FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Dr. Mehmet Ertem Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Tel Anahtar Sözcükler Fanconi anemisi, kemik iliği yetmezliği, aplastik anemi, transplantasyon FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER ÖZET Kemik iliği yetmezliği özellikle çocukluk çağında veya genç erişkinlerde oldukça nadir görülen bir hematolojik hastalıktır. Kemik iliği yetmezliğinin en sık nedenini kazanılmış (akkiz) aplastik anemiler oluşturmaktadır. Kalıtsal kemik iliği yetmezliği (KİY) sendromları ise daha az bir sıklıkla da olsa özellikle çocukluk çağında görülen kemik iliği yetmezliklerinin nedenlerinin bazılarını oluşturmaktadır. Kalıtsal KİY sendromları arasında en sık Fanconi anemisi (FA) görülmekle birlikte konjenital diskeratosis, Schwachman-Diamond sendromu ve konjenital amegakaryositik trombositopeni gibi hastalıklar bu grup içinde sayılabilir. Gerek akkiz ve gerekse kalıtsal kemik iliği yetmezliklerinin tedavisinde hematopoetik kök hücre transplantasyon (HKHT) tedavisinin önemli bir yeri olmakla birlikte HKHT nun zamanlaması ve hazırlama tedavileri çok büyük farklılıklar göstermektedir. Örneğin aplastik anemi tanısı ile transplant uygulanacak bir hastada kemik iliği yetmezliğine yol açan neden Fanconi anemisi ise ve bu bilinmeden hastaya akkiz aplastik anemiye yönelik bir hazırlama rejimi verilirse, ilaç toksisitesine bağlı ölüm neredeyse kaçınılmazdır. Bu nedenle özellikle çocuklarda ve genç erişkinlerde görülen 248

2 FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER 249 aplastik anemilerde kalıtsal KİY sendromları, fiziksel anomalilerin olup olmadığına bakmaksızın kesinlikle düşünülmeli ve buna yönelik gerekli tanısal incelemeler yapılmalıdır. Bu yazıda görece daha sık görülen bazı kalıtsal KİY sendromlarındaki HKHT endikasyonları, zamanlaması ve özellikleri özetlenmeye çalışılmıştır. FANCONİ ANEMİSİ Fanconi anemisi (FA) kalıtsal KİY sendromları arasında en sık görülenidir. Fanconi anemisi genetik ve fenotipik olarak oldukça heterojen olmakla birlikte zaman içinde gelişen kemik iliği yetmezliği, artmış maliyn hastalık riski ve konjenital malformasyonlar en önemli özellikleridir (1,2). Kalıtım özelliği sıklıkla otozomal resesif karakterdedir. Ancak bu zaman kadar tanımlanmış olan 13 farklı genden sadece birinde kalıtsal geçiş X e bağlı resesif özelliktedir (3). Aile içi evliliklerin daha çok olduğu ülkemizde bu nedenlerle batı toplumlarından daha sık görülmektedir. Fanconi anemisinde hematolojik bozukluklar genellikle 5 ila 10 yaş (aralık: 1 ila 31 yaş) arasında ortaya çıkar. Uluslararası Fanconi Anemisi Kayıt Sistemi (IFAR) verilerine gör FA hastalarında 40 yaşına kadar kemik iliği yetmezliği, hematolojik malinite ve diğer malinitelerin ortaya çıkma riski sırası ile %90, %33 ve %28 dir (4.5). Konjenital malformasyonlar arasından en önemlileri olarak değişik tarzlarda başparmak anomalisi, mikrosefali, mikroftalmi, ciltte pigmentasyon değişiklikleri, kalp ve böbrek anomalileri sayılabilir (Tablo 1). Ancak FA olan hastaların yaklaşık %25 ila %40 ında hiçbir anomali tespit edilemez (4). Bu nedenlerle özellikle çocuklarda veya genç erişkinlerde kemik iliği yetmezliği bulguları olduğu her durumda fiziksel anomali olup olmadığına bakılmaksızın FA ön tanısı ile gerekli laboratuar incelemeleri yapılmalıdır. Fanconi anemisinin tanısı için ilk olarak diepoksibütan (DEB) veya mitomisin-c (MMC) ile uyarılmış periferik kan lenfositlerinde kromozom kırıklarının artmış olduğunun gösterilmesi gereklidir. Bazı ender FA olgularında lenfosit popülasyonundaki somatik mozaikizim nedeni ile bu test sınırda pozitif veya negatif olabilmektedir. Bu nedenle kan lenfositleri ile kromozon kırılma incelemesi normal değerlendirilmesine karşın klinik açıdan kuvvetle FA düşünülen durumlarda DEB veya MMC ile kromozom kırılma incelemesinin cilt fibroblastlarıyla yapılması gerekmektedir. Koromozom kırılma incelemesinin kesin tanımlayıcı olamadığı durumlarda FANCD2 monoubikitasyonunun saptanması alternatif olarak önerilebilir (Tablo 1) (6). Fanconi anemisi tanısı konduktan sonra hastanın kan değerlerinin yakın takibinin yanı sıra yılda en az bir kez kemik iliği incelemesi yapılarak morfolojik açıdan dizplazi gelişimi ve özellikle de klonal sitogenetik bozuklukların (7-, 7q-, trisomi 8 gibi) gelişimi açısından takip edilmelidir. Fanconi anemisine bağlı gelişen sitopenilerde androjen tedavisi TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

3 250 Tablo 1 Allojenik Kök Hücre Nakli Endikasyonları (ref) Laboratuvar Artmış Tanısal Hastalıklar ve Klinik Riskler İncelemeler Mutasyonlar Kalıtım Fanconi Anemisi Makrositoz ve sitopeniler Başparmak anomalisi, ciltte pigmentasyon değişiklikleri, mikrosefali, boy kısalığı, kalp ve böbrek anomalilileri MDS/AML ve skuamoz hücreli karsinom (baş, boyun, ürogenital, karaciğer) DEB veya MMC ile uyarılmış kromozom kırılma incelemesi (periferik kan lenfositleri veya cilt fibroblastlarında) FANC D2 monoubikitasyonu FANC A FANC B FANC C FANC D1/BRCA2 FANC D2 FANC E FANC F FANCG/XRCC9 FANC I FANCJ/BACH/BRIP1 FANCL/PHF9/POG FANCM/Hef FANCN/PALB2 XBR XBR Diskeratosis Konjenita Makrositoz ve sitopeniler Ciltte hiperpigmentasyon, tırlaklarda distrofi, mukozal lökoplaki, epifora, boy kısalığı ve öğrenme güçlüğü Pulmoner komplikasyonlar, solid tümörler (baş, boyun, anorektal), MDS/AML Telomeraz uzunluk ölçümü DCK1 TERC TERT TINF2 NOP10 NHP2 C160rf57 OD Schwachman- Diamond Sendromu Nötropeni ve zaman içinde diğer sitopeniler Ekzokrin pankreas yetmezliği Metafizel disostozis,boy kısalığı, hepatomegali MDS/AML Enfeksiyon Serum tripsinojen ve pankreatik izoamilaz düşüklüğü SBDS Konjenital Amegakaryositik Trombositopeni Trombositopeni ve zaman içinde diğer sitopeniler Kemik iliğinde amegakaryositoz Bebekte kanama bulguları MDS/AML c-mpl0 : otozomal resesif; OD: otozomal dominant; XBR: X e bağlı ressesif

4 FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER 251 ile kan değerlerinde yükselme sağlanabilse de bunun tüm hastalar için geçerli olmamasının yanı sıra bu olumlu etkinin zaman içinde kaybolması nedeni ile kalıcı bir tedavi yöntemi olarak kabul edilmemektedir. FA hastalarında kemik iliği yetmezliği için günümüzdeki tek küratif tedavi seçeneği HKHT dir. FA hastalarında gelişebilen MDS ve lösemilerin prognozu her durumda çok kötü olmakla birlikte en iyi tedavi seçeneğini HKHT oluşturmaktadır. HKHT Zamanlaması Her hangi bir hastadaki kan değerlerinin düşüklüğünün nedeninin FA olduğu belirlendikten sonra bu hastaya HKHT en kısa süre içerisinde uygulanmalıdır. Transplantasyonun başarısı açısından HKHT in hasta transfüzyonlarda 20 farklı vericiden kan ürünü almadan ve hatta androjen tedavisi başlanmadan önce uygulanması önemlidir (7-9). Transplant öncesi çok sayıda farklı donörlerden yapılan transfüzyon sayısının HKHT sonrası rejeksiyon riskini arttırdığı bilindiği için çok gerekli olmadan kesinlikle kan ürünü transfüzyonu verilmemeye çalışılmalı ve gerekli olduğunda trombosit transfüzyonları için havuzlanmış trombositler yerine tek donörden elde edile aferez trombositleri kullanılmalıdır. Fanconi anemisine bağlı kemik iliği yetmezliği olan hastalar için kısa süre içerisinde doku tipi uygun verici bulunamadığında HKHT uygulaması mecburen ertelenebilir. Bu durumda kan ürünlerinin transfüzyon gereksinimini ve nötropeniye bağlı enfeksiyon riskini azaltmak amacı ile androjen (oxymetholone) tedavisi başlanması gerekebilir. Androjen tedavisine iyi yanıt alınsa bile bunun geçici bir yanıt olabileceği ve daha da önemlisi hastalığın bir başka özelliği olan lösemi veya MDS gelişme riskinin yüksek olması göz önüne alınarak aile dışı uygun donör araştırılmasına devam edilmelidir. Ülkemizde geniş kapsamlı ulusal Kemik İliği için Gönüllü Verici kayıt sistemi olmadığı için aile dışı uygun verici bulma şansı çok düşük olmakta ve daha uzun bir zaman almaktadır. Kemik iliği yetmezliğine bağlı hematolojik bulgular gelişmeden önce FA tanısını fiziksel anomalileri veya FA tanısı almış kardeşinin olması nedeniyle almış hastalar için HKHT hastanın yakın izlemi sırasında orta derecede sitopeni(ler) gelişmeye başladıktan sonra önerilmektedir (9). Sitopenilerin ağır olmaması nedeni ile tedavisiz izlenen veya sitopenileri ağır olmasına karşın doku tipi uygun verici bulunamadığı için androjen tedavisi almakta olan FA hastaları MDS veya lösemi geliştirme riskine sahip oldukları için yakından takip edilmelidirler. Androjen tedavisi almakta olan hastalar yılda en az bir kez kemik iliği incelemesi yapılarak hem morfolojik hem de sitogenetik açıdan MDS yönüyle dikkatle değerlendirilmelidir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Donör Seçimi Fanconi anemisi hastaları için en tercih edilen HKH vericisi doku tipi tam uygun kardeştir. Doku tipi tam uygun kardeşten yapılan HKHT başarısı doku tipi tam uygun bile olsa kardeş dışı donörlerden yapılanlardan belirgin daha

5 252 yüksektir. Gluckman ve arkadaşları tarafından yapılan çok merkezli ilk değerlendirmelerden birinde HKHT sonrası 2 yıllık yaşam şansı tam uygun kardeşten yapılan transplantlar (n: 151) için %66 bulunurken kardeş dışı alternatif donörlerden yapılan transplantlar (n: 48) için %29 olarak bulunmuştur (7). Doku tipi tam uygun kardeşten yapılan HKHT ların başarı oranı zaman içinde değişen hazırlama rejimlerine, daha etkin GVHD profilaksilerine ve daha ileri destek tedavilerine bağlı olarak zaman içerisinde yükselmiştir. Yakın zamanlarda yayınlanan tek merkez değerlendirmelerine göre FA hastaları için tam uygun kardeşten yapılan HKHT lerden yaklaşık 3-5 yıl sonra genel yaşam oranı % olarak bildirilmektedir (10-12). Kardeş vericiler için en dikkat edilmesi gereken konulardan birisi bu kardeşin kan değerleri normal olsa ve hiçbir fiziksel anomalisi olmasa bile FA yönüyle kromozon kırılma incelemesi yapılarak değerlenmesinin gerekliliğidir. Fanconi anemisinin genetik olması göz önüne alındığında değişik toplumlardaki ortalama kardeş sayısına göre değişkenlik göstermekle birlikte hastaların pek çoğu için sağlıklı ve doku tipi uygun kardeş bulunamamaktadır. Doku tipi uygun kardeş vericinin bulunamadığı durumlarda özellikle akraba evliliklerinin görece daha sık olduğu ve kemik iliği gönüllü verici kayıt sistemlerinin çok yeterli olmadığı ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde detaylı bir aile içi uygun verici araştırmasının yapılması gerekir. Bu araştırma sonucunda aile içerisinden bulunacak tam uyumlu (HLA-A, -B, -C, -DRB1 ve DQB1 antijenlerinin yüksek çözünürlükte moleküler incelemelerde 10/10 uyumlu olması) bir verici kardeşten sonra en çok tercih edilecek donör olacaktır. Bizim kendi merkezimizde Fanconi anemii hastalarına aile içi bireylerden yaptığımız toplam 13 HKHT ın 9 unda (%69) verici tam uygun kardeş olmasına karşın 4 ünde (%31) verici doku tipi tam uygun (yüksek çözünürlükte 10/10 allelik uyum) anne veya babaydı. Tam uygun kardeşten yaptığımız 9 FA hastasının hepsinde engraftman olmasına ve transfüzyon bağımsız olarak yaşıyor olmalarına karşın kardeş dışı ama aile içi donörlerden HKHT uyguladığımız 4 hastanın birisini erken dönemde kaybettik. Akraba evliliklerinin ve aile başına düşen çocuk sayısının görece yüksek olduğu ülkemizde kesin sayı bilinmemekle birlikte kalıtsal bir hastalık için sağlıklı ve doku tipi uygun kardeş verici veya kardeş dışı tam uygun verici bulma oranı sırası ile %25-30 ve %3-5 olarak tahmin edilmektedir. Buna göre günümüzde tek tedavi seçeneğinin HKHT olduğu FA hastalarının yaklaşık %70 i için aile içi tam uygun verici bulunamamaktadır. Aile içi uygun vericisi olmayan FA hastaları için en hızlı şekilde aile dışı donör araştırılmasının başlatılması gerekmektedir. Ancak ülkemizde yeterli donör bulunduran gerçek bir ulusal kemik iliği gönüllü verici kayıt sistemi kurulamamış olduğundan aile dışı tam uygun donör bulma şansı oldukça düşük olmaktadır. EBMT tarafından yapılan bir değerlendirmede değişik merkezlerde toplam 69 FA hastasına tam uygun aile dışı donörlerden uygulanan HKHT den 3 yıl sonra yaşam şansının %33 olduğu bulunmuştur (13). Çok

6 FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER 253 yeterli olmayan bu sonuçlara graft reddinin ve GVHH nın fazla olması yanı sıra daha yoğun olan hazırlama rejimine bağlı görülen ilaca bağlı toksiteler neden olmaktaydı. Günümüzde HLA incelemelerinin yüksek çözünürlükte yapılmaya başlanması ile doku uyumunun daha iyi belirlenebilmesinin yanı sıra hazırlama rejimleri ve GVHH profilaksisinde kullanılmaya başlanan yeni ilaçlar ve destek tedavilerin daha iyi olması sonucu FA hastalarına tam uygun aile dışı donörlerden transplantasyonların başarı oranı son zamanlardaki yayınlarda %52-72 olarak rapor edilmektedir (14,15). Bu nedenle doku tipi tam uygun aile içi verici bulunamayan FA hastaları için en uygun verici yüksek çözünürlükte moleküler incelemelerde tam uyumlu (10/10 uyum) aile dışı donör olacaktır. Gerek aile içi gerekse aile dışı kısmi uygun donörlerle yapılacak transplantasyonların başarı şansı oldukça düşüktür. Örneğin tek bir merkezde 6/6 tam uygun kardeş dışı donörlerle (n:22) ve 4-5/6 uyumlu donörlerle (n:25) yapılan HKHT den 3 yıl sonra yaşam oranları sırası ile %50 ve % 20 (P=0.04) olarak bulunmuştur (16). Bu nedenle doku tipi tam uygun verici bulunamayan FA hastaları şayet stabil bir konumda ise ve MDS veya lösemi bulguları yoksa doku tipi kısmi uygun donörlerden HKHT uygulaması yapılmadan önce tam uygun donör bulabilmek için her türlü girişimin yapılması daha uygundur. Bu açıdan alternatif bir yaklaşım olarak şayet FA li hastanın annesi ve babası sağ ve anne 38 yaşından daha genç ise in-vitro fertilizasyon (İVF) ve pre-implantasyon genetik tanı (PGT) yöntemi ile doku tipi uyumlu ve hasta olmayan kardeş edinme seçeneği değerlendirilmelidir. Ancak bu yaklaşımın bir seçenek olabilmesi için FA hastasının lösemi geliştirmemiş ve 1-2 yıldan daha önce HKHT gerektirmiyor olması gereklidir. Örneğin IVF ve PGT yöntemleri uygulanarak yapılan ilk başarılı HKHT de IVF/PGT girişimlerinin başlanması ile uygun gebeliğin sağlanıp doğum sırasında kordon kanı toplanması arasında tam 4 yıl geçmiştir (17). Özet olarak bir FA hastası için en uygun verici doku tipi tam uygun olan kardeştir. Bir FA hastasının doku tipi tam uygun kardeş vericisi yoksa ikinci seçenek aile içinden veya kemik iliği donör kayıt sistemlerinden bulunabilecek doku tipi tam uygun (10/10 yüksek çözünürlükte uyumlu) verici takip etmektedir. Doku tipi tam uygun verici bulanamadığında allojenik kordon kanı bankalarından bulunabilecek yeterli hücre içeren (çekirdekli hücre > 4.0x10 7 /kg) ve doku tipi iyi uyumlu (5-6/6 düşük çözünürlükte uyumlu) kordon kanı da üçüncü en iyi seçeneği oluşturmaktadır. Ancak bunların dışında doku tipi kısmi uygun olan donörlerden yapılacak HKHT de komplikasyon oranı ve buna bağlı mortalite görece daha yüksek olduğundan FA hastasının acil HKHT gerektirdiği durumlarda önerilebilir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tercih Edilecek Kök Hücre Kaynağı Fanconi anemi hastalarının transplantasyonunda kök hücre kaynağı olarak periferik kan (PK) ile kemik iliğini (Kİ) karşılaştıran randomize bir çalışma bu-

7 254 lunmamaktadır. Ancak EBMT grubunun çok merkezli olarak lösemi hastalarında gerçekleştirmiş olduğu randomize çalışma aile içi donörlerden yapılan HKHT larda periferik kan kök hücre transplantasyonu (PKKHT) sonrası kronik GVHH nın KİT uygulamalarından daha yüksek olduğu gösterilmiştir (18). Lösemi gibi mailyn hastalıklarda GVHH a ve dolayısı ile GVL etkisine bağlı relaps oranında azalma olması gibi bir olumlu etki de olduğu için genel başarı üzerine kök hücre kaynağının belirgin bir etkisi olmamaktadır. Ancak aplastik anemi gibi hastalıklarda kronik GVHH nin hiçbir olumlu etkisinin olmayacağı göz önüne alınırsa kök hücre kaynağı olarak kemik iliğinin tercih edilmesinin daha uygun olacağı düşünülebilir. Akkiz aplastik anemi hastalarda yapılan çok merkezli bir başka çalışmada aile içi donörlerden yapılan PKKHT sonrası KİT uygulamasına göre kronik GVHH nın daha yüksek ve genel başarının daha düşük olduğu gösterilmiştir (19). Bu verilere dayanılarak gerek akkiz ve gerekse kalıtsal kemik iliği yetmezliklerinde kök hücre kaynağı olarak öncelikle kemik iliğinin tercih edilmesi daha uygun olduğu kabul edilmektedir. İster kardeşten isterse de herhangi bir bebekten elde edilen kordon kanı da üçüncü bir kök hücre kaynağı olarak 1988 yılından bu yana başarı ile kullanılmaktadır. Başarılı ilk kordon kanı kaynaklı HKHT Fanconi anemili bir çocuğun tedavisi amacıyla Gluckman ve arkadaşları tarafından uygulanmıştır (20). Fanconi anemisi hastalarına kardeşten uygulanan HKHT lerde kök hücre kaynağının kemik iliği veya kordon kanı olması arasında yaşam üzerine belirgin bir fark olmadığı gösterilmiştir (9). Ancak pek çok hastanın doku tipi uygun kardeşi olmadığı için genellikle aile dışı bebeklerden elde edilen kordon kanı bu amaçla kullanılmaktadır. Fanconi anemisi hastalarına değişik merkezlerde uygulanmış olan aile dışı kordon kanı transplantasyonları (KKT) yakın zaman içinde değerlendirilmiştir. Bu çalışmada toplam 93 FA hastasının 12 üne (%13) 6/6, 35 ine (%37) 5/6, 40 ına (%43) 4/6 ve 5 ine (%6) 3/6 uyumlu kordon kanından uygulanan transplantlar değerlendirilmiştir (21). Aile dışı KKT dan 3 yıl sonra tüm FA hastaları için genel yaşam %40 bulunduğu için kordon kanının kemik iliğine alternatif bir kök hücre kaynağı olduğu kabul edilmektedir. Kordon kanı transplantasyonlarının başarısında tercih edilen hazırlama rejiminin yanı sıra verilen çekirdekli hücre sayısının 4.9 x 10 7 /kg dan daha yüksek (P=0.04) ve doku tipinin tam uyumlu veya en fazla 1 antijen uyumsuz olmasının (P=0.009) en önemli faktörler olduğu bu çalışmada gösterilmiştir (9,21). Hazırlama Rejimi Tam Uygun Kardeşten Uygulan HKHT Fanconi hastalığında kromozom tamir mekanizmasında bozukluk olduğu için standart hazırlama rejimlerindeki dozlarda ilaçlar bu hastaları için çok toksik olabilmektedir (22,23). Fanconi hastaları için HKHT uygulamalarının

8 FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER 255 ilk başlangıç yıllarında hazırlama rejimi olarak akkiz aplastik anemilerde olduğu gibi siklofosfamid (Cy) standart dozda (200 mg/kg) kullanılmış ve buna bağlı ağır akut GVHH, hemorajik sistit, mukozit ve kalp yetmezliği gibi çok ciddi komplikasyonlar gelişmiş ve çoğu ölüm ile sonuçlanmıştır (24). Bu nedenle FA hastaları için hazırlama tedavisinin yoğunluğu azaltılmaya çalışılmıştır. Gluckman ve arkadaşları FA hastalarının HKHT a hazırlanmasında azaltılmış doz Cy (20-40 mg/kg) ve torakoabdominal ışın ( cgy) tedavisini başarı ile kullanmışlardır. Bu hazırlama rejiminin kullanılması ile Gluckman ve arkadaşları FA hastalarında HKHT sonrası uzun süreli yaşamın %58.5 e yükseltilebildiğini yayınlamışlar ancak akut GVHH nın %55 ve kronik GVHH nın %70 gibi çok yüksek olduğunu vurgulamışlardır (25). Fanconi anemisi hastaları akkiz aplastik anemiler ile karşılaştırıldığında DNA tamir mekanizmasının bozuk olmasına bağlı olarak çok daha yüksek GVHH riskine sahiptirler (26.27). Bu nedenle Gluckman ve arkadaşlarının geliştirmiş olduğu düşük doz Cy ve torakoabdominal ışın tedavisine ATG eklenerek GVHH sıklığının azaltılması hedeflenmiş ve oldukça başarılı sonuçlar rapor edilmiştir (28,29). Ancak bilindiği gibi FA hastaları hematolojik malinite ve solid tümör açısından artmış bir riske sahiptir ve HKHT sonrası bu malinite riskinin daha da arttığı gösterilmiştir (30.31). Yakın zamanda yapılmış olan çok merkezli bir çalışmada HKHT uygulanan FA hastalarında solid tümör riskinin 4.4 misli daha fazla olduğu bulunmuştur (31). HKHT sonrası FA hastalarında malinite gelişme riskinin artmasının hazırlama rejiminde kullanılan radyoterapi ve GVHH ile ilişkili olabileceği ön görülerek radyoterapi içermeyen hazırlama rejimleri geliştirilmiştir. Buna yönelik olarak Brazilya dan Zanis-Neto ve arkadaşları tam uygun aile içi vericilerden yapılan HKHT ler sonrası hazırlama rejimi olarak siklofosfamidi tek başına 60 mg/kg dozunda kullandıkları FA hastalarının %88 inde kalıcı engraftman elde etmişler ve akut GVHH %17, kronik GVHH %28.5 oranında gelişmiş ve genel yaşam %93 olarak bulunmuştur (32). Bunun dışında hazırlama rejiminde kullanılan radyoterapi yerine FA hastaları için güvenli olan ve aynı zamanda etkili bir immünosüpressif ajan olan fludarabin (FLU) kullanılmaya başlanmış ve oldukça başarılı sonuçlar elde edilmiştir (12,33-37). Radyoterapi içermeyen ve FLU temelli hazırlama rejimleri merkezlere göre bazı ufak değişiklikler içermekle birlikte genel olarak FLU ( mg/m 2 /toplam; 4-6 gün) ve Cy (20-40 mg/kg/toplam; 2-4 gün) ve ATG (preperata göre farklı dozlarda; 2-4 gün) olacak şekilde uygulanmaktadır. Biz kendi merkezimizde FA hastalarının hazırlama tedavisi olarak: FLU (30 mg/m 2 /gün; -8 ila -4 günlerde; 150 mg/m 2 /toplam) ve Cy (10 mg/ kg/gün; -4 ve -3 günlerde; 20 mg/kg/toplam) ve ATG-Fresenius (9 mg/kg/ gün; -4 ila -1 günlerde; 36 mg/kg/toplam) kullanmaktayız (12). Bu hazırlama rejimini kullanarak tam uygun aile içi vericilerden gerçekleştirdiğimiz toplam 11 HKHT (8 kardeş ve 3 anne veya baba) sonrası hepsinde engraftman sağlandı ve hepsi sağ ve transfüzyon gerektirmeden izleniyor. Fanconi anemisi hastalarına hazırlama rejimi radyoterapi içererek veya içermeden tam uy- TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

9 256 gun kardeşten uygulanan HKHT ların erken dönem sonuçları yakın zamanda Pasquini ve arkadaşları tarafından değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya 1991 ila 2001 yılları arasında FA hastalarına doku tipi tam uygun kardeşten yapılan ve CIBMTR a verisi gönderilen tüm HKHT lar dahil edilmiştir. Bu transplantasyonların 77 si hazırlama rejiminde radyoterapi içerirken 71 içermemektedir. Genel yaşam oranı HKHT den 5 yıl sonra radyoterapi içeren grup için %78 ve içermeyen grup için %81 (P=0.61) olarak bulunmuştur (38). FA hastaları için HKHT sonrası malinitenin görülme sıklığı 8 ila 9 yıldan sonra artmakta olduğundan radyoterapi içermeyen kemoterapi temelli hazırlama rejimlerinin malinite riskini azatıp azaltmadığı konusunda sağlıklı bir değerlendirme yapılabilmesi için daha uzun süreli izlem gerekmektedir. Sonuç olarak, tam uygun aile içi donörlerden ve özellikle de kardeşlerden uygulanan HKHT lerde FA hastalarının hazırlama rejiminin radyoterapi içermesi gerekli değildir ve malinite riski göz önüne alınarak daha çok radyoterapi içermeyen hazırlama rejimleri tercih edilmektedir. Aile Dışı veya Kısmi Uygun Donörlerden HKHT Fanconi anemisi hastalarının çoğunun doku tipi uygun kardeşi veya aile içi bir başka vericisi bulunmamaktadır. Bu nedenle FA hastalarına uygulanan HKHT lerin çoğu aile dışı donörlerden olmaktadır. Fanconi anemisi hastalarının HKHT sonrası GVHH geliştirme riski akkiz aplastik anemi hastalarından daha yüksek olduğu için aile dışı donörlerden yapılan transplantasyonların başarı şansı çok daha düşüktür (7, 27). Aile dışı vericilerden yapılan HKHT lerde GVHH riskini azaltma konusunda en önemli faktör hasta ve verici arasındaki doku tipi uyumunun derecesidir. Doku tipi uyumunun yüksek çözünürlükte moleküler incelemelerle yapılmasından sonra HLA -A, -B, -C, -DRB1 ve -DQB1 antijenlerinin tam uyumlu (10/10) olması transplant başarısı için en önemli faktördür. Bundan sonra gelen en önemli diğer faktör ise hazırlama rejiminin içeriğidir. Gluckman ve arkadaşları FA hastalarına aile dışı donörlerden uygulanan 48 hastanın sonuçlarını değerlendirdiklerinde hazırlama rejimi açısından en çarpıcı sonuçlardan birisi graft yetersizliğinin %24 gibi çok yüksek oranda olmasıydı (25). Bu sonuç azaltılmış doz Cy ve radyoterapinin aile dışı donörlerden uygulanan HKHT da engraftmanı sağlama konusunda yetersiz kaldığını düşündürmektedir. Bu saptamalardan sonra pek çok merkez hazırlama rejimine fludarabin (FLU) ekleyerek engraftman başarısını arttırmaya çalışmışlardır. Wagner ve arkadaşlarının daha yakın zamanda aile dışı donörlerden toplam 98 FA hastasına uygulanan HKHT sonuçlarını değerlendirdiklerinde en çarpıcı bulgu hazırlama rejimine FLU eklenmesinin çok belirgin olan olumlu etkisi olmuştur (14). Bu bilimsel saptamanın da yapılmasından sonraki hedef ise hazırlama rejiminde bulunan radyoterapi dozunun azaltılması veya tamamen kaldırılmasının mümkün olup olmadığının araştırılması olmuştur. Bu amaç doğrultusunda Minnesota Üniversitesinde başlatılan

10 FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER 257 çalışmada aile dışı donörlerden 24 FA hastalarına uygulanan HKHT lerde hazırlama rejimi olarak FLU (140 mg/kg/toplam), CY (40 mg/kg/toplam), ATG (ATGAM olarak 150 mg/kg/toplam) ve timus bölgesi korunarak TBI 300 cgy veya 150 cgy veya hiç verilmeden uygulanmıştır (39). Yaklaşık 1.3 yıllık ortalama izlem süresi içerisinde hastaların %87 si sağ ve transfüzyon gerektirmemektedir. Bu çalışmada 150 cgy TBI alan 2 hastada sekonder graft yetersizliği geliştirdiği için bu hazırlama rejiminde en düşük TBI dozunun 300 cgy olmasın daha uygun olduğu sonucuna varılmıştır (39). Ancak buna karşın Brazilya da Parana Üniversitesinde FA hastalarına alternatif donörlerden (tam veya kısmi uygun) yapılan HKHT ler için hazırlama rejimi olarak TBI içermeyen ve ilaç olarak FLU (125 mg/kg/toplam), CY (60 mg/kg/toplam) ve ATG içeren bir tedavi uygulanmıştır. Ortalama izlem süresi 4 yıl olan bu hastalarda HKHT den 3 yıl sonraki genel yaşam oranı %49 olmasına karşın doku tipi 8/8 uyumlu (HLA -A, -B, -C, DRB1) olan hastalar için bu oran %81 olarak bulunmuştur (40). Tüm bu çok değerli araştırmaların sonucunda FA hastaları için aile dışı donörlerden yapılacak olan HKHT lerin başarısında en önemli faktörlerin hazırlama rejiminin TBI içersin veya içermesin kesinlikle FLU içermesi, kemik iliğinin T hücrelerden arındırılarak verilmesi ve transplantasyonun hasta fazla kan transfüzyonu almadan önce erken dönemde hatta androjen tedavisi başlanmadan önce yapılması olduğu bilimsel olarak gösterilmiştir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Transplantasyon Sonrası İzlem Fanconi anemisi hastaları HKHT sonrası diğer hastalardan farklı olarak artmış malinite riski nedeni ile daha yakından ve daha farklı izlenmelidir. Tüm hastalar için geçerli olan rutin izlemler dışında FA hastalarında artmış malinite riski bulunmaktadır. Fanconi anemisi hastalarında skuamoz hücreli kanserler en sık ağız içi ve genital bölgede görülmektedir. Bu nedenle FA hastalarının ağız içi değerlendirilmesinin düzenli olarak ve dikkatle yapılması gereklidir. Ağız içindeki lezyonlar kesinlikle biopsi alınarak değerlendirilmelidir. Ayrıca kız çocuklarının vulva ve serviks kanseri yönüyle en az yılda bir değerlendirilmesi gereklidir (9). Serviks kanserini önlemek adına HPV aşılamasının bu hasta grubu için etkin olduğu konusunda bir araştırma olmasa da önerilebilir aşılar arasında yer almaktadır. HKHT sonrası da görülebilen MDS ve lösemi riski açısından kan değerlerinin ve periferik yaymadaki hücre morfolojisinin yakın izlemi dışında en ufak şüphe varlığında kemik iliği incelemesi yapılarak morfolojik ve sitogenetik olarak değerlendirilmesi gerekmektedir (9,40). DİSKERATOZİS KONJENİTA Diskeratozis konjenita (DK), farklı kalıtsal geçiş özellikleri olan ve klinik olarak ciltte pigmentasyon, mukozal lökoplaki ve tırnak distrofisi bulguları ile

11 258 tanımlanan kalıtsal kemik iliği yetmezlik sendromlarından birisidir (Tablo 1) (41). Bu hastalıkla ilgili yapılmış olan genetik ve moleküler araştırmalar temel sorunun telomer idamesinde bozukluk olduğunu göstermektedir. Kemik iliği yetmezlik bulguları genel olarak yaşamın ikinci on yılı içerisinde ortaya çıkmaya başlar ve ilk bulguları makrositoz ve trombositopenidir. Zaman içerisinde kan değerlerindeki düşüş ilerleyerek pansitopeni gelişir. Yaklaşık olarak tüm DK hastalarının %80 ila 90 ında 30 yaşına kadar kemik iliği yetmezliği bulguları görülür ve mortalitenin en önemli nedenidir (41). Ayrıca DK hastalarında FA hastalarına benzer şekilde artmış MDS/AML ve solid tumör riski bulunmaktadır. Androjen tedavisi bu hastalıkta da kan değerlerinde geçici dönem için iyileşme sağlayabilse de HKHT kemik iliği yetmezliği açısından günümüzdeki tek küratif tedavi seçeneğini oluşturur. Ancak bu hastalarda da FA hastalarına benzer şekilde standart dozlarda hazırlama rejimleri kullanıldığında hastalığın bir özelliği olan restriktif tipte pulmoner hastalığa eğilim nedeniyle ciddi akciğer ve vasküler komplikasyonlar olabilmekte ve transplanta bağlı mortalite yüksek olmaktadır (41-43). Bu nedenle son yıllarda FLU içeren azaltılmış dozda hazırlama rejimleri kullanılmakta ve olgu sunuları şeklinde bile olsa bu uygulama ile kalıcı engraftman sağlandığı ve komplikasyonların daha az görüldüğü rapor edilmektedir (44,45). Azaltılmış dozda hazırlama rejimleri ile HKHT uygulanan DK hastaların sayısının artması ve daha uzun süre izlenmeleri sonucunda daha sağlıklı değerlendirmeler yapılabilecektir. SCWACHMAN-DIAMOND SYNDROME Scwachman-Diamond sendromu (SDS) otozomal resesif kalıtım gösteren bir hastalık olup karakteristik özellikleri ekzokrin pankreas yetersizliği ve iskelet sistemi anomalilerinin yanı sıra kemik iliği yetmezliği ile MDS/AML e yatkınlık oluşturmasıdır (Tablo 1). SDS hastalarının hemen hepsi kromozom 7q11 üzerinde olan SBDS geninde bir mutasyona sahiptir (46). Bu hastaların çoğunda kan değerlerinde bir bozukluk bulunmakla birlikte bunların çoğu için HKHT gerekmemektedir (47). Ancak hastaların yaklaşık %20 sinde ağır pansitopeni ve yaklaşık %25 inde de MDS/AML gelişebilmektedir (48). Bu hastalar için de tek tedavi seçeneği HKHT olmaktadır. Sınırlı sayıda SDS hastasına HKHT uygulanmış olmakla birlikte standart dozlarda (myeloablatif) hazırlama rejimi ile aile içi veya dışı donörlerden yapılan HKHT sonrası yaşam yaklaşık %60 civarında olup transplanta bağlı mortalite (TRM) oranı yüksektir (49,50). Cesaro ve arkadaşlarının EBMT e kayıtlı olan toplam 26 SDS hastasını değerlendirmesinde ortalama izlem süresi 1.1 ile kısa olmasına karşın genel yaşam %64.5 ve TRM ise %35.5 olarak bulunmuştur (50). Bu değerlendirmede farklı özellikte (aplastik anemi veya MDS/lösemi) SDS hastaları olması ve

12 FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER 259 farklı doku tipi uygunluklarındaki donörlerden HKHT uygulanması nedeniyle çok sağlıklı bir çıkarım yapmak güç de olsa TRM oranının TBI alan hastalarda daha yüksek (P=0.03) olduğu belirlenmiştir. Bu nedenle bu hastalara TBI içermeyen veya daha düşük dozda içeren hazırlama rejimleri uygulanmasının transplanta bağlı mortaliteyi azaltabileceği düşünülebilir. Yakın zamanda Cincinnati grubu 7 SDS hastasına TBI içermeyen ve Campath, FLU ve melphalandan oluşan bir hazırlama rejimi vererek HKHT uygulanmıştır. Bu hastaların hepsinde %100 donör kimerizmi elde edilmiş ve kısa izlem süresi içinde hepsinin sağ olduğu belirtilmiştir (51). Daha düşük dozlarda hazırlama rejimleri ile SDS hastalarındaki başarının sağlıklı değerlendirilebilmesi için daha fazla hasta ve daha uzun izlem süresi gerekmektedir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ KONJENİTAL AMEGAKARYOSİTİK TROMBOSİTOPENİ Konjenital amegakaryositik trombositopeni (KAMT), otozomal resesif geçiş gösteren çok nadir kalıtsal kemik iliği yetmezlik sendromlarından birisidir. Trombopoetin reseptörü MPL de olan bir mutasyon bu hastalıktan sorumludur (52). Klasik olarak bir bebekte doğum sonrası erken dönemde ağır trombositopenin olması ve kemik iliği incelemesinde megakaryositlerin yokluğu ile tanı alır (Tablo 1) (53). İzole trombositopeni olarak başlayan hematolojik bulgular hastaların yaklaşık yarısında yaşamın ilk yılları içerisinde ilerleyerek pansitopeniye kadar gider. KAMT hastalarında da artmış MDS/AML riski bulunmaktadır. Kemik iliği yetmezliğinin tek küratif tedavi yöntemi HKHT dir. Çok sınırlı sayıda KAMT hastasına HKHT uygulanmış olmakla birlikte bu olgu sunumlarında başarılı sonuçlar belirtilmiştir (54,55). Aile dışı donörlerden yapılan HKHT lerde engraftman zorlukları tanımlanmıştır (56). Kaynaklar 1. Bagby GC, Alter BP. Fanconi anemia. Semin Hemato. 2006;43: Alter BP. Inherited bone marrow failure syndromes. In: Nathan DG, Orkin SH, Look AT, Ginsburg D, eds. Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia, PA:WB Saunders 2003: Taniguchi T, D Andrea AD. Molecular pathogenesis of Fanconi anemia: a recent progree. Blood. 2006; 107: Rosenberg PS, Greene MH, Alter BP. Cancer incidence in persons with Fanconi anemia. Blood. 2003;101: Kutler DI, Singh B, Satagopan J, et al. A 20-year perspective on the International Fanconi Anemia Registry (IFAR). Blood. 2003; 101: Pinto FO, Leblanc T, Chamousset D, et al. Diagnosis of Fanconi anemia in patients with bone marrow failure. Haematologica. 2009; 94: Gluckman E, Auerbach AD, Horowitz MM, et al. Bone marrow transplantation for Fanconi anemia. Blood. 1995;86:

13 Dufour C, Rondelli R, Locatelli F, et al. Stem cell transplantation from HLA-matched related donor for Fanconi anemia: a retrospective review of the multicenteric Italian experience on behalf of AIEOP-GITMO. Br J Haematol. 2001;112: Gluckman E and Wagner JE. Hematopoietic stem cell tranplantation in chilhod inherited bone marrow failure syndrome. Bone Marrow Transplant. 2008; 41: Zanis-Neto J, Flowers MED, Mederios CR, et al. Low dose cyclophosphamide conditioning for hematopoitetic cell transplantation from HLA-matched related donors in patients with Fanconi anemia. Br J Haematol. 2005;130: Farzin A, Davies SM, Smith FO, et al. Matched sibling donor haematopoietic stem cell transplantation in Fanconi anemia: an update of the Cincinnati children s experience. Br J Haematol. 2007;136: Ertem M, İleri T, Azık F, et al. Related donor hematopoietic stem cell transplantation for Fanconi anemia withour radiation: a single center experience in Turkey. Pediatr Transplant. 2009;13: Guardiola P, Pasquini R, Dokal J, et al. Outcome of 69 allogeneic stem cell transplantations for Fanconi anemia using HLA-matched unrelated donors: a study on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2000;95: Wagner JE, Eapen M, MacMillan KL, er al. Unrelated donor marrow transplantation fort he treatment of Fanconi anemia. Blood. 2007;109: Chauhury S, Auerbach A,Kernan NA, et al. Fludarabine-based cytoreductine regimen and T-cell depleted grafts from alternative donors fort he treatment of hifgh risk patients with Fanconi anemia. Br J Haematol. 2008;140: Mederios CR, Bitencourt MA, Zanis-Neto J, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from an alternative stem cell source in Fanconi anemia patients: analysis of 47 patients from a single institution. Brazil J Med Biol Res. 2006; 39: Grewal SS, Kahn JP, MacMillan ML, Ramsay NKC, Wagner JE. Succesful hematopoetik stem cell transplantation for Fanconi anemia from an unaffected HLAgenotype-identical siblingselected using preimplantation genetik diagnosis. Blood. 2004;103: Schmitz N, Beksaç M, Bacigalupo A, Ruutu T, Nagler A et al. Filgrastim-mobilized peripheral blood progenitor cells versus bone marrow transplantation for treating leukemia: 3-year reasults from the EBMT randomized trial. Haematologica. 2005; 90: Schrezenmeler H, Passweg JR, Marsh JCW, Bacigalupo A, Bredeson N, et al. Worse outcome and more chronic GVHD with peripheral blood progenitor cells than bone marrow in HLA-matched sibling donor transplants for young patients with severe acquired aplastic anemia. Blood. 2007;110: , 20. Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD, et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi s anemia by means of umbilical cord-blood from HLHidentical sibling. N Eng J Med. 1989;321: Gluckman E, Rocha V, Ionescu I, et al. Results of unrelated cord blood transplant in Fanconi anemia patients: risk factor analysis for engraftment and survival. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13: Berger R, Bernheim A, Gluckman E, Gisselbrcht C. In vitro effect of cyclophosphamide metabolites on chromosomes of Fanconi anemia patients. Br J Haematol. 1980; 45:

14 FANCONİ ANEMİSİ VE DİĞER KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ SENDROMLARINDA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ VE UYGULAMADAKİ ÖZELLİKLER Gluckman E, Devergie A, Schaison G, et al. Bone marrow transplantation in Fanconi anemia. Br J Haematol. 1980; 45: Flowers ME, Doney KC, Storb R, et al. Marrow transplantation for Fanconi anemia with or without leukemic transformation: an update of the Seattle experience. Bone Marrow Transplant. 1992; 9: Gluckman E, Auerbach AD, Horowitz MM, et al. Bone marrow transplantation for fanconi anemia. Blood. 1995; 86: Socie G, Devergie A, Girinski T, et al. Transplantation for Fanconi s anaemia: longterm follow up of fifty patients transplanted from a sibling donor after low-dose cyclophosphamide and thoraco-abdominal irradiation for conditioning. Br J Haematol. 1998; 103: Guardiola P, Socie G, Li X, et al. Acute graft-versus-host disease in patients with Fanconi anemia or acquired aplastic anemia undergoing bone marrow transplantation from HLA-identical sibling donors: risk factors and influence on outcome. Blood. 2004; 103: Kohli-Kumar M, Morris C, Delaat C, et al. Bone marrow transplantation in Fanconi anemia using matched sibling donors. Blood. 1994; 84: Ayas M, Solh H, Mustafa M, et al. Bone marrow transplantation from matched siblings in patients with Fanconi anemia utilizing low-dose cyclophosphamide, thoracoabdominal radiation and antithymocyte globulin. Bone Marrow Transplant. 2001; 27: Deeg HJ, Socie G, Schoch G, et al. Malignancies after bone marrow transplantation for aplastic anemia and Fanconi anemia: a joint Seattle and Paris analysis of results in 700 patients. Blood.1996; 87: Rosenberg PS, Socie G, Alter BP, Gluckman E. Risk of head and neck squamous cancer and death in patients with Fanconi anemia who did and did not receive transplants. Blood. 2005; 105: Zanis-Neto J, Flowers ME, Mederios CR, et al. Low-dose cyclophosphamide conditioning for haematopoietic cell transplantation from HLA-matched related donors in patients with Fanconi anemia. Br J Haematol. 2005; 130: Aker M, VaradiI G, Slavin S, Nagler A. A fludarabine-based protocol for human umbilical cord blood transplant in Fanconi s anemia. J Pediatr Hematol/Oncol. 1999; 21: de la Fuente J, Reiss S, McCloy M, et al. Non-TBI stem cell transplantation protocol for Fanconi anaemia using HLA-compatible sibling and unrelated donors. Bone Marrow Transplant. 2003; 32: Maschan AA, Trakhtman PE, Balashov DN, et al. Fludarabine, low-dose busulfan and antithymocyte globulin as conditioning for Fanconi anemia patients receiving bone marrow transplantation from HLA-compatible related donors. Bone Marrow Transplant. 2004; 34: Yeşilipek MA, Karsu GT, Küpesiz A, Uygun V, Hazar V. Better posttransplant outcome with fludarabine based conditioning in multitransfused Fanconi anemia patients who underwent peripheral blood stem cell transplantation. J Pediatr Hematol oncol. 2009; 31: Bitan M, Or R, Shapira MY, Aker M, et al. Fludarabine-based reduced intensity conditioning for stem cell transplantation of Fanconi anemia patients from fully matched related and unrelated donors. Biology Blood Marrow Transplant. 2006; 12: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

15 Pasquini R, Carreras J, Pasquinin MC, et al. HLA-matched sibling hematopoetic stem cell transplantation for Fanconi anemia: comparision of irradiation and nonirradiation containing conditioning regimens. Biol Blood Marrow Transplant. 2008; 14: MacMillan MI, Blaazar BR, DeFor TE, et al. Alternate donor HCT for Fanconi anemia: results of a total body irradiation dose escalation study. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15: MacMillan MI and Wagner JE. Haematopoeitic cell transplantation for Fanconi anemia when and how? Br J Haematol. 2010; 140: Kirwan M and Dokal I. Dyskeratosis congenital: a genetic disorder of many faces. Clin Genet. 2008; 73: Langston A, Sanders J, Deeg J, et al. Allogeneic marrow transplantation for aplastic anemia associated dyskeratosis konjenita. Br J Haematol. 1996; 92: Rocha V, Devergie G, Socie G, et al. Unusual complications after bone marrow transplantation for dyskeratosis congenital. Br J Haematol. 1998; 103: Güngör T, Çorbacıoğlu S, Storb R and Seger RA. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for treatment of dyskeratosis congenital. Bone Marrow Transplant. 2003; 31: Dror Y, Freedman MH, Leaker M, Verbeek J, er al. Low-intensity hematopoietic stem-cell transplantation across human leukocyte antigen barriers in dyskeratosis congenital. Bone Marrow Transplant. 2003; 31: Boocok GR, Morrison JA, Popovic M, et al. Mutations in SBDS are associated with Shwachman-Diamond syndrome. Nat Genet. 2003; 33: Smith O, Hann I, Cheessells J, et al. Haematological abnormalities in Shwachman- Diamond syndrome. Br J Haematol. 1996; 94: Donadieu J, Leblanc T, Bader Meunier B, et al. Analysis of risk factors for myelodysplasias, leukemias and death from infection among patients with congenital neutropenia: experience of the French Severe Chronic Neutropenia Study Group. Haematologica. 2005; 90: Donadieu J, Michel G, Merlin E, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond syndrome: experience of the French Neutropenia Registry. Bone Marrow Transplan. 2005; 36: Cesaro S, Oneto R, Messina C, et al. Haematopoietic stem cell transplantation for Shwachman-Diamond disease: a study from EBMT. Br J Haematol. 2005; 131: Bhatla D, Davies SM, Shenoy S, et al. Reduced-intensity conditioning is effective and saf efor transplantation of patients with Schwachman-Diamond syndrome. Bone Marrow Transplant. 2008; 42: Ballmaier M, Germeshausen M, Schulze H, et al. C-mpl mutations are the cause of congenital amegakaryocytic thrombocytopenia. Blood. 2001; 97: Ballmaier M and Germeshausen M. Advances in the understanding of congenital amegakaryocytic thrombocytopenia. Br J Haematol. 2009; 146: Yesilipek MA, Hazar V, Küpesiz A, Yeğin O. Peripheral stem cell transplantation in a child with amegakaryocytic thrombocytopenia. Bone Marrow Transplant. 2000; 26: Al-Ahmari A, Ayas A, Al-Jefri A, et al. Allogeneic stem cell transplantation for patients with congenital amegakaryocytic trrombocytopenia. Bone marrow Transplant. 2004; 33: MacMillan M, Davies S, Wagner J, et al. Engraftment of unrelated donor stem cells in children with familial amegakaryocytic thrombocytopenia. Bone Marrow Transplant. 1998; 21: