Etkin madde: Daklatasvir: 60 mg Her film tablette 60 mg daklatasvire eşdeğer daklatasvir hidroklorür içerir.

Transkript

1 KISA ÜRÜN BİLGİSİ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI DAKLİNZA TM 60 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Daklatasvir: 60 mg Her film tablette 60 mg daklatasvire eşdeğer daklatasvir hidroklorür içerir. Yardımcı maddeler: Susuz laktoz: 116 mg Kroskarmelloz sodyum: 15 mg Yardımcı maddeler için 6.1 e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM Bir yüzünde "BMS" diğerinde "215" basılı, 9,1 mm x 8,9 mm boyutlarında açık yeşil bikonveks beşgen film kaplı tablet. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar DAKLİNZA, yetişkinlerde, diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde, kronik hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1). HCV genotipine özgü aktivite için, Bkz. Bölüm 4.4 ve Pozoloji ve uygulama şekli DAKLİNZA tedavisi, kronik hepatit C tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Önerilen DAKLİNZA dozu, aç veya tok karnına günde bir kez ağızdan alınan 60 mg dır. DAKLİNZA, diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde uygulanmalıdır. DAKLİNZA ile tedaviye başlamadan önce tedavi rejimindeki diğer tıbbi ürünlere ait Kısa Ürün Bilgilerine de bakınız. 1

2 Önerilen tedavi rejimleri ve tedavi süreleri, aşağıda Tablo 1 de verilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1): Tablo 1: DAKLİNZA kombinasyon tedavisi için önerilen rejimler ve tedavi süreleri HCV genotip ve hasta popülasyonu* Kompanse sirozu olan veya olmayan Genotip 1b Tedavi DAKLİNZA + asunaprevir Süre 24 hafta Siroz olmadan genotip 1 veya 4 Kompanse siroz ile genotip 1 veya 4 Kompanse sirozu olan ve/veya tedavi denenmiş hastalar için genotip 3 Genotip 4 DAKLİNZA + sofosbuvir DAKLİNZA + sofosbuvir DAKLİNZA + sofosbuvir + ribavirin DAKLİNZA + peginterferon alfa + ribavirin 12 hafta Bir NS3/4A proteaz inhibitörü dahil önceden tedavi gören hastalar için tedavinin 24 haftaya uzatılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1) 24 hafta Daha önce tedavi edilmemiş sirozlu ve IL28B CC genotipi ve/veya düşük başlangıç viral yük gibi pozitif prognostik faktörler için tedavinin 12 haftaya kısaltılması düşünülebilir. Çok ilerlemiş karaciğer hastalığı olan veya önceden tedavi denenmesi gibi negatif prognostik faktörleri olan hastalar için tedaviye ribavirin eklenmesi düşünülmelidir. 24 hafta haftalık peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde 24 haftalık DAKLİNZA. Hastalarda tedavinin 4 ve 12 haftalarında HCV RNA tespit edilemezse, tedavi rejiminin 3 bileşeni de toplamda 24 hafta boyunca kullanılmalıdır. Tedavinin 4 ve 12. hafta zaman noktalarının yalnızca birinde tespit edilemez HCV RNA düzeylerine erişilirse, DAKLİNZA 24. haftada kesilmeli ve peginterferon alfa ve ribavirin tedavisine toplam 48 hafta devam edilmelidir. * DAKLİNZA + sofosbuvir rejimi için, 12 haftalık tedavi süresine yönelik veriler yalnızca genotip 1 enfeksiyonu olan tedavi görmemiş hastalar için mevcuttur. Ribavirin ile veya olmadan DAKLİNZA + sofosbuvir için, veriler sirozu olmayan ilerlemiş karaciğer hastalığına ( F3) sahip hastalar için mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). DAKLİNZA + sofosbuvir in, genotip 4 te önerilen kullanımı, genotip 1 den uyarlanan verilere dayanmaktadır. DAKLİNZA + peginterferon alfa + ribavirin rejimi için, daha önce tedavi görmemiş hastalar için veriler mevcuttur (Bkz. Bölüm 5.1). Ribavirin dozu, DAKLİNZA ile kombine edildiğinde kiloya dayalıdır (<75 kg veya 75 kg hastalarda sırasıyla ya da mg). 2

3 Doz değişikliği, tedaviye ara verilmesi ve tedavinin sonlandırılması Advers reaksiyonların kontrolü için DAKLİNZA dozunun değiştirilmesi önerilmez. Advers reaksiyonlardan dolayı tedavi rejimindeki bileşenlerin kesilmesi gerekiyorsa, DAKLİNZA monoterapi olarak verilmemelidir. Doğrulanmış virolojik alevlenme yaşayan hastalarda (HCV RNA nadir düzeylerinden >1 log10 artış) tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. DAKLİNZA ile sofosbuvir veya DAKLİNZA ile asunaprevir kombinasyonu için geçerli bir virolojik tedavi durdurma kuralı yoktur. DAKLİNZA, peginterferon alfa ve ribavirin tedavisi sırasında yeterli virolojik alınmayan hastalarda tedavinin sonlandırılması Tedavi sırasında yeterli virolojik yanıt elde edilemeyen hastaların sürekli virolojik yanıt (SVR) vermesi olası olmadığından, bu hastalarda tedavinin kesilmesi önerilir. Tedavinin sonlandırılmasını gerektiren HCV RNA sınır değerleri (yani tedavi durdurma kuralları) Tablo 2 de sunulmaktadır. Tablo 2: Tedavi sırasında yetersiz virolojik yanıt alınan hastalarda peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde DAKLİNZA alan hastalarda tedavi durdurma kuralları HCV RNA Aksiyon 4. tedavi haftası: >1000 IU/ml DAKLİNZA, peginterferon alfa ve ribavirin sonlandırılır 12. tedavi haftası: 25 IU/ml DAKLİNZA, peginterferon alfa ve ribavirin sonlandırılır 24. tedavi haftası: 25 IU/ml Peginterferon alfa ve ribavirin sonlandırılır (DAKLİNZA tedavisi 24. haftada tamamlanır) Eşzamanlı ilaçlar için doz önerileri Sitokrom P450 enzimi 3A4 ün (CYP3A4) güçlü inhibitörleri DAKLİNZA dozu, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında günde bir kez 30 mg a düşürülmelidir. CYP3A4 ün orta düzeyde indükleyicileri DAKLİNZA dozu, orta düzeyde CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulandığında günde bir kez 90 mg a yükseltilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). 3

4 Unutulan dozlar Hastalara eğer bir DAKLİNZA dozunu unuturlarsa, dozun planlanan doz zamanı geçtikten sonra en fazla 20 saat içinde hatırlanması durumunda en kısa sürede alınması söylenmelidir. Ancak, atlanan doz planlanan doz zamanından >20 saat sonra hatırlanırsa, doz atlanmalı ve sonraki doz zamanında alınmalıdır. Uygulama şekli: DAKLİNZA aç veya tok karnına oral yolla kullanıma yöneliktir. Hastalara tabletleri bütün olarak yutmaları söylenmelidir. Film kaplı tablet, etkin maddenin kötü tadından dolayı çiğnenmemeli veya ezilmemelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Geriyatrik popülasyon: 65 yaş ve üstündeki hastalarda DAKLİNZA dozunun ayarlanması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Böbrek yetmezliği: Herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda DAKLİNZA dozunun ayarlanması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Karaciğer yetmezliği: Hafif (Child-Pugh A, skor 5-6), orta (Child-Pugh B, skor 7-9) veya ağır (Child-Pugh C, skor 10) karaciğer yetmezliği olan hastalarda DAKLİNZA dozunun ayarlanması gerekli değildir. DAKLİNZA, dekompanse sirozu olan hastalarda araştırılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Pediyatrik popülasyon: DAKLİNZA nın çocuklar ve 18 yaş altı adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir. 4.3 Kontrendikasyonlar DAKLİNZA, etkin maddeye veya bölüm 6.1 de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein taşıyıcısını (P-gp) güçlü şekilde indükleyen ve dolayısıyla DAKLİNZAnın maruziyet ve etkinliğini azaltacak olan tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımı kontraendikedir. Bu etkin maddeler, bunlarla sınırlı olmamak üzere aşağıdakileri içerir: fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, rifampisin, rifabutin, rifapentin, sistemik deksametazon ve bitkisel St John s wort ürünü (Hypericum perforatum). 4

5 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri DAKLİNZA, monoterapi olarak uygulanmamalıdır. DAKLİNZA kronik hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonunun tedavisinde diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.1 ve 4.2). Genel DAKLİNZA ve sofosbuvir kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiği, sirozlu hastaları içermeyen sınırlı boyuttaki çalışmada değerlendirilmiştir. Bu kombinasyonla ilave klinik çalışmalar devam etmektedir. Asunaprevir içeren rejimlerde karaciğer toksisitesi potansiyeli Asunaprevir içeren rejimler ile, ilaca bağlı gelişen ve bazı vakalarda şiddetli olan karaciğer hasarı gözlenmiştir. DAKLİNZA ile asunaprevir alan hastalar için, tedavinin ilk 12 haftasına kadar en az 2 haftada bir, sonrasında ise 4 haftada bir karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Eğer karaciğer fonksiyonunda kötüleşme gözlenirse daha dikkatli izlem ve tedavinin kesilmesi gibi uygun önlemler alınmalıdır. Asunaprevir içermeyen DAKLİNZA rejimlerinde, klinik olarak anlamlı ALT ya da AST yükselmelerinin sıklıkları, plasebo almış hastalardaki sıklıklara benzerdi. Şiddetli bradikardi ve kalp bloğu DAKLİNZA, sofosbuvir ile kombine şekilde ve kalp atım hızını düşüren başka ilaçlarla birlikte veya ayrı şekilde amiodaronla eşzamanlı kullanıldığında şiddetli bradikardi ve kalp ileti bloğu vakaları gözlenmiştir. Bunun mekanizması belirlenmemiştir. Direkt etki gösteren antiviraller (DAA lar) artı sofosbuvirin klinik geliştirme programı sırasında eşzamanlı amiodaron kullanımı sınırlı olmuştur. Vakalar potansiyel olarak yaşamı tehdit edicidir, bu nedenle DAKLİNZA ve sofosbuvir almakta olan hastalarda amiodaron yalnızca diğer alternatif antiaritmik tedaviler tolere edilmediğinde veya kontrendike olduğunda kullanılmalıdır. Eşzamanlı amiodaron kullanımı gerekli görüldüğü takdirde sofosbuvir ile eşzamanlı Daklinza başlatılırken hastaların yakından takip edilmesi önerilir. Bradikardi / kalp ileti bloğu açısından yüksek risk altında olduğu tespit edilen hastalar uygun bir klinik ortamda 48 saat süresince sürekli şekilde takip edilmelidir. Amiodaronun yarı ömrü uzun olduğundan amiodaronu önceki birkaç ay içinde bırakmış ve sofosbuvirle kombinasyon halinde DAKLİNZA başlatılacak olan hastalara da uygun takip uygulanmalıdır. Kalp atım hızını düşüren başka ilaçlarla birlikte ya da tek başına uygulanan amiodaronla kombinasyon halinde DAKLİNZA ve sofosbuvir alan tüm hastalar aynı zamanda bradikardi ve ileti bloğu semptomları konusunda uyarılmalıdır ve bu semptomları yaşamaları halinde derhal doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir. 5

6 Genotipe özgü aktivite Farklı HCV genotipleri ile önerilen dozaj rejimleri için, bkz. bölüm 4.2. Genotipe özgü virolojik ve klinik aktivite için, bkz. bölüm 5.1. Genotip 1 enfeksiyon ve kompanse sirozu olan hastalarda DAKLİNZA ile kombinasyon halinde sofosbuvir kullanımı konusunda sınırlı deneyimden dolayı, bu hastalarda DAKLİNZA nın en uygun şekilde kullanımı ile ilgili (süresi, ribavirinin rolü) belirsiz hususlar mevcuttur. DAKLİNZA ve sofosbuvirin araştırıldığı pivot çalışmadaki sınırlamalardan dolayı, DAKLİNZA ve sofosbuvirin genotip 2 ve 3 enfeksiyonunun tedavisinde en etkili şekilde kullanımıyla ve tedavi rejimlerinin virolojik yanıtı potansiyel olarak etkileyen önemli faktörlere göre nasıl ayarlanacağıyla ilgili birçok sınırlamalar mevcuttur. Genotip 4 enfeksiyonu olan hastalarda çalışılmadığı halde, peginterferon ve ribavirin ile kombinasyon halinde DAKLİNZA ile elde edilen klinik veriler ve in vitro antiviral aktiviteye dayanarak DAKLİNZA ve sofosbuvir kombinasyonunun genotip 4 için, genotip 1 ile gözlenenle benzer aktivite sergilemesi beklenmektedir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). DAKLİNZA, HCV genotip 5 ve 6 olan hastalarda araştırılmamıştır ve herhangi bir rejim önerisi yapılamaz. Tıbbi ürünler ile etkileşimler DAKLİNZA, birlikte uygulandığı tıbbi ürünlerin konsantrasyonunu değiştirebilir ve diğer tıbbi ürünler daklatasvirin konsantrasyonunu değiştirebilir. Potansiyel terapötik etki kaybı nedeniyle DAKLİNZA ile birlikte kullanımı kontraendike olan tıbbi ürünlerin listesi için Bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyon lar. Gösterilmiş ve diğer potansiyel olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimleri için bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ne başvurunuz. Dekompanse karaciğer hastalığı DAKLİNZA nın dekompanse karaciğer hastalığı olan HCV enfeksiyonlu hastaların tedavisinde etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Daklatasvir ile tekrar tedavi DAKLİNZA nın daha önce bir NS5A inhibitörü ile tedavi görmüş olan hastalarda tekrar tedavi rejiminin bir parçası olarak etkililiği kanıtlanmamıştır. Gebelik ve doğum kontrol gereklilikleri DAKLİNZA, kontrasepsiyon kullanmayan doğurganlık çağındaki kadınlarda veya gebelik sırasında kullanılmamalıdır. DAKLİNZA tedavisi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonra 5 hafta süreyle oldukça etkili doğum kontrol yöntemlerinin kullanılmasına devam edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve Laktasyon). 6

7 DAKLİNZA, ribavirin ile kombinasyon halinde uygulandığında, söz konusu tıbbi ürünün kontrendikasyon ve uyarıları geçerlidir. Ribavirin uygulanan tüm hayvan türlerinde anlamlı teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler gösterilmiştir; bu sebeple, kadın hastaların ve erkek hastaların kadın partnerlerinin gebe kalmasını önlemek için son derece dikkatli olunmalıdır (Bkz. ribavirin Kısa Ürün Bilgisi). Organ nakli yapılan hastalar DAKLİNZA nın karaciğer naklinden önce, nakil sırasında veya sonrasında veya diğer organ nakli uygulanan HCV enfeksiyonlu hastaların tedavisinde etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. HCV/HIV (insan immün yetmezlik virüsü) ile eşzamanlı enfeksiyon DAKLİNZA nın eşzamanlı HIV enfeksiyonu bulunan HCV enfeksiyonlu hastaların tedavisinde etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. HCV/HBV (hepatit B virüsü) ile eşzamanlı enfeksiyon DAKLİNZA nın eşzamanlı HBV enfeksiyonu bulunan HCV enfeksiyonlu hastaların tedavisinde etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Yaşlılar DAKLİNZA nın sofosbuvir ile, asunaprevir ile veya peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde yapılan klinik çalışmalarda, yaşlı ve genç hastalar arasında herhangi bir yanıt farkı gözlenmemiştir. Pediyatrik popülasyon DAKLİNZA nın güvenlilik ve etkililiği bu popülasyonda kanıtlanmadığından, 18 yaş altı adolesan ve çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. DAKLİNZA nın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler DAKLİNZA, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg) dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermez. 7

8 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Eşzamanlı kullanım kontrendikasyonları (Bkz. Bölüm 4.3) DAKLİNZA, fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, rifampisin, rifabutin, rifapentin, sistemik deksametazon ve bitkisel ürün St John s wort (Hypericum perforatum) gibi CYP3A4 ve P-gp yi güçlü şekilde indükleyen tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde kondtrendikedir ve dolayısıyla, DAKLİNZA nın daha düşük maruziyet ve etkinlik kaybına yol açabilir. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyeli Daklatasvir, CYP3A4 ve P-gp substratıdır. CYP3A4 ve P-gp nin güçlü indükleyicileri daklatasvirin plazma düzeyleri ve terapötik etkinliğini azaltabilir. DAKLİNZA nın CYP3A4 ve P-gp nin güçlü indükleyicileriyle birlikte uygulanması kontrendike olup, orta düzeyde indükleyicilerle birlikte uygulandığında doz ayarlaması önerilir (Bkz. Tablo 3). CYP3A4 ün güçlü inhibitörleri, daklatasvirin plazma düzeylerini artırabilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile uygulandığında DAKLİNZA dozunun ayarlanması önerilir (bkz. Tablo 3). P-gp aktivitesini inhibe eden ilaçların eşzamanlı uygulamasının, daklatasvir maruziyeti üzerinde sınırlı etkisi var gibi görünmektedir. Daklatasvir P-gp, organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) 1B1, organic katyon taşıyıcı (OCT)1 ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) bir inhibitörüdür. DAKLİNZA uygulaması P-gp, OATP 1B1, OCT1 veya BCRP substratları olan tıbbi ürünlere sistemik maruziyeti artırarak, bu ürünlerin terpötik etkisi ve advers reaksiyonları artırabilir veya süresini uzatabilir. Tıbbi ürünlerin dar terapötik aralığı varsa dikkatli olunmalıdır (Bkz. Tablo 3). Daklatasvir, CYP3A4 ün oldukça zayıf bir indükleyicisidir ve midazolam maruziyetinde %13 azalmaya neden olmuştur. Ancak, bu sınırlı bir etki olduğundan, eşzamanlı uygulanan CYP3A4 substratlarının dozunun ayarlanması gerekli değildir. Tedavi rejimindeki diğer tıbbi ürünlerin ilaç etkileşim bilgileri için ilgili Kısa Ürün Bilgilerine bakınız. Etkileşimlerin tablo halinde özeti Tablo 3 te, kanıtlanmış veya potansiyel olarak anlamlı ilaç etkileşimleri için klinik öneriler dahil daklatasvir ile ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilen bilgiler sunulmaktadır. Konsantrasyonda klinik olarak anlamlı artış, klinik olarak anlamlı düşüş, klinik olarak anlamlı değişiklik bulunmaması ile gösterilmektedir. Varsa, parantez içindeki %90 güven aralıkları GA ile birlikte geometrik ortalama oranları gösterilmiştir. Tablo 3 te sunulan çalışmalar aksi belirtilmediği sürece sağlıklı erişkin gönüllülerde gerçekleştirilmiştir. Tablo, tüm bilgileri kapsamaz. 8

9 Tablo 3: Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve doz önerileri Tedavi alanına göre tıbbi Etkileşim ürünler ANTİVİRALLER, HCV Nukleotid analogu polimeraz inhibitörü Günde iki kez Daklatasvir Asunaprevir 200 mg* EAA*: 1.20 (1.11, 1.30) (Günde bir kez C maks *: 1.07 (0.97, 1.18) Daklatasvir 30 mg) C min *: 1.33 (1.22, 1.45) Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler DAKLİNZA veya asunaprevir için doz ayarlaması gerekmez. *pazarlanmayankapsül formülasyon Günde bir kez sofosbuvir 400 mg (günde bir kez daklatasvir 60 mg ) Çalışma, kronik HCV enfeksiyonlu hastalarda gerçekleştirilmiştir Proteaz inhibitörleri Boseprevir Günde bir kez simeprevir 150 mg (günde bir kez daklatasvir 60 mg) Asunaprevir EAA**: 0.87 (0.73, 1.04) C maks **: 0.58 (0.45, 0.76) C min **: 1.76 (1.42, 2.17) *sonuçlar 60 mg dozuna normalize edilmiştir. **sonuçlar 600 mg dozuna normalize edilmiştir. Daklatasvir* EAA: 0.95 (0.82, 1.10) C maks : 0.88 (0.78, 0.99) C min : 0.91 (0.71, 1.16) GS ** EAA: 1.0 (0.95, 1.08) C maks : 0.8 (0.77, 0.90) C min : 1.4 (1.35, 1.53) *Daklatasvir için karşılaştırma, geçmiş referansa göre yapılmıştır (peginterferon alfa ve ribavirin ile günde bir kez daklatasvir 60 mg ile yapılan 3 çalışmadan alınan veriler). **GS , prodrog sofosbuvirin dolaşımdaki ana metabolitidir. Boseprevir tarafından CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir Daklatasvir EAA: 1.96 (1.84, 2.10) C maks : 1.50 (1.39, 1.62) C min : 2.68 (2.42, 2.98) Simeprevir EAA: 1.44 (1.32, 1.56) C maks : 1.39 (1.27, 1.52) C min : 1.49 (1.33, 1.67) DAKLİNZA veya sofosbuvir için doz ayarlaması gerekmez. DAKLİNZA dozu, boseprevir veya diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında günde bir kez 30 mg a düşürülmelidir. DAKLİNZA veya simeprevir için doz ayarlaması gerekmez. 9

10 Tedavi alanına göre tıbbi ürünler Etkileşim Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler Telaprevir 500 mg q12h (günde bir kez daklatasvir 20 mg) Daklatasvir EAA: 2.32 (2.06, 2.62) C maks : 1.46 (1.28, 1.66) Telaprevir EAA: 0.94 (0.84, 1.04) C maks : 1.01 (0.89, 1.14) DAKLİNZA dozu, telaprevir veya diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında günde bir kez 30 mg a düşürülmelidir. Telaprevir 750 mg q8h (günde bir kez daklatasvir 20 mg) Daklatasvir EAA: 2.15 (1.87, 2.48) C maks : 1.22 (1.04, 1.44) Diğer HCV antiviraller Haftada bir kez peginterferon alfa 180 µg ve iki bölünmüş dozda ribavirin 1000 mg veya 1200 mg/gün (günde bir kez daklatasvir 60 mg) Çalışma, kronik HCV enfeksiyonlu hastalarda gerçekleştirilmiştir ANTİVİRALLER, HIV veya HBV Proteaz inhibitörleri Günde bir kez atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (günde bir kez daklatasvir 20 mg) Telaprevir EAA: 0.99 (0.95, 1.03) C maks : 1.02 (0.95, 1.09) Telaprevir tarafından CYP3A4 inhibisyonu Daklatasvir EAA: C maks : C min : Peginterferon alfa C min : Ribavirin EAA: 0.94 (0.80, 1.11) C maks : 0.94 (0.79, 1.11) C min : 0.98 (0.82, 1.17) *Bu çalışmada peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte uygulandığında daklatasvir için FK parametreleri, 14 gün süreyle daklatasvir monoterapisi alan HCV enfeksiyonlu hastalarda gözlenenle benzerdi. Peginterferon alfa, ribavirin ve daklatasvir alan hastalarda peginterferon alfa için dip FK düzeyleri, peginterferon alfa, ribavirin ve plasebo alanlarda gözlenen düzeylerle benzerdi. Daklatasvir EAA*: 2.10 (1.95, 2.26) C maks *: 1.35 (1.24, 1.47) C min *: 3.65 (3.25, 4.11) Ritonavir tarafından CYP3A4 inhibisyonu *sonuçlar, 60 mg dozuna göre doz normalize edilmiştir. DAKLİNZA, peginterferon alfa veya ribavirin için doz ayarlaması gerekmez. DAKLİNZA dozu, atazanavir/ritonavir veya diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında günde bir kez 30 mg a düşürülmelidir. 10

11 Tedavi alanına göre tıbbi ürünler Etkileşim Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler Darunavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir Proteaz inhibitörü tarafından CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir Veri bulunmamasından dolayı, eşzamanlı DAKLİNZA ve darunavir veya lopinavir uygulaması önerilmez. Nükleozid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI lar) Daklatasvir Günde bir kez tenofovir disoproksil EAA: 1.10 (1.01, 1.21) fumarat 300 mg C maks : 1.06 (0.98, 1.15) (günde bir kez daklatasvir 60 mg) C min : 1.15 (1.02, 1.30) DAKLİNZA veya tenofovir için doz ayarlaması gerekmez. Lamivudin Zidovudin Emtrisitabin Abakavir Didanozin Stavudin Tenofovir EAA: 1.10 (1.05, 1.15) C maks : 0.95 (0.89, 1.02) C min : 1.17 (1.10, 1.24) Beklenen: Daklatasvir NRTI DAKLİNZA veya NRTI için doz ayarlaması gerekmez. Nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTI lar) Günde bir kez Efavirenz 600 mg Daklatasvir (daklatasvir günde bir kez 60 EAA*: 0.68 (0.60, 0.78) mg/günde iki kez 120 mg) C maks *: 0.83 (0.76, 0.92) C min *: 0.41 (0.34, 0.50) DAKLİNZA dozu, efavirenz ile birlikte uygulandığında günde bir kez 90 mg a yükseltilmelidir. Etravirin Nevirapin Rilpivirin Efavirenz tarafından CYP3A4 indüksiyonu *sonuçlar, 60 mg dozuna göre doz normalize edilmiştir. Etravirin veya nevirapin tarafından CYP3A4 indüksiyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir Beklenen: Daklatasvir Rilpivirin Veri bulunmamasından dolayı, DAKLİNZA ve etravirin veya nevirapinle eşzamanlı uygulaması önerilmez. DAKLİNZA veya rilpivirin için doz ayarlaması gerekmez. 11

12 Tedavi alanına göre tıbbi ürünler Etkileşim Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler Integraz inhibitörleri Günde 1 kez Dolutegravir 50 mg (Günde 1 kez daklatasvir 60 mg) Raltegravir Füzyon inhibitörü Enfuvirtid CCR5 reseptör antagonisti Maravirok Farmakokinetik geliştirici Kobisistat-içeren rejim ASİT İNDİRGEYİCİ AJANLAR H 2 -reseptör antagonistleri Famotidin 40 mg tek doz (daklatasvir 60 mg tek doz) Proton pompası inhibitörleri Günde bir kez omeprazol 40 mg (daklatasvir 60 mg tek doz) Daklatasvir EAA: 0.98 (0.83, 1.15) C maks : 1.03 (0.84, 1.25) C min : 1.06 (0.88, 1.29) Dolutegravir EAA: 1.33 (1.11, 1.59) C maks : 1.29 (1.07, 1.57) C min : 1.45 (1.25, 1.68) Daklatasvir tarafından P-gp ve BCRP inhibisyonu Beklenen: Daklatasvir Raltegravir Beklenen: Daklatasvir Enfuvirtid Beklenen: Daklatasvir Maravirok Kobisistat tarafından CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir Daklatasvir EAA: 0.82 (0.70, 0.96) C maks : 0.56 (0.46, 0.67) C min : 0.89 (0.75, 1.06) Gastrik ph de artış Daklatasvir EAA: 0.84 (0.73, 0.96) C maks : 0.64 (0.54, 0.77) C min : 0.92 (0.80, 1.05) Gastrik ph de artış DAKLİNZA veya dolutegravir için doz ayarlaması gerekmez. DAKLİNZA veya raltegravir için doz ayarlaması gerekmez. DAKLİNZA veya enfuvirtid için doz ayarlaması gerekmez. DAKLİNZA veya maravirok için doz ayarlaması gerekmez. DAKLİNZA dozu, kobisistat veya diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında günde bir kez 30 mg a düşürülmelidir. DAKLİNZA için doz ayarlaması gerekmez. DAKLİNZA için doz ayarlaması gerekmez. 12

13 Tedavi alanına göre tıbbi ürünler Etkileşim Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler ANTİBAKTERİYELLER Klaritromisin Telitromisin Eritromisin Azitromisin Siprofloksasin ANTİKOAGÜLANLAR Dabigatran eteksilat Varfarin ANTİKONVÜLSANLAR Karbamazepin Okskarbazepin Fenobarbital Fenitoin Antibakteriyel tarafından CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir Antibakteriyel tarafından CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir Beklenen: Daklatasvir Azitromisin veya Siprofloksasin Daklatasvir tarafından P-gp inhibisyonuna bağlı olarak beklenir: Dabigatran eteksilat Beklenen: Daklatasvir Varfarin Antikonvülsanlar tarafından CYP3A4 indüksiyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir ANTİDEPRESANLAR Selektif serotonin gerialım inhibitörleri Günde bir kez Essitalopram 10 mg Daklatasvir (günde bir kez daklatasvir 60 mg) EAA: 1.12 (1.01, 1.26) C maks : 1.14 (0.98, 1.32) C min : 1.23 (1.09, 1.38) Essitalopram EAA: 1.05 (1.02, 1.08) C maks : 1.00 (0.92, 1.08) C min : 1.10 (1.04, 1.16) DAKLİNZA dozu, klaritromisin, telitromisin veya diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında günde bir kez 30 mg a düşürülmelidir. DAKLİNZAnın eritromisin ile birlikte uygulanması, daklatasvir konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Dikkatli olunması önerilir. DAKLİNZA veya azitromisin veya siprofloksasin için doz ayarlaması gerekmez. Dabigatran eteksilat veya dar terapötik aralığa sahip diğer intestinal P-gp substratlarını alan hastalarda DAKLİNZA tedavisini başlatırken hastaların güvenlilik için izlenmesi önerilir. DAKLİNZA veya varfarin için doz ayarlaması gerekmez. DAKLİNZA nın karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin veya diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulaması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). DAKLİNZA veya essitalopram için doz ayarlaması gerekmez. 13

14 Tedavi alanına göre tıbbi ürünler Etkileşim Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler ANTİFUNGALLER Günde bir kez Ketokonazol 400 mg (daklatasvir 10 mg tek doz) İtrakonazol Posakonazol Vorikonazol Flukonazol ANTİMİKOBAKTERİYELLER Günde bir kez Rifampisin 600 mg (daklatasvir 60 mg tek doz) Rifabutin Rifapentin Daklatasvir EAA: 3.00 (2.62, 3.44) C maks : 1.57 (1.31, 1.88) Ketokonazol tarafından CYP3A4 inhibisyonu Antifungal tarafından CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir Antifungal tarafından CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir Flukonazol Daklatasvir EAA: 0.21 (0.19, 0.23) C maks : 0.44 (0.40, 0.48) Rifampisin tarafından CYP3A4 indüksiyonu Antimikobakteriyel tarafından CYP3A4 indüksiyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir DAKLİNZA dozu, ketokonazol veya diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında günde bir kez 30 mg a düşürülmelidir. Daklatasvir konsantrasyonlarında bir miktar artış beklenir ancak DAKLİNZA veya flukonazol için doz ayarlaması gerekli değildir. DAKLİNZA nın rifampisin, rifabutin, rifapentin veya diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulaması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). KARDİYOVASKÜLER AJANLAR Antiaritmikler Amiodaron Etkileşim çalışılmamıştır. Eğer herhangi başka bir alternatif yoksa kullanılır. Amiodaron, DAKLİNZA + sofosbuvir ile birlikte uygulandığında yakın izlem önerilir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) Günde bir kez digoksin mg (günde bir kez daklatasvir 60 mg) 0.25 mg tek doz digoksin (günde bir kez daklatasvir 60 mg ve günde iki kez asunaprevir 100 mg) Digoksin EAA: 1.27 (1.20, 1.34) C maks : 1.65 (1.52, 1.80) C min : 1.18 (1.09, 1.28) Daklatasvir tarafından P-gp inhibisyonu EAA: 1.29 (1.20, 1.39) Cmaks: 1.77 (1.50, 2.07) Daklatasvir tarafından P-gp inhibisyonu DAKLİNZA ile birlikte uygulandığında digoksin dikkatli şekilde kullanılmalıdır Başlangıçta en düşük digoksin dozu reçete edilmelidir. Serum digoksin konsantrasyonları izlenmeli ve istenen klinik etkinin elde edilmesi için digoksin dozunu ayarlamak için kullanılmalıdır 14

15 Tedavi alanına göre tıbbi ürünler Etkileşim Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler Kalsiyum kanal blokerleri Diltiazem Nifedipin Amlodipin Kalsiyum kanal blokeri tarafından CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir DAKLİNZAnın bu kalsiyum kanal blokerlerinden biri ile birlikte uygulanması, daklatasvir konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Dikkatli olunması önerilir. Verapamil KORTİKOSTEROİDLER Sistemik deksametazon BİTKİSEL TAKVİYELER St. John s wort (Hypericum perforatum) Verapamil tarafından CYP3A4 ve P-gp inhibisyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir Deksametazon tarafından CYP3A4 indüksiyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir St. John s wort tarafından CYP3A4 indüksiyonuna bağlı olarak beklenir: Daklatasvir DAKLİNZAnın verapamil ile birlikte uygulanması, daklatasvir konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Dikkatli olunması önerilir. DAKLİNZA nın sistemik deksametazon veya diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulaması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). DAKLİNZA nın St. John s wort veya diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulaması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). HORMONAL KONTRASEPTİFLER 21 gün süreyle günde bir kez etinilestradiol 35 μg + 7/7/7 gün boyunca günde bir kez norgestimat 0,180/0,215/0,250 mg (günde bir kez daklatasvir 60 mg) Etinilestradiol EAA: 1.01 (0.95, 1.07) C maks : 1.11 (1.02, 1.20) Norelgestromin EAA: 1.12 (1.06, 1.17) C maks : 1.06 (0.99, 1.14) Norgestrel EAA: 1.12 (1.02, 1.23) C maks : 1.07 (0.99, 1.16) Yüksek dozlu oral kontraseptifin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı etki yok. Daklatasvirin klirens yolaklarına ve oral kontraseptiflerin bilinen farmakokinetik profiline göre birlikte uygulamanın daklatasvirin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi olmamalıdır. Günde bir kez etinil östradiol 30 μg + günde bir kez noretindron asetat 1.5 mg (yüksek dozlu oral kontraseptif) (günde bir kez daklatasvir 60 mg ve günde iki kez asunaprevir 100 mg) Etinil östradiol EAA: 0.86 (0.82, 0.89) C maks : 0.93 (0.86, 0.99) Noretindron EAA: 1.02 (0.94, 1.11) C maks : 0.93 (0.85, 1.01) 15

16 Tedavi alanına göre tıbbi ürünler Etkileşim Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler İMMÜNOSÜPRESANLAR Siklosporin 400 mg tek doz (günde bir kez daklatasvir 60 mg) Takrolimus 5 mg tek doz (günde bir kez daklatasvir 60 mg) Daklatasvir EAA: 1.40 (1.29, 1.53) C maks : 1.04 (0.94, 1.15) C min : 1.56 (1.41, 1.71) Siklosporin EAA: 1.03 (0.97, 1.09) C maks : 0.96 (0.91, 1.02) Daklatasvir EAA: 1.05 (1.03, 1.07) C maks : 1.07 (1.02, 1.12) C min : 1.10 (1.03, 1.19) DAKLİNZA siklosporin, takrolimus, sirolimus veya mikofenolat mofetil ile eşzamanlı uygulandığında ilaçların hiçbiri için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Sirolimus Mikofenolat mofetil LİPİD DÜŞÜRÜCÜ AJANLAR HMG-CoA redüktaz inhibitörleri Rosuvastatin 10 mg, tek doz (günde bir kez daklatasvir 60 mg) Atorvastatin Fluvastatin Simvastatin Pitavastatin Pravastatin NARKOTİK ANALJEZİKLER Günde bir kez Buprenorfin/nalokson, 8/2 mg ila 24/6 mg bireysel olarak ayarlanmış doz* (günde bir kez daklatasvir 60 mg) * Stabil buprenorfin/nalokson idame tedavisi uygulanan opioide bağımlı yetişkinlerde değerlendirilmiştir. Takrolimus EAA: 1.00 (0.88, 1.13) C maks : 1.05 (0.90, 1.23) Beklenen: Daklatasvir İmmünosüpresant Rosuvastatin EAA: 1.58 (1.44, 1.74) C maks : 2.04 (1.83, 2.26) Daklatasvir tarafından OATP 1B1 ve BCRP inhibisyonu Daklatasvir tarafından OATP 1B1 ve/veya BCRP inhibisyonuna bağlı olarak beklenir: Statin konsantrasyonu Daklatasvir EAA: * C maks : * C min : * Buprenorfin EAA: 1.31 (1.15, 1.48) C maks : 1.30 (1.03, 1.64) C min : 1.20 (1.15, 1.48) Norbuprenorfin EAA: 1.62 (1.33, 1.96) C maks : 1.65 (1.38, 1.99) C min : 1.46 (1.16, 1.83) *Geçmiş verilere kıyasla. DAKLİNZA, rosuvastatin veya diğer OATP 1B1 veya BCRP substratları ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. DAKLİNZA veya buprenorfin için doz ayarlaması gerekmez. 16

17 Tedavi alanına göre tıbbi ürünler Etkileşim Eşzamanlı uygulama ile ilgili öneriler Günde bir kez Metadon, mg, bireysel olarak ayarlanmış doz* (günde bir kez daklatasvir 60 mg) Daklatasvir EAA: * C maks : * C min : * DAKLİNZA veya metadon için doz ayarlaması gerekmez. * Stabil metadon tedavisi uygulanan opioide bağımlı yetişkinlerde değerlendirilmiştir. SEDATİFLER Benzodiyazepinler Midazolam 5 mg tek doz (günde bir kez daklatasvir 60 mg) Triazolam Alprazolam R-metadon EAA: 1.08 (0.94, 1.24) C maks : 1.07 (0.97, 1.18) C min : 1.08 (0.93, 1.26) *Geçmiş verilere kıyasla. Midazolam EAA: 0.87 (0.83, 0.92) C maks : 0.95 (0.88, 1.04) Beklenen: Triazolam Alprazolam DAKLİNZA ile birlikte uygulandığında midazolam, diğer benzodiyazepinler veya diğer CYP3A4 substratlarının doz ayarlaması gerekmez. Daklatasvir, aşağıdakilerden biri ile eşzamanlı uygulandığında iki ilacın da farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir etki oluşması beklenmez: PDE-5 inhibitörleri, ACE inhibitör sınırı ilaçlar (örn. enalapril), anjiotensin II reseptör antagonisti sınıfındaki ilaçlar (örn. losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), disopiramid, propafenon, flekainid, meksilitin, kinidin veya antasidler. Pediyatrik popülasyon Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerle yapılmıştır. 4.6 Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) DAKLİNZA, kontrasepsiyon kullanmayan doğurganlık çağındaki kadınlarda veya gebelik sırasında kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) DAKLİNZA tedavisinin tamamlanmasından sonra 5 hafta süreyle oldukça etkili doğum kontrol yöntemlerinin kullanılmasına devam edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Daklatasvirin uygulamasından önce, hastanın gebe olmadığını doğrulamak için gebelik testi uygulanmalıdır. Tedavi sırasında hastanın hamile olduğundan şüphelenilirse ya da hamilelik teşhisi konursa, tedavi derhal durdurulmalıdır. 17

18 Gebelik dönemi Gebe kadınlarda daklatasvir kullanımına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Daklatasvir ile hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda embriyotoksik ve teratojenik etkiler görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri) İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. DAKLİNZA, diğer ajanlarla kombinasyon halinde uygulandığında, söz konusu tıbbi ürünün kontrendikasyon ve uyarıları geçerlidir. Gebelik ve doğum kontrolü hakkında ayrıntılı öneriler için, ribavirin ve peginterferon alfanın Kısa Ürün Bilgilerine bakınız. Laktasyon dönemi Daklatasvir in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar ile elde edilen mevcut farmakokinetik ve toksikolojik veriler, daklatasvir ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Yeni doğana/bebeklere yönelik risk dışlanamaz. Anneler, DAKLİNZA kullanırken bebeklerini emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır. Üreme yeteneği/fertilite Daklatasvirin insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir veri yoktur. Sıçanlarda çiftleşme veya fertilite üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Sofosbuvir ile kombinasyon halinde DAKLİNZA ile tedavisi sırasında sersemlik; asunaprevir ile kombinasyon halinde DAKLİNZA tedavisi sırasında sersemlik ve dikkat bozukluğu; ve peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde DAKLİNZA ile tedavisi sırasında sersemlik, dikkat dağınıklığı, bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma bildirilmiştir. 4.8 İstenmeyen etkiler Güvenlilik profilinin özeti Daklatasvirin genel güvenlilik profili toplamda 12 klinik çalışmadan elde edilen, ribavirin ile veya ribavirin olmadan sofosbuvir ile kombinasyon halinde (n=211), asunaprevir ile kombinasyon halinde (n=918, birleştirilmiş veriler) veya peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde (n=587, birleştirilmiş veriler) günde bir kez DAKLİNZA 60 mg alan kronik HCV enfeksiyonu olan 1716 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Güvenlilik deneyimi rejime göre sunulmuştur. Sofosbuvir ile kombinasyon halinde DAKLİNZA En sık bildirilen advers reaksiyonlar yorgunluk, baş ağrısı ve bulantıydı. Grad 3 veya 4 advers reaksiyonlar bildirilmemiştir. İki hasta, çalışma ilacıyla ilişkili olmadığı düşünülen advers olaylar için tedaviyi sonlandırmıştır. 18

19 Asunaprevir ile kombinasyon halinde DAKLİNZA Daklatasvir hidroklorür ve asunaprevir kombinasyon tedavisine ilişkin Japonya da yapılan klinik çalışmalarda, 396 hastadan 241 inde (%60.9) advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir. En sık rastlanan advers reaksiyonlar 69 hastada (%17,4) görülen ALT (GPT) artışı, 57 hastada (%14,4) görülen AST (GOT) artışı, 45 hastada görülen başağrısı (%11,4) ve 40 hastada (%10,1) görülen pireksi olmuştur. (yeni endikasyon onayı sırasında) Tüm oral rejimler için istenmeyen etkilerin tablo halindeki listesi İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategoriler kullanılarak sistem organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sunulmuştur: Çok yaygın ( 1/10); yaygın ( 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( 1/1.000 ila <1/100); seyrek ( 1/ ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.). Sofosbuvir ± ribavirin ile kombinasyon halinde DAKLİNZA* Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Anemi* Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın: İştah azalması Psikiyatrik bozukluklar Yaygın: Depresyon, anksiyete, insomnia Sinir sistemi bozuklukları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Sersemlik, migren Vasküler bozukluklar Yaygın: Sıcak basmaları Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygın: Öksürük, dispne, efor dispnesi, nazal konjesyon Gastrointestinal bozukluklar: Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Diyare, üst abdominal ağrı, konstipasyon, gaz, gastroözofageal reflü hastalığı, ağız kuruluğu, kusma Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Prüritus, kuru cilt, alopesi, döküntü İskelet-kas bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Artralji, miyalji 19

20 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin rahatsızlıklar Çok yaygın: Yorgunluk Yaygın: İritabilite * 211 hastanın doksanı (%43) DAKLİNZA ve sofosbuvire ek olarak ribavirin almıştır. Çalışmanın ribavirin-içermeyen tedavi gruplarında anemi raporları yoktu. Asunaprevir ile kombinasyon halinde DAKLİNZA Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Nazofarenjit Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Yaygın: Eozinofili, trombositopeni, anemi Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın: İştah azalması Psikiyatrik bozukluklar Yaygın: İnsomnia Sinir sistemi bozuklukları Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Sersemlik, dikkat bozukluğu Vasküler bozukluklar Yaygın: Hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Öksürük, nazofarenjit, orofarenjal ağrı Gastrointestinal bozukluklar Yaygın: Kusma, diyare, bulantı, abdominal rahatsızlık, konstipasyon, abdominal distansiyon, üst abdominal ağrı, dispepsi, abdominal ağrı, şişkinlik, ağız kuruluğu Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü, kaşıntı, alopesi, cilt kuruluğu Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları Yaygın: Artralji, miyalji, kas-iskelet sisteminde sertlik Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin rahatsızlıklar Çok yaygın: Yorgunluk Yaygın: Kırgınlık, pireksi, irritabilite, bitkinlik, titreme Laboratuvar anomalileri Yaygın: ALT artışı, AST artışı, kan bilirubini artışı, artışı, kan ALP düzeyinde artış, artan lipaz, azalan kan albumin düzeyleri, kan fosfor düzeylerinde azalma 20

21 Çalışma AI447031: Japonya da interferon tedavisi için uygun olan ve daha önce tedavi görmemiş hastalar ve daha önce relaps yaşayan hastalarla gerçekleştirilen açık etiketli, karşılaştırmalı bir çalışmada DAKLİNZA ve asunaprevirin güvenlilik profili, yukarıda tanımlanan güvenlilik profili ile benzerdi. Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde DAKLİNZA En sık bildirilen advers reaksiyonlar yorgunluk, baş ağrısı, pruritus, insomnia, grip benzeri hastalık, kuru cilt, bulantı, iştah azalması, alopesi, döküntü, asteni, iritabilite, miyalji, anemi, pireksi, öksürük, dispne, nötropeni, diyare ve artralji idi. En az Grad 3 şiddetinde en sık bildirilen advers reaksiyonlar (%1 veya daha yüksek sıklık) nötropeni, anemi ve lenfopeni idi. Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde daklatasvirin güvenlilik profili, sirozlu hastalar dahil olmak üzere tek başına peginterferon alfa ve ribavirin ile gözlenene benzerdi. Laboratuar anomalileri Ribavirin ile veya ribavirin olmadan sofosbuvir ile kombinasyon halinde DAKLİNZA ile yapılan klinik çalışmada, bir hastada Grad 3 hemoglobin düşüşü kaydedilmiştir; bu hasta ribavirin tedavi grubundaydı. Klinik çalışmalarda DAKLİNZA ve asunaprevir ile tedavi edilen 918 hastanın %4 ünde Grad 3-4 ALT artışı, %3 ünde Grad 3-4 AST artışı ve %1 inden azında Grad 3-4 toplam bilirubin artışı olmuştur. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarı ve önlemleri). DAKLİNZA, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar arasında laboratuar anomalileri, plasebo, peginterferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda görülenle benzerdi. Seçilen advers reaksiyonların tanımı Kardiyak aritmiler DAKLİNZA, sofosbuvir ile kombine halde, beraberinde amiodaron ve/veya kalp hızını düşüren diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında şiddetli bradikardi ve kalp ileti bloğu vakaları gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5) Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon: DAKLİNZA nın çocuklar ve 18 yaş altı adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadr. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ( e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: ; faks: ) 21

22 4.9 Doz aşımı ve tedavisi Klinik çalışmalarda daklatasvir ile kazara doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Faz 1 klinik çalışmalarda, 14 güne kadar günde bir kez 100 mg veya 200 mg a kadar tekli dozlar alan sağlıklı gönüllülerde herhangi bir beklenmeyen advers reaksiyon gözlenmemiştir. Daklatasvir dozaşımı için bilinen bir antidot yoktur. Daklatasvir doz aşımı tedavisi, vital bulguların izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlenmesi dahil genel destekleyici önlemleri içermelidir. Daklatasvir protein yüksek oranda bağlanır (%99) ve molekül ağırlığı >500 dir ve diyalizin, daklatasvirin plazma konsantrasyonlarını anlamlı şekilde azaltması olası değildir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ 5.1 Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviral ATC kodu: J05AX14 Etki mekanizması Daklatasvir, HCV replikasyon komplekslerinin gerekli bir bileşeni çok fonksiyonlu bir protein olan yapısal olmayan protein 5A (NS5A) inhibitörüdür. Daklatasvir, hem viral RNA replikasyonu hem de virion düzeneğini inhibe eder. Hücre kültüründe antiviral aktivite Daklatasvir, tayin yöntemine bağlı olarak sırasıyla 0,003-0,050 ve 0,001-0,009 nm lik etkili konsantrasyonla (%50 azalma, EC50) hücre bazlı replikon tayinlerinde HCV genotip 1a ve 1b replikasyonunun bir inhibitörüdür. Replikon sisteminde daklatasvir EC50 değerleri genotip 3a, 4a, 5a ve 6a için nm ve genotip 2a için nm ve ayrıca enfeksiyöz genotip 2a (JFH-1) virüsü için 0,020 nm idi. Daklatasvir, hücre bazlı HCV replikon sistemi kullanılarak kombinasyon çalışmalarında interferon alfa, HCV yapısal olmayan protein 3 (NS3) proteaz inhibitörleri, HCV yapısal olmayan protein 5B (NS5B) nükleozid inhibitörleri ve HCV NS5B nükleozid analogları ile aditif ila sinerjistik etkileşim göstermiştir. Antiviral aktivite ile ilgili antagonistik etki gözlenmemiştir. HIV dahil bir dizi RNA ve DNA virüsü karşısında klinik olarak anlamlı antiviral aktivite gözlenmemiş olup, bu sonuç HCV ye özgü hedefi inhibe eden daklatasvirin, HCV için oldukça seçici olduğunu doğrulamaktadır. 22

23 Hücre kültüründe direnç Bir hücre bazlı replikon sisteminde NS5A nın N-terminal 100 amino asit bölgesinde genotip 1-4 te daklatasvir direncine neden olan substitüsyonlar gözlenmiştir. L31V ve Y93H genotip 1b de sıklıkla gözlenen direnç sübstitüsyonları iken M28T, L31V/M, Q30E/H/R ve Y93C/H/N, genotip 1a da sıklıkla gözlenen direnç sübstitüsyonlarıydı. Bu sübstitüsyonlar genotip 1b için düşük düzeyde (EC50 <1 nm) ve genotip 1a için daha yüksek düzeyde (350 nm ye kadar EC50) direnç ortaya çıkarmıştır. Genotip 2a ve genotip 3a da tekli amino asit sübstitüsyonları ile en dirençli varyantlar sırasıyla F28S (EC50 >300 nm) ve Y93H (EC50 >1,000 nm) idi. Genotip 4a da gözlenen polimorfizmlerin, daklatasvir potensini etkilemediği görülmektedir (EC nm); kalıntı 30 ve 93 en sık gözlenen varyantlardı ve direnç düzeyi düşük ila ortaydı (EC nm). Çapraz-direnç Daklatasvir ile ilişkili direnç sübstitüsyonlarını eksprese eden HCV replikonları, interferon alfa ve NS3 proteaz (asunaprevir) ve NS5B polimeraz (nükleozid ve nükleozid olmayan) inhibitörleri gibi farklı etki mekanizmasına sahip diğer anti-hcv ajanlarına tamamen duyarlı kalmaya devam etmiştir. Klinik etkililik ve güvenlilik Sofosbuvir ile, asunaprevir ile veya peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde DAKLİNZA ile yapılan klinik çalışmalarda, plazma HCV RNA değerleri, alt nicelik sınırının (LLOQ) 15 IU/ml olduğu HALLMARK NIPPON ve AI haricinde, 25 IU/ ml lik alt nicelik sınırı (LLOQ) ile High Pure System ile kullanılmak üzere COBAS TaqMan HCV testi ile (sürüm 2.0) ölçülmüştür. SVR, AI444040, HALLMARK DUAL, HALLMARK NIPPON ve AI için tedavinin tamamlanmasından sonra 12. haftada (SVR12) LLOQ düzeyinden düşük HCV RNA ve AI çalışması için tedavinin tamamlanmasından sonra 24. haftada (SVR24) tespit edilemeyen HCV RNA olarak tanımlanan, HCV kür oranını belirlemek için kullanılan primer sonlanım noktasıydı. Sofosbuvir ile kombinasyon halinde Daklatasvir Günde bir kez sofosbuvir 400 mg ile kombinasyon halinde günde bir daklatasvir 60 mg ın kronik HCV genotip 1, 2 veya 3 enfeksiyonunun tedavisinde etkililiği ve güvenliliği, sirozu olmayan 211 yetişkin hastayı içeren açık etiketli, randomize çalışmada (AI444040) değerlendirilmiştir. HCV genotip 1 enfeksiyonu olan 167 hasta arasında, 126 sı daha önce tedavi edilmemiş ve 41 inin proteaz inhibitörü (PI) rejimi (boseprevir veya telaprevir) ile önceki tedavisi başarısız olmuştu. HCV genotip 2 (n=26) veya 3 (n=18) enfeksiyonuna sahip 44 hastanın tamamı daha önce tedavi görmemişti. Tedavi süresi 82 tedavi görmemiş HCV genotip 1 hastası için 12 hafta ve çalışmadaki diğer tüm hastalar için 24 haftaydı. 211 hastanın medyan yaşı 54 olup (aralık: 20 ila 70); %83 ü beyaz; %12 si siyahi/afro-amerikan; %2 si 23

24 Asyalı ve %20 si Hispanik veya Latindi. FibroTest (valide edilmiş invaziv olmayan diagnostik tayin) ile elde edilen ortalama skor 0,460 idi (aralık: 0,03 ila 0,89). FibroTest skorunun ilgili METAVIR skoruna dönüştürülmesi, tüm hastaların %35 inin (hastaların %49 unda önceki PI başarısız olmuş, %30% u genotip 2 veya 3 idi) F3 karaciğer fibrozu olduğunu düşündürmektedir. Hastaların çoğu (%71, önceki PI tedavisi başarısız olanların %98 i dahil) IL-28B rs CC-dışı genotiplere sahipti. HCV genotip 1 olan hastaların %99 u, genotip 2 olan hastaların %96 sı ve genotip 3 ü olan hastaların %89 u SVR12 hedefine erişmiştir (bkz.tablo 4 ve 5). Yanıt hızlı olup (4. haftadaki viral yük hastaların %97 inden fazlasının tedaviye yanıt verdiğini göstermiştir) HCV alt tipi (1a/1b), IL28B genotipi veya ribavirin kullanımından etkilenmemiştir. Önceden tedavi görmemiş, hem 12. hem de 24. takip haftalarındaki HCV RNA bulgularına sahip hastalar arasında, SVR12 ve SVR24 arasındaki uyum tedavi süresinden bağımsız olarak %99,5 ti. Daha önce tedavi edilmemiş, 12 hafta tedavi uygulanan HCV genotip 1 hastaları ile 24 hafta tedavi edilenlerin yanıtı benzerdir (Tablo 4). Tablo4:Tedavi sonuçları, sofosbuvir ile kombinasyon halinde daklatasvir, HCV genotip 1 Tedavi sonu HCV RNA tespit edilemez daklatasvir + sofosbuvir N=70 Daha önce tedavi görmemiş 70 (%100) Daklatasvir + sofosbuvir + ribavirin N=56 56 (%100) Tümü N= (%100) Önceki telaprevir veya boseprevir tedavi başarısızlıkları daklatasvir Tümü + sofosbuvir N=41 + ribavirin N=20 daklatasvir + sofosbuvir N=21 19 (%91) 19 (%95) 38 (%93) SVR12 (genel)* 70 (%100) 55 (%98)* 125 (%99)* 21 (%100) 20 (%100) 41 (%100) 12 haftalık tedavi süresi 41/41 (%100) 40/41 (%98) 81/82 (%99) haftalık tedavi süresi 29/29 (%100) 15/15 (%100) 44/44 (%100) 21 (%100) 20 (%100) 41 (%100) F3 karaciğer fibrozu /41 (%100) /20 (%100) * 12. takip haftasında verileri eksik olan hastalar, bir sonraki HCV RNA değeri <LLOQ ise yanıt veren hasta olarak kabul edilmiştir. Tedavi görmemiş bir hastanın 12 ve 24. hafta verileri eksikti. 24

25 Tablo 5: Tedavi sonuçları, 24 hafta süreyle sofosbuvir ile kombinasyon halinde daklatasvir, HCV genotip 2 veya 3 bulunan daha önce tedavi görmemiş hastalar Tedavi sonu HCV RNA tespit edilemez daklatasvir +sofosbuvir N=17 Genotip 2 Genotip 3 daklatasvir Tümü daklatasvir daklatasvir +sofosbuvir Genotip 2 +sofosbuvir +sofosbuvir +ribavirin N=26 N=13 +ribavirin N=9 N=5 Tümü Genotip 3 N=18 17 (%100) 9 (%100) 26 (%100) 11 (%85) 5 (%100) 16 (%89) SVR12 * 17 (%100) 8 (%89) * 25 (%96) * 11 (%85) 5 (%100) 16 (%89) F3 8/8 (%100) 5/5 (%100) karaciğer fibrozu Virolojik başarısızlık Virolojik alevlenme ** (%8) 0 1 (%6) Relaps ** /11 (%9) 0 1/16 (%6) * 12. takip haftasında verileri eksik olan hastalar, bir sonraki HCV RNA değeri <LLOQ ise yanıt veren hasta olarak kabul edilmiştir. HCV genotip 2 enfeksiyonu olan bir hastada tedavi sonrası 12 ve 24. hafta verileri eksikti. ** Virolojik alevlenme olan hasta, orijinal protokoldeki 8. haftada tespit edilebilir olan doğrulanmış HCV RNA <L tanımını karşılamıştır. Relaps, tedavi sonunda HCV RNA <LLOQ sonrasında takip sırasında HCV RNA LLOQ olarak tanımlanmıştır. Relaps, 24 haftalık takipteki gözlemleri kapsar. Asunaprevir ile kombinasyon halinde Daklatasvir HALLMARK DUAL, HALLMARK NIPPON ve AI kronik HCV genotip 1b enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı olan hastaları dahil etmiş açık etiketli çalışmalardı. Global çalışma olan HALLMARK DUAL, daha önceden tedavi görmemiş; peginterferon alfa ve ribavirine yanıt vermemiş ya da kısmi yanıt vermiş veya interferon bazlı tedaviyi tolere edemeyen ya da almaya uygun olmayan hastaları dahil etmiştir. Önceden tedavi denenmemiş gruptaki hastalar 2:1 oranında, 24 hafta boyunca günde bir kez DAKLİNZA 60 mg ile günde iki kez asunaprevir 100 mg veya 12 hafta boyunca plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Yanıt vermemiş ya da kısmi yanıt vermiş ve tolere edemeyen/uygun olmayan gruptaki hastalar, 24 hafta boyunca günde bir kez DAKLİNZA 60 mg ile günde iki kez asunaprevir 100 mg ile tedavi edilmiştir. Hastalar tedavi sonrasında 24 hafta boyunca izlenmiştir. HALLMARK NIPPON, interferon alfa ya da beta ve ribavirine yanıt vermemiş (hiç yanıt yok ya da kısmi yanıt var); veya interferon bazlı tedaviyi tolere edemeyen ya da almaya uygun olmayan Japon hastaları dahil etmiştir. Tüm hastalar 24 hafta boyunca günde bir kez DAKLİNZA 60 mg ve günde iki kez asunaprevir 100 mg ile tedavi edilmiş ve tedaviden sonra 24 hafta izlenmiştir. AI447031, daha önce tedavi görmemiş ve interferon-bazlı tedavi için uygun olan Japon hastaların 24 hafta süreyle günde bir kez DAKLİNZA 60 mg ile birlikte 25