ESID-PAGID Primer İmmün Yetmezlikler Tanı Kriterleri Dr. Funda Erol, Dr. Aydan İkincioğulları

Transkript

1 ESID-PAGID Primer İmmün Yetmezlikler Tanı Kriterleri Dr. Funda Erol, Dr. Aydan İkincioğulları Ataksi Telanjiektazi Kültür hücrelerinde radyasyonla indüklenen kromozom kırıklarında artış veya ilerleyici serebellar ataksisi olan erkek veya kız hastada ATM geninin her iki allelini etkisiz kılan mutasyonların gösterilmesi. İlerleyici serebellar ataksisi olan erkek veya kız hastada aşağıdaki dört bulgudan en az üçünün varlığı: 1. Gözde veya yüzde telanjiektaziler 2. Serum IgA düzeyinin yaşa göre normal değerlerden en az 2 SD düşük olması 3. Alfa fetoprotein düzeyinin yaşa göre normal değerlerden en az 2 SD düşük olması 4. Kültür hücrelerinde radyasyonla indüklenen kromozom kırıklarında artış İlerleyici serebellar ataksisi olan erkek veya kız hastada aşağıdaki dört bulgudan en az birinin varlığı: 1. Gözde veya yüzde telanjiektaziler 2. Serum IgA düzeyinin yaşa göre normal değerlerden en az 2 SD düşük olması 3. Alfa fetoprotein düzeyinin yaşa göre normal değerlerden en az 2 SD düşük olması 4. Kültür hücrelerinde radyasyonla indüklenen kromozom kırıklarında artış Hastalık spektrumu AT progresif nörolojik bir hastalıktır. Birçok hastada yaşamın ilk yılının sonunda yürüme bozukluğu ile başlar, çocukluk yaşlarında tekerlekli sandalyeye bağlı hale gelirler. Oküler ve fasiyel telanjiektaziler genellikle 4-8 yaş arasında görülür. Çoğu hasta düşük IgG düzeyleri nedeniyle tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları geçirirler. Hastaların %10-20 sinde lösemi ve lenfoma türü maligniteler gelişebilir, hatta hastalığın ilk bulgusu olabilir. Bazı hastalarda hayatın 2. dekadına kadar AT tanısı alamayabilirler. Nijmegen breakage Sendromu Bloom Sendromu Parsiyel DiGeorge Sendromu Yaşamın ilk 3 yılında CD3+ T hücrelerde azalma ( < 500/mm3 ) ile birlikte aşağıdaki kriterlerin en az birinin olması: * Konotrunkal kardiyak defekt ve hipokalseminin klinik ve laboratuar bulguları * Konotrunkal kardiyak anomaliler ve kromozom 22q11.2 de delesyonunun saptanması * Hipokalseminin klinik ve laboratuvar bulguları ve kromozom 22q11.2 de delesyonun saptanması * Konotrunkal kardiyak defect, hipokalseminin klinik ve laboratuvar bulguları ve kromozom 22q11.2 de delesyonun saptanması Yaşamın ilk 3 yılında CD3+ T hücrelerde azalma ( < 1500/mm3 ) ve kromozom 22q11.2 de delesyonun saptanması Yaşamın ilk 3 yılında CD3+ T hücrelerde azalma ( < 1500/mm3 ) ve aşağıdaki kriterlerin en az birinin olması: * Kardiyak defekt * Hipokalseminin klinik ve laboratuvar bulguları * Dismorfik yüz görünümü ya da damak anomalileri

2 Komplet DiGeorge Sendromu CD3+ T hücrelerin azalması veya tamamen yokluğu ( < 50/mm3) ve aşağıdaki kriterlerin tümü: * Timusa göç eden hücrelerin 50 den az olmasıyla kanıtlanmış atimi (CD3+CD45RA+CD62L+hücre/mm3) ve/veya TREC < 100/ T hücre * Hipoparatiroidi hypoparathyreosis * Kalp defektleri Hastaların çoğu yaşamın ilk birkaç ayında kardiyak anomalileri nedeniyle incelenirken DGS sendromuyla ilişkili bulundukları ve/veya 22q11.2 de delesyon saptanması nedeniyle immün yetmezlik tanısı alır. Az bir kısmında ise persistan viral veya fungal enfeksiyonlar veya hipokalsemik tetani hastalığın ilk bulgusudur. T hücre defektlerinin ciddiyeti çok değişkendir. Birçok hastada yaşamın ilk birkaç yılında immün yetmezlik düzelir. Dismorfik yüz özellikleri ve mental retardasyon sıktır. Daha büyük hastalarda otoimmün hastalıklar görülebilir. IgG Alt Grup Eksikliği Öneri Tekrarlayan veya ciddi enfeksiyonları olan erkek veya kız hastada aşağıdaki kriterlerin hepsinin olması: o > 7 yaş o IgM ve IgA düzeylerinin normal olması ve IgG1-3 alt gruplarından en az ikisinin yaşa göre 5. persentilin altında olması o Bazı aşılara zayıf immün yanıt saptanması Nijmegan Breakage Sendromu Kromozom 8q21 üzerinde bulunan NBS-1 geninin iki allelinde defekt saptanan erkek veya kız hastada mikrosefali veya radyasyonla indülenen kromozom kırıklarında artma olması Erkek veya kız hastada aşağıdaki 5 bulgudan 3 ününün bulunması: 1. Mikrosefali 2. Tipik yüz görünümü 3. Lenfoma, lösemi 4. Serum IgG ve IgA düzeyinin yaşa göre normal değerlerin 2 SD altında olması 5. Kültür yapılmış hücrelerde radyasyonla indüklenmiş kromozom kırıklarında artma Erkek veya kız hastada aşağıdaki 5 bulgudan en az 1 inin bulunması: 1. Mikrosefali 2. Tipik yüz görünümü 3. Lenfoma, lösemi 4. Serum IgG ve IgA düzeyinin yaşa göre normal değerlerin 2 SD altında olması 5. Kültür yapılmış hücrelerde radyasyonla indüklenmiş kromozom kırıklarında artma Hastalık spektrumu NBS nun önemli özellikleri genellikle retardasyonun eşlik etmediği mikrosefali (%99,7), alnın geride olduğu tipik yüz görünümü, yüzün orta kısmında belirginlik, mandibulada gerilik, uzun burun ve uzun filtrumdur. Diğer eşlik edebilecek önemli özellikleri arasında café au lait lekeleri, vitiligo, klinodaktili ve sindaktili vardır. Tüm NBS hastalarında kromozomal instabilite, X-ray aşırı duyarlılığı ve malignensi riskinde artma görülür. Hastaların % 50 sinden fazlasında 18 yaşından önce T veya B hücre kaynaklı lenfoma gelişir. Birçok hastada antikor eksikliği ile ilişkili olarak tekrarlayan bakteriyel veya viral solunum yolu enfeksiyonları görülür. Ataksi Telanjiektazi Bloom sendromu

3 WHIM Sendromu (Warts-Hypogammaglobulinemia-Infections-Myelokathexis) Kız veya erkek hastada kronik nötropeni (absolü nötrofil sayısının 500/?L nin altında olması), myelokateksis (yaşlanan nötrofillerin kemik iliğinde retansiyonu) ve aşağıdaki kriterlerin en az birinin olması: 1. İntraselüler CXCR4 geninin C kuyruğunda mutasyon 2. CXCR4 genini aktive eden mutasyon Kız veya erkek hastada kronik nötropeni (absolü nötrofil sayısının 500/?L nin altında olması), myelokateksis ( yaşlanan nötrofillerin kemik iliğnde retansiyonu) ve aşağıdaki kriterlerin ikisinin olması: 1. Kronik veya tekrarlayan siğiller 2. Kronik lenfopeni (absolü lenfosit sayısının 1500/?L nin altında olması) 3. Serum IgG düzeyinin yaşa göre normal değerinin alt sınırında veya altında olması 4. Nötropenik ve siğilleri olan bir ebeveyn olması Kız veya erkek hastada kronik nötropeni (absolü nötrofil sayısının 500/?L nin altında olması), myelokateksis ( yaşlanan nötrofillerin kemik iliğnde retansiyonu) olması Hastalık spektrumu WHIM sendromu nötropeni ve myelokateksis ile seyreden otozomal dominant bir hastalıktır. Çoğu hasta 3 yaşından önce tekrarlayan enfeksiyonlarla başvurur. Siğiller genellikle 5 yaşından sonra belirmeye başlar ve bazı hastalarda plantar ve genital bölgeyi de içeren yüzlerce siğil olabilir. Herpes grubu virüs enfeksiyonlarına eğilim görülebilir. Lenfopeni birçok hastada vardır ve bazı hastalarda çok düşük B hücre sayıları saptanabilir. Hipogammaglobülinemi olabilir, ancak serum immünoglobülin konsantrasyonları B hücre sayıları ile korele değildir. Çoğu hastada enfeksiyon sırasında nötrofil sayısı normal bulunur. XHIM Erkek hastada IgG düzeylerinin yaşa göre normal değerlerden en az 2 SD düşük olması ve aşağıdaki kriterlerden birinin bulunması: 1) CD40L geninde mutasyon 2) Anne tarafından kuzenlerin, dayıların veya yeğenlerin XHIM tanısını almış olması Erkek hastada IgG düzeylerinin yaşa göre normal değerlerden en az 2 SD düşük olması ve aşağıdaki kriterlerden hepsinin bulunması: 1) T hücre sayılarının ve mitojenlere T hücre proliferasyonunun normal olması 2) B hücre sayıları normalken, antijen spesifik IgG antikorlarının yokluğu 3) Aşağıdaki enfeksiyon veya komplikasyonlardan bir veya daha fazlasının olması - Yaşamın ilk 5 yılında tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar - Yaşamın ilk yılında Pneumocystis carinii enfeksiyonu - Nötropeni - Cryptosporidium ilişkili diare - Sklerozan kolanjit - Parvovirüs ile indüklenen aplastik anemi 4) Aktive CD4+ T hücrelerin yüzeyinde CD40 ligand ın bulunmayışı. (CD40 Ligand ve solübl CD40 monoklonal antikoru kullanılarak değerlendirilir.) Erkek hastada IgG düzeylerinin yaşa göre normal değerlerden en az 2 SD düşük, T hücre ve B hücre sayılarının normal olması ve aşağıdaki kriterlerden bir veya daha fazlasının bulunması: 1) Serum IgM düzeylerinin yaşa göre normal değerlerden en az 2SD yüksek olması 2) Yaşamın ilk yılında Pneumocystis carinii enfeksiyonu 3) Parvovirüs ile indüklenen aplastik anemi 4) Cryptosporidium ilişkili diare 5) Ağır karaciğer hastalığı (sklerozan kolanjit)

4 XHIM olan hastalarda tekrarlayan bakteriyel ve fırsatçı enfeksiyonlar yaşamın ilk yılında başlar. Pneumocystis carinii pnömonisi ilk bulgu olarak sık görülür. Diğer hastalarda ise parenteral nütrisyon gerektirecek kadar ağır ve kronik ishal görülebilir. % 50 den fazla hastada kronik veya intermitan nötropeni olur, genellikle oral ülserlerle ilişkilidir. Cryptosporidium enfeksiyonları ağır safra yolu hastalıklarına veya karaciğer kanserine yol açabilir. Serum IgG düzeyleri genellikle 200 mg/dl nin altındadır; IgM düzeyleri ise düşük, normal veya yüksek olabilir. Atipik olgular ise yaşamın ikinci veya üçüncü dekadında tekrarlayan enfeksiyonlar, anemi veya hepatit ile başvurabilirler. XHIM dışlama kriterleri 1) T hücre aktivasyonunda defekt (örn. In vitro T hücre aktivasyonundan sonra CD25 veya CD69 undefektif ekspresyonu) 2) Human immunodeficiency virus enfeksiyonu 3) Konjenital rubella enfeksiyonu 4) MHC klas II eksikliği 5) CD4+ T hücre eksikliği 6) İmmün sistemi etkilediği bilinen bir ilaç ya da enfeksiyona maruz kalma Kronik Granülamatöz Hastalık Aktive nötrofillerde anormal NBT (kontrolün % 5 inden daha az ) veya solunumsal patlama (respiratory burst) testi elde edilen erkek veya kız hastada aşağıdaki kriterlerden birinin olması: 1) gp91, p22, p47 ya da p67 phox genlerinde mutasyon 2) Yukarıdaki genlerin biri için gerekli mrna nın yokluğunun northern blot ile gösterilmesi 3) Anne tarafındaki kuzenleri, dayıları veya yeğenlerinde anormal NBT veya solunumsal patlama testi olması Aktive nötrofillerde (kontrolün % 5 inden daha az ) anormal NBT testi veya solunumsal patlama (respiratory burst) sonucu olan erkek veya kız hastada aşağıdaki kriterlerden birinin olması: 1) Stafilokok, Serratia Marcescens, Candida veya aspergillusa bağlı derin yerleşimli enfeksiyonlar (karaciğer, perirektal veya akciğer apseleri, adenitis, osteomyelit) 2) Respiratuvar, gastrointestinal veya ürogenital sistemde yaygın granülomlar 3) Büyüme geriliği ve hepatosplenomegali veya lenfadenopati KGH ın X e bağlı formunda (hastaların % i) hastalık daha erken başlamaya ve otozomal resesif formlara göre daha ağır seyretmeye eğilimlidir. X-KGH olan çoğu hasta hayatın ilk yılında büyüme geriliği, ciddi bakteriyel adenitler, apseler veya osteomyelitle karşılaşırlar. Katalaz (+) mikroorganizmalara (özellikle stafilokoklar) ve funguslara bağlı pnömoni ve lenfadenitler en sık görülen enfeksiyonlardır. Granülom oluşumuna bağlı intestinal veya üriner sistemde obstrüksiyon bulguları ortaya çıkabilir. Nadiren, hem X e bağlı hem de otozomal resesif formlarında ilk ciddi semptomlar erişkin yaşa kadar görülmeyebilir. 1) Lökosit adezyon defekti 2) Sarkoidoz 3) Hiper IgE Sendromu Hipogammaglobülinemi sı I ) İlaca bağlı Antimalarial ajanlar Kaptopril Karbamazepin Glukokortikoidler Fenklofenak Altın tuzları Penisilamin Fenitoin

5 Sülfasalazin II ) Genetik Hastalıklar Ataksi Telanjiektazi Ağır Kombine İmmün Yetmezliğin Otozomal formları Hiper IgM Sendromu Transkobalamin II eksikliği ve hipogammaglobülinemi X e bağlı agammaglobülinemi X e bağlı lenfoproliferatif hastalık ( EBV ilişkili) X e bağlı Ağır Kombine İmmune Yetmezlik Bazı metabolik hastalıklar Kromozomal anomaliler Kromozom 18q- Sendromu Monozomi 22 Trizomi 8 Trizomi 21 III ) Enfeksiyöz Hastalıklar HIV Konjenital Rubella enfeksiyonu Konjenital CMV enfeksiyonu Konjenital Toxoplasma gondii enfeksiyonu Epstein-Barr Virus enfeksiyonu IV ) Malignensiler Kronik Lenfositik Lösemi Timoma ile birlikte immünyetmezlik Non Hodgkin lenfoma B hücreli malignensi V ) Sistemik Hastalıklar İmmünoglobülinlerin Hiperkatabolizmasından kaynaklanan immünyetmezlik İmmünoglobülinlerin aşırı kaybına bağlı immünyetmezlik (nefroz, ağır yanıklar, lenfanjiektazi, ağır diare) Lökosit Adezyon Defekti (LAD) Nötrofiller üzerindeki CD18 ekspresyonunda azalma ( normalin % 5 inden az) saptanan erkek veya kız hastada aşağıdaki kriterlerden en az birinin olması: 1)?2 integrin geninde mutasyon 2) Lökositlerde?2 integrine ait mrna nın yokluğu Lökositler üzerindeki CD18 ekspresyonunda defekt (normalin % 5 inden az) olan erkek veya kız hastada aşağıdaki kriterlerden hepsinin olması; 1) Tekrarlayan veya persistan bakteri veya mantar infeksiyonları 2) Lökositoz (Beyaz küre sayısı /mm3 den fazla) 3) Göbeğin geç düşmesi ve/veya yara iyileşmesinde bozulma Belirgin lökositozu olan süt çocuğunda (Beyaz küre sayısı /mm3 den fazla) aşağıdaki kriterlerden en az birinin olması: 1) Tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar 2) Ciddi derin yerleşimli enfeksiyon 3) Enfeksiyon yerinde pü olmaması Hastalığın Spektrumu Belirgin lökositoz ve tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar LAD nin en önemli özellikleridir. Stafilokok, gram negatif enterik bakteriler ve fungal ajanlar özellikle sorun oluşturur. Periodontit çok sık görülen persistan bir bulgudur. Çok ağır formlarında nötrofiller üzerinde CD18 ekspresyonu hiç saptanmaz ve kemik iliği nakli yapılmazsa erken yaşta ölümle sonuçlanır. Orta formlarında düşük miktarlarda CD18 ekspresyonu vardır ve erişkin yaşa kadar ulaşabilirler. Bazı hastalarda ise CD18 (?2 integrin) aktivitesinde defekt vardır, CD18 ekspresyonları normal bulunur.

6 Dışlama Kriterleri: 1) Nötrofiller üzerinde normal CD18 ve CD15a ekspresyonu 2) Normal nötrofil sayısı 3) Normal nötrofil adezyonu 1) Kronik granülamatöz hastalık 2) SLeX eksikliği (LAD II) Wiskott-Aldrich Sendromu Erkek hastada konjenital trombositopeni (trombosit sayısının 70,000/mm3 den az olması), küçük plateletler ve aşağıdaki kriterlerin en az birinin olması 1) WASP geninde mutasyon 2) Lenfositlerin northern blot analizinde WASP mrna sının yokluğu 3) Lenfositlerde WASP proteininin yokluğu 4) Anne tarafından kuzenler, dayılar veya yeğenlerde trombositopeni ve küçük plateletler. Erkek hastada konjenital trombositopeni (trombosit sayısının 70,000/mm3 den az olması), küçük plateletler ve aşağıdaki kriterlerin en az birinin olması 1) Ekzema 2) Polisakkarid antijenlere karşı anormal antikor yanıtı 3) Tekrarlayan bakteriyel veya viral enfeksiyonlar 4) Otoimmün hastalıklar 5) Lenfoma, lösemi veya beyin tümörü Erkek hastada trombositopeni (trombosit sayısının 70,000/mm3 den az olması), küçük plateletler; ya da trombositopeni nedeniyle splenektomi yapılan erkek hastada aşağıdaki kriterlerden en az birinin olması : 1) Ekzema 2) Polisakkarid antijenlere karşı anormal antikor yanıtı 3) Tekrarlayan bakteriyel veya viral enfeksiyonlar 4) Otoimmün hastalıklar 5) Lenfoma, lösemi veya beyin tümörü Küçük plateletlerle birlikte konjenital trombositopeni Wiskott-Aldrich sendromunun tanısal özelliğidir. Çoğu hasta yaşamın ilk ayında kanlı ishal ile başvurur. Egzema, tüm hastalarda görülmese de önemli bir klinik sorun olabilir. Otit ve sinüzit, herpes simplex ve EBV ye bağlı enfeksiyonlar özellikle sıkıntı oluşturur. Çoğu hastada artmış IgA ve IgE, düşük IgM düzeyleri görülür. T hücre sayı ve fonksiyonları yaşla birlikte azalır. Otoimmün hastalıklar (vaskülit, hemolitik anemi, glomerülonefrit) ve tümörler (lösemi, lenfoma, EBV ilişkili beyin tümörü) görülme sıklığı artmıştır. Nadiren hastalarda hafif trombositopeni (50, ,000/mm3) görülür, başka bir bulgu olmaz. X e Bağlı Lenfoproliferatif Sendrom Lenfoma/Hodgkin Hastalığı, fatal EBV enfeksiyonu, immünyetmezlik, aplastik anemi veya lenfohistiositik bozukluk olan erkek hastada SH2D1A/SAP/DSHP genlerinde mutasyon saptanması Lenfoma/Hodgkin Hastalığı, immünyetmezlik, aplastik anemi veya EBVenfeksiyonunu takiben gelişen lenfohistiyositik hastalık nedeniyle hayatı tehlikeye giren erkek hasta ve anne tarafındaki kuzen, dayı veya yeğenlerde akut EBV enfeksiyonunu takiben aynı tanı öykünün olması Lenfoma/Hodgkin Hastalığı, immünyetmezlik, aplastik anemi veya EBV enfeksiyonunu takiben gelişen lenfohistiyositik hastalık nedeniyle hayatı tehlikeye giren erkek hasta

7 XLP li hastalar, özellikle küçük çocuklar fulminan hepatite neden olan EBV enfeksiyonu (hastaların % 60 ı) ile karşılaşıncaya kadar genellikle asemptomatiktir. Hodgkin veya non-hodgkin lenfoma (% 30), ve/veya düşük serum IgG düzeyleri ve anormal NK hücre fonksiyonlarının eşlik ettiği immün yetmezlik (% 30) genellikle daha büyük hastalarda görülür. EBV ilişkili daha nadir görülen bulgular ise hemofagositik sendrom ve vaskülittir. Hastaların birçoğu çocukluk çağında kaybedilir, fulminan hepatitis olan hastalarda yaşam şansı daha düşükken(< %5), izole disgammaglobülinemisi olan hastalarda daha yüksektir (% 50). Sık Görülen Değişken İmmün Yetmezlik (CVID) IgG düzeylerinde belirgin düşüklük (yaşa göre ortalama değerlerin en az 2 SD altında olması) ile birlikte IgM veya IgA düzeylerinden en az birinde düşüklük olan erkek veya kız hastada aşağıdaki kriterlerden hepsinin varlığı. 1) İmmünyetmezliğin başlangıcının 2 yaşından sonra olması, 2) İzohemaglütininlerin yokluğu ve/veya aşılara zayıf immün yanıt saptanması, 3) Hipogammaglobülinemi yapan diğer nedenlerin dışlanmış olması, IgG, IgM ve IgA izotiplerinden en az birinde belirgin düşüklük (yaşa göre ortalama değerlerin en az 2 SD altında olması) saptanan kız veya erkek hastada aşağıdaki kriterlerin hepsinin varlığı; 1) İmmünyetmezliğin başlangıcının 2 yaşından sonra olması, 2) İzohemaglütininlerin yokluğu ve/veya aşılara zayıf immün yanıt saptanması, 3) Hipogammaglobülinemi yapan diğer nedenlerin dışlanmış olması, Hastalığın Spektrumu CVID olan birçok hasta genellikle birkaç kez pnömoni geçirdikten sonra, yaşamın 2., 3. veya 4. dekadında immünyetmezlik tanısını alır. Aynı zamanda çocuklar ve daha yaşlı erişkinler de hastalıktan etkilenebilir. Bakteriyel enfeksiyonlar kadar viral, fungal ve parazitik enfeksiyonlar da sorun olabilir. Hastaların yaklaşık yarısında IgM düzeyleri normaldir. T hücre sayı ve fonksiyonlarında anormallikler sık görülür. Bazı hastalarda B hücreleri yok veya düşük düzeylerde olsa da çoğunda B hücre sayıları normaldir. Hastaların yaklaşık % 50 sinde otoimmün bulgular saptanır, malignite görülme riski artmıştır. IgA Eksikliği Serum IgM ve IgG düzeylerinin normal olduğu ve diğer hipogammaglobülinemi nedenlerinin dışlandığı 4 yaşından büyük erkek veya kız hastada serum IgA düzeyinin 7 mg/dl nin (0.07 g/l) altında olması. Bu hastalarda aşılara IgG yanıtı normal olarak bulunur. Serum IgM ve IgG düzeylerinin normal olduğu ve diğer hipogammaglobülinemi nedenlerinin dışlandığı 4 yaşından büyük erkek veya kız hastada serum IgA düzeyinin yaşa göre normal değerlerin en az 2 SD altında olması. Bu hastalarda aşılara IgG yanıtı normal olarak bulunur. IgA eksikliği olan hastalarda üst solunum yolu enfeksiyonları, allerji ve otoimmün hastalıkların insidansında artış saptanmıştır. IgA eksikliği olan çoğu hasta asemptomatiktir. Diğerlerinde ise persistan veya tekrarlayan enfeksiyonlar görülür, zamanla CVID gelişebilir. MHC-Klas II Eksikliği B hücrelerinde veya monositlerde HLA-DR veya DP ekspresyonunda azalma (normalin % 5 inden az) olan erkek veya kız hastada CIITA, RFX-B, RFX-5 or RFX-AP genlerinden birinde mutasyon saptanması B hücrelerinde veya monositlerde HLA-DR veya DP ekspresyonunda azalma (normalin % 5 inde az) olan erkek veya kız hastada aşağıdaki kriterlerden hepsinin olması: 1) Büyüme geriliği, fırsatçı enfeksiyonlar, persistan viral enfeksiyonlar 2) Normal T ve B hücre sayıları 3) Mitojenlere normal proliferatif yanıt

8 Aşağıdaki kriterlerden en az biri olan erkek veya kız hastada, B hücrelerinde veya monositlerde HLA-DR veya DP ekspresyonunda azalma (normalin % 5 inde az) ve T ve B hücre sayılarının normal olması 1) Hipogammaglobülinemi 2) Normal mitojen yanıtı ancak antijenlere T hücre proliferasyon yanıtının yokluğu 3) CD4+ hücre sayılarında azalma 4) Mononükleer hücrelerin lenfosit kültürlerini uyarmasında bozukluk Akdeniz ülkelerinde daha sıklıkla görülen MHC klas II eksikliği SCID e çok benzeyen bir klinik tablo şeklinde ortaya çıkar. Hastalarda genellikle ilk 6 ayda ağır enfeksiyonlar ve uzamış ishal görülür. Pseudomonas, CMV ve Cryptosporidium enfeksiyonları sıktır. Bu hastalığa yol açan dört genetik bozukluk, klinik olarak birbirinden ayrılamaz. Çoğu hastada klas II ekspresyonu hiç yoktur, ancak bazı hastalarda ekspresyon normalin % 5 i kadar yüksek de olabilir. Yüksek ekspresyona sahip olan hastalarda klinik tablo daha hafiftir ve erken çocukluk sonrasına kadar hayatta kalabilirler. Hepatik anormallikler, özellikle sklerozan kolanjit sık görülür. Ağır Kombine İmmün yetmezlik (SCID) 2 yaşından küçük erkek veya kız hastada, a) transplasental olarak kazanılmış anneye ait T hücrelerin engrafmanı; ya da b) absolü lenfosit sayısının 3000 den az, CD3+ T hücre sayısının % 20 den az olması ve aşağıdaki kriterlerden en az birinin bulunması: 1) Sitokin gamma zincirinde mutasyon (γc) 2) JAK3 mutasyonu 3) RAG1 veya RAG2 mutasyonu 4) IL-7Rα mutasyonu 5) ADA aktivitesinin kontrolün % 20 sinden az olması veya ADA geninin her iki allelinde mutasyon saptanması 2 yaşından küçük erkek veya kız hastada, absolü lenfosit sayısının 3000 den az, CD3+ T hücre sayısının % 20 den az ve mitojenlere proliferatif cevabın kontrolün % 10 undan az olması ya da dolaşımda maternal lenfositlerin varlığı. SCID olan hastalar hayatın 2-7 ayları arasında büyüme geriliği, persistan diare, solunum yolu semptomları ve/veya monilia nedeniyle başvururlar. Pneumocystis pnömonisi, ciddi bakteriyel enfeksiyonlar ve yaygın BCG enfeksiyonu hastalığın ilk bulgusu olarak görülebilir. Nadiren hastaların gelişme geriliği olmaz ve 1 yaşın sonuna kadar immünyetmezlik tanısı alamazlar. Sıkı izolasyon, hematopoetic kök hücre nakli veya gen tedavisi yapılmazsa yaşamın ilk 2 yılında ölümle sonuçlanır. 1) HIV enfeksiyonu 2) Konjenital rubella 3) DiGeorge sendromu 4) Zap70 eksikliği 5) CD3 eksikliği 6) Kıkırdak saç hipoplazisi 7) MHC klas II eksikliği 8) PNP eksikliği X e bağlı Agammaglobülinemi CD19+ B hücreleri % 2 den az olan erkek hastada aşağıdaki kriterlerden en az birinin olması: 1) Btk geninde mutasyon 2) Nötrofil ve monositlerin northern blot analizinde Btk mrna sının yokluğu 3) Monosit ya da plateletlerde Btk proteininin yokluğu 4) Anne tarafından kuzenlerde, dayılarda veya yeğenlerde CD19+ B hücrelerinin % 2 den az olması

9 CD19+ B hücreleri % 2 den az olan erkek hastada aşağıdaki kriterlerin hepsinin olması: 1) Tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonların yaşamın ilk 5 yılında başlaması 2) Serum IgG, IgM ve IgA düzeylerinin yaşa gore normal değerlerin 2 SD altında olması 3) İzohemaglütininlerin yokluğu ya da aşılara zayıf yanıt 4) Diğer hipogammaglobülinemi nedenlerinin dışlanmış olması Diğer hipogammaglobülinemi nedenlerinin dışlandığı, CD19+ B hücrelerinin % 2 den az olduğu erkek hastada aşağıdaki kriterlerden en az birinin olması: 1) Tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonların yaşamın ilk 5 yılında başlaması 2) Serum IgG, IgM ve IgA düzeylerinin yaşa göre normal değerlerin 2 SD altında olması 3) İzohemaglütininlerin yokluğu Birçok hastada bulgular yaşamın ilk 2 yılında tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar, özellikle sinüzit, otit ve pnömoni şeklinde başlar. En sık görülen mikroorganizmalar S. pneumonia ve H. influenzadır. Serum IgG düzeyi genellikle 200 mg/dl den az (2g/L) ve IgG ve IgA düzeyleri genellikle 20 mg/dl den az (0.2g/L) bulunur. Hastaların yaklaşık % 20 sinde sıklıkla nötropeniyle birlikte dramatik enfeksiyonlar görülür. Diğer % inde serum immünoglobülin düzeyleri beklenenden daha yüksek bulunur ve 5 yaşına kadar immünyetmezlik tanısı alamazlar. Diğer hipogammaglobülinemi nedenlerinin tümü ve 1) μ ağır zincir eksikliği 2) Lambda 5 eksikliği 3) IgA eksikliği X e Bağlı Ağır Kombine İmmün Yetmezlik (XSCID) Aşağıdaki kriterlerden birinin bulunduğu erkek hastada; a) transplasental olarak kazanılmış, annenin T hücrelerinin olması; ya da b) CD3+ T hücrelerin % 10 dan az, CD16/56+ NK hücrelerin % 2 den az ve CD19+ B hücre sayısının % 75 den fazla olması: 1) Sitokin common gamma chain (γc) geninde mutasyon 2) Lenfositlerin northern blot analizinda γc mrna sının yokluğu 3) Lenfosit veya lenfositer seri hücrelerinin yüzeylerinde γc proteinin yokluğu 4) Anne tarafındaki kuzenler, dayılar veya yeğenlerde ağır kombine immune yetmezlik tanısı olması Aşağıdaki kriterlerden hepsinin bulunduğu erkek hastada; CD3+ T hücrelerin % 10 dan az, CD16/56+ NK hücrelerin % 2 den az ve CD19+ B hücre sayısının % 75 den fazla olması: 1) 1 yaşından önce büyüme geriliğinin başlaması 2) Serum IgG ve IgA düzeylerinin yaşa göre 2 SD altında olması 3) Persistan veya tekrarlayan diare, idrar yolu enfeksiyonu veya oral moniliazis Erkek hastada, periferik dolaşımda CD19+ B hücrelerin sayısının % 40 dan fazla olması ve aşağıdaki kriterlerden birinin bulunması: 1) Transplasental olarak kazanılmış, annenin T hücrelerinin engrafmanı 2) Anne tarafındaki kuzenler, dayılar veya yeğenlerde ağır kombine immün yetmezlik tanısı olması XSCID olan erkek hastalarda persistan solunum yolu enfeksiyonları, diare ve büyüme geriliği genellikle yaklaşık 4 ay civarında başlar ve 6-7 ay civarında immün yetmezlik tanısını alırlar. Candidiasis sıktır. Çoğu hastada serum IgM düzeyleri normalken, IgG ve IgA düzeyleri genellikle düşüktür. Transplasental olarak kazanılmış, annenin T hücrelerinin engrafmanı bazı hastalarda döküntü ve karaciğer fonksiyonlarında bozulma gibi graft-versus-host hastalığına benzer klinik tablo oluşturabilir. Nadiren az sayıda otolog T ve/veya NK hücresi saptanabilir. 1) JAK3 eksikliği 2) IL-7Ra eksikliği 3) HIV