ÜÇ DOZ HEPATİT AŞISI YAPTIRDIM, NE YAPMALIYIM? 44 Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3 KANITA DAYALI TIP. *Dr. Selçuk MISTIK

Transkript

1 ÜÇ DOZ HEPATİT AŞISI YAPTIRDIM, antihbs NEGATİF NE YAPMALIYIM? *Dr. Selçuk MISTIK *Doç. Dr., Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Aile Hekimliği A.B.D., Kayseri Hastalarımızda sık karşılaştığımız sorunlardan birisi de üç doz hepatit aşısı yaptırmalarını takiben anti HBs düzeylerinin negatif çıkmasıdır. Bu durumda pratikte yapılan çeşitli uygulamalar mevcut. Bunlardan bir tanesi hepatit aşısının çift doz olarak yapılması, diğeri hepatit aşısı ile birlikte tetanoz aşısının yapılmasıdır. Bir diğer seçenek de aşının yeniden üç doz şeklinde uygulanmasıdır. 37 yaşında M. Ş. Tıp doktoru, üç doz aşı yaptırmasına rağmen anti-hbs antikor titresinin olmadığını ve ne yapması gerektiğini soruyor. Bu durumda yapılacakları değerlendirmeden önce bazı etkenleri gözden geçirelim. 44 Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3

2 Kanıta Dayalı Tıp Köşesi Hepatit B Aşısına Karşı Yeterli Antikor Yanıtı Oluşmaması ve Bununla İlişkili Etkenler Rekombinan HB aşılarının yüksek düzeyde immunojen özellik taşıdığını biliyoruz. İmmun sistemi sağlıklı çalışan bireylere doğru ve yeterli biçimde uygulanan üç doz hepatit B aşısı sonrası aşılananların %92-95'inde yeterli serokonversiyon oluşmaktadır, HBV'ye karşı aşı uygulanması yüksek başarı oranına sahip olmakla beraber %5-10 oranında yeterli koruyuculuğu sağlayacak anti-hbs düzeyleri sağlanamaz. (<10 m-i U/ml). Plazma kökenli ve rekombinant Hepatit B aşılarına immun yanıtı etkileyebilecek birçok konak faktörü vardır. Bunlar arasında erkek cinsiyet, obezite, ileri yaş, genetik eğilim, sigara alışkanlığı, alkol kullanımı, immunsupresyon ve altta yatan kronik hastalık varlığı immun yanıtı azaltabilir. Aşıya yönelik olarak serokonversiyon düzeyini, aşının veriliş yolu ve immunizasyon şeması etkileyebilir (1). Yeterli dozda ve önerilen şemada uygulanan aşıya rağmen antikor yanıtı oluşmayan bireyler ile yeterli antikor oluştuktan sonra antikor düzeyi azalan olgular ayırt edilmelidir. Ayrıca anti-hbs düzeylerinin zamanla düşmesi özellikle HBV endemisitesinin düşük olduğu bölgelerde daha yaygındır. Anti-HBs düzeyi zamanla azalanlarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki bu vakalar en az on yıl boyunca HBV ile karşılaştıklarında immün bellek devreye girerek akut ve kronik HBV enfeksiyonundan korunuyorlar (2). Aşı Sonrası Oluşan İmmün Yanıtın Değerlendirilmesi ve Serokonversiyon Rutin hepatit B aşısı yapılan yenidoğanlar, çocuklar ve adölesanlara aşı sonrasında serolojik test yapılması gereksizdir. Sağlık çalışanları, hepatit B enfeksiyonu bulunan hastanın cinsel partneri, hemodiyaliz hastaları, HIV enfeksiyonu bulunan hastalar, kemoterapi alan veya transplantasyon uygulananlarda aşı sonrası yeterli yanıtın oluşup oluşmadığını değerlendirmek için serolojik testler önerilmektedir. Koruyucu anti-hbs ( > 10 miu/ml) düzeyinin sağlanmaması durumunda tekrar aşı uygulamak gerekir. Primer aşı serisinin tamamlanmasından 1-2 ay sonra bakılan anti-hbs > 10 miu/ml olarak belirlendikten sonra: a) Kişinin immün sistemi normalse bir daha takip edilmesi gerekmez. b) İmmün sistemin baskılandığı bir durum varsa yıllık düzenli anti-hbs takibi yapılmalı ve gerektiğinde rapel doz aşı uygulanmalıdır. c) Hiç antikor oluşturmayan bireyler HbsAg varlığı açısından araştırılmalıdırlar. d) HbsAg pozitif ise takip/tedavi için yönlendirilmelidirler, yakınları aşılanmalıdırlar. HbsAg negatif ise bu kişinin HBIG almış olabileceği veya herhangi bir nedenle anti-hbs içeren kan transfüzyonu yapılmış olabileceği düşünülerek bu yönde sorgulanmalıdır, nötralizan antikorlar varlığında immün yanıt oluşturulamamıştır. Aşı uygulanmasını takiben anti-hbs oluşur ve düzeyi zamanla azalır, ancak immün bellek uzun süreli korunmanın sağlanmasında etkisini sürdürür (3). Aşılanan yenidoğanların %95-100'ünde uzun süre korunma sağlayacak olan antikor yanıtı oluşur, bu oran sağlıklı genç erişkinlerde %85-95 olarak belirlenmiştir. Rutin infant ve adölesan aşısını takiben test yapmanın gereksiz olduğuna dair pek çok yayın vardır. Aşıya karşı oluşan anti-hbs düzeyinin zamanla düşmesi bekleniyor bununla beraber immün bellekte saklandığı düşünülüyor, normal bir immün sisteme sahip ve aşıya karşı yeterli antikor düzeyi sağlanan sağlık çalışanlarında periodik anti-hbs testlerine ve ilave dozlara gerek olmadığı medikolegal nedenlerle ve yanıt oluşmayanlarda ilave aşı uygulamak üzere bakılması genellikle öneriliyor (4). Anti-HBs serokonversiyonu sıklıkla HBsAg'nin oluşmasından hemen sonra veya haftalar sonra gelişir. Aslında anti-hbs serokonversiyonu daha erken gelişmektedir. Ancak HBsAg fazlalığında oluşan immün komplekslerin bunu maskelediği kabul gören bir görüştür. Anti-HBs ile birlikte ya da salt anti-hbs olumluluğu immünitenin göstergesidir. Salt anti-hbs olumluluğu HBV aşısı ile aşılananlarda görülmektedir. Anti-HBs, anti-hbc kişilere pasif olarak da aktarılabilir. Örneğin 1) İmmunglobulinlerin ve antikoagülanların tedavi amaçlı uygulandığı kişilerde 2) Anneden yenidoğana geçme 3) Kan transfüzyonu yapılmış kişiler. Bu olasılıkların bilinmesi, hatalı HBV enfeksiyonu ya da HBV'na maruz kalma yorumunu yapmamızı engeller. Pasif geçen antikorlar 3-6 ayda kaybolurken, aktif olarak kazanılmış antikorlar uzun ömürlüdür. Subtip tayini veya HBV genomunun nükleik asid analizi epidemiyolojik araştırmalarda enfeksiyon kaynağının saptanmasında yararlı olabilir. Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3 45

3 HBsAg pozitif hastada anti-hbs pozitifliği ender görülmektedir; 1) Akut HBV enfeksiyonunun iyileşme döneminde 2) Ciddi karaciğer hastalığı olan kronik HBV taşıyıcılarında 3) Farklı HBsAg subtipleri karşılaşmış taşıyıcılarda. Bu tip yanıt damar içi uyuşturucu bağımlıları ve çok sayıda transfüzyon uygulananlarda görülebilir. Aynı şekilde HBeAg ve Anti-Hbe'nin birlikte pozitifliği ender rastlanan serolojik profildir. Yukarıda da belirttiğimiz gibi antikorların pasif aktarılmasının serolojik değerlendirmeyi etkileyebileceği unutulmamalıdır (5). Hepatit B Aşısı ile Uzun Dönem Korunma Hepatit B aşısını Universal aşılama programı içerisinde ilk kullanmaya başlayan ülke olan İtalya hepatit B aşısı ile ilgili en uzun süreli çalışmaları yayınlamaya devam etmektedir. Rutin yenidoğan aşılaması sonrasında 200 çocukta yapılan bir çalışmada 5. yılda serokonversiyon düzeyinin düşerek 10 miu/ml'nin altına indiği ancak booster doz uygulamasını takiben çok yüksek antikor titrelerinin sağlandığı, 100 miu/ml'nin üzerinde olduğu saptanmış ve hepatit B aşısının erken yaşlarda uygulandığında uzun dönemde immün hafıza aracılığı ile korumayı sürdürdüğü gösterilmiştir (6). Asya ve Alaska'daki çalışmaların verileri de kronik HBV enfeksiyonu olan hastalarda immünizasyondan 15 yıl sonra ölçülen antikor düzeylerinin çok düşük olduğunu göstermiştir. Sonuçta hem antikor yanıtı oluşturmamış olanlarda hem de antikor düzeyi zamanla azalanlarda eğer HBV enfeksiyonu açısından risk grubunda yer alıyorlarsa ilerleyen yıllarda rapel doz uygulanması önerilmektedir (7). Sağlıklı kişilerin aşılanmasından sonra oluşan immunolojik bellek, koruyucu antikor düzeyi olan 10mIU/mL'nin altına düşse bile, en az 5-12 yıl devam etmektedir. Uzun süre takip edilen aşılanmış olgularda antikor miktarı koruyucu düzeyin altına inmesine rağmen immunolojik bellek devam ettiği için, rapel aşı ile derhal yüksek düzeyde ikincil antikor yanıtı oluşmaktadır. Ancak bu konuda daha fazla sayıda uzun süre takip edilen olguları içeren çalışmalara gereksinim vardır. Aşının Koruyuculuk Süresi-Rapel Doz Koruyucu titre sınırı konusu rapel doz kavramını da tartışmaya açmıştır. Hepatit B aşılama prosedüründe rapel doz uygulaması, belirli koşullar dışında gereksiz olduğu kabul edilen bir olgudur; üç doz halinde rutin bağışıklama şeması uygulanan, immun sistemi normal kişilerde yeterli antikor yanıtının oluştuğunun gösterilmesinin ardından yıllar sonra anti-hbs düzeyi tamamen yok olmuş bile olsa rapel doz uygulaması gerekmez (8). Primer immünizasyon için standart doz ve şemada hepatit B aşısı uygulandıktan sonra periyodik olarak antikor bakılmasına ve ek dozlara gerek olmadığı görüşü genel kabul görmektedir (9). Primer hepatit B aşı serisinin tamamlanmasının ardından periyodik anti-hbs düzeyi bakılmasına ve rapel doz uygulanmasına gerek olmadığı CDC tarafından açıklanmıştır. Sadece aşıya yanıtının yetersiz olacağı öngörülen hastalarla medikolegal gerekçelerin söz konusu olduğu hasta ve çalışanlar ile kanla teması olan sağlık çalışanları için primer aşı serisinin son dozundan sonraki bir-iki ay içerisinde koruyucu düzeyin üzerinde antikor yanıtının oluştuğunun gösterilmesi önerilmektedir. Aşı serisinin son dozundan sonraki ilk iki ay içerisinde antikor düzeyinin yeterli olduğunun gösterilmesi önerilen hasta grupları: 1. İmmün yetmezliği olanlar (diyaliz hastaları) 2. Aşı deltoid bölge dışına uygulananlar 3. HbsAg pozitif anneden doğan bebekler 4. Kan teması olan sağlık çalışanları 5. Kronik hepatit B hastalarının cinsel partnerleri 46 Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3

4 Kanıta Dayalı Tıp Köşesi Bunlarda yıllık anti-hbs düzeyi bakılarak 10mIU/ml değerinin altına düştüğünde booster doz aşı uygulanmalıdır (10). Böyle bir yaklaşımın gerekçesini rutin şema ile bağışıklanmış sağlıklı bireylerde, yıllar sonra gerçekleşecek HBV temasının, anamnestik reaksiyon uyarınca bellekli B lenfositlerini harekete geçireceğinin; ayrıca humoral yanıtın oluşumu için gerekli T lenfosit katkısının da bu temas ile gerçekleşeceğinin gösterilmesi oluşturmaktadır. Günümüzde, DSÖ'nün önerileri doğrultusunda: i) üç doz aşının doğru koşullarda uygulanması söz konusu olduğunda, universal program uyarınca aşılanan çocuklar ve gençler için rapel doza gerek olmadığı; benzer şekilde, sağlık personeli, yoğun cinsel aktivite içerisindekiler ya da damar içi madde kullananlar gibi, batı ülkelerinde risk grupları olarak tanımlanan kesimlere rapel dozun kullanımının gerekli olmadığı; ii.) buna karşın hemodiyaliz hastaları gibi immün sistemi çeşitli nedenlerle baskılanmış özel gruplarda antikorlar kaybolduğundan rapel doz kullanımına başvurulması önerilmektedir (11). Aşılanan yenidoğanların %95-100'ünde uzun süre korunma sağlayacak olan antikor yanıtı oluşur, bu oran sağlıklı genç erişkinlerde %85-95 olarak belirlenmiştir. Rutin infant ve adölesan aşısını takiben test yapmanın gereksiz olduğuna dair pek çok yayın vardır. Aşıya karşı oluşan anti-hbs düzeyinin zamanla düşmesi bekleniyor bununla beraber immün bellekte saklandığı düşünülüyor, normal bir immün sisteme sahip ve aşıya karşı yeterli antikor düzeyi sağlanan sağlık çalışanlarında periodik anti-hbs testlerine ve ilave dozlara gerek olmadığı bildirilmiş olup, medikolegal nedenlerle ve yanıt oluşmayanlarda ilave aşı uygulamak üzere bakılması genellikle öneriliyor (12). Risk grubunda olmadıkça rapel doza gerek yoktur. Ancak sağlık personelinde HBsAg (+) bir hastayla parenteral temas söz konusu olduğunda daha önce aşılanmış bile olsa anti-hbs bakılmalı ve koruyucu düzeyin altında ise bir doz aşı ve HBIG yapılmalıdır. Sıkça sorulan ve tartışılan bir konu da hepatit B infeksiyonuna karşı aşı ile sağlanan koruyuculuğun ne kadar süreceğidir. Bu noktada aşı kayıtlarının özellikle de risk gruplarında güvenilir biçimde tutularak gerektiğinde retrospektif çalışmalarda ulaşma kolaylığı ile gerekli sonuçlar sağlanacaktır. İlk olarak İtalya'da 1991 yılında ulusal aşılama programı başlatıldı ve bu ülkeden gelen çok merkezli çalışmaların sonuçları bu soruları kısmen yanıtlamaktadır. Aşı uygulamasından 10 yıl sonraki antikor düzeyleri ek doz ihtiyaçları belirlenmiştir. Aşılanan çocukların %38'inde 10 yıl sonra anti-hbs düzeyi 10'un altında ölçülürken bu oran erlerde %11 olarak ölçülmüş ve tamamına ek doz yapılmış. Antikor titre düzeyleri askerlerde çocuklardan daha yüksek ölçülmüş. Ek doz ihtiyacı olan çocukların %3'ünde ve ek doz yapılan askerlerin %4'ünde ek doza rağmen immün bellek yanıt vermemiş ve anti-hbs düzeyi 10 IU/L düzeyinin altında ölçülmüş. Sonuçta bir kez yeterli doz ve uygun şemada uygulandıktan sonra 10 yılın üzerinde koruyuculuğu sürmektedir (13). Hepatit B için aşı uygulamasıyla sağlanan bağışık yanıtın aslında antikor titresinin düzeyi ile değil de daha çok immüm hafıza aracılığı ile sağlandığını destekleyen yayınlar vardır. Daha önce aşı yapılmış olan ancak anti- HBs düzeyi düşük olup hatta ölçülemeyen bireylerin kanlarında anti-hbs üreten B hücrelerinin varlığının gösterilmesi üzerine, korunmanın oluşan antikor düzeyinden çok immün bellek ile sağlandığı gerçeği gündeme gelmiştir (13, 14, 15) yılında yapılan bir yayında 16 yıl önce aşılanan ve anti HBs'si negative olan adölesanlarda rapel dozun yeterli immun yanıt oluşturmadığı bildirilmiştir (16).Almanya'dan yapılan bir yayında ise anti-hbs seropozitifliğini kaybedenlerde halen immünolojik T hücre hafızasının olduğunu ve yeniden aşılama ile B hücrelerinin anti-hbs üretiminin tetikleneceği bildirilmiştir (17). Yukarıdaki bilgiler doğrultusunda vakamıza muhtemel kan teması nedeniyle tek doz aşı uygulamasının uygun olacağı yönünde değerlendirme yapılabilir KAYNAKLAR: Averhoff F,Mahoney F,Coleman P et al:immunogenicity of hepatitis B vaccines-implications for persons at occupational risk of hepatitis B infection.am J Prev Med 1998;15:1-8 Boland GJ, De Gast GC, Italiender E, vander Reijden J,Van Hattum L.Longterm immunity to hepatitis B infection after vaccination with recombinant hepatitis B vaccine.hepatology 1995;22:325.)-(Wainwright RB,Bulkow LR,Parkinson AJ,Zanis C,McMahon BJ.Protection provided by hepatitis B vaccine in Yupik Eskimo population:results of a 10 year study J Infect Dis 1997;175: Tilzey AJ: Hepatitis B vaccine boosting: the debate continues. Lancet,1995;345: Temmuz Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3 47

5 5. Holinger FB, Dienstagy JL: Hepatitis B and D virusus, Manuel of Clinical Microbiology, 6th ed. (Ed: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH)'da, Washington DC, ASM Press, 1995, Belloni C, Pistorio A, Tinelli C, Komakec J, Chirico G, Rovelli D,Gulminetti R, Comolli G, Orsolini P, Rondini G. Early immunisation with hepatitis B vaccine: a five-year study. Vaccine 2000;18(14): Sjogren MH. Prevention of hepatitis B in nonresponders to initial hepatitis B virus vaccination. American Journal of Medicine (Suppl 10A): Kane M, Banatvala J, D Villa G. et al (European Consensus group on hepatitis B immunity Lancet 2000;355: Williams JL, Christensen CJ, McMahon BJ, Bulkow LR, Cagle HH, Mayers JS, Zanis CL, Parkinson AJ, Margolis HS.Evaluation of the response to a booster dose of hepatitis B vaccine in previously immunized healthcare workers. Vaccine 2001;19(28-29): Mayıs, Kane M, Banatvala J, D Villa G, et al (European Consensus group on hepatitis B immunity?lancet 2000;355: Temmuz Zanetti AR et al. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet (9494): Banatvala JE, Van Damme P. Hepatitis B vaccine - do we need boosters? Journal of Viral Hepatitis (1): JE Banatvala and P Van Damme. Hepatitis B vaccine - do we need boosters? Journal of Viral Hepatitis (1): Wang LY, Lin LH. Short-term response to a booster dose of hepatitis B vaccine in anti-hbs negative adolescents who had received primary vaccination 16 years ago. Vaccine. 2007;25(41): Bauer T, Liıg W. Hepatitis B surface antigen-specific T and B cell memory in individuals who had lost protective antibodies after hepatitis B vaccination. Vaccine. 2006; 30;24(5): Aile Hekimliği Dergisi - Cilt 2 Sayı 3