Glikopeptit Antibiyotiklerin Kullanımı. Dr. Sercan ULUSOY Ege Ün.Tıp Fak. İnf. Hast. ve Kl. Mik. AD. İZMİR

Transkript

1 Glikopeptit Antibiyotiklerin Kullanımı Dr. Sercan ULUSOY Ege Ün.Tıp Fak. İnf. Hast. ve Kl. Mik. AD. İZMİR

2 Glikopeptit antibiyotikler Dirençli Gram (+) nozokomiyal patojenlerin sıklığında artış Son yıllarda yaygın glikopeptit kullanımı metisiline dirençli stafilokoklar (MRSA, MRSE) enterokoklar

3 Yaygın glikopeptit kullanımı a) Direnç gelişim riski 1988 : VRE (İngiltere, Fransa) 1997: GISA,VISA (Japonya) 2002: GRSA VRSA (ABD) b) Maliyet c) Yan etki

4 Vankomisin Glikopeptit antibiyotikler Streptomyces orientalis 1956 İlk yıllarda kullanımı çok az - preparatları saf değil - yan etki sıklığı - metisilin kullanımda 80 li yıllardan itibaren kullanımı artıyor - metisiline dirençli stafilokoklar

5 Glikopeptit antibiyotikler Teikoplanin Actinoplanes teichomyceticus 1978 Klinik kullanım-1988 İtalya Avrupa da ve Avrupa dışında klinik kullanımda (ABD de ruhsatlı değil)

6 Glikopeptit antibiyotikler Etki mekanizması Her iki molekül l de Gram pozitif bakterilerde hücre h duvarını sentezi inhibisyonu- bakterisidal etki (enterokoklar hariç) ) gösterir. g Ayni etkiyi gösteren g beta-laktam antibiyotiklerden tamamen farklı bir mekanizma Büyük k ve polar molekül l yapısı: - Gram negatif bakterilerin lipid yapıdaki hücre h membranlarından ndan geçemediklerinden emediklerinden Gram negatif bakterilere etkili değildirler.

7 Glikopeptitlerin etki alanı (MS veya MR) S.aureus, S.epidermidis ve diğer KNS S.pyogenes Grup B streptokoklar S.pneumoniae Corynebacterium JK C.difficile Enterokoklar (bakteriyostatik) Diğer: L.monocytogenes, Clostridium spp, Bacillus anthracis, aktinomiçesler, difteroid basiller

8 İn-vitro etkinlik S.aureus Teikoplanin vankomisine eşdeğer veya biraz daha üstün in-vitro etkinlik Koagülaz negatif stafilokoklar Teikoplanine duyarlılık değişken olup, vankomisinde daha üstün in-vitro etkinlik. S.haemolyticus teikoplanine en dirençli KNS türü Streptokoklar ve enterokoklar Benzer in-vitro etkinlik (enterokoklara karşı her ikisi de bakterisidal değil)

9 Farmakokinetik 1 t 1/2: teikoplanin 159 saat; vankomisin 11 saat Renal yetmezlikte yarı ömür uzuyor (doz ayarlaması gerekir) Teikoplanin: Uzun yarı ömür nedeni ile denge (steady state) konsantrasyonlarına ulaşması 7-10 gün alıyor Bu nedenle yükleme dozu gerekli, 3 yükleme dozu

10 Farmakokinetik 2 Teikoplanin, vankomisine oranla kat daha lipofilik - Daha iyi hücre ve doku penetrasyonuve geniş dağılım hacmı: Periton, safra, karaciğer,pankreas, mukoza, kemik dokusunda kolaylıkla yüksek düzeyler ( Beyin-omurilik sıvısına geçişi iyi değil) -Dokulara hızla giriş, kana daha yavaş salınım

11 Farmakolojik özellikler Her ikisinin de PO uygulandığında GIS den emilimleri yok. Her ikisi de C.difficile enterokolitinde PO kullanılabilir

12 Farmakolojik özellikler Uygulama Vankomisin: Yalnız IV uygulama Teikoplanin: Hem IV hem IM uygulama. Vankomisin: dk yavaş infüzyon Teikoplanin: IV uygulamalar 5 dk. içinde bolus tarzında yapılabilir. Vankomisin: Hızlı IV uygulamayı takiben histamin salınımına bağlı kütanöz reaksiyonlar Teikoplanin: Böyle bir etkiye neden olmaz

13 Nefrotoksisite Teikoplanin: Düşük nefrotoksik potansiyel Serum düzeylerinin izlenmesine gerek yok (Yanıklı hastalar,iv ilaç bağımlıları,stafilokokal endokardit: min:20 mg/l vadi düzeyi) Vankomisin: Yüksek nefrotoksik potansiyel, serum pik ve vadi düzeylerinin izlenmesi gerekli Vankomisin nefrotoksisitesini arttıran faktörler: Uzamış tedavi (>21gün), birlikte aminoglikozit kullanımı, ileri yaş, erkek cins, yüksek serum kreatinini, karaciğer hastalığı, peritonit, furosemit kullanımı

14 Teikoplanin Minör infeksiyonlar: Yüzeyel cilt ve yumuşak doku infeksiyonları Üriner sistem infeksiyonları Alt solunum yolu infeksiyonları Yükleme dozu: 6 mg/kg (400 mg) İdame dozu: 3-6 mg/kg/gün ( mg)

15 Major infeksiyonlar Derin yumuşak doku inf Osteomiyelit, septik artrit Bakteremi ve katater inf. S.aureus dışı endokarditler Teikoplanin Yükleme dozu: mg/kg (2x mg) İdame dozu: 6-12 mg/kg ( mg/gün) S aureus endokarditi 60 mg/kg (2x2 g) yükleme dozu, 2g/gün idame dozu

16 Vankomisin 2 gram/gün IV (2-4 eşit dozda) Böbrek fonksiyonlarına göre doz ayarlaması Serum düzeyleri izlenmeli ve mg/l arasında tutulmalıdır. Ciddi MRSA infeksiyonları Stafilokoksik prostetik infeksiyonlar Enterokokkal infeksiyonlar

17 Teikoplanin ve vankomisin (Klinik etkinlik) 11 randomize ABD ve Avrupa çalışmasının meta-analizi Araştırmacı Endikasyon Teikoplanin Vankomisin P Smith F.Nötropeni 21/32 (%66) 20/28 (%71) AD Kureshi 23/25 (%92) 21/25 (%84) AD Charbonneau YBÜ İnf. 18/22 (%80) 20/24 (%83) AD Neville Ciddi G(+) İnf 13/17 (%76) 13/19 (%68) AD Van der Auwera İmmunkomp. 27/36 (%75) 26/35 (%74) AD Van Laethen Ciddi MRSA 11/12 (%92) 9/10 (%90) AD Gerard Hema/onko 13/18 (%72) 14/17 (%82) AD Cony-Makhoul F.nötropeni 13/24 (%54) 21/35 (%60) AD Hedström Ciddi G(+) İnf 27/31 (%87) 13/14 (%83) AD Kulmala Katater inf. 53/60 (%88) 57/64 (%89) AD Menichetti F.Nötropeni 216/275(%78) 190/252(%75) AD

18 Karşı şılaştırmalı yan etki 11 Randomize çalışmada yan etki insidansı Teikoplanin (% 0-49) Vankomisin (% 8-57) 4 çalışmada her iki ilaç için benzer yan etki insidansı 6 çalışmada teikoplanin yan etkileri anlamlı şekilde vankomisinden az

19 Teikoplanin (Yan etkiler) İM M Enjeksiyon yerinde ağrıa Aşırı duyarlılık k reaksiyonları Deri döküntd ntüsü İlaç ateşi Geçici KCFT bozulmaları Çok nadir nefrotoksisite ve ototoksisite Eozinofili ve nadiren trombositopeni

20 Vankomisin (Yan etkiler) Tromboflebit (Öz. Periferik ven kanülü) Diğer nefrotoksik ilaçlarla aditif toksik etki Allerjik reaksiyonlar Cilt döküntüsü (red man) Ateş Geçici nötropeni Hızlı infüzyonu takiben hipotansiyon

21 Karşılaştırma Vankomisin daha fazla çalışma, daha fazla deneyim standart doz Teikoplanin daha az istenmeyen etki düşük nefrotoksisite riski monitorizasyona gerek yok günde tek doz uygulama, hem IM, hem IV uygulama (bolus), APAT avantajı

22 Teikoplanin - endikasyonları Beta-laktamlara dirençli gram-pozitiflerle gelişen infeksiyonlar: MRSA, MRKNS, Enterokoklar Beta-laktam allerjik hastalarda ciddi gram (+) infeksiyonlar (stafilokokal, enterokokal) Proflaksi Cerrahi - MRSA ünitelerde protez yerleştirilmesi SBE - dökümante beta-laktam allerjisi Kemik-eklem infeksiyonları, yoğun bakım infeksiyonları (pnömoniler), febril nötropeni

23 Teikoplanin - diğer infeksiyonlar C.difficile infeksiyonları oral teikoplanin 2 x 100 mg 10 gün vankomisin 4 x 500 mg a eşdeğer başka bir çalışmada 4 x 50 mg daha etkin Ventriküloperitoneal şant infeksiyonları BOS a geçişi minimal, intraventriküler 20 mg/gün Pulmoner infeksiyonlar

24

25 Teikoplanin pulmoner konsantrasyonlar Pnömonide en önemli konsantrasyonlar epitel döşeyici sıvı konsantrasyonları (ELF) Teikoplanin 12 mg/kg x 2, 4 doz, takiben günde 12 mg/kg idame, 4-6. günler ELF ELF 4.9 mcg/ml (2-11.8) serum vadi konst ( ) ~ % 20 penetrasyon, serbest serum konsantrasyonlarına benzer Serum proteinlerine yüksek oranda bağlanan antibiyotiklerde, total konsantrasyondan çok serbest konsantrasyonlar önemlidir Bu çalışmada 12 mg/kg (12 saatte bir 4 doz başlangıç) ve 12 mg/kg günde tek doz idame dozları gram pozitif koklara bağlı VİP tedavisinde gerektiği sonucuna varılmıştır. Mimoz O, Inten Care Med 2006; 32:775-9.

26 Teikoplanin Doz konusu tartışılabiliyor Septik artrit, endokardit Tedavisi güç infeksiyonlardaki dozu? HKP Kılavuz etkisi?

27 Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC Önerileri: Uygun vankomisin (glikopeptit) kullanımı önerileri Vankomisin kullanımının uygun olduğu durumlar 1. Beta-laktamlara dirençli gram-pozitif bakterilerin neden olduğu ciddi infeksiyonlar 2. Beta-laktamlara karşı ciddi allerjisi (hayati tehlike yaratan) olan kişilerde grampozitif bakterilerle gelişen infeksiyonlar 3. Metronidazole yanıtsız veya çok ağır seyirli antibiyotiğe bağlı ishal olguları 4. American Hearth Association önerilerine uygun olarak infektif endokardit profilaksisi 5. MRSA/MRSE infeksiyonlarının oranının yüksek olduğu merkezlerde protez cihaz implantasyonu içeren cerrahi girişimler öncesinde profilaksi (Anestezi indüksiyonu sırasında tek doz yapılmalı, altı saatten uzun operasyonlarda ikinci bir doz verilmeli. Maksimum iki dozu geçmemeli)

28 Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC Önerileri: Uygun vankomisin (glikopeptit) kullanımı önerileri Vankomisin kullanımından kaçınılması gereken durumlar 1. Rutin cerrahi profilaksi 2. Febril nötropenik hastaların ampirik tedavisi: Sadece MRSA prevalansının yüksek olduğu hastanelerde ve febril nötropeni epizodunun başlangıcında grampozitif infeksiyon kuşkusunun yüksek olduğu durumlarda (kateter giriş yerinde inflamasyon vb) ampirik vankomisin kullanımı önerilebilir 3. Diğer kan kültürlerinin negatif olduğu durumlarda kan kültüründeki tek bir MRSE üremesinin tedavisi 4. Ampirik olarak başlanan vankomisin tedavisine kültürde beta-laktam dirençli bakteri izole edilmemiş olmasına rağmen devam edilmesi

29 Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC Önerileri: Uygun vankomisin (glikopeptit) kullanımı önerileri Vankomisin kullanımından kaçınılması gereken durumlar 5. GIS in selektif dekontaminasyonu 6. MRSA kolonizasyonun eradikasyonu 7.Düşük doğum ağırlıklı bebeklerde rutin profilaksi 8.Devamlı ambulatuvar periton diyalizi veya hemodiyaliz uygulanan hastalarda rutin profilaksi 9.Böbrek yetmezliği olan hastalarda beta-laktam antibiyotiklere duyarlı infeksiyonların tedavisi 10.Vankomisin içeren solusyonların irrigasyon amacıyla veya topikal olarak uygulanması

30

31

32

33

34 Doz Vankomisin başlangıç dozu hastanın gerçek vücut ağırlığına (obesler dahil) göre hesaplanmalı Daha sonraki dozlar, hedeflenen terapötik konsantrasyona ulaşılabilmesi için mutlaka serum konsantrasyonlarına göre hesaplanmalı Sürekli infüzyonun, aralıklı uygulamaya göre büyük olasılıkla bir avantajı yoktur Kanıt düzeyi II, Öneri derecesi A

35 Tepe ve vadi konsantrasyonları Serum vadi konsantrasyonu vankomisinin etkinliğini izlemede en doğru ve pratik yoldur. Vadi konsantrasyonuna en geç dördüncü dozdan önce ulaşılmalıdır. Kanıt düzeyi II, Öneri düzeyi B

36 Direnç gelişimimin önlenmesi Mevcut veriler, S.aureus un 10 mg/l vadi düzeyinden daha düşük vankomsin konsantrasyonlarına maruz kalmasının VISA oluşumuna neden olabileceğini göstermektedir. Bu nedenle direnç gelişimin engellenmesi için vadi düzeyinin 10 mg/l altına düşmemesi için izlenmesi gereklidir Kanıt düzeyi:iii Öneri derecesi B

37 Önerilen vadi düzeyleri ve dozlar S aureus ile oluşan bakteremi, endokardit, osteomiyelit, menenjit ve nozokomiyal pnömoni olgularında; Penetrasyonun daha iyi olabilmesi Optimal serum konsantrasyonunun elde edilebilmesi En iyi klinik yanıtın alınabilmesi için vadi konsantrasyonunun en az mg/l olması önerilir Eğer MIK değeri 1 mg/l nin altında ise büyük olaslıkla AUC/MİK > 400 olur ve bu düzeye ulaşılır. Ciddi hastalarda bu hedef konsantrasyona çok erken ulaşılması gereklidir ve bunun için mg gibi yüksek bir yükleme dozu önerilir. Kanıt düzeyi III, Öneri derecesi B

38 Önerilen vadi düzeyleri ve dozlar Eğer MIK değeri 2 mg ve üzerinde ise AUC/MIK oranının 400 ün üzerine çıkması klasik dozlarda mümkün değildir. Bu gibi durumlarda alternatif tedaviler düşünülmelidir. MIK < 1 mg/l olduğunda normal böbrek fonksiyonu olanlarda 8-12 saatte bir verilen mg/kg vankomisin ile arzulanan dozlara ulaşılabilir. Kanıt düzeyi III, Öneri derecesi B

39 Vankomisin toksisitesi Vankomisin serum düzeyi ile, toksisite arasında direkt ilişki olduğunu gösteren yeterli bilgi yok Bir hastada vankomisin tedavisinden günler sonra, başka bir nedenle açıklanamayan ardışık (en az 2-3) kreatinin yüksekliği veya hastanın alışılmış kreatinin düzeyinde % 50 artma varsa vankomisin nefrotoksisitesinden söz edilir Kanıt düzeyi II, Öneri derecesi B

40 Toksisitenin azaltılmasında serum düzeylerinin izlenmesi Eldeki kanıtlar, nefrotoksisitenin azaltılmasında serum pik düzeyinin izlenmesi gerektiğini desteklememektedir. Kanıt düzeyi I, Öneri derecesi A mg/l kararlı serum vadi konsantrasyonu sağlayabilmek için aggresif doz vankomisin alanlarda veya beraberinde başka nefrotoksik ajan alanlarda en iyi yöntem serum vadi düzeylerinin monitorizasyonudur Kanıt düzeyi III, öneri derecesi B Ototoksisite için monitorizasyona gerek yoktur Kanıt düzeyi III, öneri derecesi B

41 Teşekkür ederim.