METABOLİK SENDROMDA STEROİD HORMON DEĞİŞİMİ VE YANSIMALARI. Dr. Gökhan ÜÇKAYA GATA End. Ve Met. Hast. BD. TEMHK 13 Ekim 2011 Antalya

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "METABOLİK SENDROMDA STEROİD HORMON DEĞİŞİMİ VE YANSIMALARI. Dr. Gökhan ÜÇKAYA GATA End. Ve Met. Hast. BD. TEMHK 13 Ekim 2011 Antalya"

Adem Yavuz
6 yıl önce
İzleme sayısı:

1 METABOLİK SENDROMDA STEROİD HORMON DEĞİŞİMİ VE YANSIMALARI Dr. Gökhan ÜÇKAYA GATA End. Ve Met. Hast. BD. TEMHK 13 Ekim 2011 Antalya

2 CUSHİNG SENDROMU METABOLİK SENDROM OBEZİTE OBEZİTE HİPERTANSİYON HİPERTANSİYON İNSÜLİN DİRENCİ/ T2DM İNSÜLİN DİRENCİ/ T2DM DİSLİPİDEMİ DİSLİPİDEMİ

3 ORTAK SONLANIM: KAÇINILMAZ KARDİYOVASKÜLER ORTAK SONLANIM OLAY

4 Metabolik Sendromda Kortizol MetSend da dolaşımdaki kortizol düzeylerinde belirgin bir artış yoktur» Marin P,et al. Metabolism, 41:1992.» Fraser R, et al. Hypertension, 33:1999 Ancak visseral obezite olgularında idrar metabolitleri belirgin yüksektir» Lottenberg SA, et al. J Clin Pharmacol Ther, 36:1998

5 Metabolik Sendromda Kortizol ACTH pulslarının sıklığı artmış iken amplitüdleri düşüktür Obezitede deksametazon süpresyonuna hassasiyet azalmış, ACTH enjeksiyonuna yanıt ise artmıştır» Ljung T, et al. Obes Res, 4:1996» Pasquali R, et al. Clin Endocrinol, 48:1998

6 Omentumun Cushing Sendromu? 14 yıl önce Birmingham Üniversitesinden Paul Stewart ın ekibi insan visseral yağ dokusunda kortizol metabolizması ile ilgili önemli bir enzimin varlığını duyurdu» Bujalska IJ, Kumar S, Stewart PM. Does central obesity reflects Cushing s disease of omentum? Lancet,49:1997

7 Kortizol HPA aksı ile kontrol edilen kortizol sentez ve salgı paradigması değişmiştir Kortizol Nükleus

8 11 Beta Hidroksisteroid Dehidrojenaz Kortizon Kortizol Sitozol ER

9 Adrenal dışı kortizol sentezi? 2004 yılında Mayo klinikte Prof. Robert Rizza nın ekibi sağlıklı deneklerde hepatik venöz kateterizasyon ile splaknik alanda işaretli kortizonun, aktif kortizole çevrildiğini saptadı» Basu R, Singh RJ, Basu A, et al. Splachnic cortisol production occurs in humans. Diabetes, 53:2004

10 Dolaşımdaki kortizolün dörtte biri! Aynı araştırmacılar dolaşımdaki kortizolün % 25 inin splaknik alanda yeniden aktive edilen kortizondan kaynaklandığını hesapladırlar» Basu R, Singh RJ, Basu A, et al. JCEM, 90:2005

11 Fonksiyonel Hiperkortizolizm İnsan çalışmaları obezitede adiposit 11- BHSD1 aktivitesinin 2-3 kat yüksek olduğunu ortaya koymuştur» Rask E, et al. JCEM, 86:2001» Kannisto K, et al. JCEM, 89: BHSD1 MetSend tedavisinde hedef haline gelmiştir

12 İdeal 11-BHSD İnhibisyonu 11-BHSD Tip 1 enzimine selektif olmalı, HPA aksını etkilememeli, Glukokortikoid eksikliği yapmamalı, Yan etkisiz olarak fonksiyonel hiperkortizolizmi baskılamalı» Carbonexolon gibi olmamalı! -Hipertansiyon -Hipokalemi -Sıvı retansiyonu

13 11-BHSD1 Özgül İnhibitörler Kemirgenlerde Çalışılanlar BVT2733 Compound 544 Compound 2922 Compound A Compound 11n İnsanlarda Çalışılanlar PF INCB013739

14 PF (Pfizer) Önce maymun daha sonra insan çalışmaları bildirildi Faz 1 de tek dozla 8 saatte başlayan doza bağlı etkinlik gözlendi ACTH plazma kortizol düzeyleri değişmedi İyi tolere edildi, Faz 2 çalışma hakkında her hangi bilgi yok» Courtney R, Stewart PM, et al. JCEM,93:2008

15 INCB13739 (Incyte Co.) 300 obez diyabetikte 12 hafta doztolerabilite çalışmasının sonuçlarına göre plasebo ile karşılaştırıldığında; A1c (-%0,6), APG (- 24 mg/dl) HOMA-IR (-%24) LDL-kolesterol (-%10), TG (-%17) azalma bildirildi» Rosenstock J, et al.diabetes, 33:2010

16 INCB13739 Metabolik parametrelerdeki en belirgin değişimin, en yüksek VKİ olan olgularda olması dikkat çekici bulunmuştur Plasebodan fazla yan etki görülmemiştir» Rosenstock J, et al.diabetes, 33:2010

17 INCB13739 Plazma kortizol düzeyleri değişmemekle birlikte sabah ACTH düzeyinde en yüksek olarak 4. hafta civarında artış olmuştur, Buna DHEA-SO4 artışı da eşlik etmiştir Erkek ve kadınlarda serbest androjenik indeks değişikliği olmadığı bildirilmiştir.» Rosenstock J, et al.diabetes, 33:2010

18 CUSHİNG SENDROMU METABOLİK SENDROM OBEZİTE OBEZİTE HİPERTANSİYON HİPERTANSİYON İNSÜLİN DİRENCİ/ T2DM İNSÜLİN DİRENCİ/ T2DM DİSLİPİDEMİ DİSLİPİDEMİ

19 Hegzos 6 Fosfat Dehidrojenaz Basel Üniversitesinden, Prof. Alex Odermatt ın ekibi 2004 yılında ER lümeninde 11-BHSD ile H-6PDH enzimlerinin birlikte yer aldıklarını gösterdi» Atanasov GA, et al. FEBS Lett, 571:2004

20 Hegzos 6 Fosfat Dehidrojenaz Bu enzim 11-BHSD nin reaksiyon yönünü belirleyen NADPH sunucusudur En yoğun olarak kc ve plasentada saptanmaktadır Besin sensörü gibi işlev görmekte, glukoz ile aktivitesi artmaktadır,insülinden etkilenmemektedir! Fan Z, et al. Direct regulation of glucose but not insulin on H-6PDH, Mol Cell Endocrinol, 333:2011 ER

21 KURAMSAL ÖNERME: Metabolik Kısırdöngü YÜKSEK KALORİ ALIMI H-6PDH 11-BHSD1 REDÜKTAZ AKTİVİTE FONKSİYONEL HİPERKORTİZOLİZM HEPATİK IR= HİPERİNSÜLİNİZM HİPOTALAMİK İNSÜLİN ve/veya LEPTİN DİRENCİ? OREKSİNOJENİK ETKİ İLE YÜKSEK KALORİ ALIMINA DEVAM

ÇALIŞMA GRAFİK 1: SUBKUTAN ve VİSSERAL YAĞ DOKU 11-BHSD mrna EKSPRESYONU 38,63 KONTROL olguları T2DM olguları GRAFİK 2: SUBKUTAN ve VİSSERAL YAĞ DOKU H-6PDH mrna EKSPRESYONU KONTROL olguları T2DM

22 ÇALIŞMA GRAFİK 1: SUBKUTAN ve VİSSERAL YAĞ DOKU 11-BHSD mrna EKSPRESYONU 38,63 KONTROL olguları T2DM olguları GRAFİK 2: SUBKUTAN ve VİSSERAL YAĞ DOKU H-6PDH mrna EKSPRESYONU KONTROL olguları T2DM olguları 39,35 26,66 22,96 15,58 14,13 15,06 2,07 0,1 5,17 0,37 3,35 2,23 0,46 3,95 1,95 Subkutan Pretest Subkutan Postest Visseral Pretest Visseral Posttest Subkutan Pretest Subkutan Postest Visseral Pretest Visseral Posttest Üçkaya G, et al. Diabetes Res Clin Pract, 82:2008

23 Gelecek Öngörüleri 11-BHSD bir çok farmakolojik ajan için MetSend tedavi hedefi olmaya devam edecektir H-6PDH inhibisyonunun da bir tedavi hedefi olarak araştırılması gerçekçi görünmektedir

Benzer belgeler

KORTİZOL, METABOLİK SENDROM VE KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR

KORTİZOL, METABOLİK SENDROM VE KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLAR Prof.Dr. ARZU SEVEN İ.Ü.CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ BİYOKİMYA ANABİLİM DALI DİSMETABOLİK SENDROM DİYABESİTİ SENDROM X İNSÜLİN DİRENCİ SENDROMU METABOLİK