Bölüm 35 D ABETES MELL TUSUN TANI VE SINIFLAMASI

Transkript

1 1093 Bölüm 35 D ABETES MELL TUS VE KARD YOVASKÜLER HASTALIKLAR Dr. Ayça ÜÇGÜL Prof. Dr. Rasim ENAR D ABETES MELL TUSUN TANI VE SINIFLAMASI Diyabet, pankreas beta hücrelerinde yeterli miktarda insülin hormonu üretilememesi ya da üretilen insulin hormonunun etkili bir flekilde kullan lamamas durumunda geliflen ve ömür boyu süren bir hastal kt r. Sonuç olarak kifli, yedi i besinlerden kana geçen flekeri yani glukozu kullanamaz ve kan flekeri yükselir. Diyabetes mellitus, kronik mikrovaskuler, nöropatik veya makrovaskuler hastal klara yol açabilen uygunsuz hiperglisemi ile karakterize bir grup metabolik bozuklu u kapsar. Amerikan diyabet cemiyetinin önerdi i tan kriterleri: 1. Diyabet semptomlar n n varl ve ö ün durumu veya zamana bak lmaks z n rastgele bak lan plazma glukoz konsantrasyonunun > 200 mg/dl olmas klasik diyabet semptomlar : (poliüri, polidipsi ve aç klanamayan kilo kayb ) veya 2. Açl k kan glukozunun > 126 mg/dl olmas : (açl k en az 8 saat süreyle kalori al nmamas anlam na gelir.) veya 3. OGTT nin 2. saatinde ölçülen kan glukozunun > 200 mg/dl olmas (test dünya sa l k örgütünün önerdi i gibi suda çözülmüfl 75 g anhidroz glukoz ile yap lmal d r.

2 1094 Temel Kardiyoloji Diabetes mellitusun tan kriterlerinin yeniden tan mlanmas aflamas nda glukoz intolerans n n ara kademelerinin tan mlanmas gerekli hale gelmifltir. Bozulmufl açl k glukozu veya bozulmufl glukoz tolerans n n tan mlanmas n n nedeni her iki düzeydeki glukoz intolerans n n gelecekteki diyabet geliflimini öngörmesi ve yine herikisininde insulin direnci ve artm fl kardiyovaskuler risk faktörleriyle iliflkili olmas d r (Tablo 35-1). Diyabetli hastalar n yeni s n flamas etyolojiye dayand r lm flt r (Tablo 35-2). Yeni s - n flama insuline ba ml ve insuline ba ml olmayan ifadelerini ortadan kald rarak bunlar n yerine Tip-1 ve Tip-2 diyabet ifadelerini koymufltur. Tip-1 diyabet mutlak insülin eksikli i ile karakterizedir. Bu hastalar n ço unun beta hücrelerinde otoimmun harabiyet mevcuttur, ancak baz lar beta hücresi kayb na neden olan idiyopatik veya bilinmeyen bir sürece sahiptirler. Tip-2 diyabet de iflik derecelerde insülin direnci ve insulin sal n m nda göreceli eksiklikle karakterize klasik formdur. Etyoloji bilinmemektedir. Hem çocuklarda hem de eriflkinlerde görülebilmektedir ve obesite ile iliflkilidir. Tan sal Tarama: 45 yafl ve üzeri bütün kiflilerde diyabet için test yap lmal d r, e er sonuç normal ç karsa 3 y ll k aral klarla tekrarlanmal d r. Diyabet testi genç yaflta flu bireylerde yap lmal d r; 1. Obez bireylerde (VK > 27 kg/m 2 olanlar) 2. Diyabetli akraba veya kardefle sahip olanlar (Afrika, spanya ve asya kökenli Amerikal lar, Yerli Amerikal lar ve Pasifik adas sakinleri) 3. > 4 kg a rl nda bebek do uranlar veya GDM tan s bulunanlar 4. Hipertansiyonu olanlar 5. HDL kolesterol < 35 mg/dl ve/veya trigliserid düzeyi > 250 mg/dl olanlar 6. Önceki testlerinde IGT veya IFG bulunanlar 7. Hareketsiz yaflam tarz olanlar 8. Polikistik over sendromu bulunanlar Gebe olmayan yetiflkinler ve çocuklarda tarama testi olarak açl k kan flekerini kullan n. Gebelikte 50 g glukoz yükleme testi kullan n. Glikolize hemoglobin konsantrasyonu, son 6-10 haftal k kan flekeri ortalamas n yans t r. Glisemik kontrolun de erlendirilmesinde HbA1c tercih edilen standart yöntemdir. Glikolize Hb her 3-4 ayda bir ölçülmelidir. Baz faktörler örne in orak hücreli anemi ve di er hemoglobinopatiler ve kanama HbA1c düzeyini etkileyebilir. Bu durumlarda alternatif olarak fruktozamin kullan labilir. TABLO Glukoz tolerans kategorileri Açl k Kan Glükozu OGTT nin 2. Saatinde Plazma Glukozu Normal < 100 mg/dl - Normal < 140 mg /dl - IFG > 100 mg/dl ve < 126 mg/dl - IGT >140 mg/dl ve < 200 mg /dl - Diyabet > 126 mg/dl - Diyabet > 200 mg /dl IFG: (bozulmufl açl k glukozu) IGT: (bozulmufl glukoz tolerans )

3 Diabetes Mellitus ve Kardiyovasküler Hastalıklar 1095 TABLO Diabetes mellitusun s n flamas 1. Tip-1 Diyabet Otoimmun diyopatik 2. Tip-2 Diyabet. 3. Di er Spesifik Tipler. Beta hücresinde genetik bozukluklar (örnek: MODY) nsulin etkisinde genetik bozukluklar (Tip A insulin direnci) Endokrin pankreas hastal klar (pancreatit, kistik fibroz, hemokromatozis) Endokrinopatiler (akromegali, cushing, hipertiroidi, feokromasitoma, glukagonoma, somatostatinoma vb.) laç veya kimyasal ajanlarla oluflan (tiroid hormonu, glukokortikoidler, thiazidler) nfeksiyonlara ba l (konjenital rubella, CMV) Otoimmun diyabetin nadir formlar Bazen diyabetle iliflkili olan genetik sendromlar (down sendromu, klinifelter sendromu, Wolfram sendromu). 4. Gestasyonal Diyabet: Bütün gebe kad nlar gestasyonun haftas nda 50 g glukoz yükleme testi ile taranmal d r. Plazma glukozu 1. saatte > mg/d ise 100 g yükleme ile 3 saatlik OGTT yap l r veya 75 g yükleme kullan - larak 2 saatlik bir OGTT yap l r. ki veya daha fazla plazma glukozunun düzeyi, afla daki de erlerle eflitlenirse veya aflarsa GDM tan s konulur. AÇLIK 1 SAAT 2 SAAT 3 SAAT 95 mg/dl 180 mg /dl 155 mg /dl 140 mg /dl Yüksek riskli gebelere do rudan 100 g ile yükleme yap labilir. Yüksek riskli gebeler kimlerdir?: Belirgin obesite olmas Kendisinde glukoz intolerans öyküsü bulunmas Daha önceden makrozomik bebek do urmufl olmak O tarihte glukozüri olmas *düflük riskli kad nlar n taranmas na gerek yoktur (beyaz, <25 yafl, normal kilolu kad nlar ve aile öyküsünde diyabet olmayanlar). D ABETES MELL TUS TEDAV S Tip-2 Diabetes Mellitusun Tedavisi: Tip-2 diabet tedavisinin en önemli basama diyet, egzersiz ve yaflam stilinin modifikasyonudur. Hastalar n %80 inde insulin rezistans na obesite efllik eder. Android tarzdaki abdominal ya lanma Tip-2 diabet geliflmesindeki ba ms z risk faktörüdür. A. Diyet Regulasyonu ve Egzersiz: Tip-2 DM nin kontrolunde ilk tedavi seçene idir. Açl k plazma glukozu diyet tedavisini takiben 3-14 günde düfler. Kiloda olan %5 lik bir azalma glisemik kontrolu anlaml flekilde düzeltir. Ancak hastalar n yaln z %15 i diyet tedavisiyle normal açl k plazma glukoz düzeylerine ulaflabilirler. Kalori al n m n n k - s tlanmas dislipidemiyi de olumlu etkiler.

4 1096 Temel Kardiyoloji Bütün diyabetli hastalarda artm fl trigliserid ve azalm fl HDL seviyeleri vard r. Egzersiz diyetle birlikte tedavinin ilk basama n oluflturur. Egzersiz glisemik kontrolu düzeltir, insulin rezistans n azalt r, kiloyu azalt r, lipid profilini düzeltir ve di er kardiyovaskuler risk faktörlerini azalt r. Ayr ca sigara içmemelidirler ve alkol tüketmemelidirler. E er bunlarla glisemik kontrol sa lanamazsa oral hipoglisemik ajanlar n kullan m na geçilmelidir. Yürüyüfl (yapabildi iniz kadar tempolu) en uygun egzersizdir. Bunun için bütün ihtiyac n z bir çift lasti i s kmayan pamuklu çorap ve aya - n za iyi uyan, vurmayan bir çift ayakkab d r. Yap lacak egzersize ve kan flekeri de erlerinize göre hipoglisemi yaflamamak için ek g da alman z gerekebilir. Kan flekeri de erlerinize ve yapaca n z egzersizin fliddetine göre ilave olarak alman z gereken besinler tabloda gösterilmifltir. (1 ekmek = 1 dilim ekmek veya yerine yiyebilece iniz bir besin. Besin de iflim tablosunda eflde er yiyecekler gösterilecektir) (Tablo 35-3). B. laç Tedavileri: 1. Sulfanilüreler: Etki mekanizmas : Beta hücresindeki ATP ye ba ml K kanallar n bloke ederek insulin sekresyonunun uyar r. Ayr ca insulinin endojen sal n m n artt rarak hepatik glukoz üretimini azalt r. Glukoz toksisitesini iyilefltirerek reseptör ve postreseptör düzeyinde in- TABLO Besin de iflim tablosu Egzersiz Tipi Kan fiekeri (mg/dl) Eklenecek Besin Örnek G da K sa süreli (30 dk dan 100'ün alt nda 25 gr karbonhidrat 1 ekmek ve bir meyva az) ve hafif-orta fliddette aras gr karbonhidrat 1 ekmek veya 1 meyva egzersiz (1-2 km yürümek, aras Ek g da gerekmez Ek g da gerekmez bisiklete binmek..) dk aras orta fliddette 100'ün alt nda 25 gr karbonhidrat 1 ekmek, 1 meyva ve (Tenis, yüzme, koflu, 6 gr protein 1 et, yar m saat sonra bisiklete binme, bahçede aras 15 gr karbonhidrat 1 meyve çal flmak, voleybol,..) 6 gr protein 1 ekmek ve 1 et aras gr karbonhidrat 1 ekmek veya 1 meyva dk aras, fliddetli 100'ün alt nda gr karbonhidrat 2 ekmek, 2 et ve (futbol, basketbol, zorlu 20 gr protein 1 meyve bisiklet veya yüzme) aras gr karbonhidrat 2 ekmek ve 1 et 6 gr protein aras gr karbonhidrat 1 ekmek veya 1 meyva dk fliddetli 100'ün alt nda 50 gr karbonhidrat 2 ekmek, 2 et, 1 süt ve (futbol, basketbol, zorlu 20 gr protein 1 meyve bisiklet veya yüzme) aras gr karbonhidrat 1 ekmek, 1 et ve 1 süt 6 gr protein veya 1 meyva aras gr karbonhidrat 1 ekmek veya 1 meyva *Çok Önemli!!!: Kan flekeriniz 250 mg/dl 'den fazla veya idrarda ketonunuz varsa egzersiz yapmay n

5 Diabetes Mellitus ve Kardiyovasküler Hastalıklar 1097 sulin duyarl l n artt r r. En önemli yan etkileri hipoglisemidir. Özellikle yafll diyabetlilerde ciddi hipoglisemik epizodlara uzun etkili sulfonilüre kullan m nda rastlan r. Di er istenmeyen yan etki kilo al m d r. Bu nedenle zay f Tip-2 DM lilerde ilk seçenek olmal d r. Gliburid bazal insulini daha fazla güçlendirir ve açl k hiperglisemisi için tercih edilecek ilaç olabilir. Glipizid postprandial insulini güçlendirir ve postprandial hiperglisemide tercih edilecek ajan olabilir. Glimeprid kardiyovaskuler hastal klar olan insanlarda tercih edilebilir. Tip-2 DM li hastalar n yaklafl k %20-25 i SU e primer cevaps zl k gösterirler (diyet ve ilaç tedavisinde uyumsuzluk ve a r beta hücresi fonksiyon yetersizli i). Bafllang çta iyi glisemik kontrol gösteren hastalarda da her y l %5-10 sekonder cevaps zl k geliflebilir. 2. Sulfanilüre D fl nsülin Sekretagoglar : Repaglinid ve nateglinid SU benzeri pankreatik etki gösterir. ATP sensitif K kanallar n kapar. Süratli bafllayan etkisi olup k sa süre etkilidir, böylece hipoglisemi riski azalm fl olur. Ö ünlerden dakika önce verilir. Repaglinid benzoik asit türevidir. 0.5 mg, 1 mg, 2 mg l k tabletleri vard r. Bafllang ç dozu ö ün öncesi e er hba1c <%8 ise 0.5 mg, >%8 ise 1-2 mg nateglinid aminoasit türevidir. tabletler 60 ve 120 mg d r. dozaj ö ün öncesi 120 mg 3 defa/gün a. Tiyazolidinler: Kas ve adipoz hücrelerinde ve karaci erde hepatik glikoneogenezisi inhibe ederek insulin duyarl l n artt ran PPAR aktivatörleridir. nsulin etkisini art ran bir dizi polipeptidin transkripsiyonu arac l ile etki eder. Tek bafl na, sülfonilüre ve/veya metformin ile kombine olarak ve insülinle kombine olarak kullan l r. Çal flmalar flunlar göstermifltir: Glukozda mg/dl azalma, HbA1C de %1-2 düflüfl Ekzojen insulin gereksiniminde %40 azalma Pioglitazon için trigliseridlerde %26 ya varan azalma HDL de %12-18 yükselme Yan Etkileri: Na reabsorbsiyonu art fl na ba l s v retansiyonu ve buna ba l anemi. lk 12 ayda her ay KC enzim kontrolu yap - l r. Doz yemeklerden ba ms z verilir. b. Biguanidler: KC deki hepatik glukoz üretimini azaltarak insulinin etkisini artt r r. Tek bafl na veya sulfonilüreler, repaglinid, nateglinid, tiyazolidionlar veya insülin ile kombine olarak kullan l r. Yemekle birlikte günde 2 veya 3 kez kullan l r. Diyare gibi gastrointestinal yan etkileri vard r. Metabolik asidoz veya hipoksi, renal yetersizlik, KC yetmezli i, kalp yetmezli i, sepsis, alkolizm, yafll l a ba l yata a düflen insanlar ve major cerrahi operasyon geçireceklerde kontrendikedir. c. Alfa Glukozidaz nhibitörleri: nce barsakta alfa glukozidaz enzimlerini inhibe ederek lokal etki gösterir. Karbonhidrat sindirimi yavafllar, glukozun kana absorbsiyonu gecikir ve postprandial kan flekeri azal r. Tek bafl na veya SU ler ve insulin ile kombine edilebilir. Yan etkileri mide fliflkinli- i ile birlikte %80 gaz flikayetidir. 3. Oral Kombinasyon Tedavisi: Monoterapi ile HbA1C <%7 elde edilememiflse farkl s n ftan bir oral ajan tedaviye eklenebilir. Sulfonilüre tedavisine insülin sekretogoglar eklenmemelidir.

6 1098 Temel Kardiyoloji GIS yan etkiler oluflursa metformin azalt - l r, kesilir veya di er ajanlara geçilir. ALT yükselirse TZD ve alfa glukozidaz inhibitörleri kullan lmamal d r. Hipoglisemi oluflursa, sülfonilüre veya repaglinid/nateglinid gibi insulin sekretogoglar n n miktar n azalt n. T P-2 DM; nsülin Tedavisi: T P-2 DM de insulin tedavisi endikasyonlar : Oral ajanlarla tedavi s ras nda ortaya ç kan hipergliseminin tedavisi için (AKfi > mg/dl, HbA1C > %8) Akut yaralanma, stres, cerrahi, myokard infarktüsü veya enfeksiyon gibi durumlarda ortaya ç kan hipergliseminin tedavisi için (AKfi > 140 mg/dl, rastgele ölçülen Kfi >180 mg/dl) Gebelik s ras nda ö ünlerden 1-2 saat sonra kan flekeri >120 mg/dl veya açl k kan flekeri >90 mg/dl oldu unda MI s ras nda açl k kan flekeri >140 mg/dl veya rastgele >200 mg/dl olursa IV insuline bafllan r dekstroz veya K ile kombine olarak verilir. Hasta stabil olduktan sonra insulin bir y la kadar veya daha uzun süre günlük enjeksiyonlar flekline uygulan r. nsülin Tedavisi: Tip-1 diabeti olan hastalar n hemen hepsinde ve Tip-2 diabet hastas olan kiflilerin de birço unda insülin tedavisi gerekir. nsülin midede etkisiz hale geldi i için a z yoluyla al namaz, sadece deri alt ya dokusuna enjekte edilerek kullan l r. Enjeksiyon bölgesi olarak genellikle kollar, bacaklar veya kar n ön duvar tercih edilir. nsülinin çabuk etkili insülin, orta etkili insülin ve uzun etkili insülin olarak adland r lan ve herbirinin etkisinin bafllama h z ile etki süreleri farkl olan 3 temel formu bulunur. nsülin oda s cakl nda aylarca stabil kalabildi inden evde bulundurulmas nda, iflyerine veya seyahate giderken tafl nmas nda pek sorun yoktur ancak afl r s - caktan korunmas gerekir. Uygun insülinin seçimi karmafl k bir konudur. En kolay uygulama günde tek doz orta etkili insülin (NPH) enjeksiyonu olmakla birlikte bu uygulaman n kan flekeri kontrolu zay f oldu undan ancak nadir durumlarda uygun yaklafl m olabilir. Daha etkin kan flekeri kontrolu genellikle farkl insülin türlerinin kombinasyonu ile sa lan r. Örne in sabah ve akflam çabuk etkili insülin (reguler veya kristalize) ve orta etkili insülin kombinasyonu, gün içinde aral klarla birkaç kez çabuk etkili insülin enjeksiyonu ile en s k kan flekeri kontrolü sa lanabilir. Bu tedaviyi uygulayacak kiflilerin mutlaka hastal k ve uygulanan tedavi konusunda yeterli bilgiye sahip olmalar ve gereken özeni göstermeleri gereklidir. Zaman içerisinde baz kiflilerde insüline karfl direnç geliflebilmektedir. Bu durumlarda çok yüksek insülin dozlar na ç k lmas gerekebilir. Baz kiflilerde insülin enjeksiyonu deri ve derialt dokular n olumsuz etkileyebilir, enjeksiyon bölgesinde birkaç saat süren k zar kl k, kafl nt ve fliflkinlik görülebilir. S k olarak enjeksiyon yap lan bölgede ciltalt ya dokusunun zarar görmesi nedeniyle ciltte çeflitli izler oluflabilir. Bu problemlerle karfl laflmamak için hastalara hergün vücutlar n n farkl bir bölgesine enjeksiyon yapmalar önerilir. nsülin Preparatlar : 1. Aspart ve Lispro: Çözünebilir ve çok h zl emilebilen insulin analoglar d r. Etki bafllang c <15 dk, maksimum etki dk, etki süresi 3-4 saattir.

7 Diabetes Mellitus ve Kardiyovasküler Hastalıklar Regular: Çözünebilir ve h zl emilir Etki bafllang c < 1 saat, maksimum etki 2-3 saat, etki süresi 3-6 saat 3. NPH ve Lente: Yavafl emilmesi için protamin veya çinko (lente) ile çökeltilmifltir. Etki bafllang c 2-4 saat, maksimum etki 4-10 saat etki süresi saat Haz r kar fl m formlarda da mevcuttur. %30 reguler, %70 NPH; %50 reguler, %50 NPH; %50 NPH veya %30 aspart, %70 protamine aspart ve %25 lispro. %75 nötral protamin lispro 4. Uzun Etkili: Ultralente: Etki süresi saat olan ve farkl oranlarda %50 ye kadar emilebilen çözünmeyen insulindir ve NPH veya lente yerine bazal olarak kullan labilir. Glarjine: uzun etkili insolubl insulindir. Daha az nokturnal hipoglisemiye neden olan ve önemli insulin piki göstermeksizin 24 saat etki süresi olan bir insulindir. nsulin detemir: uzun etkili insolubl insulindir. Glarjine ile benzer özelliklere sahiptir. D YABET K KARD YOVASKÜLER HASTALIKLAR: Diyabette trombositler daha trombojenik, kolesterol daha aterojenik, Aterotromboz ise daha yo un ve aggresivdir G R fi Diyabet dünyada genelinde 150 milyondan fazla insan etkilemektedir, gelecek 25 y lda bunun iki kat na ç kaca tahmin edilmektedir. Bundan baflka 60 yafl n üzerindeki insanlar n yaklafl k %50 si yak n gelecekte metabolik sendromun bugünkü teflhis kriterlerine sahip olacakt r. Hiperglisemi, insülin rezistans sonucunda hücrede artm fl oksidatif stres metabolizmas nda de iflme komorbidlerin ve kardiyovasküler risk faktörlerinin (hipertansiyon, dislipidemi, proinflamatuvar durum, ve koagulasyon ve trombozisin bozulmas ) geliflmesinde yüksek risk tafl maktad r (fiekil 35-1). Bunlar n sonucunda kardiyovasküler hastal n bütün flekillerinde diyabetik hastalarda mortalite 2-8 kat daha yüksektir. Koroner arter hastal ise diyabetiklerde bütün ölümlerin %75 den sorumludur. Hastal n bu çarp c olay yükü çok duyarl risk derecelendirme sistemlerinin önemini desteklemektedir; glisemik kontrolun yan nda farmakolojik tedavi giriflimlerinden fayda görecek hastalar n tan mlanmas. Kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylar önleyen farmakolojik tedaviler; statinler, aspirin, reninanjiyotensin sistemi antagonistleridir; yeni perkutan giriflim (PKG) stratejileri ise: laçl stentler, antitrombotik ajanlar hedef lezyonun tedavisinde ve restenoz oran n azaltmada etkili bulunmufltur. Kardiyovasküler hastal k için diyabet ile iliflkilendirilmifl risk faktörlerinin de ifltirilmesi ve yaklafl m n medikal ve giriflimsel tedavilere kombine edilmesi ile PKG sonras uzun dönemdeki damar aç kl - n art rm flt r. Diyabet dünya genelinde s kt r; toplumun %2 sinde, >35 yafl ndakilerin %4 ünde >65 yafl ndakilerin ise %10-20 sinde diyabet vard r. Sonraki 10 y lda yafllanmaya ve obez populasyonun artmas na ba l olarak tip-2 diyabetin prevalans ikiye katlanabilir (Diabet Med 1997;14 (suppl 5): S1-85). Hastalar n yaklafl k %50 sinde teflhis edildikleri anda halihaz rda vasküler komplikasyonlar bulunmaktad r. Bundan dolay hastal n erken araflt r lmas

8 Temel Kardiyoloji 1100 Hiperglisemi Serbest Ya Asitleri nsülin Rezistans Oksidativ Stress Protein Kinaz C Aktivasyonu RAGE Aktivasyonu Vazokonstriksiyon Hipertansiyon VDKH Büyümesi nflamasyon Kemokinler (MCP-1) Sitokinler (IL-1) CAMS (ICAM-1) Trombozis Hiperkoagülasyon Trombosit Aktivasyonu fiek L Diyabet için karakteristik metabolik anormallikler; özellikle hiperglisemi, serbest ya asidleri ve insülin rezis tans, moleküler mekanizmalar uyarmakta; kan damarlar n n fonksiyon ve yap lar n de ifltirmektedir. Creager, M. A. et al. Circulation 2003; 108: VDKH: Vasküler düz kas hücresi, ET: Endotelin, ATII: Anjiyotensin II, CAMS: adezyon molekülleri, TF: Doku faktörü, IL: nterlökin, MCP-1: Monosit kemotaktik protein. önemlidir, dikkat edilmesi gereken ise diyabetiklerin %50 sinin halen teflhis edilememifl olmas d r (Diabetes Care 1998; 21:518-25). Gittikçe artan kan tlar n gösterdi i; s k glisemik ve kan bas nc kontrolu vasküler komplikasyonlar n oluflmas n ve geliflimini önlemektedir, bu strateji ve yaklafl mda çoklu-ilaç tedavilerine ihtiyaç olmaktad r (Lancet 1998; 352: /JAMA 1999; 281: ). Yeni farmakolojik geliflmeler tedavi yaklafl mlar ; ACE ler, ARB ler, obezite ve sigara içmeye karfl yeni ilaçlar (rimonabant, bupiron gibi) ile kardiyovasküler komplikasyonlardan korunmada klinik pratikte daha ileri seçenekler ve mücadele yollar sa lamaktad r. Tip-1 ve tip-2 di- yabette hastalar n ilaç rejimlerine ba l l çok kötüdür. Diyabetik populasyonda kardiyovasküler komplikasyonlar n geliflmesini en aza indirmek için primer diyabetik bak m üç ana bölgeye konsantre olmal d r; (1) diyabetin erken ve do ru teflhis edilmesi. (2) bütün diyabetik hastalar n takip, tedavi de erlendirmesi her düzeyde (pratik düzeyde ve bununla bütünleflmifl diyabetik hastalar n bölgesel di er profesyonel bak mlar nda) yap lmal ve organize edilmelidir. (3) Diyabetik hastalar n tedavi ve önerilere maksimum ba l l sa lanmal d r (yeni teknikler gelifltirilmeli).

9 Diabetes Mellitus ve Kardiyovasküler Hastalıklar 1101 Diyabetin Teflhisinde Algoritm 1 : 1. Klasik semptomlar (poiüri, polidipsi, aç klanamayan kilo kayb gibi); + afla dakilerden birisi: Gelifligüzel plazma glukoz konsantrasyonu mmol/l veya Açl k plazma glukoz konsantrasyonu 7.0 mmol/l veya Venöz plazma glukoz konsantrasyonu 11.1 mmol/l (oral glukoz tolerans testin - de 2 saatlik örnekte). 2. Semptom olmayan (glukozüri veya hipergliseminin tesadüfi bulgular gibi) Teflhis tek venöz plazma glukoz ölçümü esas al narak yap lmamal d r. Bir baflka günde ilave testlerin diyabetik s - n rlardaki de erleri temeldir (hem açl k hem de gelifligüzel de erler veya glukoz yüklemeden sonra 2 saat sonraki örnekte). fiayet açl k ve gelifligüzel de erler tan - sal de ilse, post-glukoz 2 saatlik de er kullan lmal d r. Diyabetes Mellitus ve Di er Hiperglisemi Kategorileri için Teflhis De erleri 2 : Teflhis Diyabetes Mellitus: Venöz glikoz konsantrasyonu Mmol/l (mg/dl) Tam kan Plazma Açl k veya 6.1 (110) 7.0 (126) 2-h post (180) 11.1 (200) glukoz yükleme veya herikisi Bozulmufl glukoz tolerans : Açl k <6. 1(<110) <7. 0 (<126) (ölçülmüflse)- 2-h post- 6.7 (120) ve 7.8 (140) ve glukoz yükleme <10.0 (<180) <11.1 (<200) Bozulmufl açl k glisemisi: Açl k (100) ve 6.1 (110) ve <6.1 (<110) <7.0 (<126) ve (ölçülmüflse) 2-h post- <6.7 (<120) <7.8 (<140) glukoz yükleme KAYNAKLAR: 1. Kinmoth A. Diabetic care in General Practice BMJ 1993;306: WHO. Definition, diagnosis andclassification ofdiabetes mellitus and its complications. Part I: Classificationof diabetes mellitus Report of a WHO consultation, Geneva: WHO. Epidemiyoloji: Makrovasküler hastal klar (miyokard infarktüsü, inme ve periferik hastal klar), Tip-2 diyabetin mortalite ve morbiditesinin büyük bölümü ile iliflkilendirilmifltir. Örne in UKPDS çal flmas nda (United Kingdom Prospective Diabetes Study), bütün makrovasküler komplikasyonlar n 10 y ldaki riski mikrovasküler komplikasyonlar nkinden 4 kat fazlad r. 1 Bununla beraber ACC (American college of cardflology) ve ADA (American diabetes association) taraf ndan bildirilen 2008 diyabetik hastan n tetkikinde, bunlar n %70 inin kardiyovasküler hastal n, diyabete efllik eden ciddi bir risk oldu una inanmad - bildirilmifltir. 1 Diyabette Kardiyovasküler Bozukluklar n Karakteristikleri 20,21 : Diffüz ve distal KAH. Çok-damar hastal. Sol-ana koroner hastal s k. Kollateral geliflimi zay f ve yetersiz. SV fonksiyonu azalm fl.

10 1102 Temel Kardiyoloji skemik Kalp Hastal ; Diyabetik hastalarda ölümün en s k sebebi iskemik kalp hastal d r. 3 NHIS çal flmas nda, diyabetik hastalarda yafl ile iskemik kalp hastal ( KH) prevelans aras nda korelasyon saptanm flt r: yafl ndakilerin %3 de, yafl ndakilerin %14 de, >65 yafl grubundakilerin %20 sinde hikayede KH bulunmufltur. 104 Kardiyovasküler hastal k insidans ndada etnik farkl l k; beyaz diyabetiklerde siyah rktakilere göre daha az s k bulunmufltur (%14, %50-80). Baz veriler, diyabetik kad nlar n kardiyovasküler riskinin erkeklere göre daha yüksek oldu unu göstermifltir. NHISde, yafla göre düzeltilmifl major kardiyovasküler hastal k prevalans, kad n diyabetiklerde diyabetik olmayan kad nlar nkinin iki kat bulunmufltur. 2 Strong Heart Study çal flmas nda, diyabetik erkeklerde, diyabetik kad nlara göre fatal ve nonfatal kardiyovasküler hastal k insidans iki kat daha fazlad r. 109 Akut koroner sendrom sonras prognoz (klinik sonuçlar; morbidite ve mortalite) diyabetiklerde nondiyabetiklere göre daha kötüdür. STEM hastalar nda artm fl risk ile diyabet iliflkili bulunmufltur. Framingham da, diyabetiklerde nondiyabetiklere göre akut ve postinfarkt dönemin herikisinde de mortalite reinfarkt ve kalp yetersizli i s kl ilgili di er faktörler düzeltildikten sonra anlaml olarak daha yüksek bulunmufltur. 1 Tip-2 diyabet hastas, kompleks koroner arter hastal na ra men s kl kla asemptomatiktir. Dolay s ile birço u ciddi koroner arter hastal geliflmeden ve rutin koroner anjiyografi ile teflhis edilemeden önce ölmektedir; çünkü rutin koroner anjiyografi koroner arter hastal n n yayg nl n sadece kontrast luminografi kullan lm fl ise eksik hesaplamaktad r. ntravasküler ultrason; vasküler intramural remodeling ile minimuma inen kontrast n görülen luminal darl klarda (noninvaziv testlerde stressin sebep oldu u miyokardiyal iskeminin saptanmas na ra men) daha fazla kompleks koroner arter hastal gösterilmifltir. AM ve D YABET: A. Diyabetik Hastalarda Miyokard nfarktüsü Sonras Yüksek Mortalitenin Muhtemel Aç klamalar : 1. Koroner arter lezyonlar n n ciddiyeti; daha ciddi, yayg n ve diffüz. 2. Di er yap sal anormallikler; (a) diyabetin spesifik kalp hastal (diyabetik kardiyomiyopati) sistolik ve diyastolik disfonksiyona sebep olmaktad r. (b) diyabetik otonom nöropati. 3. Protrombotik e ilim; (a) artm fl fibrinolitik aktivite (artm fl PA -1), (b) artm fl trombosit agregasyonu, (c) artm fl koagulasyon faktörleri. 4. Metabolik Anormallikler; (a) Azalm fl insülin üretimi, (b) artm fl insulin rezistans, (c) serbest ya asidlerinin artm fl metabolizmas, (d) bozulmufl miyokardiyal glukoz kullan m. (HOPE study investigators. Effects of an ACE, ramipril on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000;342: UKPDS grup. UKPDS 33. Lancet 1998;352: ) B. Diyabetik hastalarda artm fl M Komplikasyonlar 19,21 : 1. Konjestif kalp yetersizli i 2. Kalp rüptürü. 3. Kardiyojenik flok. 4. Atriyoventriküler ve ntraventriküler ileti anormallikleri. 5. Ani ölüm. 6. Re- nfarktüs. 7. Artm fl olgu fatalitesi.

11 Diabetes Mellitus ve Kardiyovasküler Hastalıklar 1103 C. Diyabetiklerde M nin muhtemel (arzu edilen) ideal Tedavisi: 1. Temel-Prensip: diyabetiklerde trombositler daha trombojenik ; LDL-kolesterol daha aterojenik ; ateroskleroz daha fliddetli ve yayg n ; AM ise daha öldürücü ve gürültülüdür. 2. Tedavi-Prensibi: daha h zl, komplet ve kal c reperfüzyon ; daha agressif ve yo un multi-faktöryel, süresiz sekonder korunma; daha komplet RAS blokaj ve trombosit inhibisyonu. D YABET K STEM TEDAV S : (Enar R: AM - Trombokardiyoloji, 2004) I. Akut Acil Tedavi; (a) Aspirin, (b) Tromboliz/fibrinoliz, (c) Hemen PKG, (d) ntravenöz insulin, (e) Beta-bloker/ACE ler. II. Sekonder Korunma; (a) Aspirin, (b) Betablokerler, (c) ACE ler, (d) subkutan insulin, (e) Lipidlerin düflürülmesi (LDL-kolesterol ve trigliserid) için statrin, gemfibrazol (fibrik asit deriveleri), (f) Kardiyak rehabilitasyon, sigaran n kesinlikle b rak lmas ve yaflam fleklinin düzeltilmesi. Diyabette daha proksimal distal koroner arterlerde plak rüptürü ile ülserasyonu veya trombozis daha s k meydana gelmektedir; insülin rezistans ve genetik olarak programlanm fl insülin salg lanmas nda defekt sorumlu mekanizmad r. nsülin rezistans ve bozulmufl açl k glikozu ortaya ç km fl diyabetten y llarca öncedir. nsülin rezistans n n özellikleri; (1) Metabolik özellikleri: Hiperglisemi, hiperinsülinemi, hipertansiyon, hipertrigliseridemi, hiperürisemi, düflük HDL-kolesterol, yüksek küçük, dense LDL ler. (2) Trombolitik/fibrinolitik özellikleri: yükselmifl koagülasyon faktörleri konsantrasyonu (Fibrinojen, faktör-vii, ve von-willebrand) ve PA -1 art fl. Konjestif Kalp Yetersizli i (KKY); Koroner arter hastal prevelans düzeltildikten sonra, diyabet KKY ve KKY mortalitesinin ba ms z anlaml öngöreni bulunmufltur. 4,5 Glukoz intolerans, prediyabetik duruma ra men KKY ile iliflkilendirilmifltir; glikopatolojik durumun patofizyolojik rolü olabilir. 6 Mi sonras kalp yetersizli i geliflme oran, infarkt büyüklü ünden ba ms z olarak diyabetiklerde non-diyabetiklere göre daha yüksek bulunmufltur, MILLIS çal flmas nda ise, M sonras KKY ve azalm fl sistolik fonksiyon aras nda ba ms z iliflki bulunmufltur. 8 Benzer flekilde GUSTO-1 de, diyabetiklerde post-m kalp yetersizli i insidans nondiyabetiklerin iki kat bulunmufltur. 7 Diyabetiklerde artm fl KKY riski akut koroner sendromlar n bütün spektrumunda (anstabil anginadan, ani kardiyak ölüme kadar) diyabet ile iliflkilendirilmifltir. 8 Serebrovaslüler Hastal k; Diyabet, ihtiva etti i metabolik ve fizyolojik anormalliklere (hipertansiyon, dislipidemi; protrombotik durum, agressif ve yayg n ateroskleroz) ba l olarak bu hastalarda inme riski yüksektir. Ancak bu faktörler düzeldildikten sonra dahi diyabet iskemik nörolojik olaylar n ba ms z öngöreni kalm flt r. Framingham ve Honolulu Kalp çal flmalar nda, di er kardiyovasküler riskler düzeltildikten sonra diyabetiklerde inme riski iki kat fazla bulunmufltur. Periferik Damar Hastal ; Diyabet ile iliflkilendirilmifl morbiditenin anlaml yard mc s periferik arter hastal d r (s kl kla alt-ekstremitelerde ülserasyonlar ve-

12 1104 Temel Kardiyoloji ya gangren, veya herikisi ile ortaya ç kan ve amputasyonla ile sonuçlanan). Diyabetik hastalarda periferik damar hastal n n oluflmas, periferik arter hastal olmayanlara göre %70-80 daha yüksek mortalite ile iliflkilendirilmifltir. ADA verilerine göre, hastaneye yat r lan diyabetiklerin %6 s n n ç k fl tan s nda alt-ekstremite ülseri bildirilmifltir. Bu hastalar n ADA taraf ndan tan mlamas ; erkek cinsiyet, >10 y l diyabet, kötü glukoz kontrolu, ve kardiyovasküler, retinal veya renal komplikasyonlar n bulunmas ; ayak ülserleri için risk faktörleridir. Bir çal flmada, insülin tedavisi alan ve daha uzun süre diyabet olan erkek hastalar n ayak ülserasyonu prevelans daha yüksek saptanm flt r. 9 ABD de periferik dolafl m n bozulmas na ba l amputasyonun sebebi yaklafl k %45 fiek L Diyabetik periferik arteriyopatinin topografik da l m : Sol da; nondiyabetiklerdeki periferik arteriyopati da l m. Sa da; diyabetik arteriyopati da l m (Z Kardiol 2001;90:99-103). diyabettir, ve diyabetiklerde amputasyon non-diyabetiklere göre 15 defa daha daha s kt r. Diyabetiklerde periferik damar hastal - n n patofizyolojisi rutin periferik aterosklerozdan farkl d r. Distal alt ekstremite arteriyel dolafl m diyabetiklerde daha s k etkilendi i görülmüfltür, buna karfl l k daha proksimal damarlar non-diyabetiklerde daha fazla tutulmaktad r (fiekil 35-2) (10). Periferik arter hastal gelifltikten sonra diyabet hastas n n prognozu, özelikle amputasyon ihtiyac olanlarda, non-diyabetiklere ve amputasyon gerekmeyen diyabetiklere göre kötüdür. Alt Diyabetik hastada ekstremite amputasyonundan sonra 3 y ll k mortalite %20-50, ve 5 y ll k mortalite ise %39-68 bildirilmifltir. Hipertansiyon Diyabetik hastalar n %70 e kadar nda hipertansiyon, ve bunlar n %35-45 de ise hipertansiyonunun kardiyovasküler ve renal komplikasyonlar saptanm flt r. NHANES- II de, yafl ndaki kiflilerde >160/95 olarak tan mlanan hipertansiyonun prevelans, glikoz tolerans n n düflmesi ile artm flt r. Hipertansiyon; diyabetik olgular n yaklafl k %60 n, IGT lilerin (Glukoz intolerans ) %50.7 sini normal glukoz lular n %38.3 nü tutmufltur. 11 Ayni çal flmada >140/90 mmhg olarak tarif edilen hipertansiyona göre diyabetiklerin %71 inde hipertansiyon bulunmufltur. 12 Yafll lar n diyabetik olsun olmas n hipertansiyon riski daha yüksektir. Diyabetiklerde erkeklerde kad nlara göre iki kat daha fazla hipertansiyon vard r. Hipertansiyonunun ba ms z öngörenleri; yafl, erkek cinsiyet, diyabetin süresi, diyabetin kontrolu (glikolize olmufl hemoglebin yüzdesi; HbA1C %), mikroalbüminüri. 13

13 Diabetes Mellitus ve Kardiyovasküler Hastalıklar 1105 Dislipidemi Diyabetiklerdeki lipid profili koroner arter hastal riskini art rm flt r; düflük HDL konsantrasyonu, yüksek LDL konsantrasyonu (bununa tekabül eden küçük dense LDL partikülleri; apolipoproteyin A-IV). Trigliseridler de s kl kla yükselmifltir, ve bu yükseliflin derecesi glükoz intolerans n n derecesi ile iliflkilidir. Tip-2 diyabette lipid anormalli i insülin aktivitesinin yetersizli i ile birliktedir, bu süreç; ya dokusundan ya asidlerinin sal m - na, karaci ere artm fl serbest ya asidi al m - na götürmektedir, ve VLDL nin karaci erdeki sentezini art rmaktad r. Bu anormal lipid profilinin karakteristikleri; hafif yükselmifl LDL-kolesterol, düflük HDL-Kolesterol, yüksek Trigliseridler ve küçük, dense LDL partiküllerinin üstünlü ü diyabetik hastalarda belirgin olarak artm fl kardiyovasküler risk ile iliflkilendirilmifltir. Diyabet-Trombogenez: Diyabet dünyada yaklafl k 100 milyon insan etkilemektedir. Bunlar n %10 u tip-1 olup (insüline-ba ml ), %90-95 kadar ise tip-2 (insüline ba ml olmayan) olup bu obezitenin oluflmas na yard mc olan yaflam tarz sonucunda artmaktad r (Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1991;88: ). Diyabetik hastalar n en önemli ölüm ve sakatl k sebebi vasküler hastal klard r. Makrovasküler komplikasyonlar ateroskleroz ve mediyal kalsifikasyon olup, Mikrovasküler komplikasyonlar ise Retinopati ve Nefropatidir (Circ Res. 1995;76:980-86). Diyabet koroner aterosklerozun geliflme riskini 2-4 kat art rmaktad r. Günümüzde ise tip-2 Diyabetes Mellitus koroner arter hastal - riskine eflit tutulmaktad r. Ölüm oran 7 y lda yaklafl k %45, 10 y lda %75 dir. Ayr ca diabetik hastalarda koroner arter hastal n n bütün manifestasyonlar n n sonuçlar kötü seyretmektedir (mortalite ve morbiditesi yüksek; prognozu kötü). Diyabetiklerde anstabil anginada (ASAP) Nondiyabetiklere göre M geliflmesi daha s k, mortalitesi ise daha yüksek saptanm flt r; a. OAS S çal flmas nda (6 ülkede yap lm flt r), ASAP da Diyabet mortaliteyi %57 art rm flt r (Circulation 2000;102: ). b. SHOCK çal flmas nda ise, kardiyojenik flok ile komplike olmufl AM lerde Diyabetiklerde mortalite %36 daha yüksek bulunmufltur (JACC 2000;36: ). c. MON CA çal flmas nda; ( ) AM den sonra 1 aydaki mortalite Diyabetiklerde %58 artm flt r (Diabetes Care 1998;21:69-75). ( ) postm 5 y ldaki mortalite ise yaklafl k %50 dir, bu nondiabetiklerinkinin iki kat d r (Diabet Med 1998;15: ). 1. Koagulasyon sistemi; Koagulasyon sistemin aktivasyonunda en önemli yol: Trombin ve Trombinin yönetti i Fibrinojenden Fibrin teflekkülüdür. Trombin teflekkülü; prokoagulan faktörlerin aktivasyonuna ba l d r, antitrombotik faktörler ile trombin inhibitörleri (düflük molekül a rl kl heparinler, hirudin ve hiruloglar) taraf ndan ise teflekkülü k s tlan r (trombin aktivatörleri ve inhibitörleri; plazma trombin konsantrasy onu ve aktivitesini belirlemektedir). Trombin aktivitesinin plazmadaki markeri Fibrinopeptid-A d r (FPA); bu fibrinojenin trombin taraf ndan parçalanmas ile fibrinojen molekülünden ayr l r. Dolafl mdaki yar - lanma süresi böbreklerden h zla at ld ndan çok k sad r. (a) Tip-1 ve tip-2 Diyabetes mellitus hastalar nda, idrar ve kandaki FPA konsantrasyonu Nondiyabetiklere göre artm flt r. Diabette yükselmifl FPA konsantrasyonu

14 1106 Temel Kardiyoloji bu hastalartdaki protrombotik ve antitrombotik fenomenler aras ndaki de iflen dengeyi yans tmaktad r; ---Trombus olufluma e iliminin artt olgular. (b) Diyabetik hastalarda protrombotik faktörlerin kan ndaki konsantrasyonu artm flt r; ---Fibrinojen, vwf, Faktör- VIIa n n plazma konsatrasyo nlar yükselmifltir. Bunlardan artm fl Fibrinojen konsantrasyonu yükselmifl kardiyovasküler hastal k geliflme riski ile birliktedir. Fibrinojen ve vwf konsantrasyonun yükselmesinden sorumlu mekanizmalar tam olarak anlafl lamam flt r; kanda yükselmifl Proinsülin ve nsülin konsantrasyonlar tip-2 Diyabette belirleyici olabilir (yükselmifl Fibrinojen konsantrasyonu ile Proinsülün ve nsülin konsantrasyonlar aras ndaki yak n korelasyon). Ancak, Diyabetin metabolik düzelmesi (öglisemi, hiperlipideminin iyileflmesi) artm fl Fibrinojen, vwf, veya Faktör-VII koagulan n konsantrasyonlar nda normalleflme sa lanamam flt r. Tip-2 Diyabetin birinci dereceden Nondiyabetik akrabalar nda kanda fibrinojen ve faktör VIIa n n koagulan aktivitesi ayni yafltaki kontrollere göre daha yüksek bulunmufltur. Bu bulgular nsülin rezistans n n di er özellikleri ile birliktedir. Sonuçta; Protrombotik faktörlerin konsantrasyonun artmas tip-2 Diyabet için tipiktir. Bu bulgular Diyabetin tipik metabolik bozuklu unun yans mas ndan öte nsülin rezistans ve hiperinsülinemiye ba l görünmektedir; --Hormonal bozukluk ve özellikle nsülin rezistans ve hiper (Pro) nsülinemi protrombotik durumu belirlemektedir. Kanda protrombotik faktörlerin aktivitesinin art fl trombus oluflumunu art rmaktad r. (c) Ayr ca kanda Protein-C konsantrasyonu ve Antitrombin aktivitesi Diyabetiklerde yükselmifltir. (d) Protrombotik faktörlerin konsantrasyon de iflikliklerinden farkl antitrombotik faktörlerin aktivite ve konsantrasyonlar n n de iflmesi Diyabetin hiperglisemi gibi tipik metabolik durumunun tpik bir yans mas veya parametresi gibi görünmektedir; azalm fl antitrombotik aktivite Antitrombinin non-enzimatik glikasyonu ile birliktedir. (e) Protrombinaz kompleksinin fonksiyonel aktivitesi ve Trombin Diyabetiklerde artm flt r; bunlar n aktivitesinin art fl n n yans - mas ; ---Trombosit ve monositlerin yükselmifl prokoagulan aktivitesidir. Sonuç olarak; --( ) kanda Fibrinojen, vwf, ve Faktör VII konsantrasyonlar artm fl; --( ) antitrombinin (ve Protein-C) glikasyonuna sekonder olarak ise Antitrombotik faktörlerin aktivitesinin azalmas meydana gelmifltir, bunun hemostatik sisteme etkisi ise; --( ) Protrombotik durumun oluflmas kolaylaflm flt r. 2. Trombosit fonksiyonlar ; a. Özellikle makrovasküler hastal olan Diyabetiklerde dolafl mdaki, artm fl trombosit kütlesi megakaryositlerin fonksiyonlar n n art fl n sekonder olarak göstermektedir. b. Ayr ca Diyabetiklerin kan ndan izole edilmifl trombositlerin h zl vazodilatasyon meydana getiren kapasitelerinin azald görülmüfltür: Normal damarda sa lam endotelde ADP nin meydana getirdi i dilatör cevap ile etkileflen trombositlerde yap lan k sa-etkili maddelerin sal m bozulmufltur (fiekil 35-3). c. Diyabetiklerin trombosit reaktivitesi artm flt r (fiekil 35-4); ( ) Farkl uyar lara trombositlerin artm fl degranülasyon ve agregasyon cevab. ( ) Diyabetiklerde trombositlerin prokoagulan kapasitesi artm flt r; Faktör-Xa ve Trombin oluflumu non-diyabetik hasta trombositlerine göre 3-7 kat artm flt r.

15 Diabetes Mellitus ve Kardiyovasküler Hastalıklar 1107 Trombositler Monositler Glukoz Glukoz Endotelyum Selektin Köpük Hücresi Düz Kas Hücreleri fiek L Hiperglisemi ve endotelde oluflan vazoaktif maddeler. Creager, M. A. et al. Circulation 2003; 108: ONOO: Serbest oksijen radikali, ILS: nterlökinler, ICAM-1, VCAM-1: Adezyon molekülleri, PGI: Prostosiklin, PLC: Forfokinaz, PIC: Forfokinaz. Trombosit fonksiyonu ve plazma koagülasyon faktörleri diyabette de ifltirilmifltir ve sonuçta trombosit agregasyonu ve trombozise e ilimi art rmaktad r: Aktive Edilmifl Trombositler (flekil de iflikli i, granül sal m, agregasyon) Kan Faktör V I I Trombin Kollajen Trombomodolin Doku Faktör Endotelyum fiek L Endotel disfonksiyonu, erozyonu, trombosit aktivasyonu, agregasyonu ve Reaktivasyonu (Circulation : ),

16 1108 Temel Kardiyoloji Trombosit reaktivitesindeki art fltan sorumlu mekanizmalar birisi; trombosit membran n s v l (=ak c l ) Diyabetiklerde azalm flt r ve membran proteinlerinin glikasyonunu yans tmaktad r. Önemi; Azalm fl membran s v l membran reseptörlerinin Ligandlar taraf ndan kabul edilmesi (-ba lanmas ) de ifltirmektedir. Membran s v l n n azalmas trombosit aktivasyonunu kolaylaflt rmaktad r. Glisemik kontrolun düzelmesi ile; Membran proteinlerinin glikasyonu azal r. Membran s v l artabilir (?), trombosit hiperreaktivitesi azalabilir (?). nsülin ile tedavi yüksek trombosit reaktivite riskini art rm flt r (Paradoks). D YABET K TROMBOS T Diyabette trombositlerde Anatomik, Fizyolojik Özellikler ve bunlar n Etyolojisi; A. Anatomik özellikler: 1. Artm fl trombosit büyüklü ü; --flekli büyük trombosit. 2. Yüksek glikoprotein reseptör yo unlu u, artm fl membran s v laflmas. B. Fizyolojik özellikler: 1. Artm fl membran tromboksan oluflumu, glikoproteyin yo unlu u, sonucu; --fliddetlenmifl trombosit aggregasyonu, aktivasyonu (in vivo). 2. Trombosit içeri i, nonenzimatik glikasyon sonuçlar ; (a) artm fl von-willebrand faktör ve faktör-viii antijeni oluflumu, (b) daha fazla alfa-granül içeri i sal m (trombosit faktör-4, tromboglobin), (c) daha düflük PDGF ve serotonin düzeyi. C. Diyabette Trombosit Anormalliklerinin Eyolojisi: Primer reseptör anormalli i. Endotelyal disfonksiyon. Agonistlere artm fl duyarl k. Glikasyonun ileri son ürünleri ve bunlar n reseptörleri. Oksidativ stres. nflamasyon. nsülin rezistans. Bu de iflikliklerin diyabetiklerde toplanm fl klinikopatolojik etkileri:. Diyabet; aterosklerozun h zlanmas, fliddetlenmesi (daha erken-yayg n, -ciddi, ateroskleroz), ve kardiyovasküler olaylar n insidensinin artmas (daha mortal, -morbid vasküler olay) ile anlaml iliflkilendirilmifltir. Kardiyovasküler olaylar n artm fl riskinin bir bölümü diyabetik hastalarda hipertansiyon ve hiperlipideminin yükselmifl prevalans na ba l d r (Bkz. fiekil 35-1); ancak diyabetik trombositlerin de iflik anormallikleri bu fizyopatolojilerin hepsinde de baflroldedir. Önemli nokta: --- Günümüzde bilinen hiçbir antikoagulan farmakolojik tedavi ile Diabetik hastalardaki protrombotik durumun fliddeti azalt lamam flt r. Koagulasyon Proteinlerinin glikasyonunun derecesi protrombotik durumu kolaylaflt rmaktad r. Optimal glisemik kontrol protrombotik durumu azaltabilir. Özetle: Diyabetiklerde artm fl Trombogenez; hiperkoagülabilite, trombosit reaktivasyonu ve hiperaktivasyonunu, ile diyabetin metabolik ve hormonal bozukluklar na ba l - d r: Multifaktöryel Trombogenez (fiekil, 35-5).

17 Diabetes Mellitus ve Kardiyovasküler Hastalıklar 1109 fiek L Diyabet te multi-faktöryel trombogenez (Enar R: Trombokardiyoloji, 2004). 21 Protrombotik durumu azaltmak için optimal yaklafl m: Diyabetin tipik metabolik anormalliklerini agressif olaraknormallefltirmektir. DCCT çal flmas, sonuçlar bu görüflü desteklemifltir. Bu çal flmada hiperglisemiden etkilendi i bilinen Diyabetin Mikrovasküler komplikasyonlar hedeflenmifltir. Ayr ca gliseminin çok s k kontrolu (HbA1c<%7.0) makrovasküler komplikasyonlar da azaltm flt r. Günümüzde diyabetik hastan n etkin ve baflar l tedavisi, hastal n vasküler hastal k (KVH) komplikasyonlar n n sekonder korunmas na eflde erdir: MultiFaktöryel Korunma (fiekil 35-6). Koroner risk faktörlerinin azalt lmas akut koroner olay riskini belirgin olarak düflürmüfltür lginç olarak diyabetiklerde otonomik disfonksiyona ba l olarakhalp h z nda azalma daha az olmaktad r. Çok-damar koroner arter hastal n n erken tan nmas, kardiyak risk faktörlerinin agressif tedavisi, ve s k glisemik kontrol diyabetiklerde revaskülarizasyondan sonra kardiyovasküler mortaliteyi düzeltti i gösterilmifltir. Revaskülarizasyon Revaskülarizasyona giden hastalar n %25 de diyabete bulunmaktad r; perkutan ve cerrahi revaskülarizasyonun herikisinde de diyabet kötü prognozun ba ms z risk faktörü bulunmufltur. Asemptomatik koroner hastal n

18 1110 Temel Kardiyoloji fiek L Diyabette çok aktörlü korunma (Enar R: Trombokardiyoloji, 2004). 21 tedavi araçlar n n dayana ; spesifik olarak anjiyoplastiden sonra 8 y l içerisinde %75 e varan daha yüksek mortalite riski diyabet ile iliflkilendirilmifltir (The NHLBI PTCA registry. JACC 1996;27:361A). Balon anjiyoplastiden sonra 6 ayda restenoz oran %60 yaklaflm flt r (JACC 1991; 17: 268A). Bu zaman periyodunda sonraki ölüm, M, veya tekrar revaskülarizasyon oran yaklafl k %40 bulunmufltur (CAVEAT I. Circulation 1994;90:1-652). Benzer flekilde hastane ve uzun-dönem morbidite ve mortalitesi cerrahi revaskülarizasyonda diyabetik hastalarda nondiyabetiklere göre artm flt r (Thorac Surg 2005;79: 570-6). Diyabetiklerde post-revaskülarizasyon kötü sonuçlar n sebebi multifaktöryeldir; (a) diyabetle iliflkilendirilmifl risk faktörleri, (b) diyabetin direk etkileri, (c) glisemik tedavi strajisine ra men etkili faktörler (?). Yeni çal flmalar diyabetik durumda inflamasyonun merkezi rolüne dikkati çekmifltir;vasküler inflamasyon diyabette iyi tan mlanm fl olup (SI- CAM-1, hscrp) vasküler hastal n geliflimi ve instabilitesinden sorumlu tutulmufltur. (Hypertension 2005;45: /Circulation 2005;111: ). BARI çal flmas nda, çok damar hastalar nda diyabeti olmayanlarda ACBG ve PKG nin toplanm fl yaflam beklentisi benzer bulun-

19 Diabetes Mellitus ve Kardiyovasküler Hastalıklar 1111 mufltur. (a) Diyabetiklerde ise klinik ve istatistiksel olarak yaflam beklentisi ACBG ile PKG ye göre daha avantajl bulunmufltur; 7 y l takipte yaflam beklentisi oran diyabetiklerde ACBG ile %76, PKG ile ise %56 saptanm flt r; (b) daha fazlas diabetik-pkg hastalar nda tekrar revaskülarizasyon ihtiyac diyabeti olmayan gruba göre anlaml olarak daha fazla olmufltur. (c) ACBG sonras internal mammary greft kullan lan diyabetiklerde sadece safen ven greft kullan lanlara göre yaflam beklentisi daha iyi bulunmufltur (N Engl J Med 1996;335:217-25). PKG (Perkutan Koroner Giriflim) ile, diyabetiklerde revaskülarizasyonun özellikleri; (a) balon anjiyoplastiye göre stentleme ile diyabetiklerde anjiyografik restenoz oran daha düflük bildirilmifltir, (b) stentleme ile diyabetik ve non-diyabetiklerde restenoz oran benzerdir, ancak olays z yaflam beklentisi s kl kla diyabetiklerde daha düflüktür. (c) Baflar l stentlemeden sonra diyabetiklerde nondiyabetiklere göre klinik sonuçlar ve olays z yaflam beklentisi daha az olumlu olmufltur; diyabetiklerde restenoz ve stent-damar n n okluzyonu anlaml olarak daha yüksektir. (d) Diyabet klinik komplikasyonlar ve restenozun çok-de iflkenli analizder ba ms z risk faktörü bulunmufltur. ARTS çal flmas nda, dahil edilen diyabetiklerde çok-damar KAH da rutin bypass greftleme uygulanmas bir-y l klinik sonuçlarda diyabetiklerde PKG ye göre daha üstün bulunmufltur (stet uygulanan anjiyoplastiye ra men) (Circulation 2001; ). Stent ile tedavi edilen diyabetik hastalarda olays z yaflam beklentisi en düflük olmufltur (%63.4), çünkürevaskülarizasyonun tekrar na ihtiyaç göstermesi ACBG ile tedavi edilen diyabetiklere ve stetlenen nondiyabetiklere göre daha yüksekti (fiekil 35-7). Olays z-yaflam beklentisi (%) Randomizasyondan sonra geçen günler fiek L Diyabette stentleme veya ACBG ye giden hastalarda Kaplan-Meier olays z-yaflam beklenti e risi (ölüm, serebrovasküler olay, M, veya herhangi bir revaskülarizasyon tekrar olmayan) Abizaid, A. et al. Circulation 2001;104:

20 1112 Temel Kardiyoloji Diyabetetikte revaskülarizasyon sonras kuvvetle kötü prognoza sebep faktörler: 1. Risk faktörlerinin artm fl a rl (risk yükü). 2. Damar duvar protein glikosilasyonu ve diffüz hastal k. 3. Bozulmufl endotel fonksiyonu. 4. Bozulm fl endojen fibrinoliz. 5. Artm fl trombosit agregabilitesi ve koagülopati. 6. Mikrovasküler disfonksiyon (SV sistolik disfonksiyonuna sebep olmakta). 7. Diyastolik disfonksiyon. 8. Bozulmufl kollaterogenez. 9. nflamatuvar yukar -do ru regülasyon (upregülasyon) 2006, AHA (Amerikan Kalp Cemiyeti) ve ADA (Amerikan Diyabet Cemiyeti) cenmiyetlerinin duyurusuna göre (Preventing Cardiovascular Disease and Diabetes:A call to action from theamerican Diabetes Association and American Heart Association. Circulation 2006;113: ): Kalp hastal, inme, ve yeni-bafllayan diyabet azalt lmas için toplanan AHA ve ADA komitesinin tavsiyeleri: ilgililer, bütün hastalar n, kardiyovasküler ve diyabet riskleri global olarak de erlendirilmelidir.. Çözümlenemeyen birçok bilimsel konuya ra men, birçok kardiyometabolik risk faktörlü diyabet ve KVH ile yak n iliflkilidir: Postpranidiyal hiperglisemi, fazla a rl k /obezite, yükselmifl sistolik ve diyastolik kan bas nc, ve dislipidemi. Hastal k ortaya ç km fl ve saptanm flsa farmakolojik tedavi s kl kla indikedir. Bu durumlar n erken evresinde; yaflam fleklinin de ifltirilmesi ile vucut a rl n n kayb na ve fizik aktiviteye (art rmak) dikkat edilmesi yeterli ve iyi olabilir. Birçok çal flmada yaflam flekilinin de ifltirilmesinin tip-2 diyabetin progresyonunu önlemifltir; giriflimin birinci y l nda vucut a rl - n n en az %7 si ile sonras nda daha az miktar n n kayb hastalar n ço unlu unda mümkün ve oldukça etkili olmufltur. A rl k azaltmas ayr ca bütün kardiyometabolik risk faktörlerini düzeltmifltir. Bu duyuru ve günümüzdeki ilgili k lavuzlarda; düzenli ve hafif fiziksel aktivite önerilmektedir; devam ettirilen fiziksel aktivite ile tüm kardiyometabolik risk faktörleri düzelmifltir. Obezite, cazip-olmayan görünüflten daha fazla hat rlanmal ve önlenmelidir. Altta yatan risk faktörlerinin s kl kla görünen iflaretidir; onlara adres gösterilebilmektedir. Fazla a rl k veya obez hastalar, klinik olarak major dikkat ve ilgiye lay kt r (yak n takip ve tedavi). Bu durumun büyüyen prevalans, kronik hastal n korunmas ve kontrolunda yak nda sa lanan kazançlar n tehdit etmektedir. Diyabetik Kardiyovasküler Komplikasyonlardan Korunma:.tip-2 diyabetin 1990 dan beri prevelans %61 artm flt r; diyabette hastaneye yat fllar n %75 den fazlas ise aterotromboza ba l - d r; diyabet aterotrombozun do al seyrini h zland rmaktad r.. (Curr Probl Cardiol 2005; 30: ). DM ile kardiyovasküler risk aras nda güçlü iliflki gösterilmifltir, eriflkin populasyonda mortalite ve morbiditenin primer sebebidir, diyabetiklerde ölümlerin >%80 i olarak hesaplanm flt r. Epidemiyolojik çal flmalar esas al narak, diyabetin uzun dönemdeki kardiyovasküler riski geçmiflte M geçirmifl non-diyabetiklerinkine benzemektedir 14. Koroner arter hastal gelifltikten sonra diyabet akut ko-

21 Diabetes Mellitus ve Kardiyovasküler Hastalıklar 1113 roner sendrom riskini ikiye katlamaktad r, ayr ca meydana gelen olay n klinik riskini de (mortalite ve konmplikasyonlar ) ikiye katlanmakt r. Diyabet ile iliflkilendirilmifl riskin prevelans na ra men; (a) glisemik kontrolun kardiyovasküler riske etkisi kesindir. (b) glikometabolik kontrolun derecesi ile klinik risk aras nda korelasyon gösterilmifltir. % Hastalar Ölüm fiiflman hasta UKPDS: 10 y l takip Metformin Di er yo un tedavi Konservatif nme fiek L Prospektif UKPDS çal flmas nda de iflik tedavi stratejilerinin kardiyovasküler sonlanma noktalanma (toplanm fl insidans ) etkisi: fiiflman Tip 2 DM de metformin ile yo un glikoz kontrolunun komplikasyonlara etkisi (Lancet 1998; 352:837-53). Glisemik kontrol; UKPDS de, yo un glisemik kontrolun faydal etkisi bildirilmifltir, ancak bu etki beklenenden çok daha az l ml olmufltur (1). (c) Önemli bir saptama ise; glisemik kontrol için kullan lan strateji sa lanan glisemik kontrolun derecesinden daha önemlidir; UKPDS de insülin veya sülfanilürelerle karfl laflt r lan metformin kardiyovasküler risk de ifltirilmesinde daha üstün bulunmufltur, Metformin ile kardiyovasküler olaylar di er glisemi tedavilerine göreanlaml olarak azalm flt r (fiekil 35-8). Benzer olarak, DIGAM çal flmas nda; akut koroner sendromlarda (STEM ) intravenöz hiperinsülinemik/hiperglisemik tedavi ve sonras nda kronik subkutan insülin tedavisi standart rutin glukoz düflürücü tedaviye göre faydal görülmüfltür (protokol; 24 saat insulin-glukoz infüzyonu ve sonramultidoz subkutan insulin), özellikle birlikte beta-bloker ve geliflte reperfüzyon tedavileri kullan - lan hastalarda 3, 4 y ll k takipte yaflam beklentisi daha yüksek bulunmufltur (mortaliteyo un-insulin grubunda %33, kontrol grubunda %44, p=0.01), metabolik kontrolun görüntüsü kanglukoz ve HBA1c yo un-insulin tedavisi ile kontrol grubuna göre anlaml olarak daha fazla düzelmifltir. Önemli olarak geliflte yüksek glukoz ve HbA1C düzeylerine ra men akut insülin tedavisi uzun takipte mortaliteyi kontrol grubuna göre anlaml düflürmüfltür 15. AM s ras nda intravenöz, ç k fltan sonra subkutan insülin ve sülfanilüre kombinasyonlar daha s k glkizemi kontrolu sa lam flt r, geliflteki glisemi ve HBA1C düzeyinden ba ms z olarak uzun-dönemde mortaliteyi (3. 4 y lda) anlaml düflürmüfltür; yaflam beklentisine yo un insülin tedavisinin faydas Beta-bloker ve Tromboliz uygulanan hastalarda daha belirgin olmufltur. Önemli not; yo un-insulin tedavisi aspirin, Beta-bloker, ACE ile yap lan standart tedaviye ilave olarak uzun-dönemde mortaliteyi rutin-tedaviye göre anlaml olarak düflürmüfltür; bu faydan n bafllang çtaki insulinglukoz infuzyonu veya kronik insulin tedavisinin hangisinin sonucu oldu u belirsizdir. DIGAMI 2 çal flmas nda (protokol: 1- nsulinglukoz infüzyonu, + insulin ile uzun-dönem glukoz kontrolu; 2-insulin-glukoz infüzyonu, + standart-glukoz kontrolu; 3-rutin metabolik yaklafl m), AM den sonra, akut olarak bafllanan, uzun-dönem insulin tedavi stratejisinin yaflam beklentisini düzeltti i gösterilememifltir Tip-2 diyabetik hastalarda insulin-glukoz infüzyonu ile tedaviye bafllanmas n n rutin tedaviden üstünlü ü bulunmam flt r (Eur Heart J 2005;26: ). Ancak DIGAMI-2 nin toplam