Fungal nfeksiyonlar. Seçkin ÇA IRGAN. Ege Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar, Hematoloji Bilim Dal

Transkript

1 Fungal nfeksiyonlar Seçkin ÇA IRGAN Ege Üniversitesi T p Fakültesi, ç Hastal klar, Hematoloji Bilim Dal Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) uygulanan hastalarda, özellikle allojeneik transplantasyonda F lar ( F ) önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olmaya devam etmektedir. Transplantasyon sonras immun sistemde geliflen çok yönlü yetersizlik bu f rsatç patojenler taraf ndan hastan n yaflam n kaybetmesine yol açabilen ciddi infeksiyonlar n geliflimine zemin haz rlamaktad r. mmunitedeki bozuklu un farkl özelliklerine göre transplantasyon sonras dönemde infeksiyon tiplerinin de farkl laflt 3 dönem tan mlanabilir: 1.Erken nötropenik dönem 2. Engrafman sonras erken dönem 3. Geç dönem (1). Fungal infeksiyonlar n büyük ço unlu u transplantasyon sonras erken dönemde engrafman öncesi nötropenik periyotta geliflir (2). Bu dönemde funguslara karfl defans sisteminin bafll ca komponentleri olan nötrofil ve monositlerin yoklu- u yan s ra, nonspesifik defans sistemleri aras nda yer alan deri ve solunum, gastrointestinal ve üriner sistemlerin mukozalar n n bütünlü ü kemoterapi, radyoterapi, yerlefltirilen kateterler ve bu dönemde geliflebilen herpes virüs infeksiyonlar ile bozulmufltur. Birkaç hafta süren bu derin nötropenik dönemde özellikle nötropeni süresinin uzamas ön planda Candida ve Aspergillus türleri ile oluflan sistemik fungal infeksiyon riskini art r r (3). Engrafman gecikmesine ba l uzam fl nötropeni kemik ili i transplant al c lar nda F geliflimi aç - s ndan en önemli risk faktörü olarak tan mlanm flt r. 3 haftadan daha k sa sürede nötropenisi düzelen hastalarda fungal infeksiyon oran %21 bulunurken, 6 hafta veya daha uzun süre ile nötropenik kalan kemik ili i transplant al c lar nda bu oran %57 olarak bulunmufltur (4). Nötropeninin erken döneminde, genellikle ikinci hafta ve sonras nda kandidemi, nötropeninin nispeten daha geç dönemlerinde Aspergillus infeksiyonlar görülür (5). Son y llarda Fusarium, Trichosporon, Mucor vd etkenlerle geliflen fungal infeksiyonlar da daha s k olarak tan mlanmaya bafllanm flt r (3,6). Bu dönemde nötropeni yan s ra T-lenfositlerin yoklu u yüzeyel Candida infeksiyonlar ve çok nadiren kriptokokal menenjit geliflimine katk da bulunmas na karfl n sistemik fungal infeksiyon için bir risk faktörü olarak düflünülmez (3). Nötrofil engrafman sonras erken dönem 2, 3. aylar kapsar. Nötropeniden ç k fl ile bakteriyel infeksiyonlar kadar ço u fungal infeksiyon düzelmesine ve kontrol alt na al nmas na karfl n bunun dikkate de er bir istisnas kronik sistemik kandidiyazis olarak da bilinen hepatosplenik kandidiyazisdir. Bu infeksiyöz sendrom, nötrofil düzelme döneminde ateflin yeniden ortaya ç kmas veya nötrofil engrafman na karfl n ateflin devam etmesi ile kendini gösterebilir (1). Bu dönemde nedeni aç klanamayan ateflin di er nedenleri fungal sinüzit veya santral venöz kateter iliflkili kandidemi olabilir. Kan kültürleri negatif olabilir ve kataterin ç kar lmas bazen atefl etyolojisini belirlemede gerekli olabilir. Yine bu dönemde pulmoner veya dissemine aspergillus infeksiyonu, özellikle akut graft versus host hastal (GVHH) geliflen ve buna yönelik kortikosteroid, siklosporin veya ATG ile tedavi gereksinimi ortaya ç kan hastalarda önemli bir sorun olabilir (1,7). Cryptococus neoformans engrafman öncesi dönemde nadiren patojen olmas na karfl n, özellikle GVHH olan ve kortikosteroid kullanan hastalarda fungemi, akci er infeksiyonu veya menenjit nedeni olarak saptanabilir (1). 151

2 ÇA IRGAN S. Fungal nfeksiyonlar 3. ay sonras n kapsayan geç dönemde immünitedeki kademeli düzelmeye paralel olarak, kronik GVHH yoklu unda bakteriyel infeksiyonlar kadar fungal infeksiyon riski de azal r. Ancak kronik GVHH geliflen hastalarda, GVHH n n immun sistemi bask lay c etkisi yan s ra uzun süreli ve devaml immunsupressif tedavilerin kullan m fungal infeksiyonlar n geliflimine yatk nl k yarat r. Yüzeyel mukozal fungal infeksiyonlar yan s ra sistemik infeksiyonlar da geliflebilir (1,7). Yukar da belirtilen uzam fl nötropeni, akut ve kronik GVHH geliflimi ve immunsupressif tedavi kullan m yan s ra ileri yafl, splenektomi, al c CMV pozitifli i, TBI içeren haz rlama rejimleri, kandida kolonizasyonu, AML ve MDS tan s, HLA uyumsuz veya akraba olmayan vericiden transplant, T hücre deplesyonu HKHT hastalar nda F geliflimine yatk nl k yaratan di er risk faktörleri olarak tan mlanm flt r (2,4,7-14) (tablo1). F lar n gelifliminde çevresel faktörler de önemli olabilir. Nötropenik hastalar n kald ünitede veya yak - n nda inflaat iflleri invaziv aspergillus infeksiyonu geliflimi için önemli bir risk yaratabilir (15). HKHT uygulanan hastalarda transplantasyon tipine göre F geliflim s kl nda belirgin de iflkenlik vard r. Allojeneik kemik ili i transplantasyonunda F s kl %10-15 olarak bildirilmifltir (2,7,13). Akraba olmayan vericilerden uygulanan 60 allojeneik transplantasyonda ise ço unlu u aspergillus ile olmak üzere %35 oran nda F geliflmifltir (16). Ancak otopsi çal flmalar sistemik fungal infeksiyonlar n önemli bir k sm n n ölmeden önce tan mlanamad n göstermifltir (17). Wingard ve ark, otopsi serilerinde invaziv aspergillus infeksiyon s kl aras nda bir fark saptamamalar na karfl n, otolog kemik ili i transplantasyonunda F s kl %2.3 ile %12 aras nda allojeneik transplantasyona göre daha düflük oranda bildirilmifltir (18-21). Bu düflük oran otolog kemik ili i transplantasyonunda GVHH n n olmamas ve buna ba l immunsupressif tedavi gerektirmemesi ile aç klanabilir. Otolog transplantasyonda periferik kök hücrenin kullan ma girmesi ile nötropeni süresinin k - salmas fungal infeksiyon s kl n belirgin olarak azaltm flt r. %0-6 aras nda sistemik fungal infeksiyon bildirilen otolog periferik kök hücre transplantasyonu serilerinde bu infeksiyonlara ba l ölüm de görülmemifltir (21-23). Allojeneik transplant hastalar nda F larda, erken tan koymakta ve erken dönemde tedavinin bafllanmas ndaki sorunlar nedeniyle mortalite yüksektir ve %65-90 oranlar ndad r (10,11,13). Son y llarda F lardan bildirilen mortalite, kandidiyazis için %70 den %58 e, aspergillozis için %90 dan %71 e olmak üzere hafifçe azalm flt r (3). FUNGAL PATOJENLER Kemik ili i transplant hastalar nda, di er immunsupresse hastalarda oldu u fungal infeksiyonlar n en s k 2 patojeni Candida ve Aspergillus türleridir (13,17). Daha nadiren Mukor, Fusarium, Trichosporon vd etkenler F lara yol açabilir (tablo 2) (3,15). Candida nfeksiyonlar HKHT hastalar nda F lar n en s k nedeni Candida infeksiyonlar d r ve genifl serilerde % oran nda geliflti i bildirilmifltir (10,13,17). Ancak flukonazol profilaksisi Candida infeksiyon s kl nda belirgin bir azalma sa lam flt r. 75. güne kadar 400mg/gün flukonazol profilaksisi uygulanan hastalarda Candida infeksiyonu geliflme olas l %3 iken, plasebo grubunda bu oran %20 olarak saptanm flt r (24). Ço u hastada infeksiyon endojen orijinlidir. Kemoterapi ve/veya radyoterapi ile bütünlü ü bozulmufl gastrointesitinal sistem mukozas ndan veya intravenöz kateterler yolu ile kana geçebilir (3). Sistemik Candida infeksiyonunun en s k nedeni C. albicans ve C. tropicalis olmas na karfl n, flukonazol 152

3 Fungal nfeksiyonlar ÇA IRGAN S. profilaksisi HKHT al c lar nda etken olan Candida türlerinde bir de iflime yol açm flt r. C. albicans ve C. tropicalis s kl nda rölatif bir azalma gözlenirken, flukonazol dirençli C. krusei ve C. glabrata infeksiyonlar nda art fl saptanm flt r (25). Etken olabilecek Candida türleri tablo 3 de gösterilmifltir (3). HKHT hastalar nda geliflebilecek klinik tablolar (3): 1. Yüzeyel mukozal kolonizasyon/infeksiyon (orofaringeal, özafageal, vaginal kandidiyazis, sistit). 2. Kandidemi (fungemi) 3. Akut dissemine kandidiyazis 4. Kronik deissemine (hepatosplenik) kandidiyazis 5. Tek organ Candida infeksiyonu Candida n n hematojen yay l m s ras nda en s k etkilenen organlar, böbrekler, beyin, kalb, akci- erler, karaci er, dalak, deri, gözler, kaslar, kemik ve eklemlerdir. Etkilenen organda multipl küçük mikro veya makro abseler geliflir. Bununla birlikte bu abseler ölmeden önce nadiren ultrasonografi ile belirlenebilecek büyüklü e ulafl rlar; ancak karaci- er, dalak ve böbreklerde abdominal BT ile belirlenebilir (3). Kandidemi HKHT al c lar nda en s k fungemi nedenidir. Rölatif olarak asemptomatik olan hastada en önemli bulgu antibiyotiklere yan ts z refrakter atefltir. Kandidemi süresinin uzamas doku invazyonu ile akut dissemine infeksiyonun geliflimine yol açacakt r (10,12). Kandida fungemisinin 1. gününde doku invazyonu hastalar n %50 sinde söz konusu iken, 7. günden sonra bu oran %80 e ulafl r. Tek bafl na fungemide mortalite %39 iken, doku invazyonu gösteren olgularda %90 d r (10). Akut dissemine kandidiyazisli hastalarda süregen atefle ilave olarak makuler veya eritematöz deri lezyonlar, kas ve eklem a r lar görülebilir, böbrek fonksiyonlar bozulabilir; antifungal tedaviye ilave olarak hemodinamik destek gerektirecek hipotansiyon ve multiorgan yetmezli i geliflebilir. Kronik dissemine veya hepatosplenik kandidiyazis olarak tan mlanan klinik tablo, hasta nötropeniden ç kmas na karfl n devam eden atefl ve BT de karaci er ve/veya dalakta abse odaklar n yans tan multipl küçük hipodens lezyonlar ile karakterizedir. Nötropenik dönemde geliflen bu infeksiyonda lezyonlar ancak hasta nötropeniden ç kt ktan sonra görünür hale gelir (26). Sa üst kadranda a r, duyarl l k, transaminazlarda hafif, alkalen fosfatazda daha belirgin yükselme efllik edebilen di er bulgulard r. Akut dissemine kandidiyazisden farkl olarak fungemi, hipotansiyon veya multiorgan yetmezli inin efllik etmesi nadirdir. Deri döküntüleri ve endoftalmit görülebilir. CRP belirgin yüksektir. BT de karaci er, dalak yan s ra di- er organlarda da lezyonlar saptanabilir. Tan biyopsi örneklerinin patolojik incelemesi ile konur. Biyopsi materyalinin kültürü s kl kla negatif kal r. Yeterli antifungal tedavi ile steril hale gelse bile abseler radyolojik olarak görüntülenmeye devam edebilir (1,3,15,26). Aspergillus nfeksiyonlar HKHT hastalar nda invaziv aspergillozis % 4-11 aras nda bildirilmifltir (7,13,14). Baz serilerde en s k fungal infeksiyon olarak tan mlanm flt r. Flukonazol profilaksisi uygulanan bir transplant merkezinde invaziv aspergillozisin 1 y ll k kümülatif insidensi %7 den %17 ye yükselmifltir (25). Di er bir çal flmada flukonazol profilaksisi aspergillus ve di- er invaziv küf infeksiyonlar için ba ms z bir risk faktörü olarak tan mlanm flt r (27). Aspergillus türleri toz, toprak, hava, bitkiler ve yiyeceklerde olmak üzere çevremizde yayg n olarak bulunan funguslard r. En s k patojen olarak saptanan türleri Aspergillus fumigatus, flavus ve niger dir. nvaziv infeksiyonun en önemli kayna, inhale edilen sporlar ile hastane kazan ml d r. Girifl kap s nazal pasajlar, sinüsler ile solunum yollar - d r. Endojen organizmalar n reaktivasyonu ile de infeksiyon oluflabilir (1,3,15). Wald ve ark posttransplant bimodal bafllang ç dönemi tan mlam fllard r; 16 ve 96. günlerde pik yapm flt r (14). HKHT al c lar nda invaziv aspergillus infeksiyonu en s k pnömoni ve sinuzit olarak kendini gösterir. Solunum sisteminde invaziv aspergillozisin oluflturdu- u klinik tablolar tablo 4 de gösterilmifltir (3). 153

4 ÇA IRGAN S. Fungal nfeksiyonlar nvaziv aspergillozisin en s k klinik prezentasyonu genifl spektrumlu antibiyotiklere ra men devam eden atefl ve akci erlerde infiltratlar n geliflimidir. Fungal hiflerin proliferasyonu, nekrozlar ve ard fl k kavitasyonun geliflimi ile akci er dokusunun invazyonu ile sözkonusudur. Aspergillusun neden oldu u bronkopnömoniye ilave olarak infarktüsler, trombozlar anjioinvaziv karakteri sonucu geliflen tipik bulgulard r. Sonuç perifokal hemorajidir. Vasküler invazyon her çapta arter ve venleri etkileyebilir ve hematojenik yay l mdan sorumludur (28). Erken dönemde kesin tan zordur; çünkü radyolojik bulgular s kl kla periferik olan da n k nodüler lezyonlar, yamal infiltrasyonlar veya diffüz konsolidasyona kadar de iflir ve spesifik de ildir. Ayr ca invaziv pulmoner aspergillozisli hastalar n yaklafl k %30 unda erken dönemde akci er radyografisinde patolojik bulgu yoktur (29). Bu dönemde çekilen yüksek rezolüsyonlu BT (YRBT) aspergillus infeksiyonunu yüksek olas l kl olarak düflündüren halo belirtisini gösterebilir. Aspergillus vaskuler invazyonu sonucu oluflan santral koagulatif nekroz ve onu çevreleyen hemorajik infarktüs ve inflamatuar reaksiyonun oluflturdu u bir görüntüdür (28,29) günler aras nda saptanabilir. Bu bulgu invaziv pulmoner aspergillus infeksiyonu için hemen hemen tipik olmakla birlikte anjiosarkom, Wegener granulomatozu, Kaposi sarkomu, tüberküloz, herpes virüs infeksiyonu, mukormikoz, alveoler hemoraji, bronfliolitis obliterans organize pnömoni gibi durumlarda da saptanabilir (30,31). Yoklu u da invaziv pulmoner aspergillozisi d fllamaz. Bunun d fl nda bronkopnömoni ile uyumlu olarak birleflmeye e ilimli multipl veya soliter noduler lezyonlar ve pulmoner embolizmde görülen tipik infarktüsde oldu u gibi periferik kama görünümünde infiltrasyon görülebilir. Hastal n daha geç dönemlerinde, nötropeninin düzelme döneminde kavitasyon ve hava hilali "air crescent" bulgusu geliflebilir (28,29,31). nvaziv pulmoner aspergillozisli hastalarda hematojen yay l m s kl kla meydana gelir ve beyin, kalb, böbrekler, karaci er, dalak, tiroid, pankreas ve gastrointestinal sistemi invaze ederek dissemine hastal k geliflir (1,3,15,32). Allojeneik kemik ili i transplant hastalar nda geliflen invaziv aspergillus infeksiyonlar n n %60 dissemine formda tan mlanm flt r. En s k etkilenen organ akci erler olurken (%90), ikinci s kl kta santral sinir sistemi bulunmufltur (%41) (32). HKHT al c lar nda beyin abselerinin en s k nedeni aspergillus infeksiyonudur (%58); ikinci s kl kta etken Candida türleridir (%33) (33). nvaziv fungal sinuzit kemik ili i transplant al - c lar nda %2.6 oran nda geliflmifltir ve hastalar n ço unda etken aspergillus flavus dur (34). Atefl, nazal konjesyon, orbital fliflme ve maksiler bölgede a r efllik eden bulgulard r. zole özofajial veya renal aspergillozis gibi akci er d fl tek organ infeksiyonlar da oldukça nadir olarak geliflebilir (35,36). Jantunen ve ark n n invaziv aspergillus infeksiyonu tan s konan allojeneik kemik ili i transplantasyonu uygulanan hasta serilerinde belirlenen en s k bafllang ç semptomlar %50 olguda solunum sistemi ile iliflkili (dispne, öksürük, gö üs a r s ) olup, bunu %27 olguda nörolojik semptomlar (konvülziyon, hemiparezi, stupor) izlemifltir. Hastalar n sadece 1/3 ünde atefl (>38 C) efllik etmifltir (32). Di er Fungal nfeksiyonlar Candida ve Aspergillus türleri d fl nda patojenlerin etken oldu u fungal infeksiyonlar HKHT al c - lar n n yaklafl k %1-2 sinde tan mlanm flt r (7,17). En s k bildirilen Fusarium infeksiyonlar d r. Nonkandidal F lar n %8 ini Fusarium oluflturmufltur (11). Aspergillozis infeksiyonuna benzer klinik tablo oluflturdu u ve s kl kla hastalar bu organizmaya karfl s n rl etkinli e sahip amfoterisin B ile tedavi edildi i için erken tan önemlidir. nfeksiyonlar n ço unlu u engrafman sonras dönemde geliflir. En s k bafllang ç bulgusu antibakteriyel ve antifungal tedaviye yan ts z atefltir. Akci er tutuluflu, ço unlukla bilateral nonspesifik infiltrasyonlar veya nodüler lezyonlar fleklinde olmak üzere s k görülür (%84). Maksiler-ethmoidal sinüzit, a r l derialt nodülleri veya santral nekrozlu eritematöz metastatik deri lezyonlar s k görülen di er bulgulard r (37). nfeksiyöz ajan n girifl yeri aç s ndan solunum sistemi yan s ra derinin önemli bir rolü vard r. nfeksiyon dökümentasyonu kan ve onikomikozlu hastalardan t rnaktan ve selllülitli deri lezyonlar ndan yap labilir (37). Ensefalit etkeni olarak da bildirilmifltir (38). Mukormikozis kemik ili i transplant hastalar nda %0.9 oran nda bildirilmifltir (38). Nötropenik dönemde veya engrafman olufltuktan sonra geliflebilir. Sinonazal, rinoserebral, pulmoner, dissemine infeksiyon yapabilir (39-41). Rhizopus, Mucor, Absidia etken olabilir. Rinoserebral mukormikozis sinüzit ve a r s z, siyah renkli palatal veya nazal septal nekrotik doku ile karakterizedir. Hepatik mukormikoz da bildirilmifltir (42). Lokalize sinonazal infeksiyon tedaviye yan t verebilmesine karfl n, genellikle h zl bir klinik seyirle mortal sonlan r (39,41). Kemik ili i transplant hastalar nda lokalize in- 154

5 Fungal nfeksiyonlar ÇA IRGAN S. vaziv sinonazal infeksiyon nedeni olarak Alternaria türleri de tan mlanm flt r (43). Bafllang çta semptomlar genellikle siliktir ve nedeni belirlenemeyen ateflin araflt r lmas s ras nda nazal lezyonlar belirlenebilir. Nötropenik dönemde geliflir. Sistemik antifungal tedavi ve cerrahi debritman ile ço u olgu iyileflme ile sonuçlan r. Cryptococcus neoformans özellikle hücresel immunite bozuklu u olan hastalarda fungal menenjitin s k bir nedeni olarak tan mlanm flt r. Ancak ilginç bir flekilde HKHT hastalar nda oldukça nadir bildirilmifltir. nfeksiyon bafllang c dramatik nörolojik bulgular olmaks z n sinsi olabilir. Serebrospinal s v da çini mürekkebi boyas nda gösterilerek veya kriptokokal antijen varl saptanarak tan konulabilir (3). Penicillium brevicompactum invaziv pulmoner aspergillozisden klinik ve histopatolojik olarak ayr m zor nekrotizan akci er infeksiyonuna yol açabilir (44). mmun bask lanm fl hastalarda penicillium türleri özofajial, splenik, pulmoner ve serebral infeksiyona neden olabilir. Malassezia furfur kemik ili i transplant hastalar nda follikulit fleklinde kutanöz veya vulva infeksiyonu veya katater iliflkili fungemi yapabilir. Lokal tedavi ve kateterin ç kar lmas ile kolayl kla kontrol alt na al nabilir (45). Tan Son y llarda F lar n tan sal yaklafl m nda kültür ve histopatolojik inceleme d fl nda antijenemi testleri ve PCR gibi yeni metodlar ile erken tan aç - s ndan önemli geliflmeler olmas na ve bu alandaki çal flmalar devam etmesine karfl n etkin ve baflar - l bir tedavi için halen ço u olguda yeterince erken bir tan söz konusu de ildir ve ampirik tedavi halen geçerlili ini ve önemini korumaktad r. Kandidemi ve akut dissemine kandidiyazis tan s için kan kültürleri standard kalmas na karfl n tan ya yönelik baz basit uygulamalar da unutulmamal d r. Efllik edebilecek bir endoftalmitin belirlenmesi için göz muayenesi, deri lezyonlar ndan biyopsi tan da yard mc olabilir (46). Yeni kan kültür teknikleri lizis santrifüj sistemi ile BacT alarm sistemi geleneksel yöntemlere göre daha çabuk kandidemiyi belirleyebilmektedir ve daha duyarl d r (3,46,47). Tedavi aç s ndan önemli olan albicans d fl Candida türlerin tan mlanmas da yeni ticari sistemler ile daha kolay ve h zl d r. Antikorlar ölçen serolojik testler, risk periyodunda bu hastalar spesifik antikor yap m aç s ndan yetersiz oldu undan s n rl de ere sahiptir. Arabinitol ve enolaz gibi candida spesifik antijenlerin belirlenmesi ile iliflkili ilk veriler ümit verici olmas na karfl n, bu testler henüz rutin kullan ma girememifltir (46). Ço u fungal hücre duvar nda bulunan (1,3)-β-D-glukan saptamaya yönelik G testi (Fungitec, Seikagaku Corp.,Japonya) çok duyarl d r ve ümit vermektedir. Ancak yalanc pozitif sonuçlar verebilir ve çok pahal d r. Negatif prediktif de eri %97 olmas na karfl n pozitif prediktif de- eri düflük kalm flt r (%59) (46). Hepatosplenik kandidiyazisde kan kültürleri genellikle negatiftir. Kesin tan karaci er lezyonlar ndan yap lan ince i ne aspirasyon biyopsi örneklerinin histolojik incelemesinde tomurcuklanma yapan maya formlar n n görülmesi ile konabilir (26). nvaziv aspergillus infeksiyonu uzam fl nötropeni, GVHH ve kortikosteroid kullan m gibi risk faktörlerini tafl yan ve antibiyotiklere yan t vermeyen atefli olan HKHT hastalar nda düflünülmelidir. Direk grafilerde lezyon olsun veya olmas n erken dönemde çekilen YRBT daha önce belirtildi i gibi invaziv pulmoner aspergillozis için oldukça tipik olabilen halo belirtisini gösterebilir (28-30). Febril nötropenik hastalarda çok erken ve sistematik olarak kullan ld zaman, geleneksel antibakteriyel tedaviye yan t vermeyen atefli olan hastalarda kullan m na göre YRBT nin hastalar n sürvisini olumlu etkiledi i gösterilmifltir (48). Nötropenik olmayan hastalarda tan sal bir önemi olmamas na karfl n akut lösemili ve nötropenik hastalarda Aspergillus pozitif balgam kültürlerinin aspergillus infeksiyonunu göstermede yüksek prediktif de ere sahip oldu u (%94-100) bildirilmifltir (49). Ancak invaziv akci er infeksiyonu olan hastalar n ancak %30 unda balgam pozitif olmaktad r (31). Ayr ca radyolojik olarak di er küf mantarlar da akci erlerde benzer bulgulara yol açabilece inden ve nonspesifik infiltratif lezyonlar n ay r c tan s HKHT hastalar nda oldukça genifl oldu undan aspergillozisin kesin tan s biyopsi örneklerinde invaze dokuda akut aç l dallanma gösteren septal hiflerin gösterilmesine ve/veya kültürde üretilmesine dayan r. Bununla birlikte invaziv giriflimler ile biyopsi, kritik durumdaki nötropenik ve trombositopenik olan bu hasta grubunda çekince yarat r. Buna karfl n tan sal bronkoskopi ve bronkoalveolar lavaj n (BAL) önemli bir komplikasyon olmaks z n emniyetle yap labilece i gösterilmifltir (50-51). Bronkoskopi için trombosit say s n n 40000/µL üzerinde olmas önerilir. nvaziv pulmoner aspergillozisli hastalarda BAL örne inin tan sal özgüllü- ü yüksek olmas na (%100) karfl n duyarl l oldukça düflüktür (%30). Multipl lezyonlu hastalar n 155

6 ÇA IRGAN S. Fungal nfeksiyonlar %56 s nda bronkoskopi pozitif sonuç vermesine karfl n lokalize infiltrasyonu olanlarda bu oran %14 olmufltur (50). Fokal akci er lezyonu olan hastalarda radyolojik k lavuzlu ince i ne biyopsisi tan koymada yard mc olabilir (32). Trombosit düzeyi 80000/µL olacak flekilde transfüzyon yap larak ultrason veya BT eflli inde uygulanan ince i ne akci er biyopsisi rölatif olarak emniyetli bir ifllemdir (52). Ancak invaziv pulmoner aspergillozisli hastalar n sadece 1/3 ünde bu ifllem tan koydurucu olmufltur. Aç k akci er biyopsisi kesin ve do ru tan koymada önemli olabilir. Klinik ve radyolojik olarak yüksek olas l kl invaziv pulmoner aspergillozis olarak de erlendirilen 31 hematolojik maligniteli hastada yap lan aç k akci er biyopsisi ile hastalar n sadece %53 ünde tan do rulanm fl, di- erlerinde di er patolojiler tan lanm flt r (53). fllem düflük morbidite ile gerçeklefltirilmifltir. nvasive aspergillozis tan s için yukar da tan mlanan tüm yöntemler radyolojik bulgular n ortaya ç kmas n ve buna yönelik invaziv giriflimleri gerektirdi inden tedavi sonucunun daha iyi olmas n sa layacak erkenlikte de ildir. Bu durum hastal n erken tan s n sa layabilecek alternatif yöntemlerin gelifltirilmesine yol açm flt r. Bunlar aras nda aspergillus antijenemi testleri ve PCR ile aspergillus DNA n n araflt r lmas öne ç kan yöntemlerdir. Fungal hücre duvar n n polisakkarid bir komponenti olan galaktomannan n dolafl mda varl - n n saptanmas erken tan için ümit verir gözükmektedir. Dokuda geliflen aspergillus türleri taraf ndan sal nan antijen vücut s v lar nda belirlenebilir. nvaziv aspergillozisi belirlemede ELISA testi, lateks aglutinasyon testine göre daha duyarl olmas na karfl n, lateks aglutinasyon testinin özgünlü ü daha yüksektir (54). ELISA ile galaktomannan testinin duyarl l %50-90, özgüllü ü %81-93 bulunmufltur (55). Prospektif, patoloji kontrollü bir çal flma, haftada 2 kez seri izlemin testin duyarl l - ve özgüllü ünü art rabilece ini göstermifltir (%93 ve %95) (56). Bu çal flmada invaziv aspergillozisli hastalar n 2/3 ünde fungal infeksiyon düflündüren ilk klinik veya radyolojik bulgular ortaya ç kmadan önce test pozitifleflmifltir. Galaktomannan antijenemi testi infeksiyonun seyri hakk nda da bilgi verebilir. Seri izlemde invaziv aspergillozisli hastalarda, galaktomannan düzeyi artan veya pozitif kalan hastalar n %80 i kaybedilirken, izlemde antijenemisi negatifleflen 12 hastan n sadece 1 i mortal sonuçlanm flt r (57). Ancak yalanc pozitif ve negatif sonuçlar sözkonusu olabilir. Özellikle kemik ili i transplantasyonu sonras erken nötropenik dönemde yüksek oranda yalanc pozitif sonuçlar n söz konusu oldu u, pozitif testin nötropeninin düzelmesi ile kendili inden kontrol alt na al - nan geçici bir antijenemiyi yans tabilece i ileri sürülmüfltür (58). Yalanc negatif sonuç, Aspergillus türleri aras ndaki galaktomannan yap m ve sal - n m veya anjioinvazyon güçleri aras ndaki de iflkenlikle iliflkili olabilece i gibi test ile etkileflen yüksek düzeyde antigalaktomannan antikor yap - m ile iliflkili olabilir (55). PCR ile fungal DNA n n belirlenerek F un erken tan s na yönelik çal flmalar devam etmektedir. nvaziv aspergillus infeksiyonunu belirlemede duyarl l ve negatif prediktif de eri %100 saptanmas na karfl n yalanc pozitif sonuç oran yüksek görünmektedir (59). F lar n tan s nda tan mlanan bu yeni yöntemlerin birlikte kullan ld tan sal stratejilerin gelifltirilmesi ile gelecekte, CMV infeksiyonunda oldu u gibi hastal n seyrini de ifltirebilecek preemptiv antifungal tedavinin uygulamaya girmesi söz konusu olabilir. Tedavi F lar n tan s, tan sal alandaki geliflmelere karfl n günümüzde halen tedavi sonucunu etkileyecek derecede erken konamad ndan, antibakteriyel tedavilere karfl n atefli devam eden hastalarda ampirik antifungal tedavi standard uygulama olmaya devam etmektedir. Candida ve Aspergillus türleri ile fungal infeksiyon için yüksek risk grubunda yer alan allojeneik HKHT hastalar nda ampirik antifungal tedavi, flukonazol dirençli candida türleri ile aspergillus ve di er küf mantarlar n kapsayacak etkinlikte bir antifungal ile yap lmal - d r. Son y llarda bu özellikleri sahip görünen yeni etkili antifungal ajanlar gelifltirilmesine karfl n, henüz yeterli çal flmalarda test edilmemeleri nedeniyle halen ampirik antifungal tedavide seçilecek antifungal ajan genifl etki spektrumu ile amfoterisin B dir. Bir polyen makrolid antibiyotik olan Amfoterisin B deoksikolat (amfo B-d) 40 y ldan uzun süredir F lar n tedavisinde alt n standart olarak kalm flt r. Ço u fungusun hücre membran nda yer alan ergosterole ba lanarak etkisini gösterir. Bu ba lanma membran bütünlü ünü bozarak depolarizasyona ve membran permiabilitesinde art fla yol açarak hücre ölümüne neden olur (60). Ço u önemli fungal patojene karfl etkili olmas na karfl n, Candida lusitaniae, ço u Fusarium türleri, Malassezia furfur, Trichosporon beigelii, Scedosporium türleri gibi klinikte oldukça nadir görülen pa- 156

7 Fungal nfeksiyonlar ÇA IRGAN S. tojenlere karfl aktivitesi s n rl d r; primer direnç görülebilir veya tedavi s ras nda edinsel direnç geliflebilir (60,61). Amfo B-d n önemli yan etkileri vard r. Atefl, üflüme-titreme, bafl a r s, bulant, kusma, anafilaksi gibi infüzyon iliflkili yan etkileri yan s ra, doz art m n s n rlayan en önemli yan etkisi nefrotoksisitedir (62). Azotemi, renal tubuler toksisite sonucu renal tubuler asidoz, hipopotasemi, hipomagnezemi amfo B-d kullanan hastalar n önemli bir k sm nda geliflir. Akut böbrek yetmezli i ( 2mg/dl) hastalar n %30 unda gözlenir (63). Wingard ve ark n n serisinde Amfo B-d kullanan hastalar n %20 sinde dializ gerektiren nefrotoksisite bildirilmifltir (64). Özellikle birlikte di er nefrotoksik ajan kullanan hastalar böbrek fonksiyonlar aç s ndan yak ndan izlenmelidir. nfüzyon iliflkili akut toksisite, parasetamol, antihistaminik, kortikosteroid gibi ajanlar ile premedikasyonla önlenebilir. Zamanla uygulama sürecinde bu toksisitelere karfl tolerans geliflir. Nefrotoksisite doz iliflkilidir. Amfo B-d öncesi ml izotonik NaCl infüzyonu ile nefrotoksisite riski azalt labilir (62). Amfo B-d n kullan m n s n rlayan yan etkileri nedeniyle amfo B nin 3 lipid formulasyonu gelifltirilmifltir. Lipozomal amfo B, amfo B-lipid kompleks ve amfo B koloidal dispersiyon. Her 3 formulasyonun nefrotoksisitesi amfo B-d a göre anlaml olarak daha azd r (60). nfüzyon iliflkili yan etkiler ve nefrotoksisite aç s ndan en emniyetli preparat lipozomal amfo B dir (65). Nötropenik hastalarda ampirik kullan mda klasik amfo B ile lipid formulasyonlar n etkinlikleri eflde er görünür (66-68). Kan tlanm fl veya olas F lar n tedavisinde ise lipid formulasyonlar en az klasik amfo B kadar etkin görünür (66,69). Amfo B-d a refrakter F lu hastalarda lipid formülasyon ile yan t al nabilir (70). Lipid formulasyonlar n ampirik uygulamada ve F lar n tedavisinde optimal dozu belirlenmemifltir. Standard önerilen günlük dozlar 3-5 mg/kg d r (60). Lipozomal amfo B nin daha düflük, 1 mg/kg dozunun ampirik uygulamada veya invaziv aspergillozisde daha yüksek dozlar kadar etkili olabilece i bildirilmifltir (68,71). Lipozomal ampho B nin 15 mg/kg a kadar yüksek dozlar tolere edilebilir (72). Lipid formülasyonlar n tek dezavantaj klasik amfo B ye göre çok pahal olmalar d r. Günlük tedavi maliyeti uygulanan doza göre yaklafl k kat olabilir. Bu nedenle ilk seçim olarak de il, klasik amfo B uygulamas nda toksisite geliflen veya tedaviye refrakter olan hastalarda kullan lmas önerilir. HKHT uygulanan hastalarda nötropenik dönemde uygulanan antibakteriyel tedaviye ra men 96.saatte atefli halen devam edenlerde veya özellikle nötropenin geç dönemlerinde atefli tekrarlayanlarda ampirik antifungal tedavi bafllanmal d r. Candida infeksiyonlar nda mg/kg/gün gibi amfo B-d n rölatif daha düflük dozlar etkili olabilmesine karfl n, küf mantarlar için daha yüksek dozlar gerekti inden ampirik tedavide ço u merkez bu kapsamda 1 mg/kg/gün dozunu kullan r (47,73). HKHT al c lar n da içeren nötropenik ateflli hastalarda 1-3 mg/kg/gün dozunda lipozomal amfo B nin ampirik kullan m ateflin kontrolünde en az klasik amfo B kadar etkili bulunmufltur (67,68). Walsh ve ark n n çal flmas nda lipozomal amfo B (3mg/kg/gün) kullanan hastalarda, klasik amfo B (0.6 mg/kg/gün) kullanan hastalara göre anlaml olarak daha az F geliflmifltir (%3.2 ye karfl %7.8) (67). Bu durum klasik amfo B nin rölatif olarak düflük dozundan kaynaklanm fl olabilir. Ancak Prentice ve ark n n serisinde 1mg/kg/gün lipozomal amfo B ampirik tedavide ayn dozda klasik amfo B ile eflde er yan t gösterirken, 3 mg/kg/gün lipozomal amfo B anlaml olarak daha yüksek oranda yan t sa lam flt r (68). Amfo B lipid kompleks 5mg/kg/gün dozda daha fazla yan etki ile ampirik tedavide 3 ve 5 mg/kg/gün lipozomal amfo B ye eflde er etkinlik göstermifltir (65). Amfo B lipid kompleksin 1 mg/kg/gün gibi düflük dozlar n n hematolojik maligniteli nötropenik hastalar n ampirik tedavisinde etkili oldu u bildirilmifltir (74). Siklosporin kullanan transplant hastalar nda lipozomal amfo B uygulamas nda siklosporin konsantrasyonunda anlaml art fl saptand ndan bu yönden dikkatli olunmal d r (75). Ampirik olarak bafllanan tedaviye nötropeni düzelinceye kadar devam edilmelidir. Febril nötropenik hastalarda ampirik antifungal tedavide triazol grubundan trakonazol ve vorikonazol ile ekinokandin s n f ndan kaspofungin gelecekte amfo B ye alternatif seçenekler olabilir. Bu gruptan flukonazol aspergillus türlerine etkin olmad ve s kl kla profilakside kullan ld için HKHT al c lar nda ampirik tedavide uygun bir seçim de ildir. Candida ve Aspergillus türlerine karfl aktivite gösteren trakonazol ve vorikonazolün IV ve oral formulasyonlar vard r. Bir çal flmada IV-PO ard fl k uygulanan trakonazol febril nötropenik hastalarda ampirik tedavide anlaml olarak daha az yan etki ile klasik amfo B kadar etkin bulunmufltur (76). Febril nötropenik hastalarda lipozomal amfo B kadar etkin oldu u gösterilen vorikonazolün en önemli yan etkisi hastalar n %30 unda gözlenen genellikle hafif ve geçici olan görme bozukluklar d r (77). Yeni bir antifungal s n f olufltu- 157

8 ÇA IRGAN S. Fungal nfeksiyonlar ran ekinokandinlerden kaspofungin fungal hücre duvar nda yer alan 1,3-β D-glukan sentaz inhibe ederek etkisini gösterir. Candida ve aspergillus türlerine karfl etkilidir (60). Sonuçlar yeni yay nlanan genifl bir çal flmada, febril nötropenide en az 3 mg/kg/gün lipozomal amfo B kadar etkili oldu u ve anlaml olarak daha düflük bir yan etki profiline sahip oldu u gösterilmifltir (78). HKHT uygulanan hastalarda kan tlanm fl invaziv Candida ve Aspergillus infeksiyonlar n n tedavisinde günümüzde birincil seçenek halen amfo B dir (3,47,73). Kandidemi ve akut dissemine Kandidiyazisde 0.7mg/kg/gün, hepatosplenik kandidiyazisde 1mg/kg/gün, invaziv aspergillozisde mg/kg/gün klasik amfo B ile tedaviye bafllanmas önerilir (73,79,80). Kandidiyazisde santral venöz kateterlerin ç kar lmas uygun olacakt r. nfeksiyon bulgular tam olarak ortadan kalk ncaya kadar tedaviye devam edilmelidir. Candida fungemilerinde son pozitif kan kültüründen sonra ilave 14 gün tedaviye devam edilmesi önerilir (73). Hepatosplenik kandidiyazisde hastan n durumu stabil olduktan sonra flukonazol 400mg/gün ile tedaviye devam edilebilir. Tedaviye lezyonlar kayboluncaya veya kalsifiye oluncaya kadar devam edilmelidir. Genellikle 2-6 ayl k uzun süreli tedaviye gereksinim vard r (73,80). Klasik amfo B ye dirençli F larda veya yan etki geliflen hastalarda lipozomal formlara (3-5 mg/kg/gün) geçilmesi uygun olacakt r. Yeni gelifltirilen antifungaller vorikonazol ve caspofungin, dirençli olgularda lipozomal formlara karfl etkili alternatif ajanlar olabilir. Yak n gelecekte F lar n tedavisinde ilk seçenek olarak gündeme gelebilirler ( 81-83). nvaziv pulmoner aspergillozisli baz hastalarda cerrahi rezeksiyon uygun bir yaklafl m olabilir (79). Tek bir kaviter lezyondan hemoptizi varsa, antifungal tedaviye ra men kaviter lezyonun progresyonu veya büyük damarlar, perikard veya gö üs duvar - na invazyon söz konusu ise cerrahi düflünülebilir (3). Granülosit transfüzyonlar, nötropeniden ç k fl h zland rmak için G, GM-CSF tedaviye yard mc yaklafl mlar olarak kullan labilir (79). Profilaksi Allojeneik HKHT hastalar F lar n geliflimi aç - s ndan yüksek riskli hastalard r ve geliflti i zaman yüksek oranda mortalite söz konusu oldu undan önlenmeleri özel bir önem kazanmaktad r. nvaziv kandidiyazisi önlemeye yönelik olarak 400 mg/gün dozda flukonazol prospektif randomize çal flmalarda etkin bulunmufltur (24,84,85). Flukonazol profilaksisi yüzeyel fungal infeksiyonlar n yan s ra sistemik kandidal infeksiyonlar n ve buna ba l ölümlerin anlaml olarak azalmas na yol açm flt r. Allojeneik transplant al c lar nda 75 gün süreyle uygulanan uzam fl flukonazol profilaksisi erken dönem mortalite oran yan s ra geç dönem mortaliteleri de belirgin olarak azaltm fl ve 8 y ll k izlemde flukonazol profilaksisi alan grupta sa kal m oran plasebo grubuna göre anlaml olarak daha iyi olmufltur (24). Ancak flukonazol profilaksisi Aspergillus infeksiyonlar n önlemede etkisizdir. Candida yan s ra Aspergillus türlerine karfl da aktivite gösteren trakonazol solüsyon formu hematolojik maligniteli nötropenik hastalar n profilaksisinde kullan lm fl, kandidal infeksiyonlar anlaml olarak azalt rken Aspergillus infeksiyonlar n n geliflimine bir etkisi olmam flt r (86). Amfoterisin B toksisitesi nedeniyle primer profilakside önerilmez. Nötropenik hastalarda fluconazol ile amfo B nin koloidal dispersiyon formunun profilakside etkinli ini karfl laflt rmak için bafllat - lan bir çal flma amfo B koloidal dispersiyonun yüksek orandaki yan etkileri nedeniyle tamamlanamadan sonland r lm flt r (87). 400 mg/gün flukonazol ile 0.2 mg/kg amfo B-d karfl laflt ran di er bir çal flmada ise anlaml olmasa da amfo B grubunda daha s k F geliflmifl ve toksisite daha yüksek oranda gözlenmifltir (88). Amfo B nin nazal sprey veya inhalasyon fleklinde uygulamas da profilakside etkili olabilir (89, 90). Daha önceki nötropenik dönemlerinde hepatosplenik kandidiyazis veya invaziv aspergillus infeksiyonu geçiren kiflilere uygulanacak HKHT nda fungal infeksiyon aktive olabilir. Bu hastalara uygulanacak 0.5mg/kg/gün klasik amfo B profilaksisi reaktivasyonu belirgin olarak azaltabilir (91,92). Çevresel faktörlerin etkisini en aza indirmek için F için yüksek riskli hastalar için tan mlanan uygun infeksiyon kontrol önlemleri al nmal d r (93). Bu alandaki tart flmal konulardan biri olan izolasyon yöntemlerinin transplant sonucuna etkisini araflt ran genifl kapsaml retrospektif bir çal flmada HEPA ve/veya LAF sisteminin kullan ld izolasyonlu odalarda kalan transplant hastalar nda, geleneksel izolasyonlu odalarda kalan hastalara göre ilk 100 günde anlaml olarak mortalite oran daha düflük ve buna ba l olarak 1 y ll k sa kal m oran daha yüksek; HLA uyumsuz akraba donör veya akraba olmayan donörlerden transplant yap lan ve geleneksel izolasyona tabi tutulan hastalarda fungal pnömoni geliflme olas l daha yüksek bulunmufltur (94). Ancak bu çal flmada olumlu etkinin HEPA veya LAF sisteminden mi kaynakland sorusuna yan t al namam flt r. 158

9 Fungal nfeksiyonlar ÇA IRGAN S. Sonuç HKHT al c lar nda geliflen F lar tan sal süreçte ortaya ç kan geliflmelere karfl n klinisyenleri halen oldukça zorlamaktad r. Önümüzdeki dönemde bu alandaki yeni geliflmelerin fl nda daha erken tan sa layacak tan sal stratejilerin belirlenmesi, halen çok yüksek olan mortalite oranlar n azaltabilir. Tedavi alan ndaki yeni geliflmeler; daha etkili, daha az toksik antifungal ajanlara sahip olunmas da bu beklentiye önemli bir katk yapabilecektir. KAYNAKLAR 1. Wingard JR. Prevention and treatment of bacterial and fungal infections. In Bone Marrow Transplantation (Eds. Forman SJ, Blume KG, Thomas ED) Blackwell Scientific Publications, 1994; Tollemar J, Ringden O, Boström L. Variables predicting deep fungal infections in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 1989; 4: Tollemar J. Fungal infections. In Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation (Ed. Atkinson K) 2nd ed. Cambridge University Pres, Cambridge, 2000; Meyers JD, Atkinson K. Infection in bone marrow transplantation. Clin Haematol 1983; 12: Engelhard D. Bacterial and fungal infections in children undergoing bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 21 (Suppl 2):S78- S Groll AH, Walsh TJ. Uncommon opportunistic fungi: new nosocomial threats. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl 2): Jantunen E, Ruutu P, Niskanen L et al. Incidence and risk factors for invasive fungal infections in allogeneic BMT recipients. Bone Marrow Transplant 1997;19: Guiot HF, Fibbe WE, van 't Wout JW. Risk factors for fungal infection in patients with malignant hematologic disorders: implications for empirical therapy and prophylaxis. Clin Infect Dis 1994; 18: Pirsch JD, Maki DG. Infectious complications in adults with bone marrow transplantation and T-cell depletion of donor marrow. Increased susceptibility to fungal infections. Ann Intern Med 1986; 104: Goodrich JM, Reed EC, Mori M et al. Clinical features and analysis of risk factors for invasive candidal infection after marrow transplantation. J Infect Dis 1991; 164: Morrison VA, Haake RJ, Weisdorf DJ. Non-Candida fungal infections after bone marrow transplantation: risk factors and outcome. Am J Med 1994; 96: Verfaillie C, Weisdorf D, Haake R et al. Candida infections in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 1991; 8: Meyers JD. Fungal infections in bone marrow transplant patients. Semin Oncol 1990;17 (Suppl 6): Wald A, Leisenring W, van Burik JA, Bowden RA. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation. J Infect Dis 1997; 175: Warnock DW. Fungal infections in neutropenia: current problems and chemotherapeutic control. J Antimicrob Chemother 1998; 41 (Suppl D): Williamson EC, Millar MR, Steward CG et al. Infections in adults undergoing unrelated donor bone marrow transplantation. Br J Haematol 1999;104: Chandrasekar PH, Weinmann A, Shearer C. Autopsy-identified infections among bone marrow transplant recipients: a clinico-pathologic study of 56 patients. Bone Marrow Transplant 1995;16: Wingard JR, Beals SU, Santos GW et al. Aspergillus infections in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 1987; 2: Nosanchuk JD, Sepkowitz KA, Pearse RN et al. Infectious complications of autologous bone marrow and peripheral stem cell transplantation for refractory leukemia and lymphoma. Bone Marrow Transplant 1996; 18: Mossad SB, Longworth DL, Goormastic M et al. Early infectious complications in autologous bone marrow transplantation: a review of 219 patients. Bone Marrow Transplant 1996; 18: D'Antonio D, Iacone A, Pierelli L, Bonfini T. Patterns of recovery phase infection after autologous blood progenitor cell transplantation in patients with malignancies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995;14: Offidani M, Corvatta L, Olivieri A et al. Infectious complications after autologous peripheral blood progenitor cell transplantation followed by G-CSF. Bone Marrow Transplant 1999; 24: Aksu G, Ruhi MZ, Akan H et al. Aerobic bacterial and fungal infections in peripheral blood stem cell transplants. Bone Marrow Transplant 2001; 27: Marr KA, Seidel K, Slavin MA et al. Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up of a randomized, placebo-controlled trial. Blood 2000; 96: Singh N. Changing spectrum of invasive candidiasis and its therapeutic implications. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 2): Pestalozzi BC, Krestin GP, Schanz U et al. Hepatic lesions of chronic disseminated candidiasis may become invisible during neutropenia. Blood 1997; 90: van Burik JH, Leisenring W, Myerson D et al. The effect of prophylactic fluconazole on the clinical spectrum of fungal diseases in bone marrow transplant recipients with special attention to hepatic candidiasis. An autopsy study of 355 patients. Medicine 159

10 ÇA IRGAN S. Fungal nfeksiyonlar 1998; 77: Leutner C, Strunk H, Schild HH. Radiological diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. Hyg Med 1995; 20: Hauggaard A, Ellis M, Ekelund L. Early chest radiography and CT in the diagnosis, management and outcome of invasive pulmonary aspergillosis. Acta Radiologica 2002; 43: Primack SL, Hartman T, Lee K, Müler N. Pulmonary nodules and the CT halo sign. Radiology 1994; 190: Say ner A. nvaziv pulmoner aspergillosis: klinik ve radyolojik tan. 5. Febril Nötropeni Simpozyumu Program ve Özet Kitab, Bilimsel T p Yay nevi, Ankara, 2003; Jantunen E, Piilonen A, Volin L et al. Diagnostic aspects of invasive Aspergillus infections in allogeneic BMT recipients. Bone Marrow Transplant 2000; 25: Hagensee ME, Bauwens JE, Kjos B, Bowden RA. Brain abscess following marrow transplantation: experience at the Fred Hutchinson Cancer Research Center, Clin Infect Dis 1994; 19: Drakos PE, Nagler A, Or R et al. Invasive fungal sinusitis in patients undergoing bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1993; 12: Choi JH, Yoo JH, Chung IJ et al. Esophageal aspergillosis after bone marrow transplant. Bone Marrow Transplant 1997; 19: de Medeiros CR, da Cunha AD, Pasquini R, da Cunha CA. Primary renal aspergillosis: extremely uncommon presentation in patients treated with bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999; 24: Boutati EI, Anaissie EJ. Fusarium, a significant emerging pathogen with hematologic malignancy:ten years experience at a cancer center and implications for managament. Blood 1997; 90: Bleggi-Tores LF, Medeiros BC, Neto JZ et al. Disseminated fusarium sp. Infection affecting the brain of a child after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1996; 18: Morrison VA, McGlave PB. Mucormycosis in the BMT population. Bone Marrow Transplant 1993; 11: Leleu X, Sendid B, Fruit J et al. Combined anti-fungal therapy and surgical resection as treatment of pulmonary zygomycosis in allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999; 24: Gaziev D, Baronciani D, Galimberti M et al. Mucormycosis after bone marrow transplantation: report of four cases in thalassemia and rewiew of the literature. Bone Marrow Transplant 1996; 17: Oliver MR, van Voorhis WC, Boeckh M et al. Hepatic mucormycosis in bone marrow transplant recipient who ingested naturopathic medicine. Clin Infect Dis 1996; 22: Morrison VA, Weisdorf DJ. Alternaria: a sinonasal pathogen of immunocompromised hosts. Clin Infect Dis 1993; 16: de la Camara R, Pinilla I, Munoz E et al. Penicillium brevicompactum as the cause of a necrotic lung ball in an allogeneic bone marrow transplant recipient. Bone Marrow Transplant 1996; 18: Morrison VA, Weisdorf DJ. The spectrum of Malassezia infections in the bone marrow transplant population. Bone Marrow Transplant 2000; 26: Stevens DA. Diagnosis of fungal infections:current status. JAC 2002; 49(Suppl S1): Marr KA, Bowden RA. Fungal infections in patients undergoing blood and marrow transplantation. Transplant Infect Dis 1999; 1: Caillot D, Casasnovas O, Bernard A et al. Improved management of invasive aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic computed tomographic scan and surgery. J Clin Oncol 1997; 15: Yu VL, Muder RR, Poorsattar A. Significance of isolation of Aspergillus from the respiratory tract in diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. Results from a three-year prospective study. Am J Med 1986; 81: Whittle AT, Davis M, Johnson PRE et al. The safety and usefulness of routine bronchoscopy before stem cell transplantation and during neutropenia. Bone Marrow Transplant 1999; 24: Reichenberger F, Habicht J, Matt P et al. Diagnostic yield of bronchoscopy in histologically proven invasive pulmonary aspergillosis. Bone Marrow Transplant 1999; 24: Jantunen E, Piilonen A, Volin L et al. Radiologically guided fine needle lung biopsies in the evaluation of focal pulmonary lesions in allogeneic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2002; 29: Kim K, Lee MH, Kim Jingook et al. Importance of open lung biopsy in the diagnosis of invasize pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies. Am J Hematol 2002; 71: Machetti M, Feasi M, Mordini N et al. Comparison of an enzyme immunoassay and a latex agglutination system for diagnosis of invasive aspergillosis in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 1998; 21: Klont RR, Meis JFGM, Verweij PE. Critical assesment of issues in the diagnosis of invasive aspergillosis. Clin Microbiol Infect 2001; 7(Suppl 2): Maertens J, Verhaegen J, Demuynck H et al. Autopsy-controlled prospective evaluation of serial screening for circulating galactomannan by a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for hematological patients at risk for invasive aspergillosis. J Clin Microbiol 1999; 37: Patterson TF, Miniter P, Patterson JE et al. Aspergillus antigen detection in thr diagnosis of invasive aspergillosis. J Infect Dis 1995; 171: Kami M, Tanaka Y, Ogawa S et al. The limitation of circulating Aspergillus antigen detection methods for 160

11 Fungal nfeksiyonlar ÇA IRGAN S. BMT recipients. Bone Marrow Transplant 1998; 22: Hebart H, Loffler J, Meisner C et al. Early detection of Aspergillus infection after allogeneic stem cell transplantation by polymerase chain reaction screening. J Infect Dis 2000; 181: Pappas PG. Fungal infections in neutropenic patients and newer antifungal agents. In Hematology 2001, ASH Education Program Book, Orlando, 2001; Ellis D. Amphotericine B: spectrum and resistance. JAC 2002; 49 (Suppl S1): Dismukes WE. Introduction to antifungal drugs. Clin Infect Dis 2000; 30: Bates DW, Su L, Yu DT et al. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect Dis 2001; 32: Wingarld JR, Kubilis P, Lee L et al. Clinical significance of nephrotoxicity in patients treated with amphotericin B for suspected or proven aspergillosis. Clin Infect Dis 1999; 29: Wingard JR, White MH, Anaissie E et al. A randomised, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treament of febril neutropenia. Clin Infect Dis 2000; 31: Dupont B. Overview of the lipid formulations of amphotericin B. JAC 2002; 49 (Suppl S1): Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999; 340: Prentice HG, Hann IM, Herbrecht R et al. A randomized comparison of liposomal versus conventional amphotericin B for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients. Br J Haematol 1997;98: Leenders ACAP, Daenen S, Jansen RLH et al. Liposomal amphotericine B compared with amphotericin B deoxycholate in the treatment of documented and suspected neutropenia-associated invasive fungal infections. Br J Haematol 1998; 103: Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL et al. Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998;26: Ellis M, Spence D, de Pauw B et al. An EORTC international multicenter randomized trial comparing two dosages of liposomal amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998; 27: Walsh JT, Goodman JL, Pappas P et al. Safety, tolerance, and pharmacocinetics of high-dose liposomal amphotericin B (AmBisome) in patients infected with Aspergillus species and other filamentous fungi: maximum tolerated dose study. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD et al. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2000; 30: Martino R, Subira M, Domingo-Albos A et al. Lowdose amphotericin B lipid complex for the treatment of persistent fever of unknown origin in patients with hematologic malignancies and prolonged neutropenia. Chemotherapy 1999; 45: Ringden O, Andstrom E, Remberger M et al. Safety of liposomal amphotericin B (AmBisome) in 187 transplant recipients treated with cyclosporin. Bone Marrow Transplant 1994; 14(Suppl 5):S Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ et al. Intravenous and oral traconazole versus ntravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who are receiving broad-spectrum antibacterial therapy. Ann Intern Med 2001; 135: Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346: Walsh T, Sable C, Depauw B et al. A randomized, double-blind, multicenter trial of caspofungin (CAS) v liposomal amphotericine B (LAMB) for empirical antifungal therapy of persistently febrile neutropenic patients (abs). 43th Annual ICAAC Conference, Chicago, Stevens DA, Kan VL, Judson MA et al. Practice guidelines for diseases caused by aspergillus. Clin Infect Dis 2000; 30: Richardson MD. Antifungal therapy in bone marrow failure. Br J Haematol 1998; 100: Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002; 347: Maertens J, Raad I, Petrikkos G et al. Update of the multicenter noncomparative study of caspofungin(cas) in adult with invasive aspergillosis (IA) refractory (R) or intolerant (I) to other antifungal agents: analysis of 90 patients. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial and Chemotherapy, San Diego, Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA et al. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med 1992; 26: Slavin MA, Osborne B, Adams R et al. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after bone marrow transplantation:a prospective, randomized, double-blind study. J Infect Dis 1995;171: Menichetti F, Favero A, Martino P et al. Itraconazole oral solution as prophylaxis for fungal infections in neutropenic patients with hematological malignancies:a randomized, placebo-controlled, double-blin- 161

12 ÇA IRGAN S. Fungal nfeksiyonlar ded, multicenter trial. Clin Infect Dis 1999;29: Timmers GJ, Zweegman S, Simoons-Smit et al. Amphotericin B colloidal dispersion (Amphocil) vs fluconazole for the prevention of fungal infections in neutropenic patients:data of a prematurely stopped clinical trial. Bone Marrow Transplant 2000; 25: Wolff SN, Fay J, Stevens D et al. Fluconazole vs lowdose amphotericin B for the prevention of fungal infection in patients undergoing bone marrow transplantation: a study of North American Marrow Transplant Group. Bone Marrow Transplant 2000; 25: Jeffery GM, Beard MEJ, Ikram RB et al. Intranasal amphotericin B reduces the frequency of invasize aspergillosis in neutropenic patients. Am J Med 1991; 90: Conneally E, Cafferkey MT, Daly PA et al. Nebulized amphotericin B as prophylaxis against invasive aspergillosis in granulocytopenic patients. Bone Marrow Transplant 1990; 5: Bjerke JW, Meyers JD, Bowden RA. Hepatosplenic candidiasis:contraindication to transplantation? Blood 1994; 84: Richard C, Romon I, Baro J et al. Invasive pulmonary aspergillosis prior to BMT does not predict a poor outcome. Bone Marrow Transplant 1993; 12: Sullivan KM, Dykewicz CA, Longworth DL et al. Preventing opportunistic nfections after hematopoietic stem cell transplantation. Hematology 2001, ASH Education Program Book, Orlando, 2001; Passweg JR, Rowlings PA, Atkinson KA et al. Influence of protective isolation on outcome of allogeneic bone marrow transplantation for leukemia. Bone Marrow Transplant 1998; 21: