Tolazamid Asetohekzamit H 3 C CH 3-2. Kusak Gliburid (Glibenklamid) Cl H CH 3 Glipizid H 3 C H Glimepirid H 3 C C 2 H 5 H CH 3 54

55 Birinci ve İkinci Kuşak Sülfanilüre Bileşikleri 55

56 Yapı-Etki ilişkileri; R S 2 H-C-HR' 1. Kuşak sülfonilüre grubu bileşiklerde; R alifatik yapıda CH 3, -H 2, -Cl, -SCH 3,-CCH 3, -CF 3 gibi gruplardır ve aktiviteyi arttırmaktadırlar. 2. Kuşak sülfonilüre grubu bileşiklerde; R beta-arilkarboksamido etil grubu içerir. Etkileri 1. kuşak sülfonilüre grubu bileşiklerden çok daha uzundur. Gliburid etkinliği en yüksek olan 2. kuşak sülfonilüre grubu bileşiğidir. Bu yüksek aktivitenin nedeni, atomu ile sülfonamid u arasındaki mesafeden ileri gelmektedir. 56

57 Yapı-Etki ilişkileri; devam R S 2 H-C-HR' Genel formüldeki bazı atom ve gruplar biyoizosteri ile değiştirilebilmektedir. Her iki kuşakta da terminal üre azotuna bağlı olan bu R grubu belli bir büyüklükte olmalı ve moleküle belli oranda lipofilisite kazandırmalıdır. R ya 3-6 C lu alifatik ya da alisiklik grup olmalı veya 5-7 üyeli heterosiklik halka sistemi içermelidir. R CH 3 grubu olursa inaktiftir. C 2 H 5 grubu içeren türevler düşük düzeyde aktivite gösterir. 12 C atomlu sübstitüent getirildiğinde aktivite ortadan kalkmaktadır. aril olduğunda bileşikler toksiktir. 57

58 Metabolizma H 3 C S R 2 H H Tolbutamid veya tolazamid HH 2 C S R 2 H H Aktif H 3 C S H H 4'-hidroksitolazamid Aktif H HC S R 2 H H Inaktif 58

59 Metabolizma H 3 C S H H H H 3 C S H H Asetoheksamid 2.5 kat daha güclü hipoglisemik H H 3 C S H H inaktif 59

60 Metabolizma H H R 1 S H H + R 1 S H H trans-4' metabolit cis-3' metabolit R 1 S H H Gliburid veya Glipizid H3 C H S H H 60

61 Metabolizma CH 3 H 3 C C 2 H 5 H Glimepirit S H H CH 2 H CH R 1 S H H R 1 S H H Metabolit M-1 Aktif Metabolit M-2 İnaktif 61

62 MEGLİTİİDLER (GLİİDLER) Meglitinidler in İyonizasyonları 62

63 MEGLİTİİDLER Repaglinid H H 3 C CH 3 C 2 H CH 3 onsülfonilüre yapısında insülun salgılanmasını artıran bir bileşiktir. Tip 2 diabet tedavisi için 1998 de kullanılmaya başlamıştır. SUR1, SUR2A ve SUR2B reseptörlerine bağlanarak ATP-duyarlı K+ kanallarını bloke eder. 63

64 MEGLİTİİDLER Repaglinid Repaglinid, diğer aktif nonsülfonilüre türevi bileşikler, ve sülfonilüre türevi gliburid ve glimepirid U şeklinde bir konformasyonda bulunmaktadır. Bu konformasyonda hyrdofobik siklik gruplar, U şeklinin uclarını, peptidik band ise U şeklinin tabanını oluşturmaktadır. İnaktif bulunan bazı repaglinid analoglarının U şeklinden farklı konformasyonlarda bulundukları belirlenmiştir. Repaglinid hızlı etki gösterir ancak kısa etki sürelidir. Bu nedenle kilo alımı ve şiddetli hipoglisemi gibi yan etkileri fazla göstermez. Repaglinid, gliburidden iv verildiğinde en az 5 kez, oral verildiğinde ise 10 kez daha potenttir. 64

65 MEGLİTİİDLER ateglinid H CH Etki mekanizması repaglinidle aynıdır yılında US de onaylanarak tedaviye girmiştir. ral verilişini takiben 20 dakika sonra etkisini göterir. Biyoyararlanımı %73 tür ve %98 oranında proteinlere bağlanır. Kalp ve iskelet kasına afinitesi düşüktür 65

66 MEGLİTİİDLER ateglinid H C H H H CH Acil glukuronit ve rearanjman izomerleri M4, M5 ve M6; toplam %5 H CH CYP2C9 (CYP3A4) H M2 ve M3 toplam %7 H CH CYP2C9 (CYP3A4)? ateglinid (%16) H H M1 %34 CH?? H M7 %5 CH H H H M11 %5 M12 %5 CH 66

67 BİGUAİDİLER R' H H R C C H H H Bu bileşikler genel formüllerinde görüldüğü gibi birbiriyle birleşmiş 2 guanidin grubu içerirler. Bu bileşiklere hipoglisemik ajandan ziyade antidiyabetik ajan demek daha doğrudur. Çünkü bu bileşikler hipoglisemi yapmazlar. Hiperglisemiyi azaltırlar. 67

68 BİGUAİDİLER Etki mekanizması S.Ü. lerden farklıdır. β Hücrelerini etkilemezler ve insülin salgısını arttırmazlar. Periferik glikoz kullanımını arttırırlar ve hepatik glikoz üretimini azaltarak (glukoneogenezi azaltarak) etki gösterirler. H H H H H 2 Fenformin (fenetilbiguanidin ) 1950lerde tedaviye girmiştir ve 1977 de laktik asidoz yan etkisi nedeniyle tedaviden kalkmıştır H H H H H 3 C H 3 C H H 2 H 3 C H H H 2 Metformin 1995de tedaviye girmiştir Buformin 68

69 BİGUAİDİLER ksidatif mekanizmaları bozdukları için anerobik glikoz parçalanmasını da artırırlar. Hücre içi oksidasyon işlemleri ve sitrik asit siklusu da değişir. Bunun sonucunda Pirüvik asit ve bunun redüksiyon ürünü Laktik asit oluşumu artar. Laktik asit glikoz sentezi için kullanılamıyacağından kan laktik asit düzeyi yükselir ve Laktik asidoz oluşur. Bu durum en çok fenforminde görülür lerde birçok ülkede klinik kullanımdan çekilmiştir. Metformin in bu etkisi düşüktür. Plazma proteinine bağlanmaz ve idrarla atılır Laktik asidoz tehlikesi, böbrek hastalarında ortaya çıkar. Hafif böbrek rahatsızlığı olanlarda bile kullanılmamalıdır. S.Ü lerle tolerans geliştiğinde, tedaviye biguanidin bir ilacın ilave edilmesi S.Ü. lerde duyarlılığı arttırır. 69

70 Yapı etki ilişkileri; R' H H R C C H H H R Alkil veya aril alkil grupları olabilir. Benzil ve fenetil olduğunda aktivite iyidir. Bu gruplar yerine heterosiklik halka getirildiğinde aktivite düşer. R H olmalıdır. CH 3 olduğunda da aktivite vardır. Bu amaçla kullanılan bileşikler: Metformin, Buformin ve Fenformin dir. 70

71 ALDZ REDÜKTAZ EZİM İHİBİTÖRÜ BİLEŞİKLER Diyabet tedavisinde yeni bir yaklaşım Glikozun sorbitole dönüşmesini inhibe ederler. Hücre içi (intra selüler) glikoz primer olarak enerji üretimi için kullanılır. Aynı zamanda polisakkarit, kollagen, müsin ve proteinlerin glikozlanması gibi özel sentez reaksiyonlarında kullanılırlar. Glikolizis yani organizmada glikozun kullanılmasından önce enzim heksokinaz sayesinde glikozun, glikoz-6 fosfata dönüşmesi gerekir. 71

72 Alternatif olarak glikoz, fruktoza dönebilir ve daha sonra fruktokinazla fosforlanarak glikolizise gidebilir. Glikozun fruktoza dönüşmesi 2 adımda olur. 1. basamak aldoz redüktaz ADPH yi (hidrojen nikotinamid adenin dinükleotit fosfat) kullanır ve aldehit formundaki glikozu ilgili şeker alkolüne redükte eder. Bunun adı sorbitoldür. 2. basamak, sorbitol dehidrogenaz, AD+ yı kullanarak sorbitolü, fruktoza okside eder. 72

73 ormal fizyolojik şartlarda, mevcut glikoz aldoz redüktazla sorbitole dönüşmesinden ziyade, heksokinazla hızla fosforlanır. Sadece non fizyolojik şartlarda, örneğin diyabette artmış glikoz seviyeleri heksokinazı sature edebilir ve fizyolojik olarak önemli seviyelerde sorbitol üretilir. Ayrıca bu şartlarda sorbitol, sorbitol fruktoza dönüştüğünden çok daha hızlı bir şekilde üretilir ve sonuçta sorbitol birikimi olur. luşan sorbitol ve fruktozun metabolize edilişi yavaştır. Ayrıca hücre membranından da fazla diffüze olamazlar ve hücre içinde aşırı miktarda sorbitol birikmesi olur bu da hücre osmolitesini bozar ve dokularda birikerek patolojik olgulara yani diyabetik retinopatiye neden olur. 73 (Örneğin, gözde birikme sonucu katarakta neden olurlar)

74 Alrestatin, Sulindak; 2-[6-fluoro-2-methyl-3- [(4-methyl sulfinyl phenyl) methylidene]inden-1-yl]- acetic acid 74

75 Sorbinil Tolrestatin; 2-[[6-methoxy-5 (trifluoromethyl) naphthalene -1-carbothioyl]- methyl-amino] acetic acid Quercetin; (2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxy-4H-1-benzopyran-2-on) 75

76 α-glikzidaz EZİM İHİBİTÖRLERİ İnsülin tedavisine yardımcı olarak faydalı bir ilaç grubunu oluşturmaktadır. Hedef barsak α-glikozidazlarını inhibe ederek glikozun sindirim kanalından absorbsiyonunu önlemek veya nişasta gibi glikoz polisakkaritlerinin emilimini ve sindirimini önlemektir. Sulfonilüre ya da metformin tek başına yeterli olmadığında bunların yanında kullanılır. nlara göre daha az potenttirler. 76

77 α-glikzidaz EZİM İHİBİTÖRLERİ alfa-d-1,4-glikozid isasta alfa-amilaz H H H H H H H H H H Maltoz alfa-glikozidaz Monosakkaritler 77

78 α-glikzidaz EZİM İHİBİTÖRLERİ Akarboz H H H H H H H H Karvosin H CH 3 H H H H H H H H H H H H Vogliboz Miglitol H H H H H H H H 78

79 α-glikzidaz EZİM İHİBİTÖRLERİ Karvosin olarak bilinen substitue siklohekzan halkası ve 4,6-dideoksi-4- amino-d-glikoz dan oluşmuş yapı farmakofor grup olarak bilinmektedir. Bu farmakordaki sec. amin grubunun alfa-glikozidaz enzimindeki karboksil grubunun glikozidik bağ oksijenini protonize etmesini engelleyerek bağın hidrolizini önlediği görülmektedir. 79

80 TİYAZLİDİDİLAR (GLİTAZLAR) Bu bileşikler thiazolidin-dion yapısı taşırlar. Kas ve yağ dokusunda insülin duyarlılığını ve glikoz kullanımını artırırlar. Siglitazon Pioglitazon H 3 C S H H 3 C S H Troglitazon Rosiglitazon H H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 S H CH 3 S H sikloheksilmetoksi yerine kromon halkası getirilmiş 80

81 TİYAZLİDİDİLAR (GLİTAZLAR) Biguanidinler gibi kas ve yağ dokusunda insülin duyarlılığını ve glikoz kullanımını artırırlar. Ancak, biguanidinlerden farklı yollarla da etki gösterirler. Tiyazolidindionlar peroksizom proliferatif-aktive edilmiş reseptör (PPAR)- g reseptörlerini stimule ederler. (PPAR)- g adipoz dokuda yüksek konsantrasyonda bulunur. Adipoz dokuda, kas dokusunda ve karaciğerde Glukoz uptake ini, Adipoz dokuda ve karaciğerde lipojenezi, Adipoz dokuda yağ asiti uptake ini, Kas dokusunda glikolizis ve glikoz oksidasyonunu artırırlar Karaciğerde glikoneojenesis ve glikojenolizisi azaltırlar 81

82 H 3 S H 3 C CH 3 R CH CH 3 3 H 3 S H 3 C CH 2 H R CH CH 3 3 M-1 M-4 H CH 3 H 3 C CH CH 3 3 Troglizaton S H Glukuronit H 3 C CH 3 R CH CH 3 3 M-2 CYP2C8 CYP3A4 H 3 C CH 3 S H H CH 3 CH 3 M-3 M-3 metaboliti hepatik toksissiteden sorumlu tutulmakta 82

83 Sulfat konj. H 3 C H M-1 R H 3 C M-2 R H 3 C Pioglitazon S H H 3 C H Glukuronid konj. R HC R HC R M-4 M-5 Taurin konjugati M-1, M-2, M-3 biyolojik aktiviteye katkısı olan metabolitlerdir 83

84 CH 3 Rosiglitazon S H H CH 3 H R R Sulfat konj. Sulfat konj. H H R Glukuronide konj. 14 ten fazla metaboliti belirlenmiştir 84

85 ATİHİPGLİSEMİK İLAÇLAR (Hiperglisemik Ajanlar) Beynimizin iyi çalışabilmesi için kan şekerinin belli bir seviyede olması gerekir. Şeker fazla olursa (hiperglisemi) uyku hali, yorgunluk, susuzluk, beklenmeyen kilo kaybı veya bulanık görme gibi sorunlara yol açar. Keza yara ve kesiklerin iyileşmesini de zorlaştırabilir. Şeker çok az olursa (hipoglisemi) baş dönmesi, yorgunluk, soğuk terleme, titreme, açlık hissi, koordinasyon bozukluğu ve bilinç kaybına yol açar. Bu nedenle kan şekerini beli bir seviyede tutmanın çok önemli olduğu anlaşılıyor. Hiperglisemi kadar hipoglisemide önemli bir sendromdur. Düşmüş kan şekerini yükseltmek gerekir. 85

86 Glukagon 29 amina asitten oluşan tek zincirli bir polipeptidtir. Molekül ağırlığı 3500 Pankreasın Langerhans adacıklarının α hücrelerinden salgılanır. Açlık ve hipoglisemi halinde glukagon salgılanması artar. İnsülin yeme sırasında, Glukagon açlık sırasında yakıt metabolizmasını hücre içinde ve dışında düzenler. 86

87 Glukagonun etkileri; İnsülin salgılanmasını inhibe eder. Karaciğer hücresinde glikojenolizi artırarak hiperglisemi oluşturur. Glukoneojenezi artırır. Lipolize neden olur. Kanda serbest yağ asitleri düzeyini yükseltir ve serbest yağ asitlerinden keton cisimlerinin üretimini düzenler. Glukagon diğer polipeptid hormonları gibi sadece parenteral yoldan uygulanır. Hipoglisemi komasında glukoz solusyonu yoksa tedavi için i.v olarak glukagon verilir. Karaciğerdeki glikojen deposu tükenmişse glukagon etkisiz kalır. Tip-1 diyabetli hastaların yakınlarının glukagon ampulu bulundurması ve injeksiyonu öğrenmesi tavsiye edilir. 87

88 Adrenalin; ( Epinefrin ) H H CHCH 2 HCH 3 H Glikojenolizi artırmak suretiyle glisemiyi yükseltir. Hipoglisemi tedavisi için elde glukoz çözeltisi veya glukagon yoksa kullanılabilir. Karaciğer glukagon deposu tükenmişse glukagon gibi adrenalin de etkisiz kalır. 88

89 Diazoksit; (7-kloro-3-metil-2H-1,2,4-benzo tiyadiazin-1,1-dioksit) CH 3 Cl o S H o Adacık hücresi tümörü ya da adacık hiperplazisinden kaynaklanan aşırı endojen insülin salgısı nedeniyle ortaya çıkan kronik hipoglisemi tedavisinde ağızdan verilir. Akut hipoglisemi tedavisinde yeri yoktur. Yağ hücresinde lipolizi artırır 89

90 Streptozotosin Bir streptomyces türünden elde edilen antibiyotiktir. Pankreas β hücrelerini selektif bir şekilde ve irriversıble olarak tahrip eder. İnsülinoma tedavisinde kullanılabilir. Belirgin hepatotoksik ve nefrotoksik etkisi nedeniyle revaç bulmamıştır. Alloksan β hücrelerini irreversıble olarak tahrip eder. Farmakolojik deneylerde deneysel diyabet oluşturmak için kullanılır. 90

91 Yapay Tadlandırıcılar Diyabette ve diğer klinik durumlarda şişman hastaların vücut ağırlıklarının düşürülmesi ve düşük düzeyde sürdürülmesi esas olarak diyet düzenlenerek yapılır. Bu düzenlemede yardımcı olarak aspartam, sakkarin ve siklamat gibi yapay tadlandırıcılar şeker yerine kullanılır. Tatlandırıcı gücü daha düşük olan sorbitol ve fruktoz da aynı amaçla kullanılır. Fruktoz doğal bir mono sakkarittir ve glisemi indeksi düşüktür. Bunlar insülin indeksini nisbeten arttırırlar. Aspartam; Şekere göre kez daha tatlıdır. Aspartik asit ve fenilalaninden oluşan bir dipeptitdir. Sıcakta hidroliz olduğundan soğuk içeceklerin tadlandırılmasında kullanılır. Fenilalanine dönüşmesi nedeniyle fenilketonürililerde fazla miktarda kullanılmasından kaçınılmalıdır. 91

92 Sakkarin, Şekerden 300 kez daha tatlıdır. Sakkarin sıçanlarda yüksek dozda mesane tümörü yapabildiği görülmüşse de insanda kullanılan dozda bir sorun oluşturmayacağı kabul edimektedir. Sakkarin, sodyum veya kalsiyum tuzu olarak kullanılır. Siklamat, Şekerden 30 kez daha tatlıdır. Sodyum siklamat olarak kullanılır. Sudaki konsantrasyonları artarsa hafif acılık yaparlar. HS 3 H sodyum siklohekzilsülfamat 92