ĐST432 Đstatistik Genetik

Transkript

1 ĐST432 Đstatistik Genetik Dersin adı Đstatistik Genetik Dersin kodu ĐST 432 Dersin türü Seçmeli Ders dönemi 2.Dönem (Bahar) Dersin kredisi (2, 2, 0) 3 AKTS: 5 Dersin verildiği bölüm Đstatistik Ders Yılı: /Bahar Dersin amacı Genetikte kullanılan bazı istatistik yöntemleri tanıtmak. Ölçme ve değerlendirme Dönem içi ara sınav + ödevler + dönem sonu sınavı DERS PLANI VE ĐÇERĐĞĐ Hafta Teorik saat (2) Uygulama saati (2) 1 Temel Kavramlar I (Biyoloji; Canlı, Hücre, Çekirdek, Mendel Kalıtım Yasaları Kromozom, Gen, Kalıtım, Genetik Hastalıklar, Soy Ağacı) 2 Temel Kavramlar II (Moleküler Biyoloji; Karbonhidratlar, Yağlar, Nükleik Asitler, DNA, RNA, Proteinler) Đnsan Genomu 3 Temel Kavramlar III (DNA dan Proteinlere) Genetik Kod Genetik Kodun Optimalliği 4 Entropi 1-Nükleotid, 2-Nükleotid Entropi ve Bazı Đstatistiksel Genomik Analizler 5 Enformasyon. Kullback-Leibler Enformasyon Kazancı Nükleotid Dizilerinde Sitelerin Bilgi Değeri 6 Bir DNA Dizisinin Analizi Sinyaller, Motifler, Tarama Đstatistikleri, Bazı Testler 7 DNA ve Protein Dizilerinin Hizalanması BLOSUM, PAM 8 BLAST BLAST Uygulamaları 9 Populâsyon Genetiği ve Hardy-Weinberg Dengesi Hardy-Weinberg Dengesinden Sapmalar 10 Gen Oranlarının Tahmini ve EM Algoritması Kan Grupları 11 Rekombinasyon ve Bağlantı (Linkage) Analizi. Genetik Haritalama Mendel Olabilirliklerinin Hesaplanması 12 Pedigri Analizleri Đstatistiksel Danışmanlık 13 Poligenik Modeller Çok Değişkenli Özellikler 14 Moleküler biyolojiden örnekler Uygulama örnekleri KAYNAKLAR 1 Ewens, W.J. and G.R.Grant (2005) Statistical Methods in Bioinformatics, Springer. 2 Lange, K. (2002) Mathematical and Statistical Methods for Genetic Analysis, Springer. 3 Clote, P. and Backofen, R. (2000) Computational Molecular Biology:An Introduction, John Wiley. 4 Vikipedia, özgür ansiklopedi

2 Temel Kavramlar I Biyoloji; Canlı, Hücre, Çekirdek, Kromozom, Gen, Kalıtım, Genetik Hastalıklar, Soy Ağacı BĐYOLOJĐ Biyoloji, canlıları inceleyen bir bilim dalıdır. Biyolojinin Đlkeleri : Evrensellik, Evrim, Çeşitlilik, Devamlılık, Denge, Etkileşimler CANLI Canlı nedir? Ankara Üniversitesi Kimya Bölümü öğretim üyelerinden Osman Gürel hocamızın Yaşamın Kökeni (1999) kitabından: Canlı olarak adlandırılan sistemlerin doğadaki öbür varlıklardan farklılıkları, günümüzde belli başlı birkaç nitelikle belirlenmektedir: 1) Belli Yapısal Düzen: Bütün canlılarda ortak olarak var olan ve en küçük canlı birimi sayılan hücreler parçalanınca, sistem canlılık özelliğini yitirir. 2) Belli Kimyasal Bileşim: Hücreler, belirli organik ve anorganik bileşik sınıflarını içerir. Bu düzen, bütün hücrelerde aynı temellere dayanır. 3) Madde ve Enerji Alışverişi: Canlılar, çevreleri ile madde ve enerji alışverişi yaparak etkinliklerinin yürütürler. Çeşitli anorganik maddeler ve güneş ışığı yardımıyla besinlerini kendi bünyelerinde oluşturan ototrof (öz beslek) ve öz beslekleri yiyerek yaşayan heterotrof (dış beslek) canlılar, ancak doğrudan ve dolaylı enerji takasıyla metabolizma işlevlerini sürdürebilirler. 4) Büyüme: Canlılar, çoktürel yapılarına besinler yoluyla madde katarak boyutça gelişirler. Büyüme adı verilen bu süreç programlanmıştır ve içten dışa doğrudur. 5) Çoğalma: Canlılar, kendi benzerlerini üretirler. Üreme sürecinde kimi durumlarda tıpkı kopya olmayabilir. 6) Ortama Uyma: Çevredeki fiziksel ve kimyasal değişikliklere uyum gösterirler. Kimi durumlarda bu uyum, sonraki kuşaklara aktarılır. 7) Mutasyon: Üreme sürecinde çeşitli etkiler sonucu, ana babadan genetik farklılıklar ortaya çıkabilir. Kimi mutasyonlar ölüme yol açarken, kimileri canlılığı yeni özelliklerle sürdürür ve bunları yeni kuşaklara aktarırlar. 8) Doğal Ayıklanma: Çevreye daha iyi uyum sağlayan mutasyon, evrim sürecini oluşturur. Hatalı bir kuvars kristali ise büyüyemez ve çevresiyle daha iyi uyum sağlayamaz. Bu nitelikler ışığında Canlı için kısa bir tanım verilebilir: Deoksiribonükleik asit (DNA) ve/veya Ribonükleik asit (RNA) içeren, belli koşullarda benzerini üreterek çoğalan, enerji tüketen ve üreten varlık.

3 HÜCRE Bütün canlılar hücrelerden oluşmaktadır. Bazı canlılar tek hücrelidir, örneğin bakteriler. Đnsanda yaklaşık olarak adet hücre bulunmaktadır. Tipik bir hücrenin kütlesi 1 9 ng (1 nanogram= 10 gram) dır. Bazı hücreler öylesine küçüktür ki, ancak mikroskop altında görülebilir. Milyonlarca farklı tür hücre bulunmaktadır. Bir hücrenin başlıca üç bölümü 6 vardır: hücre zarı, sitoplâzma ve çekirdek. Hücre zarı 0.01 µ m (1 µ m = 10 m) kalınlığında olup lipoproteinlerden oluşmuştur. Su, oksijen ve besinler hücre zarından hücreye girer. Atıklar da gene hücre zarından dışarı atılır. Dayanıklılığı ve çözünmezliği ile hücrenin yapısal bütünlüğünü korur. Farklı hücrelerin birbirlerine bağlanmalarını sağlar. Sitoplâzma (Cytoplasm), hücre zarı ile çekirdek arasını dolduran hücrenin iç bölümüdür. Büyük bir kısmı sudur. Đçerisinde organel denilen çeşitli görevleri üstlenmiş ve özelleşmiş yapılar bulunmaktadır. Çekirdek (Nucleus), genellikle sitoplâzmanın merkezinde yer alır. Yuvarlak ya da yumurta biçimlidir. Dış tarafı çift kat zarla çevrili, içerisi ise karyoplâzma denilen sıvı madde ile doludur. Bakteri hücrelerinin çekirdeği yoktur. Çekirdek, protein sentezlenmesini yönlendiren hücre DNA sını içermektedir. Çekirdek zarında bulunan gözenek çekirdekten sitoplâzmaya RNA, sitoplâzmadan çekirdeğe protein aktarımını sağlarlar. DNA'nın histon proteinleri etrafına sarılmasıyla oluşturduğu kromozomlar çekirdekte bulunur. Vikipedia, özgür ansiklopedi: Resim : Tipik hayvan hücresi 1. Nucleolus 2. Nucleus 3. Ribosome 4. Vesicle 5. Rough endoplasmic reticulum 6. Golgi apparatus (or "Golgi body") 7. Cytoskeleton 8. Smooth endoplasmic reticulum 9. Mitochondrion 10. Vacuole 11. Cytoplasm 12. Lysosome 13. Centriole Çekirdekçik (Nucleolus): Çekirdeğin içinde bir ya da birkaç tane yoğun, küresel cisimdir. Özel bir RNA sınıfı ve protein içerir. Hücrenin bilgi merkezidir ve hücresel üremede anahtar rol oynar; ayrıca hücrenin hangi özel işlevi üstleneceğini ve olgunlaştığında hangi biçimi alacağını, yani hücrenin nasıl farklılaşacağını belirler. Ribozom (Ribosome): Hücredeki en küçük parçacıklar olup, sayıları tipik bitki ve hayvan hücrelerinde milyonlara ulaşır. Ribozomlar protein sentezlerinin yapıldığı merkezlerdir. Endoplâzmik Retikulum (Rough endoplasmic reticulum, Smooth endoplasmic reticulum): Çekirdek zarı ile sitoplâzma ya da hücre zarı arasında uzanan iletimle görevli kanal ve borucuklar sistemidir. Endoplâzmik Retikulum, ribozomların ürettiği proteinlerin ve başka maddelerin, hücre içinde çeşitli bölgelere taşınma rotalarını oluşturur. Golgi Aygıtı (Golgi apparatus): Hücrenin bazalında bulunan iç içe geçmiş tabak görünümünde zar sistemidir. Hormonlar ve proteinler için depolama ve paketleme merkezi olarak görev yaparlar.

4 Mitokondri (Mitochondrion): Çift zar yapısı ile çevrilmiş, oksijenli solunuma dayalı olarak hücrenin kullanacağı enerjiyi adenosin trifosfat biçiminde sağlayan, ipliksi, çubuk, yumurta gibi değişik biçimlerde olabilen bir nevi enerji santralleridir. Đçlerinde, çekirdekte bulunanlardan yapısal farklılık gösteren kendi DNA'ları vardır ve başka mitokondrilerin bölünmesi sonucu meydana gelirler. Sentroil (Centriole): Çekirdek zarının hemen dışında bulunan bu organel sadece hayvan hücrelerinde vardır. Hücre bölünmesi sırasında kromozomların kutuplara taşınması görevini yapar. Koful (Vacuole): Vakuol olarak da bilinir, sitoplâzmada bulunan içi sıvı dolu boşluklardır. Vücut içerisine giren fazla suyu pompalayarak küçük kanalcıklar aracılığıyla dışarıya atar. Lizozom (Lysosome): Tek katlı zarla çevrili, içerisinde sindirim enzimleri bulunduran organeldir. Kloroplast (Cloroplasts): Mavi-yeşil algler dışında tüm bitki hücrelerinde bulunan, elipsoid biçimindeki bu organel, fotosentezin, yani besin üretiminin gerçekleştiği yerdir. Kloroplastlardaki özelleşmiş pigmentler (yeşil pigment klorofil) güneş ışığını soğurup, enerjisini kullanarak aşağıdaki kimyasal reaksiyonu gerçekleştirmektedirler. 6 CO H 2 O + enerji (güneşten) C 6 H 12 O O 2 Bu şekilde bitki hücreleri glikoz ve diğer karbonhidratları üretmektedir. Vikipedia, özgür ansiklopedi: Resim :Bitki hücresi Canlı organizmalar, ökaryotlar, prokaryotlar ve arkealar diye üç yaşam biçimine ayrılmaktadır. Bitkilerin ve hayvanların hücreleri, "ökaryot" olarak bilinen hücre tipini oluşturur. Ökaryot hücrelerin en belirgin özellikleri, bir hücre çekirdeğine sahip olmaları ve genetik bilgilerini kodlayan DNA molekülünün de bu çekirdeğin içinde yer almasıdır. Öte yandan bakteriler gibi bazı tek hücreli canlıların ise hücre çekirdeği yoktur ve DNA molekülü hücre içinde serbest haldedir. Bu tip hücrelere "prokaryot" hücre adı verilir. Bu hücre yapısı,

5 bakteriler için ideal bir tasarımdır, çünkü bakteri populâsyonlarının yaşamları açısından son derece önemli bir işlem olan "plasmid transferi" (hücreden hücreye yapılan DNA aktarımı), prokaryot hücrenin serbest DNA yapısı sayesinde mümkün olur. Bakteriler gibi arkealar da çekirdeği olmayan tek hücreli canlılardır. Ancak moleküler biyolojide temel rolü olan genetik transkripsiyon ve translasyon mekanizmaları bakterilere pek benzemeyip, çoğu bakımdan ökaryotlara benzemektedir. KROMOZOM Kromozom, kroma (renk) ve soma (cisim) sözcüklerinden türetilmiş bir deyimdir. Hücre bazı özel boyalarla boyandığı zaman bu cisimlerin çok belirli hale gelmeleri, bu ismin verilmesinin nedenidir. Kromozomlar, biri anneden diğeri babadan gelmek üzere çift olarak bulunurlar. Kromozomlar: DNA'nın histon proteinleri etrafına sarılmasıyla, yoğunlaşarak oluşturduğu, canlılarda kalıtımı sağlayan genetik birimlerdir. Kromozomların şekli, büyüklüğü ve sayısı her tür için farklı ama sabittir. Aynı kromozom sayısına sahip olma iki canlının birbirine benzemesini gerektirmez. Canlıların benzerliği farklılık ve gelişmişlik kromozom sayısına değil DNA'daki bazı dizilişlere bağlıdır. (1) Kromatid: kromozomun iki özdeş parçasından biri. (2) Sentromer (3) Kısa kol (p) (4) Uzun kol (q)

6 Đnsan Kromozomları 22 çift otozom ve 1 çift cinsiyet kromozomu olmak üzere, insanın kromozom sayısı 46'dır. Cinsiyet (eşey) kromozomları kadınlarda XX, erkeklerde XY dır. Kromozomlar boylarına, sentromerlerin yerine göre birden yirmi ikiye kadar numaralanmış ve yedi gruba (A,B,C,D,E,F,G) ayrılmıştır. Cinsiyet kromozomları X,Y olarak ayrıca belirtilmiştir. X kromozomu 6. kromozoma benzer. Y ise 21 veya 22 kadar veya daha büyüktür. Kromozomların belli bir düzenlemesine karyotip denir. Bir erkek karyotipi. Bir kadının spektral karyotipi. Genetikte bir temel kromozom takımı sayısı n ile gösterilir. 2n kadar kromozom içerme durumuna diploitlik ve hücreye-canlıya diploit denir. 3n durumuna triploitlik, 4n durumuna tetraploitlik,... denir. n kadar kromozom içerme durumuna monoploitlik veya haploitlik denir. n 'in tam katından biraz daha az sayıda kromozom içerme durumuna hipoploitlik ve fazla sayıdaki duruma hiperploitlik denir. Normal karyotip; erkekte 46,XY, kadında 46,XX tir. Down sendromunda 21. kromozom çiftinde iki yerine üç kromozom mevcuttur. Günümüzde mongolizm terimi yerine "trizomi 21" terimi kullanılmaktadır. Turner sendromunda eşey kromozomu olarak yalnız X kromozomu bulunur. 45,X0 olarak tanımlanır. Klinelfelter sendromunda ise cinsiyet kromozomlarında bir X fazladır. Karyotipi 47,XXY dir.

7 GEN Kromozomlar üzerinde taşınan gen ler kalıtımın en temel birimleridir. Genetik Bilimi; genlerin, kalıtımın ve organizmaların değişkenliğinin bilimidir. Vikipedia, özgür ansiklopedi: Bir kromozom üzerinden DNA ve genlerin görünüşü. Bir fert tarafından kalıtsal olarak ebeveynlerinden aldığı genlerin toplamına genotip denir. Bir organizmanın kromozomlarında bulunan genetik şifrenin tamamına genom denir.

8 Bir karakteri kontrol eden gen, belli bir kromozomun belirli bir noktasında bulunur ve bu noktaya gen lokusu denir.

9 Her canlı kendi türüne özgü karakterlere sahiptir. Bir karakter ile ilgili dış görünüşe (kahverengi göz, mavi göz gibi) fenotip denir. Canlıların fenotipini çevre ve genotipi belirler. Fenotipin hayat boyunca değişim göstermesine karşılık genotip sabit kalır. Genotipin sabitliği, mutasyonlarda olduğu gibi, genlerin hiç değişmeyeceği anlamına gelmez. Bir genin alel denen alternatif biçimleri olabilir. Bir lokusta alel ler (genler) birbirinin aynısı (homozigot) veya birbirinden farklı (heterozigot) olabilirler. Bir gen çiftinde, etkilerini fenotipte her zaman gösteren genlere baskın (dominant), gösteremeyenlere çekinik (resesif) gen denir. Çekinik bir karakterin fenotip olarak ortaya çıkması için gen çiftindeki genlerin her ikisinin de çekinik (homozigot çekinik) olması gerekir. Alel ler (genler) arasında baskınlık-çekiniklik olmadığında bu alel lerin fenotipte kendini belli etme kuvveti eşbaskın (kodominant) olur. Yavrular ana ve babadan farklı bir ara karakter gösterir. Genler genellikle, fenotipte baskın olarak gösterdikleri özelliklerin isimlerinin baş harfi ile simgelenir. Örneğin, farelerde siyah renk baskın olduğu için farelerdeki kalıtımda siyah renk "S" harfi ile, kahverengi çekinik olduğu için "s" harfi ile simgelenir. Baskın olan genler genelde yabanıl genlerdir. Diploid canlılarda bir özellik üzerinde etkili iki gen bulunduğundan genotip iki harfle yazılır. Örneğin saf siyah SS, saf kahverengi ss, melez Ss olarak gösterilir. Homozigot çekinik fenotip özelliğin küçük baş harfi, mutasyona uğramış geni göstermek için de kullanılmaktadır. Bununla beraber, "s + ", "+ s " ya da "+" gibi simgeler de baskın geni göstermek için kullanılır. Bir çaprazlamada bireylerin cinsiyetlerini dikkate almak gerekiyorsa, önce dişinin genotipi, arkasına dişi işareti ( ), daha sonra çaprazlamanın simgesi olan " " işareti ve onun sağ yanına erkeğin genotipi ve sonra işareti ( )yazılır. Erkek ve dişi işareti olmadığı zaman sağdaki simge dişiye, soldaki simge erkeğe ait kabul edilir. Gametlerde (alel çiftler birbirinden ayrıldığı için) ve haploid organizmalarda genler tek bir harfle gösterilir. Örneğin; S ve s gibi. Bir genotip in, çevreden de etkilenebilen gözlenebilir ifadesi (kahverengi göz, mavi göz gibi) fenotip olmak üzere, AA, BB, MM, aa, bb gibi homozigot genotipler birer özellik ifade etmektedir. Heterozigot bir genotipin üç farklı fenotipik ifadesi olabilir. a) Heterozigot, iki farklı alel den sadece birinin özelliğini göstermektedir, yani özelliğini gösterdiği alel e göre homozigot gibi davranmaktadır. Bu alel e baskın (dominant), diğerine çekinik (resesif) alel denir. Buradaki baskınlık sözcüğü, genotiple ilgili değil, sadece fenotiple ilgili bir durumdur. Alışılagelmiş olarak baskın karakterler büyük harf, çekinik karakterler de küçük harfle gösterilmektedir. b) Heterozigotun fenotipik ifadesi, alel lerin homozigotluk ifadelerinin arasında olabilir. Örneğin çiçeklerde, AA homozigotluğu kırmızı, aa beyaz rengi ifade ederken Aa heterozigotu pembe rengi ifade etmektedir. Bu duruma eksik baskınlık denir. c) Heterozigot, her iki alel in homozigotluk özelliklerini gösterebilir. Örneğin, MN kan grubu sisteminde, alel ler M ve N olmak üzere, genotipler MM,MN,NN dir. MM fenotipli bireyler anti-m serumuna ve NN genotipli bireyler anti-n serumuna tepki verirken, MN genotipli bireyler her iki seruma da tepki vermektedir. Heterozigot, her iki alel in özelliklerini gösterdiğinde bu alel lere eşbaskın (codominant) alel ler denir.

10 KALITIM Kalıtım, bir türün özelliklerinin sonraki kuşaklara aktarılmasıdır. Kalıtım olayı kromozomların mitoz ve mayoz bölünmede ve döllenmedeki davranışlarına bağlıdır. Mayoz: bir diploit ökaryotik hücrenin, gamet olarak adlandırılan haploit hücrelere bölündüğü hücresel bir süreçtir. Mayoz bölünmede kromozomlar birbirlerinden ayrılıp döllenmede tekrar bir araya geldiklerine göre genler de aynı davranışı gösterirler. (Biyoloji, 9.Sınıf, Zambak Yayınları, sayfa 141)

11 Vücut hücrelerimizin kromozom sayısı 2n dir. Gametlerde (eşey hücreleri) ise bu sayı mayoz bölünme gereği yarıya düşer ve n olur. Mayoz bölünme ile oluşan yumurta ve spermler döllenir. Sperm (n) ve yumurta (n) hücreleri ile taşınan kromozomlar birleşerek zigot (2n) hücresini oluşturur. Zigotun ergin bireyi oluşturmasına dek sürdürdüğü hücre bölünme programı artık mitozdur. Bu bölünme tipinde kromozom sayısı hep sabittir. Bitkilerde de aynı kural geçerlidir. Eşey hücreleri, polen ve embriyo kesesindeki yumurtadır. Hücre Bölünmesi (Mitoz Bölünme) Canlı bir türün özellikleri kendisini izleyen döllere nasıl aktarılmktadır? Kalıtım dendiğinde aklımıza ilk olarak Gregor Mendel gelmektedir. Gregor Mendel ( ):Genetik biliminin kurucusu, Avusturyalı botanik bilgini ve rahip. Bezelyelerle yaptığı deneylerde bitkinin uzun boylu ya da cüce, çiçeklerin ve yaprak koltuklarının renkli ya da renksiz, tohumlarının sarı ya da yeşil, düzgün ya da buruşuk olması gibi karşıt özelliklerden birini kuşaklar boyu taşıyan saf soylar elde etmeyi başarıp, bunları kendi aralarında çaprazlamıştır. Sonuçta gözle görülür ölçüde belirgin olan bu iki seçenekli özelliklerin saf soylar ile melez döllerde temel kalıtım birimleri aracılığıyla ortaya çıktığını ve her özellik için meçhul faktörler dediği bir çift genin (sonradan verilen isim) bulunduğunu öne sürmüştür. Araştırmalarını ancak 8 yıl sonra sonuca ulaştırabilmiştir. Başarısı; incelediği konuya elverişli yöntem kullanmasından kaynaklanmıştır. Mendel bir yandan, farkların az ve son derece belirgin olduğu bitki çeşitlerini (dev ya da cüce, düz ya da kırışık bezelyeler) ayırmayı, öte yandan, istatistiğin henüz yerleşmiş bir bilim dalı olmadığı bir dönemde, istatistik yöntemini benimsemeyi bilmiştir. (Wikipedia).

12 Mendel, fenotipik karakterlerin çaprazlanması sırasında alleleri, alfabenin bir harfi ile simgelemiştir. Dominant (baskın) karakterleri büyük harf, resesif (çekinik) karakterleri de küçük harfle göstermiştir. Çaprazlamadaki saf soylara ait bitkiler için, ana-baba (ebeveyn, parent) kuşağı için P simgesi ve bunların çaprazlanmasından meydana gelen birinci kuşak için F1 simgesi kullanmıştır. Çaprazlamanın devamında meydana gelen döller için F2, F3 simgeleri kullanılmıştır. Mendel'in yaşadığı zamanda gen ve kromozomlar bilinmediği halde onun "Eştiplilik Kanunu" bugün genetiğin temel kurallarını meydana getirmektedir. Eştiplilik (Đzotipi) Kanunu açık bir ifade ile şöyle ifade edilebilir: "Bir karakter bakımından farklı iki saf (homozigot) birey çaprazlandığı zaman meydana gelen F1 dölünün bireylerinin hepsi melez ve birbirine benzer olur." Uzun saf (homozigot) bezelye ile kısa saf (homozigot) bezelyelerin çaprazlanmasından % 100 uzun melezler (heterozigot) meydana gelir. Mendel, bezelyeler üzerinde yapmış olduğu çaprazlamaları: monohibrit, dihibrit ve trihibrit olarak üç grupta toplamıştır. Yaptığı araştırmalar sonucunda Ayırma Yasası (Law of Segregation), Bağımsızlık Yasası (Law of Independence) gibi yasalar bulmuştur. Mendel in Birinci Yasası: Ayrılma Yasası (Law of Segregation). Bir özellik gen denen bir kalıtım etkeni tarafından belirlenir. Genler alel denen farklı çeşitlerde ortaya çıkarlar. Bir bireyin genotipi bir alel çifti (gen çifti) tarafından belirlenir. Mayoz bölünmedeki gametlerin oluşması sırasında alel çiftleri ayrılmakta (segregation) ve tek alel li gametler oluşmaktadır. Erkek ile dişi ebeveynlerden gelen gametler birleşerek zigot oluşmakta ve özellik ile ilgili alel çifti yeniden kurulmaktadır. Bir genotipteki her bir alel in döl e geçmesi olasılığı (şansı) aynıdır. Not: Ayırma Yasası bir özellik tek başına göz önüne alındığında geçerlidir. Cinsiyet kromozomlarının taşıdığı bazı özellikler için alel çiftleri olmayabilir. Örneğin kırmızı-yeşil renk körlüğünde olduğu gibi bazı genler sadece X kromozomu üzerinde yer almaktadır. Mendel in Đkinci Yasası: Bağımsızlık Yasası (Law of Independence). Đki gen lokusundaki (farklı kromozomlar üzerinde bulunan) alel ayrılmaları birbirinden bağımsızdır. Not: Farklı kromozomların taşıdığı genler ile ilgili iki özelliğin aynı anda ortaya çıkması olasılığı, bu özelliklerin ortaya çıkma olasılıkları çarpımına eşittir. Aynı kromozom üzerindeki iki gen, birbirinden uzak olduğunda bağımsız olarak göz önüne alınabilir. Bağımlılık (dependence) ve uzaklık konuları bağlantı analizinde (linkage analysis) incelenmektedir.

13 Mendel bezelyede 7 çift karakter belirlemiş ve bunlar üzerinde çalışmıştır. (Lise Biyoloji 3, Zambak Yayınları, sayfa 148)

14 Monohibrit çaprazlama, bir türün tek bir karakterini taşıyan gen lokusları bakımından iki gametin çaprazlanması olmak üzere Mendel in Birinci Yasasını aşağıdaki şekil üzerinde izleyelim. Yanda verilen monohibrit çaprazlama için ağaç diyagramı: P (homozigot) SS ss Gamet çeşidi S s F1 Ss Ss Gametler S s S s F2 SS ss Ss ss F2 Genotipleri: SS Ss ss Genotip Olasılıkları: 1/4 2/4 1/4 Fenotipler: Fenotip Olasılıkları: 3/4 ¼ Fenotipte Karşıtlık (Odds): 3 : 1 Ağaç diyagramında, birinci satırda genotip ve fenotipleri ile birlikte homozigot ebeveynler, hemen altlarında bunların gametleri bulunmaktadır. Gametlerin eşleşmesiyle oluşan heterozigot birinci kuşak dölleri (F1) genotip ve fenotipi ile birlikte ücüncü satırdadır. Birinci kuşaktan iki heterozigotun SsxSs çaprazlamasındaki gametler ve ikinci kuşak döller (F2) genotip, fenotip ve Birinci Mendel Yasasına göre ilgili olasılıkları ile birlikte son satırda yer almaktadır Monohibrit çaprazlamada ikinci kuşak döller Punnet karesi ile de anlatılabilir. Gametler ve dölde yer alma olasılıkları S (1/2) s (1/2) S (1/2) s (1/2) SS Ss ss ss (Lise Biyoloji 3, Zambak Yayınları, sayfa 148) Birinci kuşaktan iki heterozigotun SsxSs çaprazlamasını anlatan Punnet karesinde gametler satır ve sütun başlarında, döller ise genotip (harfler) ve fenotipleriyle (renkler) birlikte tablonun içinde yer

15 almaktadır. Dihibrit çaprazlama : Dihibirit çaprazlama, bir türün iki karakterini (özelliğini) taşıyan gen lokusları bakımından iki gametin çaprazlanmasıdır. Tohum şekli özelliğinde, yuvarlaklık (D) baskın, buruşukluk (d) çekinik ve meyve rengi özelliğinde sarı (S) baskın, yeşil (s) çekinik olmak üzere Mendel in Đkinci Yasasını aşağıdaki şekil üzerinde izleyelim. (Lise Biyoloji 3, Zambak Yayınları, sayfa 149)

16 Bir canlının özelliklerinden iki tanesi şekli ve rengi olsun. Her iki özellik için biri diğerine baskın ikişer alel olsun. Renk özelliğinde sarı (A) geni baskın, yeşil (a) geni çekinik ve şekil özelliğinde diktörtgen (B) geni baskın, daire (b) geni çekinik olsun. Bir ebeveyn için iki özellik ile ilgili genotipler yan yana yazılsın. Örneğin, ebeveynlerin genotipleri AaBb ve AaBb olmak üzere, AaBbxAaBb çaprazlaması için Punnet karesini yazmaya çalışalım. Ebeveynlerden birinin gametleri (iki özelliğe göre taşıdığı gen bakımından) satırlarda, diğerinin ki sütunlarda olmak üzere, tablonun içinde yer alan döllerin genotipleri, fenotipleri ve ilgili olasılıklar Đkinci Mendel Yasasına göre aşağıdaki gibidir. Gametler ve dölde yer alma olasılıkları AB (1/4) Ab (1/4) ab (1/4) ab (1/4) AB (1/4) AABB AABb AaBB AaBb Ab (1/4) AAbB AAbb AabB Aabb ab (1/4) aabb aabb aabb aabb ab (1/4) aabb aabb aabb aabb Döl Genotipleri Çıkma Olasılıkları Döl Fenotipleri AABB AABb AAbb AaBB AaBb Aabb aabb aabb aabb Çıkma Olasılıkları Fenotip oranı 9 : 3 : 3 : 1 Mendel in ( ) yaşadığı dönemde kromozomlar bilinmiyordu. Hücre bölünmesinin mikroskopla incelenmesi boyama tekniğinin gelişmesinden sonra ( ) mümkün olmuştur. Walter S.Sutton, Mendel Kalıtımındaki davranışların, mikroskopta gördüğü mayoz bölünmedeki kromozom davranışlarına uyduğunu fark edince, genler ile kromozomlar arasında bir bağ bulunduğu sonucuna varmış ve bunu bir hipotez olarak ifade etmiştir: Genler, kromozomlar üzerinde bulunan gerçek ve fiziksel birimlerdir. Bir kromozom çiftinin her üyesi üzerinde bir gen çiftinin bir aleli bulunur. Bu genler, mayoz bölünme ile birbirinden ayrılarak gametlere eşit olarak geçerler. Bu hipotez, ilk olarak sirke sinekleri üzerinde yapılan deneylerle desteklenmiş ve daha sonraları Gen-Kromozom Teorisi olarak adlandırılmıştır.

17 Đnsanda Genetik Hastalıklar Genetik hastalıklar gen bozuklukları veya kromozom anormalliklerinden kaynaklanmaktadır. Kromozom anormalliği, kromozomların sayısı veya yapısında normalin dışında bir durumun ortaya çıkmasından kaynaklanmaktadır. Örnek olarak Down ve Turner sendromları verilebilir. Normal karyotip; erkekte 46,XY, kadında 46,XX tir. Down sendromunda 21. kromozom çiftinde iki yerine üç kromozom mevcuttur. Down sendromu, Trizomi 21 ya da Mongolizm; genetik düzensizlik sonucu insanda fazladan bir 21. kromozomun bulunması durumu ve bunun sonucu olarak ortaya çıkan tabloya verilen isimdir. [1] Down sendromu vücutta yapısal ve fonksiyonel değişiklikler ile karakterize edilir. Vücuttaki küçük ve büyük farklılıkların kombinasyonu yapısal olarak sergilenir. Down sendromu sık sık zihinsel kavramadaki bozukluklar ve fiziksel gelişimin tipik yüz görünümü gibi farklı olmasıyla ilişkilendirilir. Çoğunlukla orta seviyeli öğrenme güçlüğü gibi sorunlar taşır. Down sendromu gebelik sırasında ya da doğumda tanımlanabilen bir rahatsızlıktır. Down sendromuna her 800 ila 1000 doğumda 1 oranında rastlanır; istatistikler anne yaşının artışıyla bu oranın yükseldiğini göstermiştir, diğer etkenlerin payı küçüktür. Down sendromunun tipik yüz siması, normal kromozom sayısında sahip olan bazı insanlar da görülebilir. Ancak Down sendromunda buna ek olarak; el ayasında çift yerine tek derin olarak bulunan avuç içi çizgisi, epikantik katlanmanın neden olduğu badem biçimli göz, palebral yarık, çekilmiş kısa dudaklar, düşük kas tonusu, ayak baş parmağıyla ikinci parmak arası daha büyük bir boşluk ve sarkık dil morfolojisi vardır. Down sendromunun sağlığa getirdiği sorunların başında ise konjenital kalp yetmezliği riskleri, gastroözafagal reflü hastalığı, tekrarlayan kulak enfeksiyonları, obstürktüf uyku apnesi ve tiroid bozuklukları sayılabilir. Çocukluğun erken dönemlerinde sağlanacak olan aile ve tıp desteği ile eğitici özel okullar sayesinde Down sendromlu çocuklar geliştirilebilirler. Bununla beraber, Down sendromunda bazı genetik sınırlamaların getirdiği fiziksel durumlar tam olarak düzeltilemez, eğitim ve ilgiyle sadece yaşam kalitesi yükseltilebilir.

18 Gen bozukluklarına örnekler arasında, Fenilkotenüri, Renk körlüğü, Albinizm, Hemofili, Orak hücreli anemi sayılabilir. Fenilketonüri, Fenilketonuria ya da PKU; otozomal çekinik kalıtım gösteren metabolik bir hastalıktır. Hasta kişiler fenilalanin amino asitini tirozin amino asitine çeviremezler. Đki amino asit arasındaki tek fark tirozinde bulunan hidroksil grubudur (-OH). Fenilalanin aminoasiti Fenilalanini tirozine çevirmek için gerekli olan reaksiyonu katalizleyen enzime fenilalanin hidroksilaz (PAH) enzimi adı verilir ve fenilketonüri hastalarında karaciğerde işlev gören bu enzim aktif değildir. Dolayısıyla vücutta birikmiş olan fenilalanin ve türevleri beyin omurilik sıvısına geçer, burada bileşiklerin düzeyi yükselir ve hasta bireyde zeka ve nörolojik gelişim geriliğine neden olur. Fenilketonüri hastalığının otozomal çekinik geçişi Belirtiler:Kusma, Đdrar ve terin küf gibi kokması, zeka geriliği, çevreye karşı ilgisizlik, hiperaktivite, konvülsiyonlar, nörolojik gelişim basamaklarında gerilik, hastaların bir kısmında melanin oluşumundaki defekt nedeniyle saç, göz ve deri rengi açıktır. Tarihte: Hastalık ilk defa Norveçli Doktor Asbjörn Fölling tarafından 1934 yılında tanımlanmıştır. Tanı:Yeni doğan bebeklerden topuktan alınan birkaç damla kan ile yapılan Guithrie testi ile tanı koyulur. Yalancı negatiflik ihtimalinin ortadan kalkması için test 3 günlük beslenme döneminden sonra yapılmalıdır. Annenin ilk bebeği bu hastalık ile doğmuş ise diğer hamileliklerinde hastalığın tanısı anne karnında koyulabilir. Tedavi: Tedavinin amacı besin yolu ile alınan fenilalanin miktarını azaltarak kandaki fenilalanin düzeyini normal sınırlarda tutmaktır. Hastalar fenilalanin içermeyen yada az içeren özel mamalar ve düşük proteinli ürünler kullanmalıdır. Diyet kişinin yaşamı boyunca devam eder. Tedaviye ne kadar erken başlanırsa başarı oranı o derece artmaktadır.

19 Pedigri Analizi Pedigri ya da soy ağacı, aşağıdaki gibi bazı semboller kullanarak belli fenotipik özelliklere ait kalıtımı gösteren bir aile ağacıdır. Normal kadın Normal erkek Etkilenmiş (hasta) kadın Etkilenmiş (hasta) erkek X kromozomunda çekinik genli kadın Cinsiyeti belirsiz birey Ölüm Normal evlilik Akraba evliliği Çift yumurta ikizi Tek yumurta ikizi Heterozigot Bir genin iki alelinden çekinik ( ) olanı belli bir özelliğe (hastalığa) sebep olsun. Gerçek hayatta aşağıdaki durumlar söz konusu olabilir. aa aa AA Aa aa AA Aa Aa Aa AA Aa Aa Aa Aa Belli bir özelliğe sahip ebeveynlerin torunlarında, taşıyıcı olmalarına rağmen, bu özellik gözlenmemektedir. aa aa aa AA AA AA Belli özelliğe sahip olmayan ebeveynlerin 6 torunundan 3 tanesinde bu özellik gözlenmektedir.

20 Yukarıdaki soy ağaçlarında genotipler de yer almaktadır. Genotipler gözlenemediğinde, örneğin A_ fenotipinin arkasında AA homozigotluğu veya Aa heterozigotluğu bulunabilir. Bir genin iki alelinden çekinik olanı belli bir hastalığa sebep olsun. Genotip gözlenemediğinde (ki genellikle böyledir) soy ağacında fenotipler yer almaktadır. Pedigri ağacına genellikle gen sembolleri yazılmaz. Yazılmasında da bir sakınca yoktur. A_ aa A_ A_ A_ aa aa A_ aa A_ A_ A_ A_ A_ aa A_ aa A_ aa aa aa aa

21 Mavi gözlü insanların tek ortak atası varmış Danimarkalı araştırmacılar, mavi gözlü insanların tek bir ortak atadan geldiğini iddia etti. Kopenhag Üniversitesi nden Hans Eiberg başkanlığındaki bir araştırmacı grubu, göz rengiyle ilgili gende yaşanan bir mutasyon nedeniyle, "melanin" maddesi üretimi azaldığından kahverengi olması gereken gözün mavi renk aldığını bildirdi. Eiberg e göre mavi gözlülerin DNA sındaki mutasyon aynı döneme denk geliyor, bu da tek bir atadan dünyaya yayıldıkları anlamını taşıyor. Hans Eiberg, "Orijinal olarak, aslında hepimiz kahverengi gözlüyüz. Ancak kromozomlarımızdaki OCA2 geninin mutasyona uğraması sonucu, renkte değişim meydana geliyor. Yani bir anlamda göz renginin kahverengi olması yeteneği kayboluyor. Böylece göz rengi maviye dönüşüyor. Oysa gözde yeşil renk, iris tabakasındaki melanin oranının değişmesinden kaynaklanıyor" dedi. Eiberg, bu sonuçtan yola çıkılarak, mavi gözlü insanların tek bir ortak atadan geldiğinin söylenebileceğini ifade etti. Hürriyet 1 Şubat 2008