BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANA BİLİM DALI

Transkript

1 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANA BİLİM DALI HEPATOSELLÜLER KARSİNOMADA PROGNOSTİK FAKTÖRLER, YAPILAN TEDAVİ YÖNTEMLERİ VE BU TEDAVİLERİN SAĞ KALIM SÜRESİNE ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ Dr. Ali SUNAR Ankara

2 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANA BİLİM DALI HEPATOSELLÜLER KARSİNOMADA PROGNOSTİK FAKTÖRLER, YAPILAN TEDAVİ YÖNTEMLERİ VE BU TEDAVİLERİN SAĞKALIM SÜRESİNE ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ Dr. Ali SUNAR Tez danışmanı Yrd. Doç. Dr. Murat KORKMAZ Ankara

3 TEŞEKKÜR İç hastalıkları eğitimimi en iyi şekilde tamamlamamı sağlamak için yapmış oldukları katkılarından dolayı başta Üniversitemizin kurucusu Prof. Dr. Mehmet Haberal olmak üzere, Rektörümüz Prof. Dr. Kenan Araz a, Tıp Fakültesi Dekanımız Haldun Müderrisoğlu na, Dahili Tıp Bilimleri Başkanı Sayın Prof. Dr. Bülent Özin e, İç Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Eftal Yücel e, Eğitimimin tamamlanmasında büyük katkıları olan İç Hastalıkları Anabilim Dalı nın tüm değerli hocalarına, Asistanlık sürem boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, tez danışmanım, çok değerli hocam Gastroenteroloji Bilim Dalı Öğretim Üyesi Yrd. Doç. Dr. Murat Korkmaz a, Kendilerinden bir şeyler öğrenme fırsatı bulduğum tüm iç hastalıkları uzmanlarına, Hayat boyu sevgi ve desteklerini hep yanımda hissettiğim annem ve babama, Sonsuz şükran ve teşekkürlerimi sunarım. Dr. Ali SUNAR Ankara / 2011 iii

4 ÖZET Hepatosellüler Karsinomada Prognostik Faktörler, Yapılan Tedavi Yöntemleri ve Bu Tedavilerin Sağkalım Süresine Etkisinin Araştırılması Hepatosellüler karsinoma (HCC), en sık görülen kanserler sıralamasında altıncı, kansere bağlı ölümlerde ise üçüncü sıradadır. Bu nedenle HCC ye yol açan etkenleri tespit etmek ve HCC nin tedavisi önemlidir. Bu çalışmada HCC nin etyolojisi, prognostik faktörler, yapılan tedavi yöntemleri ve bu tedavilerin sağ kalım süresine etkisini araştırmak amaçlanmıştır. Bu çalışma tarihleri arasında hastanemizde hepatosellüler karsinom tanısı alan hastaların alındığı retrospektif bir çalışmadır. Çalışmaya toplam 158 hasta alındı. Hastalarımızın yaş ortalaması 59,9±11,3 idi. Hastaların %84,8 i erkek, %15,2 si kadın idi. Etyolojilerine göre sınıflandırdığımızda %53,2 sini HBV, %21,5 ini HCV, %6,3 ünü alkol, %5,7 sini HBV+alkol, %1,9 unu HCV+Alkol, %1,9 unu HBV+HCV, %9,5 ini diğerleri oluşturuyordu. En büyük lezyon boyutu 3 cm hastaların %36,1 ini, 3,1-5 cm %25,9 unu, >5 cm %34,2 sini oluşturuyordu. Hastaların %43,9 Child A, %31,2 Child B, %24,8 Child C idi. Portal ven trombozu hastaların %19,1 inde, makrovasküler invazyon %12,7 sinde, uzak metastaz %7 sinde tespit edildi. Hastaların 120 tanesine tedavi uygulanmıştı. Bunlardan 81 hastanın takip süresi mevcuttu. Karaciğer transplantasyonu yapılan grubun TAKE ve semptomatik tedavi gruplarına göre (p=0,006 ve p=0,003), Rezeksiyon grubunun TAKE, kombine tedavi (TAKE+RFA, TAKE+PEI, TAKE+PEI+RFA) ve semptomatik tedavi gruplarına göre (p=0,023; p=0,034 ve p=0,022), kombine tedavi grubunun TAKE, Perkütan Ablasyon (RFA, PEI, RFA+PEI) ve semptomatik tedavi gruplarına göre sağkalım oranı ve beklenen yaşam süreleri istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti (p=0,008; p=0,009 ve p<0,001). Çoklu değişkenli analize göre lezyon boyutunun 5cm den büyük olması ölüm riskini 13,707 kat artırmaktaydı (p=0,002). Child C sınıfı ölüm riskini 7,054 kat artırmaktaydı (p=0,008). Kreatinin düzeyindeki her bir birimlik artış ölüm riskini 19,477 kat artırmaktaydı (p=0,014). Son olarak uzak metastaz varlığı ölüm riskini 12,237 kat artırmaktaydı (p=0,036). Türkiye de HCC etyolojisinden en sık sorumlu etken hepatit B virüsü, ikinci sırada ise hepatit C virüsüdür. Hepatosellüler karsinomada sağ kalım süresine olumlu etkili en önemli tedaviler karaciğer transplantasyonu ve uygun olan hastalarda karaciğer rezeksiyonudur. Tümörün 5cm den büyük olması, Child C sınıfında olma, kreatinin yüksekliği ve uzak metastaz sağ kalım süresine olumsuz etkisi olan önemli prognostik faktörlerdir. Anahtar sözcükler: Hepatosellüler karsinoma, Child-Pugh sınıflaması, hepatit B virüsü, karaciğer transplantasyonu, Transarteryel kemoembolizasyon (TAKE). iv

5 ABSTRACT Prognostic Factors and Treatment Strategies in Hepatocellular Carcinoma and Evaluation of Their Effects on Survival Hepatocellular carsinoma (HCC), is the sixth most common cancer and the third most deadly cancer. For this reason, detection of factors leading to HCC and its treatment is important. The aim of this study is to evaluate ethiology of HCC, prognostic factors, treatment strategies and their effects on survival. This study is a retrospective analysis of 158 HCC patients diagnosed in our hospital between Average age was 59,9±11,3 and the percentage of males and females were 84,8 % and 15,2 % respectively. Percentage of ethiologc factors were as following: 53,2 % HBV, 21,5 HCV, 6,3 % alcohol, 5,7 % HBV + alcohol, 1,9 % HCV + alcohol, 1,9 % HBV + HCV, 9,5 % other. The largest lesion being 3 centimeters in diameter was seen in 36,1 % of patients, while this ratio was 25,9 % for lesions 3,1-5 cm and % 34.2 for >5 cm % of patients were classified as Child A, 31.9 % as Child B,and 24,8 % as Child C. Portal vein thrombosis was seen in 19,1 %, macrovascular invasion in 12,7 % and distant metastasis in 7 % of patients. Treatment was given to 120 patients and 81 of them were followed up. Survival rate and mean actual survival were significantly higher in the liver transplantation group than the trans-arterial chemo embolisation (TACE) and symptommatic treatment groups (p=0,006 ve p=0,003), and in the resection group than the TACE, combined tratment (TACE+RFA, TACE+PEI, TACE+PEI+RFA) and symmptomatic treatment groups (p=0,023; p=0,034 and p=0,022), and in combined tratment group than TACE, percutaneous ablation (RFA, PEI, RFA+PEI) and symptommatic treatment groups (p=0,008; p=0,009 and p<0,001). According to the multivariate analysis, lesions greater than 5 cm increased death risk 13,707 times (p=0,002), while class Child C inreased 7,054 times (p=0,008), and each unit increase in creatinin levels 19,477 times (p=0,014). Finally, presence of distant metastases increased death risk 12,237 times (p=0,036). The most responsible ethiological factor for HCC in Turkey is hepatitis B virus, hepatitic C virus is second place. Most important treatments affecting survival are liver transplantation and liver resection in suitable patients. The tumor being above 5 cm, Child C class, high creatinin levels and distant metastases are the major prognostic factors having unfavorable effects on mean actual survival. Keywords: Hepatocellular carcinoma, Child-Pugh classification, hepatitis C virus, liver transplantation, trans-arterial chemoembolisation (TACE). v

6 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... iii ÖZET... iv ABSTRACT... v İÇİNDEKİLER... vi KISALTMALAR... viii ŞEKİLLER... ix TABLOLAR... x 1. GİRİŞ ve AMAÇ GENEL BİLGİLER Hepatosellüler Karsinomanın Epidemiyolojisi Hepatosellüler Karsinomada Risk Faktörleri Karaciğer Sirozu Hepatit B Virüs Enfeksiyonu Hepatit C Virüs Enfeksiyonu Alkol Aflatoksin Diğer Karaciğer Hastalıkları Hepatosellüler Karsinomada Sürveyans Hepatosellüler Karsinomada Tanı Hepatosellüler Karsinomada Prognoz Ve Evreleme Hepatosellüler Karsinomada Tedavi Parsiyel Hepatektomi Karaciğer Transplantasyonu Perkütan girişimler Transarteryel Embolizasyon ve Kemoembolizasyon Radyasyon Tedavisi Sistemik Kemoterapi GEREÇ VE YÖNTEM Karaciğer Rezeksiyonu ve Transplantasyon Perkütan Alkol Ablasyon Tekniği RFA Tekniği vi

7 3.4. Transarteryel Kemoembolizasyon Uygulaması Semptomatik Tedavi İstatistiksel Analiz BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ VE ÖNERİLER KAYNAKLAR vii

8 KISALTMALAR HCC HCV HBV PEI RFA TAKE NAYKH AASLD BCLC AFP CT US : Hepatosellüler karsinoma : Hepatit C virüsü : Hepatit B virüsü : Perkütan Etanol İnjeksiyonu : Radyofrekans ablasyon : Transarteriyel kemoembolizasyon : Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı : American Association for the Study of Liver Diseases : Barcelona Clinic Liver Cancer : Alfafetoprotein : Komputerize tomografi : Ultrason viii

9 ŞEKİLLER Şekil 2.1. HCC için riskli hastalarda taramada küçük nodül bulunduğunda inceleme algoritması Şekil 2.2. HCC için BCLC evreleme sistemi. M, metastaz; N, lenf nodu sınıflandırması; PS, performans statüsü; RFA, radyofrekans ablation; TAKE, transarteryel kemoembolizasyon (33) Şekil 4.1. Hepatosellüler karsinomada etyolojinin dağılımı Şekil 4.2. Hepatosellüler karsinomalı hastalarımızda Child-pugh sınıflandırmasının dağılımı Şekil 4.3. Tüm Olgulara Ait Kümülatif Sağ kalım Düzeylerini Gösteren Kaplan- Meier Eğrisi Şekil 4.4. Child Evresine Göre Kümülatif Sağ kalım Düzeylerini Gösteren Kaplan-Meier Eğrileri Şekil 4.5. En Büyük Lezyon Boyutu Gruplarına Göre Kümülatif Sağkalım Düzeylerini Gösteren Kaplan-Meier Eğrileri: Lezyon boyutun 5 cm ve daha fazla olduğu grubun yaşam beklentisi sırayla; 3cm ve gruplarına göre istatistiksel anlamlı olarak daha düşüktü (p<0,001 ve p=0,027) Şekil 4.6. Uzak Metastaza Göre Kümülatif Sağ kalım Düzeylerini Gösteren Kaplan-Meier Eğrisi: Uzak metastaz görülen grupta uzak metastaz görülmeyen gruba göre sağkalım hızları ve beklenen ortalama yaşam süresi istatistiksel anlamlı olarak daha düşüktü (p<0,001) Şekil 4.7. Tedavi Gruplarına Göre Genel Sağ kalım Düzeylerini Gösteren Kaplan-Meier Eğrileri: Buna göre lineer eğilim azalan sırayla Karaciğer rezeksiyonu, transplantasyon, kombine tedavi, TAKE, Perkütan ablasyon, Semptomatik tedavi ve kemoterapi şeklinde idi ix

10 TABLOLAR Tablo 2.1. Hepatosellüler Karsinomanın Epidemiyolojisi... 4 Tablo 2.2. HCC taraması önerilen veya HCC riski artmış grup ve HCC taramasının etkinliği gösterilmemiş grup (33) Tablo 2.3. Çalışma dizaynına göre kanıt düzeyleri (33) Tablo 2.4. HCC li hastalarda rezeksiyon sonrası nüksü arttıran faktörler (43, 57-58) Tablo 2.5. Tablo 2.6. Sirozu olan HCC hastalarında karaciğer transplantasyonu sonrası sağ kalım sonuçları Hepatosellüler karsinomlu hastalarda karaciğer transplantasyonu için genişletilmiş kriterler (69) Tablo 4.1. Tüm Olguların Demografik Özellikleri Tablo 4.2. Lezyon Sayısı, Lezyon Boyutu ve Child Pugh Skoru Yönünden Olguların Dağılımı Tablo 4.3. Olguların Laboratuar Ölçümleri Tablo 4.4. Morbidite ve Mortalite Yönünden Olguların Dağılımı Tablo 4.5. Olguların Yapılan Tedaviler ve Tedavi Seansları Yönünden Dağılımı Tablo 4.6. Sağkalım Sonucuna Ulaşılabilen Olgular İçerisinde Tedavi Gruplarının Child Sınıflandırmasına Göre Dağılımı Tablo 4.7. Tablo 4.8. Tablo 4.9. Sağkalım Sonucuna Ulaşılabilen Olgular İçerisinde Modifiye Edilen Tedavi Gruplarının Child Evresine Göre Dağılımı Cinsiyet, Etyoloji, Child Evresi ve Lezyon Sayısının Tek Değişkenli Kaplan-Meier Sağkalım Analiziyle Genel Sağkalım Üzerindeki Etkilerinin İncelenmesi En Büyük Lezyon Boyutu, Portal Ven Trombozu, Makrovasküler İnvazyon, Uzak Metastaz, AFP ve Albümin Düzeylerinin Tek Değişkenli Kaplan-Meier Sağkalım Analiziyle Genel Sağkalım Üzerindeki Etkilerinin İncelenmesi x

11 Tablo Tedavi Gruplarına Göre Sağkalım Oranları ve Beklenen Yaşam Sürelerinin Tek Değişkenli Kaplan-Meier Sağkalım Analiziyle Değerlendirilmesi Tablo Tedavi Gruplarına Göre Olguların Takip Sürelerine Ait Tanımlayıcı İstatistikler 47 Tablo Modifiye Edilen Tedavi Gruplarına Göre Sağkalım Oranları ve Beklenen Yaşam Sürelerinin Tek Değişkenli Kaplan-Meier Sağkalım Analiziyle Değerlendirilmesi Tablo Modifiye Edilen Tedavi Gruplarına Göre Olguların Takip Sürelerine Ait Tanımlayıcı İstatistikler Tablo Yaş, PTZ, Total Bilirubin, ALT, Kreatinin ve Trombosit Ölçümlerinin Tek Değişkenli Cox un Oransal Hazard Regresyon Analiziyle Genel Sağkalım Üzerindeki Etkilerinin İncelenmesi Tablo Genel Sağkalım Üzerinde Etkili Olabilecek Olası Tüm Risk Faktörlerinin Çoklu Değişkenli Cox un Oransal Hazard Regresyon Analiziyle Birlikte Etkilerinin İncelenmesi xi

12 1. GİRİŞ ve AMAÇ Hepatosellüler karsinom (HCC) genelde kronik karaciğer hastalığı zemininde oluşan karaciğerin primer bir tümörüdür. Sıklığı son yıllarda kronik hepatitlerde artışla paralel olarak artan siroz ile giderek artmaktadır. HCC tanı ve tedavisinde zorluklar halen tam anlamıyla aşılamamıştır. Bu açıdan HCC nin önemi giderek artmaktadır. HCC insidansı Kuzey Amerika ve Batı Avrupa da de 1-4 iken, özellikle viral hepatit insidansı yüksek olan Afrika ve Asya da dir. Hepatit C virüsü (HCV) sıklığının tüm dünyada artmasıyla özellikle endüstrileşmiş toplumlarda sıklığında artış görülmektedir (1-2). Türkiye yaklaşık %5 lik HBV taşıyıcısı oranları ile HBV açısından orta derecede endemik bir ülkedir. Ülkemizde HCV pozitiflik oranı ise yaklaşık olarak % olarak bildirilmiştir ve bu oranlar Türkiye de bölgesel farklılıklar göstermektedir (3). HCC lerin %80 den fazlası sirotik karaciğer zemininde gelişmektedir. Sirotik hastalarda HCC nin yıllık insidansı %1-6 dır (4). Türkiye de de siroz hastalarında %5,6 yıllık HCC insidansı bildirilmiştir. Ülkemizde HCC etyolojisinin %65 ini HBV ve HCV oluşturmaktadır (5). Hepatik tümörlerin tedavisinde hepatik rezeksiyon halen altın standart olarak kabul edilmekle birlikte, tümörlerin büyük kesimi tanı anında cerrahi olarak rezektabl değildir. Buna neden olan durumlar; lezyon sayısı, büyük vasküler ve biliyer yapılara olan yakın komşuluklar, kalan fonksiyonel parankimin yetersizliği ve ciddi tıbbi ko-morbiditeler olarak sayılabilir (6). Günümüzde HCC tedavisinde karaciğer rezeksiyonu, karaciğer nakli, radyofrekans ablasyon (RFA), perkütan etanol ya da asetik asit uygulaması, transarteriyel kemoembolizasyon (TAKE), kryoablasyon, radyasyon terapisi, sistemik kemoterapi kullanılmaktadır (7). Bu tedaviler arasında potansiyel küratif sonuçlara ulaşılabilecek yöntemler arasında tümör rezeksiyonu, karaciğer transplantasyonu ve perkütan girişimler tam yanıt ve yaşam 1

13 süresinde artış yapan yöntemlerdir. Ancak tüm bu yöntemler randomize kontrollü çalışmalarla karşılaştırılmamıştır (8). Türkiye deki HCC insidansı, risk faktörleri ve demografik özellikleri ve yapılan tedavi yöntemleri ile ilgili veriler oldukça kısıtlıdır. Bu çalışmada hastanemizde HCC tanısı ile takip edilmekte olan hastalara ait demografik özellikleri, tümörün karakteristik özeliklerini ortaya koymak, prognostik faktörleri tespit etmek ayrıca uygulanan tedavi yöntemleri ve bu tedavilerin sağ kalım üzerine etkisini araştırmak amaçlanmıştır. 2

14 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Hepatosellüler Karsinomanın Epidemiyolojisi Hepatoselüler karsinom (HCC), tüm dünyada karaciğerin en sık görülen primer malign tümörü olup, tüm olguların yaklaşık %80 inden sorumludur. Bunun istisnasını Filipinler ve Tayland gibi ülkeler oluşturmakta; bu ülkelerde ilk sırada kolanjiyokarsinom yer almaktadır (9). HCC, Uluslararası Kanser Araştırma Bürosu nun 2002 yılı verilerine göre vaka ile dünyadaki tüm yeni kanser olgularının %5,7 sini teşkil etmekte ve en sık görülen kanserler sıralamasında altıncı sırada yer almaktadır. Ancak HCC, kötü prognozu nedeniyle ( ölüm) tüm dünyada kansere bağlı ölümlerin üçüncü sırasına yerleşmektedir (10). HCC nin ortaya çıkışı etnik gruplar, coğrafi bölgeler ve cinsiyet yönünden farklılıklar göstermektedir. HCC olgularının % 82 si, (%55 i tek başına Çin de olmak üzere), gelişmekte olan ülkelerde ortaya çıkmaktadır (10). Yüksek HCC insidansına sahip bölgeler, Doğu ve Güneydoğu Asya, Orta Afrika ve bazı Batı Afrika ülkeleridir. Düşük insidansın gözlendiği bölgeler ise gelişmiş ülkeler ile Latin Amerika ülkeleridir. Erkek kadın oranı 2,4 civarında olup, bu oran yüksek riskli bölgelerde artmakta, düşük riskli bölgelerde ise azalmaktadır. Dünyadaki tüm kanserler göz önüne alındığında en sık görülen kanserler sıralamasında HCC, erkeklerde beşinci, kadınlarda ise sekizinci sırada yer almaktadır (9). Siroz, Amerika Birleşik Devletleri nde, ölümün onuncu sıradaki nedenidir. HCC tanısı almış hastaların %80 kadarında siroz bulunur; sirozun varlığı, hastanın prognozu ve tedavinin hasta tarafından tolere edilmesi üzerinde etkilidir. Amerika Birlesik Devletleri nde, HCV enfeksiyonu, alkol kullanımı ve nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH) sirozun en sık rastlanan nedenleri iken, dünyada, HBV ve HCV, HCC nin başta gelen nedenleridir (11) (Tablo 2.1). 3

15 Tablo 2.1. Hepatosellüler Karsinomanın Epidemiyolojisi Bölge HCC insidansı HCC insidansı HCC olgularının İlişkili hastalıklar ( de olgu ( de olgu sayısı sayısı), erkek sayısı), kadın Asya, Sahra altı Afrika Yılda > olgu HBV, aflatoksine maruz kalma Japonya HCV Güney Avrupa, Arjantin, İsviçre HCV Batı Avrupa <5 <3 HCV Amerika Birleşik Devletleri <5 < için tahmin edilen HCV, alkol, HBV 2.2. Hepatosellüler Karsinomada Risk Faktörleri Karaciğer Sirozu HCC için vakaların büyük bir çoğunluğunda başlıca risk faktörü karaciğer sirozudur. Yani, kronik karaciğer hasarına ve sonuçta siroza yol açabilecek her neden, HCC için de bir risk faktörü oluşturmaktadır. Sonuçta yüksek prevalans oranları nedeniyle HBV, HCV ve alkol, sirozun ve dolayısıyla da HCC nin başlıca nedenlerini teşkil etmektedirler (12) HCC vakasını kapsayan bir incelemede, hastaların 658 inde (%61.3) siroz saptanmaktadır (13). HCC gelişme riski, sirozun seyriyle ve aktivitesiyle ilişkili görünmektedir. Kompanse sirozlu hastalarda HCC prevelansı %5 olarak bildirilirken, bu oran varis kanaması ya da bakteriyel peritonit geçiren sirotik hastalarda %15-20 düzeyine yükselmektedir (12). Diğer yandan HBV ve HCV enfeksiyonuna bağlı siroz olguları ile genetik hemokromatozis ile ilişkili siroz olgularının %15 inden fazlasında; alkolik siroz ve kriptojenik siroz olgularında ise %5-15 oranında HCC geliştiği bildirilmektedir (14). Keza erkeklerde ve daha yaşlı hastalarda da artmış bir risk söz konusudur (15). 4

16 Hepatit B Virüs Enfeksiyonu Tüm dünyada HCC nin nedeni olarak en sık HBV enfeksiyonu saptanmaktadır. Toplumlardaki HBsAg pozitifliği ile HCC insidansı arasında özellikle HBV enfeksiyonunun endemik olduğu bölgelerde güçlü bir paralellik gözlenmektedir. Sirozla sonuçlanan aktif viral enfeksiyon, HCC riskinin artışında temel olaydır (11, 16-17). Karaciğer sirozu bulunmayan inaktif HBV taşıyıcılarında ise HCC insidansı, Batı ülkelerinde %0,3 den az bulunmaktadır (18, 19). Ancak, HBV enfeksiyonunun endemik olduğu ve enfeksiyonunun yaşamın erken dönemlerinde kazanıldığı bölgelerde siroz olmaksızın da yüksek bir HCC insidansı saptanmaktadır (17, 20). HBV nin endemik olmadığı bölgelerde ise HCC, çok büyük ölçüde sirotik popülasyonda ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle HCC açısından takip, bu bölgelerde sirotik olduğu bilinen hastalarla sınırlandırılmaktadır (21). HBV ye karşı etkili bir aşılama programı, toplumdaki HCC insidansında belirgin bir düşmeye yol açmakta; bu da virüsün HCC gelişimindeki mutlak rolünü göstermektedir (22). Türkiye de yapılan çeşitli araştırmalar ise, HCC için başlıca risk faktörünün HBV enfeksiyonu olduğunu göstermektedir. Ülkemizde, HCC olgularında HBsAg pozitifliği, %42 ila %68 arasında değişen oranlarda bildirilmektedir (17-21). HBV genomik organizasyonu bakımından kompakt bir virüstür. Viral genom kısmen çift sarmallı DNA molekülüdür. Dört farklı Open Reading Frame e sahiptir. X geni 154 amino asitlik HBx proteinini kodlamaktadır. X proteini virüsün replikasyonunda esas proteindir. HBV etyolojili HCC nin gelişmesi viral genomun hepatosit genomu ile entegrasyonu ile başlamaktadır. Entegrasyon viral genomun persistansına olanak sağlar ve konağın gen ekspresyonunu modüle edebilir. Enfekte hücrelerde progressif klonal genişleme saptanır. Entegrasyonun fonksiyonel sonuçları dinamik bir süreçtir. Kronik inflamasyon ve hücre proliferasyonu entegre viral sekansların yeniden düzenlenmesine neden olur. Bu değişiklikler kronik inflamasyon sırasında gelişen oksidatif DNA hasarına bağlı olabilir. Entegrasyon bölgelerinde kromozomal delesyonlar, kromozomal translokasyonlar belirlenir ve kromozomal instabilite gelişebilir. 5

17 Hepatit C Virüs Enfeksiyonu Sirozun olup olmadığına bakılmaksızın anti-hcv pozitif olgularda HCC gelişme riski anti HCV negatif olanlara kıyasla 20 kat daha fazla bulunmaktadır. Hepatit C li hastalarda HCC nin yıllık insidansı %2-8 arasında değişmektedir (21). Ancak, hepatit C li hastalarda HCC gelişme riski, HBV enfeksiyonun aksine sirozun varlığıyla sınırlı kalmaktadır. Yani, HCC saptanan hepatit C li olguların neredeyse tümü, aslında sirotik hastalardır (9). Bu nedenle siroz ya da köprüleşen fibrozis saptanan hastaların, HCC gelişimi yönünden takip edilmesi önerilmektedir. Ancak, ilk karaciğer biyopsilerinde sadece hafif hepatit bulguları saptanan olguların, köprüleşen fibrozis ya da siroza progresyon gösterip göstermediğine yönelik olarak ne sıklıkta biyopsi yapılmaları konusu bugün için henüz netlik kazanmış değildir (21). HCV ile enfekte hastalarda HCC riskini artıran faktörler arasında, hastanın enfeksiyonun aldığında daha yaşlı olması, erkek olması, birlikte HBV ya da HIV enfeksiyonunun varlığı, yüksek beden-kitle indeksi, diyabet ve ciddi alkol tüketimi (>50g/gün) yer almaktadır (9). HCV pozitif sarmallı RNA virüsüdür. Viral genom yaklaşık 10 kb uzunluğundadır. 10 farklı protein kodlanır ve bu proteinler fonksiyonel olarak yapısal ve yapısal olmayan proteinler olmak üzere 2 alt gruba ayrılırlar. Yapısal proteinleri nükleokapsid (core) proteini ve çeper proteinleri (E1 ve E2) dir. Hepatit C core proteini HCV poliproteininin N terminalinde lokalize moleküler ağırlığı 23 kda ve 191 amino asitten oluşur. p21 core proteini ağırlıklı olarak sitoplazmada lokalizedir, ancak nükleusta da bulunabilir. Core proteininin fonksiyonu HCV RNA genomunu bir araya getirmek ve paketlemektir. Viral kapsidin bir parçası olarak düşünülmektedir. HCV core proteininin hepatosit transformasyonunda ve onkogeneziste rolünün varlığını destekleyen hem in vivo hem de in vitro çalışmalar vardır Alkol Uzun süreli ve ciddi alkol tüketimi (>50-70g/gün), siroz ve dolayısıyla HCC gelişme riskini artırmaktadır. Alkolün direk karsinojenik etkili olduğuna ilişkin yeterli deliller bulunmamaktadır (9). Alkolik sirozda HCC riskinin artığı yolundaki çalışmalar, genelde 6

18 HCV nin tanınmasından önceki dönemlere rastlamaktadır. Bu nedenle, daha sonraki çalışmalarla gösterildiği üzere, alkoliklerde hepatit C enfeksiyonunun sık saptanması, elde edilen rakamların gerçeğinden daha fazla bulunduğu sonucunu düşündürmektedir (21). Diğer yandan bazı araştırmalar, alkolik karaciğer hastalığının, tüm HCC olgularının %32-35 inden sorumlu olduğunu bildirmektedir. Sonuçta, bugün için çoğu klinisyen açısından, alkolik karaciğer hastalığına sahip olguların HCC yönünden takip programına alınması görüşü hakimdir (21) Aflatoksin Tümör gelişiminde p53 tümör süpressör gen mutasyonlarının rolü olduğu ve bunun insanda kanser gelişiminde ortaya çıkan en sık genetik bozukluk olduğu gözlenmektedir. Dünyada, HCC olgularının %30 unda bu gende mutasyonlar saptanmaktadır. Bu mutasyonların, özellikle Aspergillus türü bazı küf mantarlarının ürettiği bir mikotoksin olan aflatoksin ile kontamine yiyeceklerle beslenmenin gözlendiği Çin, Güneydoğu Asya ve Güney Afrika gibi bölgelerdeki HCC olgularında saptanması, bu mikotoksinin karsinojenik rolüne işaret etmektedir (23, 24). Diğer yandan aflatoksine maruz kalınan yerlerin genellikle HBV enfeksiyonunun endemik olduğu bölgeler olması, bu iki etkenin sinerjik etkileri olduğunu düşündürmektedir. Çin de yapılan bir araştırmaya göre HCC gelişme riski, tek başına aflatoksine maruz kalma durumunda üç kat, tek başına HBV enfeksiyonunda yedi kat, her iki etkenin kombinasyonunda ise 59 kat artmaktadır (25) Diğer Karaciğer Hastalıkları Genetik hemokromatozisli hastalar, kontrol grubuna kıyasla 200 kat daha fazla HCC gelişme riskine sahiptir (26). Bu hastaların %45 inde HCC geliştiği bildirilmektedir (27). Primer biliyer sirozda HCC, hemen hemen tüm hastalarda III. ve IV. evrelerde ortaya çıkmakta; bu hastalarda HCC insidansı %11 olarak bildirilmektedir (28). Alfa-1-antitripsin eksikliği olgularında düşük, ama anlamlı düzeyde bir HCC riski mevcuttur. 31 olguyu kapsayan bir otopsi serisinde 13 ünde siroz ve 5 inde HCC saptanmıştır (29). Wilson Hastalığı nda HCC, siroz varlığında bile oldukça nadirdir. Bunun, karaciğerdeki yüksek bakır içeriğinin antiproliferatif ve antineoplastik etkisi sonucu olduğu düşünülmektedir 7

19 (30). Herediter trizonemi, yaşamın ilk birkaç yılında siroz ve karaciğer yetersizliğine yol açmaktadır. Bu hastalık nedeniyle karaciğer transplantasyonu yapılan 10 çocuğun 5 inde HCC saptandığı bildirilmiştir (31) Hepatosellüler Karsinomada Sürveyans Erken tanı ve tedaviyi sağlamak açısından, HCC nin, yüksek riskli toplumlarda taranması savunulmaktadır (12). HBV ve HCV, hepatosellüler karsinomun en önemli etkenleridir. Bu nedenle, bu etkenlerin tedavisinin siroz ve/veya HCC sıklığını azaltacağı düşünülebilir. Ayrıca, HCC sürveyansı sirozlu olgularda sağkalımı uzatma açısından maliyet-etkin bulunmuştur (32). AASLD tarafından önerilen HCC de taranması önerilen grup ise tablo 2.2 de gösterilmiştir (33). AASLD tarafından belirlenen çalışma dizaynına göre kanıt düzeyleri ise tablo 2.3 de gösterilmiştir (33). 8

20 Tablo 2.2. HCC taraması önerilen veya HCC riski artmış grup ve HCC taramasının etkinliği gösterilmemiş grup (33). Tarama önerilen Grup Tarama etkinliği için insidans eşiği (%/yıl) HCC insidansı Hepatit B taşıyıcısı Asyalı 0.2 % /yıl erkek > 40 yaş Hepatit B taşıyıcısı Asyalı 0.2 % /yıl kadın > 50 yaş Hepatit B taşıyıcısı ve HCC aile 0.2 aile öyküsü olmayanlardan öyküsü mevcut daha yüksek insidans mevcuttur Hepatit B taşıyıcısı 0.2 HCC genç yaşta meydana gelir Afrika/Kuzey Amerika lı siyah ırkta Sirotik Hepatit B taşıyıcısı %3-8/yıl Sirotik hepatit C 1.5 %3-5/yıl Evre 4 primer bilier siroz 1.5 %3-5/yıl Genetik hemokromatozis ve 1.5 Bilinmiyor, fakat olasılıkla > siroz %1.5/yıl Alfa 1-antitrpisin eksikliği ve siroz 1.5 Bilinmiyor, fakat olasılıkla > %1.5/yıl Diğer sirozlular 1.5 Bilinmiyor Taramanın yararı belli olmayan gruplar Hepatit B taşıyıcısı erkek < < %0.2/yıl yaş, kadın < 50 yaş Hepatit C ve evre 3 fibrozis 1.5 < %1.5/yıl Sirozu olmayan NAYKH 1.5 < %1.5/yıl 9

21 Tablo 2.3. Çalışma dizaynına göre kanıt düzeyleri (33) Düzey I II-1 II-2 II-3 Tanımlama Randomize kontrollü çalışmalar Non-randomize kontrollü çalışmalar Kohort veya vaka-kontrollü analitik çalışmalar Çoklu zaman serileri Kontrolsüz araştırmalar III Uzman görüşü Tanımlayıcı epidemiyoloji AASLD Önerileri 1. HCC açısından yüksek riskli hastalar tarama programına alınmadır (Kanıt düzeyi 1). 2. Transplant listesindeki hastalar HCC açısından tarama programına alınmalıdır çünkü HCC si olan hastalara transplantasyon için öncelik verilmektedir ayrıca tarama yapılmazsa doktor farkında olmadan HCC gelişebilir ve transplantasyona alınma kriterlerinin dışına çıkacak kadar ilerleyebilir (kanıt düzeyi 3). 3. HCC için tarama ultrasonografi ile yapılmalıdır (kanıt düzeyi 2). HCC taramasında AFP kullanımı ile ilgili veriler yetersizdir ve rutinde kullanımı önerilmez. 4. Tarama 6 aylık intervallerle yapılmalıdır (kanıt düzeyi 2). 5. HCC için yüksek riskli olanlarda tarama intervallerinin kısaltılmasına gerek yoktur (kanıt düzeyi 3). 10

22 2.4. Hepatosellüler Karsinomada Tanı HCC tanısında AASLD rehberi kabul görmektedir (33). Rehbere göre bilinen kronik hepatit B si ya da başka etyolojiye bağlı sirozu olanlarda insidental ya da taramalar esnasında karaciğerde kitle tesbit edilirse; bu kitlenin muhtemelen HCC olduğu vurgulanmaktadır. Böyle bir hastada HCC tanısını koymaya yönelik adımlar kitlenin boyutuna göre yapılandırılmıştır, HCC tanısı için önerilen algoritma şekil 2.1 de gösterilmiştir. Karaciğerde nodül < 1 cm >1 cm 3 ayda bir US tekrarı 4-fazlı MDCT/dinamik kontrastlı MRI Karakterde Büyüme/değişim Stabil Arteryel hipervaskülarite ile portal venöz veya gecikmiş faz washout Evet Diğer kontrastlı çalışma (CT veya MRI) Hayır Boyuta göre incele HCC Arteryel hipervaskülarite ile portal venöz veya gecikmiş faz washout Biyopsi Evet Hayır Şekil 2.1. HCC için riskli hastalarda taramada küçük nodül bulunduğunda inceleme algoritması (MDCT=multidetektör CT) (33) 11

23 AASLD Önerileri 6. Ultrason ile taramada 1 cm den küçük nodül tespit edilirse 3-6 aylık intervallerle ultrason ile takip edilmelidir (kanıt düzeyi 3). Eğer 2 yıl boyunca herhangi bir büyüme tespit edilmezse rutin tarama programına dönülür (kanıt düzeyi 3). 7. Ultrason ile taramada sirotik karaciğerde 1 cm den büyük nodül bulunursa 4 fazlı multidetektör CT veya dinamik kontrastlı MRI ile incelenmelidir. Eğer görünüm HCC için tipikse (yani, arteryal fazda hipervaskülarizasyon ile portal venöz washout veya gecikmiş faz), lezyon HCC gibi tedavi edilmelidir. Eğer bulgular karakteristik değil ve vasküler profil tipik değilse diğer ikinci kontrastlı çalışma yapılmalıdır veya biyopsi yapılmalıdır (kanıt düzeyi 2). 8. Küçük lezyondan biyopsi yapıldığında deneyimli patologlar tarafından değerlendirilmelidir. Dokuda HCC tanısı kesin değil ise mevcut markerlarla CD34, CK7, glipikan 3, HSP-70, glutamin sentetaz ile boyanıp tanı kesinliği arttırılmaya çalışılmalıdır (kanıt düzeyi 3). 9. Eğer biyopsi negatif gelirse nodül kaybolup, büyüyüp veya tanısal karakteristik özellik gösterene kadar 3-6 aylık intervallerle görüntüleme yöntemleri ile takip edilmelidir. Lezyon büyürse fakat HCC için atipik ise biyopsi tekrarı önerilir (kanıt düzeyi 3) Hepatosellüler Karsinomada Prognoz Ve Evreleme HCC li hastalar için prognozun kestirilmesi, bu hastaların yönetiminde önemli bir basamaktır. Çoğu neoplazide, prognozu, tanı sırasında tümörün evresi belirlerse de, HCC li hastalarda durum daha karmaşıktır. HCC li hastaların > %90 ında zeminde karaciğer sirozu bulunduğu ve karaciğerin işlevsel yetersizliğinin, prognoz üzerinde ve karaciğerin islevsel rezervi nedeniyle endike olan tedavi tipleri üzerinde etkili olduğu iyi bilinmektedir. Sonuç olarak, hastaları riske göre tabakalandıran herhangi bir evrelendirme sınıflaması, karaciğerin işlevini ve tümörün evresini belirlemelidir. Çeşitli ülkelerde, HCC nin prognozu için belirlenmiş bazı evrelendirme sınıflamaları vardır (34) te yapılmış olan bir çalışmada, en sık kullanılan yedi evrelendirme sistemi, ABD deki bir hasta 12

24 grubunda karşılaştırılmıştır (35). Yazarlar, Barselona Klinik Karaciğer Kanseri (BCLC) sınıflamasının, çeşitli evrelendirme sistemlerindeki hastalarda sağkalımın tabakalandırılması için en iyi sistem olduğunu belirtmişlerdir. Başka toplumlarda yapılmış çalışmalar da HCC li hastaların prognozunda BCLC sınıflamasının geçerliliğini doğrulamıştır (36, 37). Bu verilere dayanılarak yeni AASLD kılavuzları, HCC nin prognozu ve tedavisinde BCLC sisteminin kullanımını öngörmüştür; bu sistem Şekil 2.2 de görülmektedir. HCC Evre 0 Evre A-C Evre D PS 0, Child-Pugh A PS 0-2, Child-Pugh A-B PS >2, Child-Pugh C Çok erken evre (0) Erken evre (A) Ara evre (B) İleri evre (C) Son dönem (D) Tek tümör <2 cm Tek tümör veya Multinodüler Portal invazyon, N1, M1 3 nodül < 3 cm PS 0 PS 0 PS 1-2 Tek tümör 3 nodül 3 cm Portan basınç/bilirübin Artmış İlişkili hastalıklar Normal Hayır Evet Rezeksiyon Karaciğer Transplantasyon u Küratif tedaviler RFA TAKE Sorafenib Semptomatik Palyatif tedaviler tedavi Şekil 2.2. HCC için BCLC evreleme sistemi. M, metastaz; N, lenf nodu sınıflandırması; PS, performans statüsü; RFA, radyofrekans ablation; TAKE, transarteryel kemoembolizasyon (33) 13

25 AASLD Önerileri 10. HCC li hastalarda prognozu en iyi değerlendirmek için evreleme sistemi tümör evresi, karaciğer fonksiyonu ve fiziksel durumu içermelidir. Tedavide beklenen yaşam süreside göz önünde bulundurulmalıdır. Şimdilik BCLC sistemi bu amaçları karşılayan tek evreleme sistemidir (kanıt düzeyi 2) Hepatosellüler Karsinomada Tedavi HCC de en uygun tedavi yöntemi cerrahi olmasına rağmen hastaların çoğu bu yöntem için uygun değildir. HCC sıklıkla siroz zemininde gelişir. Nonsirotik karaciğer parankiminden gelişme olasılığı düşüktür (33). İki cm nin altındaki tümörler erken evre tümördür (38). HCC de Milan kriterlerine göre 5 cm nin altında tek tümör veya 3 cm nin altında 3 adet tümörü olan hastalar küratif tedavi için adaydırlar. Cerrahi için uygun olan hastalarda yapılacak tedavi ise parsiyel hepatektomi veya karaciğer transplantasyonudur Parsiyel Hepatektomi Rezeksiyon HCC li hastalarda ana tedavi yöntemlerinden birisidir. Karaciğer rezeksiyonu soliter tümörü olan ve siroz hastalığı olmayan, HCC si olup Child A sınıfında ve portal hipertansiyonu olmayan hastalarda ilk tedavi seçimi olmalıdır (39). Batı ülkelerinde rezeksiyon yapılma oranı %10 iken, doğu ülkelerinde %28 olarak bildirilmiştir (40). HCC li hastalarda preoperatif değerlendirme hastalığın tedavisinin seçiminde en önemli basamaklardan biridir. Karaciğer parankiminin durumu ve tümörün evresi tedavi yönteminin belirlenmesinde en önemli faktörlerdir. Siroz hastalığı olmayanlar rezeksiyonu daha iyi tolere ederler. Karaciğer fonksiyonları Child-Pugh sınıflaması ile değerlendirilmektedir İleri evre sirotik hastalarda ve geniş rezeksiyon yapılanlarda postoperatif karaciğer yetersizliği olasılığı artmaktadır. Hastalarda postoperatif karaciğer yetersizliği açısından en önemli göstergeler Child evresi ve rezeksiyonun genişliğidir (41). Rezeksiyon için en uygun hastalar Child A ve portal hipertansiyonu olmayanlardır. Child C hastalarda rezeksiyon işlemi kontrendike iken Child B hastalarda ise sınırlı rezeksiyonlar 14

26 yapılabilir. Tümörün çapı ve yayılımı belirlenmelidir. Siroz zemininde gelişmiş tümörün çapı 5 cm den az ise hastalar ameliyatı daha iyi tolere eder ve sağ kalım sonuçları daha iyidir (42). Ayrıca damar invazyonu, portal ven trombozu ve uzak metastaz olup olmadığı da tespit edilmelidir. Bilirübin düzeyi normal olan ve klinik olarak portal hipertansiyonu olmayan hastalarda rezeksiyon optimal tedavi olarak düşünülmelidir. Portal hipertansiyonlu hastalar cerrahi sonrası karaciğer dekompansasyonu riski altında olup bu hastalarda mortalite daha yüksektir. Hepatik ven basınç gradienti 10 mm Hg nin altında olan (hepatik ven kateterizasyonu ile ölçülen) hastalar karaciğer rezeksiyonunu daha iyi tolere ederler (43). Eğer hastalarda majör bir rezeksiyon planlanıyorsa preoperatif portal ven embolizasyonu yapılabilir. Yapılan randomize bir çalışmada preoperatif portal ven embolizasyonunun postoperatif komplikasyonları ve hastanede kalış süresini %50 azalttığı gösterilmiştir (44). HCC li hastaların %10-30 u karaciğer rezeksiyonuna uygundur. Parsiyel hepatektomi sonrası mortalite oranı %0,5 21,5 arasında değişmekte olup, sirozu olmayan hastalarda yapılırsa %5 in altındadır. Siroz zemininde gelişen tümörlerin %20-80 i multifokaldir (45). Sirozlu hastalarda karaciğer rezeksiyonu, unifokal tümörü olan hastalarda tercih edilmelidir. Cerrahi tekniklerin ilerlemesiyle günümüzde sınırlı segmenter rezeksiyonlar yapılmakta ve karaciğer fonksiyonları açısından daha iyi sonuçlar alınmaktadır. Rezeksiyon sonrası sağ kalım oranı, 1 yıllık % arası, 3 yıllık %28-88 arası, 5 yıllık %11 75, 10 yıllık arasında değişir (46). Segmenter anatominin daha iyi bilinmesi, kanama kontrolünün daha iyi yapılabilmesi ve intraoperatif ultrasonografinin kullanılmasıyla rezeksiyon işlemi daha güvenli yapılabilir hale gelmiştir. İntraoperatif ultrasonografi kullanarak cerrahi sınırlar tayin edilmeli ve preoperatif görüntüleme yöntemleri ile mukayese edilmelidir (47). Tek lobu tutan tümörü olan nonsirotik hastalarda veya Child A sirozu olan hastalarda parsiyel hepatektomi (lobektomi) yapılması planlanmalıdır. Bu operasyonda en az 1 cm lik cerrahi sınır sağlanmalıdır. Bu ameliyat %5 in altında mortaliteyle güvenle yapılabilmektedir (48). Rezeksiyon sonrası karaciğer fonksiyonları geçici olarak bozulabilir veya karaciğer yetersizliği oluşabilir. İntraoperatif masif kanama nedeniyle masif kan transfüzyonu gerekebilir. İntraoperatif masif kanama ve postoperatif gelişen septik komplikasyonlar başlıca mortalite nedenlerini oluşturur. Plevral efüzyon, asit, yara enfeksiyonu, biliyer fistüller ve karaciğer yetersizliği sık görülen komplikasyonlardır. 15

27 Ameliyat sonrası geride kalacak olan karaciğer dokusunun volümü ve durumu preoperatif dönemde belirlenmelidir. Sirozu olmayan hastalarda rezeksiyon sonrası karaciğer volümünün %25 i, sirozu olan hastalarda ise karaciğer volümünün %50 si kalacak şekilde rezeksiyon planlanmalıdır. Bunun altındaki oranlarda karaciğer yetersizliği gelişme riski yüksektir (49-50). İlk yıl için hastaların %12 sinde, üçüncü yıl için hastaların %60 ında, beşinci yıl için ise hastaların %70 inde nüks görülmektedir (51). Mikrovasküler invazyon, kötü diferansiyasyonlu tümör, bilober tutulum, bölgesel lenf nodu tutulumu, satellit nodüller, yüksek alfafetoprotein düzeyi, siroz varlığı nüks açısından risk faktörleridir (Tablo 2.4). Beş cm nin üzerindeki tümörlerde vasküler invazyon görülme sıklığı yüksektir (52). Rezeksiyon sonrası nüks oranının hepatit C li hastalarda hepatit B li hastalara göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir (53). Nüks; hastaların %50 sinde multifokaldir. Hastaların %15 inde nüks; akciğer, kemik, adrenal bez gibi organlara uzak metastazlarla birlikte görülür (54). Nüks HCC li hastalarda tedavi seçimi çok önemli olup multidisipliner yaklaşım gerektirmektedir. Altta yatan siroz hastalığı ve vasküler invazyonu olmayan, soliter tümörü olan genç HCC li hastalar ilk rezeksiyon sonrası 10 yılın üzerinde sağ kalıma sahiptir (55). Seçilmiş nüks HCC li hastalarda tekrar hepatektomi yapılması en etkili tedavi olarak düşünülmelidir (56). Bu hastalarda tekrar rezeksiyon işlemi birçok çalışmada faydalı bulunmuştur. Tablo 2.4. HCC li hastalarda rezeksiyon sonrası nüksü arttıran faktörler (43, 57, 58). Birden fazla nodülün bulunması Tümörün 5 cm den büyük olması Az diferansiye HCC Venöz invazyon İnfiltratif yayılım Satellit nodüller Yetersiz cerrahi sınır İntraoperatif kan transfüzyonu Tümörün kapsülsüz olması İntrahepatik metastaz Siroz varlığı Yüksek alfa-fetoprotein seviyesi 16

28 AASLD Önerileri 11. Tek lezyonu olan hastalarda cerrahi rezeksiyon önerilir.hastaların sirotik olmaması veya sirozu olsa bile hala iyi korunmuş karaciğer fonksiyonlarının olması,normal bilirübin ve hepatik venöz basınç gradyenti <10 mmhg olma şartı aranmalıdır (kanıt düzeyi 2). 12. Rezeksiyon öncesi ve sonrası adjuvan tedavi önerilmez (kanıt düzeyi 2) Karaciğer Transplantasyonu Karaciğer transplantasyonu cerrahi rezeksiyon yapılamayan, karaciğer fonksiyonları ileri derecede bozuk olan hastalarda uygulanan bir yöntemdir. Bazı yazarlar rezeksiyon sonrası nüksle gelen hastalarda transplantasyon yapılmasını savunurken bazıları ise rezeksiyon yerine transplantasyon yapılmasını savunmuşlardır. Bu tedavi sonrasında sirotik karaciğer çıkarıldığı için yeni tümör gelişimi engellenmekte ve karaciğer fonksiyonları geri dönmektedir. Fakat donör yetersizliği transplantasyon yapılmasını sınırlamaktadır. HCC tedavisinde transplantasyon yapılan ilk hasta gruplarında %50 ler civarında nüks ve %40 ın altında 5 yıllık sağ kalım oranları görülmüş olup iyi sonuçlar elde edilememiştir. İleri evre hastalara yapılan transplantasyon sonrası görülen kötü sonuçlar nedeniyle uygun hastaların seçilmesi amacıyla bazı kriterler ortaya atılmıştır. Hasta seçiminde günümüzde sıklıkla Milan kriterleri kullanılmaktadır. Tek tümörün 5 cm den küçük olması, multipl tümörlerde ise sayının 3 ten fazla olmaması ve her bir tümör çapının 3 cm den küçük olması, majör damar invazyonu ve metastaz olmaması karaciğer transplantasyonunun prognozunu iyi yönde etkiler (59). Bu kriterlere uyan hastalarda yapılan karaciğer transplantasyonu rezeksiyon ile mukayese edildiğinde daha iyi sonuçlar elde edilmiştir (59-61). Kadaverik bekleme sürecinde tümör progresyonu olduğu için bekleme süresi 6 ayı geçecek hastalarda canlı donörden nakil tercih edilmelidir. Bu imkânı olmayan hastalarda transplant öncesi transarteryel kemoembolizasyon, alkol enjeksiyonu yada RFA uygulayan merkezler mevcut olup yararlı olduğunu bildiren çalışmalar vardır (62). İleri evre tümörlerde karaciğer transplantasyonu sonrası nüks kaçınılmaz olmasına rağmen, erken evre HCC li hastalarda sağ kalım süresi benign karaciğer hastalıklarında yapılan 17

29 transplantasyonla yaklaşık olarak aynıdır. Canlı donör transplantasyonunda donör mortalite oranı ise %0,3-0,5 arasındadır (63-65). Erken evre HCC li hastalarda ve Child B-C siroz zemininde gelişen ileri evre tümörlerde tranplantasyon yapılması ön plandadır. Child A sirozu olanlarda ise rezeksiyon ve transplantasyon benzer sonuçlar verdiği için rezeksiyon yapılması ön planda düşünülmelidir. Son yıllardaki yayınlanan sonuçlara göre HCC li hastalarda transplantasyon sonrası 5 yıllık sağ kalım oranı %58-81 arasında değişmektedir (Tablo 2.5). Ringe ve arkadaşları sirozu olan HCC li hastalarda yaptıkları rezeksiyon ve transplantasyon sonrası sağkalımı mukayese etmişler ve rezeksiyon sonrası %26, transplantasyon sonrası ise %69 oranında 5 yıllık sağ kalım oranı tespit etmişlerdir (66). Milan kriterlerini taşıyan HCC li hastalarda, rezeksiyon ve transplantasyon sonuçlarını karşılaştıran 2007 de yayınlanan bir çalışmada ise 5 yıllık sağ kalım oranları, rezeksiyon sonrası %68, transplantasyon sonrası ise %81 olarak bildirilmiştir (61). Tümör rezeksiyonu veya transplantasyon sonrası nüks, HCC li hastalarda ana ölüm nedenidir (61, 67). Uzun bekleme süreleri nedeniyle hastalarda transplantasyon gecikebilmekte ve sonuçta tümör daha ileri evre haline gelmektedir. Bu yüzden bazı merkezlerde bu kriterlerin ötesine geçilmektedir örneğin UCSF kriterleri tek tümör boyutu 6,5 cm ve 3 tümörün varlığı durumunda en büyük boyutu 4,5 cm ve toplam tümör yükü 8 cm (68). Yapılan bir çalışmada ise HCC de karaciğer transplantasyonu için, tümör boyutundan ve sayısından bağımsız olarak sadece major damar invazyonu ve ekstrahepatik yayılım olmaması esas alınmıştır (69) (Tablo 2.6). Haberal ve arkadaşları tarafından 2003 ile 2006 yılları arasında toplam 26 hastaya genişletilmiş bu kriterlerle karaciğer transplantasyonu yapılmıştır (70). Ortanca 16,5 ay takip süresince %100 sağ kalım oranına ulaşılmıştır (70). Hangi hastaya transplantasyon veya rezeksiyon yapılacağı hala tartışılmaktadır. Bu konuda deneyimli merkezlere göre sirozu olmayan, tümörü rezektabl olan hastalarda rezeksiyon ön planda düşünülmelidir. Fakat rezeksiyon sonrası nüksle gelen ve konvansiyonel yöntemlerle tedavi edilemeyen hastalarda karaciğer transplantasyonu planlanmalıdır (63, 71). Eğer bozulmuş karaciğer fonksiyonları nedeniyle rezeksiyon yapılması mümkün değilse bu hastalarda transplantasyon düşünülmelidir (72). 18

30 Transplantasyon listesinde olan HCC li hastalara MELD skorlaması yapılırken eski kılavuzlarda ek puanlar verilmesi önerilmişti. Soliter nodül <2 cm için 24 puan, soliter nodül 2-5 cm ve 3 nodül her biri <3 cm için 29 puan verilirdi. Bu uygulamadan sonra HCC li hastalara gereğinden fazla öncelik verildiği görüldü. Ayrıca HCC tanısı ile takip edilip öncelik verilen hastaların beşte biri transplantasyon sonrası alınan karaciğerde HCC olmadıkları görüldü. Bu nedenlerle HCC hastalarına verilen puanlar sonraki kılavuzlarda azaltıldı yılında yayınlanan AASLD kılavuzunda tek nodül < 2 cm için ek puan verilmezken, tek nodül 2-5 cm arası yada 3 nodüle kadar 3 cm için ise 22 puan eklenmesi önerildi. Ek olarak bekleme süresindeki her 3 ay için %10 puan artışına karar verildi. Yeni puanlama ile ilgili sonuçlar bilinmiyor (33). Tablo 2.5. Sirozu olan HCC hastalarında karaciğer transplantasyonu sonrası sağ kalım sonuçları. Referans Yıl Hasta 1 yıllık 3 yıllık 5 yıllık Sayısı sağkalım (%) sağkalım (%) sağkalım (%) Mazzaferro ve ark Figueras ve ark LIovet ve ark Jonas ve ark Yao ve ark Adam ve ark Margarit ve ark Vivarelli ve ark Poon ve ark.* *Milan kriterleri esas alınmıştır. Sonuçlar yaklaşık olarak hesaplanmıştır. 19

31 Tablo 2.6. Hepatosellüler karsinomlu hastalarda karaciğer transplantasyonu için genişletilmiş kriterler (69) 1. Karaciğer rezeksiyonuna uygun olmayan 2. Makrovaskuler invazyon saptanmayan, 3. Ekstrahepatik (abdominal organlarda, çevresel lenf nodlarında, akciğer ve kemik) metastazı olmayan vakalarda, tümörün boyutundan ve sayısından bağımsız olarak 4. Tümör hücresi içeren asiti olmayan hastalarda AASLD Önerileri 13. Milan kriterlerine göre soliter tümör = 5 cm veya 3 nodüle kadar = 3 cm olan HCC de karaciğer transplantasyonu efektif seçenektir (kanıt düzeyi 2). Kadavra transplantasyon listesindeki HCC li hastaların bekleme sürelerinin uzun olacağı bekleniyorsa tümörün progrese olma riski yüksek olacağından ve transplantasyona alınma kriterlerini aşabileceğinden dolayı HCC li hastalara canlıdan karaciğer transplantasyonu önerilir (kanıt düzeyi 2). 14. Standart Milan kriterlerinin ötesinde karaciğer transplantasyonu için genişletilmiş kriterler kullanma ile ilgili bir öneri yoktur (kanıt düzeyi 3). 15. HCC li hastalarda transplantasyon bekleme süresi 6 ayı aşacaksa operasyon öncesi tedavi verilmesi göz önünde bulundurulmalıdır (kanıt düzeyi 3) Perkütan girişimler Perkütan girişimler, küçük ve non-rezektabl tümörlerde en uygun yaklaşımlardır. Tümör ablasyonu, kimyasal olarak alkol injeksiyonu veya asetik asit injeksiyonu ile veya termal olarak radyofrekans ablasyon, yüksek frekans termoterapi, lazerli termoterapi veya kriyoablasyon ile yapılır. Bu işlemler perkütan yapıldığı gibi laparotomi veya laparoskopi ile de yapılabilir (73-76). 20

32 Perkütan alkol injeksiyonu: Ucuz, uygulaması kolay ve güvenli bir işlemdir. 2 cm nin altındaki tümörlerde %90-100, <3 cm olan tümörlerde %70, 5 cm lik tümörlerde %50 lik bir yanıt sağlar. Sağ kalım, ilk alkol injeksiyonuna olan yanıta bağlıdır (73). Radyofrekans termal ablasyon: Radyofrekans termal ablasyon (RFA), alkol injeksiyonuna bir alternatiftir. Perkütan, laparotomi ve laparoskopi ile uygulanabilir. Etkinliği >2 cm tümörlerde alkol enjeksiyonundan üstündür aynı zamanda daha az seans uygulanır. Lokal tümör nüksünü önlemede de alkol enjeksiyonuna üstündür ve >5 cm den büyük tümörlere uygulanabilirliği diğer avantajıdır. Yanıt alınan hastalardaki 5 yıllık sağkalım, alkol injeksiyonu ve radyofrekans ablasyon ile aynıdır (%30-40) hastalık seride RFA ya bağlı mortalite %0-5, komplikasyon oranı ise %8-9 bulunmuştur. RFA ya tedavi yanıtının belirleyicileri olarak tümörün büyüklüğü ve morfolojisi (kapsüllü-invazif) bulunmuştur. RFA, hedef nodülde tümör rezidüsü bıraktığı için tek başına kullanımdan ziyade diğer tedavi yaklaşımlarına (transplantasyon) yardımcı ve zaman kazandırıcı olarak kullanılmalıdır (73-76). Diğer non-invazif termal ablasyon yontemi MR-guided high-intensity focused ultrasound (HIFU) dur. Bu yöntemle ilgili günümüzde az tecrübelerimiz olmakla birlikte, klinik etkinliğinin yakın dönemde ispatlanacağı ve transarteriyel girişimlerle kombine kullanılabileceği düşünülmektedir (73). AASLD Önerileri 16. Rezeksiyon yapılamayan hastalarda lokal ablasyon etkili ve güvenli bir tedavidir aynı zamanda transplantasyona köprü olarakta kullanılabilir (kanıt düzeyi 2). 17. Alkol enjeksiyonu ve radyofrekans <2 cm tümörlerde eşit etkinliğe sahiptir. Fakat radyofrekans ablasyonun tüm tümör boyutlarında nekrotik etkisinin daha fazla olduğu önceden tahmin edilebilir ve ek olarak daha büyük tümörlerde etkinliği alkol enjeksiyonundan açıkça daha üstündür (kanıt düzeyi 1). 21

33 Transarteryel Embolizasyon ve Kemoembolizasyon Transarteriyel embolizasyon (TAE) ve kemoembolizasyon (TAKE) yöntemleri, rezeksiyona uygun olmayan ve perkütan tedaviler yapılamayan hastalarda yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. Sadece embolizasyon ilaçları kullanılabileceği gibi (embolizasyon), selektif intrarteriyel kemoterapi (lipiodol+doxorubicin, mitomisin) sonrası embolizasyon (kemoembolizasyon) şeklinde de uygulanabilir. TAE ve TAKE nin kısmi yanıt oranları % arasındadır. Tümör progresyonunu ve vasküler invazyonu geciktirmektedir. Hastaların iyi seçilmesi, karaciğer rezervi korunmuş (Child A), damar invazyonu ve karaciğer dışı yayılımı olmayan, multinodüler tümörlü olgular bu tedavide başarı için en önemli gerekliliktir (32, 73, 77, 78). Prospektif bir çalışmada 8510 hastada bu tedavi ile 5 ve 7 yıllık sağ kalımlar %26 ve %16 bulunmuştur, bu çalışmada altta yatan karaciğer hastalığının derecesi, tümör evresi ve AFP yüksekliği bağımsız prognostik faktörlerdir (78). Randomize kontrollü çalışmada TAKE ve perkütan alkol injeksiyonu kombinasyonu ile Okuda evre 1 hastalarda sadece TAKE ye göre daha iyi sağ kalıma ulaşılmıştır (32, 73, 77). AASLD Önerileri 18. Cerrahi uygulanamayan hastalarda vasküler invazyon ile ekstrahepatik yayılımın olmaması durumunda büyük veya multifokal HCC li hastalarda TAKE ilk seçenek non-küratif tedavi olarak önerilir (kanıt düzeyi 1) Radyasyon Tedavisi HCC tedavisinde radyasyon tedavisinin yeri minimaldir. I-131- lipiodol, yüksek doz proton beam radyoterapi, eksternal beam radyasyon ve Yitrium-90 mikrosfer tedavileri nonrezektabl tümörlerde umut veren tedavi alternatifleri olup bu tedavilerin yeni çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir (32, 73, 77, 79). 22

34 AASLD Önerileri 19. Yitrium 90 ile radyoembolizasyonun tümör nekrozunu güvenli bir şekilde indüklediği gösterilmiştir. Fakat yaşam süresi üzerine etkisini gösteren çalışma yoktur bundan dolayı klinik değeri gösterilememiştir. İlerlemiş HCC de klinik çalışmalar dışında standart tedavide kullanılması önerilmez (kanıt düzeyi 2) Sistemik Kemoterapi Sistemik kemoterapi performası iyi olan hastalarda ekstrahepatik hastalık varlığında, cerrahi yada lokal ablatif tedavilere uygun olmayan lokalize hastalıkta ve ana portal ven trombozu olan hastalarda endikedir. Ancak HCC hücreleri oldukça iyi diferansiyasyon gösteren hücreler olup, bir çok ilaç direnç mekanizmasına sahiplerdir. Özellikle multidrug resistans geni ve bu genin ürünü olan P-proteini sentezlenmesi ile HCC kemoterapiye dirençli hale gelmektedir. HCC de sisplatin, doksorubisin, etoposit ve 5-Florourasil bir çok kemoterapetik ilacın etkinliği araştırılmıştır. Bu ilaçlarla yanıt oranları %8-18 arasında değişmektedir (80). Bu ilaçların ikili kombinasyonlarıyla yada interferonla yapılan kombine tedavilerde yanıt oranları tek ilaçlı rejimlerle benzer olarak bulunmuştur (80). Yakın zamanda 4 lü ilaç kombinasyonu ile yapılan bir çalışmada sisplatin, rekombinant interferon-alfa, doksorubisin ve 5-florourasil (PIAF) kullanılmış ve %26 lık bir yanıt oranı elde edilmiştir. Yapılan faz III calışmada bu kombinasyonun etkinliği doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (81). Ortanca sağ kalım PIAF uygulanan kolda 8,67 ay, doksorubisin alan kolda 6,83 ay ve yanıt oranları bu iki kolda sırasıyla %20,9 ve %10,5 olarak bulunmuştur. Ancak gerek ortanca sağ kalımdaki gerekse yanıt oranları arasındaki bu farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. PIAF alan kolda daha fazla 3 ve 4 derece kemik iliği toksisitesi gözlenmiştir. Karaciğer kanser hücrelerinin bir kısmında östrojen reseptörünün pozitif bulunması, geçmiş senelerde tamoxifen kullanımını gündeme getirmiştir. Ancak ilerleyen çalışmalarda sonuç alınamamıştır. Birçok tedavi şekli denenmiştir. Bunlardan oktreotit (82, 83) interferon (84) eksternal radyoterapi (85) ve antiandrojenik (86) tedavilerin hiçbirinin yaşam süresini uzattığı gösterilmemiştir. 23

35 Yeni geliştirilen kinaz inhibitörleri bir çok tümörde etkili bulunmaktadır. Bu yeni ajanlardan biri de sorafenibtir. Sorafenib, oral kullanılan multikinaz inhibitördür, Raf kinazı inhibe eder, VEGF2-3 ve PDGF reseptörlerinin tirozin kinazını inhibe eder. Büyümeyi durdurucu etkisi vardır, apoptozu indükler, ayrıca anti apoptotik protein Mcl- 1 li azaltır. Faz 3 plasebo kontrollü, Sorafenib HCC Assesment Randomized Protocol (SHARP) çalışmasında 602 ileri evre HCC, daha önce sistemik tedavi almamış, performans statusu 0-2, child A siroz olan hastalar çalışmaya alınmış. Çalışmada hastalar iki kola ayrılmış, 299 hastaya Sorafenib 400 mg, 2x1 oral yolla (n=299) verilmiş, placebo kolunda 303 hasta (n=303) alınmış. Çalışmanın primer amacı gruplardaki toplam sağkalımı belirlemek, sekonder amacı ise progresyona kadar geçen süreyi tesbit etmekmiş. Sonuçta sorafenib kolunda toplam sağkalım 46,3 hafta, plasebo kolunda 34,4 hafta olarak bulunmuş (p: ). Progresyona kadar geçen süre sorafenib kolunda 24 hafta, plasebo kolunda 12,3 hafta olrak bulunmuş (p: ). Sorafenib henüz kısıtlı da olsa ileri evre HCC de toplam sağkalım avantajı sağlayan ilk ajandır (87). AASLD Önerileri 20. Sorafenib karaciğer fonksiyonları korunmuş hastalarda rezeksiyon, transplantasyon, ablasyon ve kemoembolizasyondan yararlanamamaları durumunda ilk seçenek tedavi olarak önerilir (kanıt düzeyi 1). 21. Tamoksifen, antiandrojenler, oktreotid ve hepatik arter ligasyon/embolizasyon önerilmez (kanıt düzeyi 1). 22. Sistemik veya selektif intra-arteryal kemoterapi önerilmez ve standart tedavi olarak kullanılmamalıdır (kanıt düzeyi 2). 24

36 3. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Sağlık Bilimleri Araştırma Kurulu tarafından onaylanmış (Proje no: KA10/69) ve Başkent Üniversitesi Araştırma Fonunca desteklenmiştir. Çalışma Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dalı ve Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı na Ocak 2000 ve Ağustos 2010 tarihleri arasında, laboratuar, radyolojik, ve patolojik bulguları ile AASLD rehberine göre Hepatosellüler karsinom tanısı konan hastaların alındığı retrospektif bir çalışmadır. Çalışmaya toplam 158 hasta alındı. Hastaların 117 sine karaciğer biyopsisi yapılarak diğer 41 tanesine ise radyolojik bulguları ve AFP değerlerine göre HCC tanısı konmuştu. Başka bir malign hastalığın olması dışlanma kriteri olarak kabul edildi. Hastaların verilerine hasta dosyaları, laboratuar sonuçları, patoloji ve radyoloji sonuçları incelenerek ulaşıldı. Çalışmaya alınan HCC tanılı hastalarda sırasıyla şu özelliklere bakıldı. 1. Hastaların cinsiyeti, yaşı 2. HCC etyolojisi 3. Child-pugh skoru 4. Lezyon sayısı 5. Yapılan tedavi yöntemleri: Bu tedaviler; rezeksiyon, transplantasyon, RFA, PEI, TAKE, sistemik kemoterapi, semptomatik tedavi ve bunların kombinasyonundan oluşmaktaydı. 6. Portal ven trombüsü: Ana portal ven, sağ portal ven dalı ve sol portal ven dalında trombüs saptanması portal ven trombüsü olarak kabul edildi. 7. Makrovasküler invazyon: Ana portal ven, hepatik ven, vena cava inferior ve ana hepatik arterde invazyon makrovasküler invazyon olarak kabul edildi. 8. Metastaz olup olmadığı 9. Albümin, protrombin zamanı (PTZ), uluslararası normalleştirme oranı (INR), total 25

37 bilirübin, alanin amino transferaz (ALT ), kreatinin, serum alfafetoprotein düzeyleri (AFP) 10. Hastaların takip süreleri: Hastaların tanıdan ölüm tarihine kadar olan süre veya tanıdan takip süresinin sonuna kadar olan süre olarak alındı Karaciğer Rezeksiyonu ve Transplantasyon Karaciğer rezeksiyonu kama rezeksiyon, segmentektomi veya lobektomi şeklinde yapılmıştır. Hastalara yapılan karaciğer transplantasyonunda hastanemizde genişletilmiş kriterler kullanılmıştı. Bu kriterler karaciğer rezeksiyonuna uygun olmayan, makrovaskuler invazyon saptanmayan, ekstrahepatik (abdominal organlarda, cevresel lenf nodlarında, akciğer ve kemik) metastazı olmayan vakalarda tümörün boyutundan ve sayısından bağımsız olarak, tümör hücresi içeren asiti olmayan hastaları kapsıyordu. HCC li hastalarımızda kadavradan veya canlıdan karaciğer transplantasyonu yapılmıştı Perkütan Alkol Ablasyon Tekniği Standart steril şartlar altında lokal anestezi ile ultrason kılavuzluğunda 22 gauge chiba iğne kullanılarak lezyonların içerisine girilmiş ve HCC lezyonların içerisine 3-20 cc % 99 etanol injeksiyonu yapılmıştır RFA Tekniği RFA standart steril şartlar lokal anestezi ve iv sedasyon sonrası US veya CT kılavuzluğunda gerçekleştirilmiştir. Ablasyon işlemi 15-gauge, multielectrode RF probu (RITA Medical Systems, Mountain View, California, USA) ile gerçekleştirilmiştir. Prob, doku içerisine girdikten sonra maksimum 5 cm çapa kadar açılabilen 8 adet elektrottan oluşmaktaydı. Elektrodların distal 1cm lik kısımları dışında tamamı yalıtkan ile kaplı ve uçlarında dokudaki ısıyı ve empedansı takip ve kontrol etmeye yarayan termoreseptörleri 26

38 bulunmaktaydı. Probun bağlı bulunduğu RF jeneratörü 50 Watt gücünde ve 460 khz frekansta alternatif akım üretme kapasitesine sahipti. RF iğnesi US veya CT kılavuzluğunda lezyon içerisinde uygun lokalizasyona yerleştirildikten sonra elektrodlar manuel olarak açılarak RF jeneratörü ile prob arasındaki bağlantı kurulmuştur. Bu sırada elektrodların uçlarındaki termoreseptörler sayesinde dokudaki ısı ve empedans yakından takip edilmiştir. Çapı 2,5 cm den küçük lezyonlarda elektrodlar 3 cm çapa kadar, daha büyük lezyonlarda 5 cm çapa kadar açıldı ve dokudaki ısı ºC arasında olacak şekilde yaklaşık dk tutulmuştur. İşlem sırasında oluşan ekojenik nitrojen gazları, nekrozun boyutları hakkında fikir verdi. Ablasyon işlemi, gerektiğinde, lezyonun boyutuna bağlı olarak, lezyonun farklı lokalizasyonlarında aynı seansta en fazla 3 kez olmak üzere tekrarlanmıştır. İşlem sonunda RF probu çıkarılırken parankimal trakta da ablasyon uygulanmıştır. Hastaların takibinde 1 ay sonra kontrol CT tetkiki istendi. Bu kontrolde yetersiz ablasyon mevcut ise rezidü lezyona yönelik ablasyon tekrarlanmıştır. Daha sonraki rutin kontroller 3 ayda bir yapılmıştır. Ancak klinik ve laboratuar bulguları şüpheli olan hastalarda kontrol süresi beklenmeden CT çekilip ablasyon tekrarlanmıştır. Takipte lokal rekürrens ve/veya yeni lezyon saptanması durumunda işlem tekrarlanmıştır Transarteryel Kemoembolizasyon Uygulaması Standart steril şartlar altında sağ ana femoral arterden seldinger iğne ile girilmesini takiben guide wire proksimal abdominal aortaya ulaştırıldıktan sonra 5 F vasküler sheath yerleştirilmiştir. 5 F pigtail kateter yardımıyla kontrast madde verildikten sonra abdominal aorta ve ana dalları görüntülenmiştir. Takiben 5 F pigtail kateter 5 F shepherd-hook kateter ile değiştirilip çölyak kök selektif kateterize edildikten sonra kontrast madde verilerek ana hepatik arter, sağ ve sol hepatik arter, splenik arter, sol gastrik arter ve sol gastroduedonal artere ait görüntüler elde edilmiştir. Mikrokateterler ve guide wire aracılığı ile ana hepatik artere ulaşıldıktan sonra sağ ve sol hepatik arterler selektif olarak kateterize edilmiştir. Tümörün bulunduğu lokalizasyona ve beslendiği arter dalına göre ya ana hepatik artere veya sağ ve sol hepatik arter dallarına selektif kemoembolizan madde verilmiştir. Kemoembolizan olarak mg cisplatin, 50 mg epirubisin hidroklorür, 10 mg mitomisin c ve 10 cc lipiodol kullanılmıştır. Tüm hastalardan 1 ay sonra kontrol CT istenmiştir. 27

39 3.5. Sistemik Kemoterapi Sistemik kemoterapi grubunda bir hastaya 5-florourasil (5 FU) diğer hastaya ise doksorubisin (adriamisin) ve sonrasında sorafenib verilmişti Semptomatik Tedavi Bu grupta yukarıda sayılan tedavilerden hiçbiri verilmemişti İstatistiksel Analiz Verilerin analizi SPSS for Windows 11.5 paket programında yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma veya ortanca (minimum - maksimum) biçiminde kategorik değişkenler ise vaka sayısı ve (%) olarak ifade edildi. Kategorik değişkenlere göre sağkalım oranları ve yaşam beklentisi arasında istatistiksel olarak anlamlı birliktelik olup olmadığı Log-Rank testi kullanılarak Kaplan Meier sağkalım analizi ile değerlendirildi. Her bir değişkene ilişkin 1, 3 ve 5 yıllık sağkalım oranları, beklenen yaşam süresi ve bu süreye ilişkin %95 güven aralıkları hesaplandı. Sağkalım oranı üzerinde sürekli değişkenlerin istatistiksel olarak anlamlı etkilerinin olup olmadığı ise Tek Değişkenli Cox un Oransal Hazard Regresyon analizi kullanılarak değerlendirildi. Her bir değişkene ait hazard oranı ve %95 güven aralığı hesaplandı. Tek değişkenli istatistiksel analizler sonucunda genel sağkalım üzerinde etkili bulunan değişkenler ile klinik olarak etkili olabileceği düşünülen risk faktörlerinin birlikte etkilerini incelemek üzere Çoklu Değişkenli Cox un Oransal Hazard Regresyon analizi kullanıldı. Tek değişkenli analizlerde p<0,25 olarak saptanan değişkenler aday risk faktörleri olarak çoklu değişkenli modele dahil edildi. p<0.05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 28

40 4. BULGULAR Çalışmaya toplam 158 hasta alınmıştı. Hastalarımızın yaş ortalaması 59,9±11,3 idi. Hastalarımızın 134 (%84,8) ü erkek 24 (%15,2) ü kadın idi. Etyolojilerine göre sınıflandırdığımızda %53,2 sini (n=84) HBV, %21,5 ini (n=34) HCV, %6,3 ünü (n=10) alkol, %5,7 sini (n=9) HBV+alkol, %1,9 unu (n=3) HCV+Alkol, %1,9 unu (n=3) HBV+HCV, %9,5 i (n=15) Diğerleri şeklinde idi. Diğerleri grubunda olan hastalardan birinin etyolojisi fibrolameller tip HCC 14 hastanın etyolojisi ise bilinmemekteydi. Tedavi sonrası takibi olan 81 hastanın ortanca (median) takip süresi 17,9 ay idi. En kısa takip edilen hasta 0,6 ay takip edilmiş ve semptomatik tedavi grubunda idi en uzun takip edilen hasta ise 124 ay takip edilmişti ve rezeksiyon uygulanan grupta idi (Tablo 4.1, Şekil 4.1). Tablo 4.1. Tüm Olguların Demografik Özellikleri Değişkenler n=158 Yaş (yıl) [ortalama±ss (min-maks)] 59,9±11,3 (17-90) Cinsiyet [n(%)] Erkek 134 (84,8) Kadın 24 (15,2) Etyoloji [n(%)] HBV 84 (53,2) HCV 34 (21,5) Alkol 10 (6,3) HBV+Alkol 9 (5,7) HCV+Alkol 3 (1,9) HBV+HCV 3 (1,9) Diğerleri 15 (9,5) Takip Süresi (ay) [ortanca (min-maks)] 17,9 (0,6-124) ss: standart sapma, min:minimum, maks:maksimum. 29

41 Şekil 4.1. Hepatosellüler karsinomada etyolojinin dağılımı 30

42 Lezyon sayısı açısından değerlendirildiğinde ortanca (median) lezyon sayısı 2, minimum lezyon sayısı 1, maksimum lezyon sayısı ise 5 idi. Tek nodül 73 hastada olguların %46,5 inde, iki nodül 23 hastada olguların %14,6 sında, üç nodül 18 hastada olguların %11,5 inde, üçten fazla nodül 39 hastada olguların %24,8 inde, Diffüz hepatosellüler karsinoma 4 hastada olguların %2,5 inde mevcut idi. En büyük lezyon boyutunun ortanca değeri 3,75 cm, minimum 1,2 cm maksimum 29 cm idi. En büyük lezyon boyutu açısından gruplandırma yapıldığında 3 cm olan grupta 57 hasta vardı olguların %36,1 ini oluşturuyordu cm olan grupta 41 hasta vardı olguların %25,9 unu oluşturuyordu. >5 cm olan grupta 54 hasta vardı olguların %34,2 sini oluşturuyordu. Hastaların 69 u (%43,9) Child A, 49 u (%31,2) Child B, 39 u (%24,8) Child C idi (Tablo 4.2, Şekil 4.2). Tablo 4.2. Lezyon Sayısı, Lezyon Boyutu ve Child Pugh Skoru Yönünden Olguların Dağılımı Değişkenler n=158 Lezyon Sayısı [ortanca (min-maks)] 2 (1-5) Tek Nodül [n(%)] 73 (46,5) İki Nodül [n(%)] 23 (14,6) Üç Nodül [n(%)] 18 (11,5) Üçten Fazla Nodül [n(%)] 39 (24,8) Diffüz [n(%)] 4 (2,5) En Büyük Lezyon Boyutu cm [ortanca (min-maks)] 3,75 (1,2-29) En Büyük Lezyon Boyutu cm [n(%)] 3 cm 57 (36,1) cm 41 (25,9) >5.0 cm 54 (34,2) Child Pugh Skoru [n(%)] Child A 69 (43,9) Child B 49 (31,2) Child C 39 (24,8) min:minimum, maks:maksimum. 31

43 Şekil 4.2. Hepatosellüler karsinomalı hastalarımızda Child-pugh sınıflandırmasının dağılımı 32