Şizofreni ve İnflamasyon

Transkript

1 Şizofreni ve İnflamasyon Psikopatolojiden tedaviye şizofrenide inflamasyonun rolü Uzm.Dr. Serhat ERGÜN Marmara Üniversitesi Pendik EAH Psikiyatri AD

2 Şizofreni Şizofreni, heterojen semptomatolojisi olan (halüsinasyonlar, sanrılar, negatif semptomlar, bilişsel işlevlerde bozulma gibi) kronik ruhsal bir rahatsızlıktır. Pozitif, negatif ve bilişsel semptomlar olarak tanımlanan farklı semptom kümelerini içerir. Şizofreninin etyopatogenezinde genetik etkenler, çevresel etkenler ve nörokimyasal etmenler yer almaktadır. Değişen immun sistem fonksiyonlarının şizofrenide önemli bir rol oynayabileceği literatürde uzun zamandır tartışılmaktadır. Şizofrenide immun sistemdeki değişikler birçok çalışmada inflamatuar süreçlerdeki aktivasyonla ilişkilendirilmektedir.

3 İnflamasyon İnflamasyon doğal bağışıklık sisteminin enfeksiyona, doku hasarı ve stres gibi fizyolojik travmalara karşı ilk savunma mekanizmalarındandır. İnflamasyonun ana fonksiyonu hasarın iyileşmesini sağlayarak konağın homeostazisini yeniden sağlamaktır. (Na, Jung et al. 2014) Bu inflamatuar cevap spesifik, hızlı, ve kendini sınırlar özellikte olmalıdır. Normal şartlarda inflamasyon çeşitli homeostatik süreçlerle de sınırlandırılır ve kontrol altına alınır. Bu denetim bozulduğu taktirde sürekli inflamasyon ile enfekte ve yaralı olmayan sağlıklı dokular ve hücreler de zarar görür. (kronik inflamatuar hastalıklar gibi) (Meyer, Schwarz et al. 2011) Na, K.S., H.Y. Jung, and Y.K. Kim, The role of pro-inflammatory cytokines in the neuroinflammation and neurogenesis of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, : p Meyer, U., M.J. Schwarz, and N. Muller, Inflammatory processes in schizophrenia: a promising neuroimmunological target for the treatment of negative/cognitive symptoms and beyond. Pharmacol Ther, (1): p

4 - Doğal bağışıklık (innate immunity) Doğal immün yanıt doğuştan mevcuttur ve bellek oluşturmaz. Bu gruptaki hücreler mast hücreleri, fagositler, NK hücreleri, mikroglia, monosit, makrofaj ve granülositlerdir. amaç ; non-spesifik şekilde patojenleri yok etmek ve antijen spesifik T ve B lenfositleri stimüle ederek edinsel bağışıklık sistemi cevabının başlamasını sağlamak. - Edinsel/adaptif bağışıklık ( adaptive immunity) Spesifik olarak patojenleri tanır ve hatırlar. T helper hücreleri önemli bir rol oynar. Th0 hücreleri spesifik tip sitokinlere cevapla Th1 ya da Th2 hücrelere dönüşerek yanıtı başlatırlar. (Na, Jung et al. 2014) Na, K.S., H.Y. Jung, and Y.K. Kim, The role of pro-inflammatory cytokines in the neuroinflammation and neurogenesis of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, : p

5 Th1 hücreleri başlıca IFN-gama, IL-2 salgılayarak hücresel immün yanıtta görev alırken Th2 hücreleri başlıca IL-4, IL-10 ve IL-13 salgılayarak hümoral immün yanıtta görev alırlar. Hücresel bağışıklık daha çok intrasellüler bakteri ve virüslere karşı bağışıklıkta ve otoimmun hastalıklarda (multipl skleroz ve romatoid artrit gibi) rol alırken, hümoral bağışıklık ekstrasellüler parazitler ve alerjik reaksiyonlarda rol almaktadır. Th1 ve Th2 kolları birbiri üzerine inhibitör etkili olarak çalışırlar. Sitokinler immün sistem için güçlü düzenleyici ve iletişimi sağlayan moleküllerdir. Sitokinlerin doğal ve edinsel bağışıklık sistemi içinde immun sistemin diferansiasyonu ve homestazisi, lenfositlerin toplanması ve aktivasyonu gibi geniş kapsamlı rolleri vardır. Bunun yanında bazı sitokinlerin protein sentezi inhibisyonu, hücre apoptozunun indüksiyonu gibi bazı dengeleyeci mekanizmalara etkileri vardır.

6 Sitokinler proinflamatuar ve antiinflamatuar olarak ikiye ayrılırlar. Proinflamatuar sitokinler (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α) inflamatuar reaksiyonları arttırırlar. Antiinflamatuar sitokinler (IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β) ise inflamatuar reaksiyonları baskılarlar. Periferde proinflamatuar sitokinler mononukleer fagositer sistem(monosit, makrofaj, dentritik hücreler) ve aktive edilmiş endotelyal hücreler tarafından üretilir ve salgılanırlar. Santral sinir sisteminde mikroglia ve astrositler inflamatuar süreçlerin indüksiyonunda ve sınırlandırılmasında görev alan ana immunkompetan hücrelerdir. Bu görevi sitokinlerin sentezi ve patojen tanıma reseptörleri, sitokin reseptörleri, antijen sunan çeşitli önemli reseptörlerin up-down regülasyonu ile yapmaktadırlar.

7 Şizofreni ve İnflamasyon Prenatal / Maternal Enfeksiyon ve İnflamasyon ile İlişkili Bulgular Perinatal enfeksiyon ya da immun aktivasyon, literatürde doğum sonrası immun fonksiyonlara olan etkisi, normal beyin gelişimini etkilemesi, nörogelişimsel ve nöropsikiyatrik bozuklukların gelişimine olan etkisi açısından tartışılmaktadır (Bilbo 2009) Epidemiyolojik araştırmaların birçoğunda influenza epidemileri sırasında var olan gebeliklerden doğan kişilerde şizofreni riskinin arttığı bildirilmiştir. Çalışmaların çoğunun retrospektif olması, influenza maruziyetinin kanıtlarının eksik olması bu çalışmaların eleştiriler almasına neden olmuştur. (Brown 2010) Penner, J.D. and A.S. Brown, Prenatal infectious and nutritional factors and risk of adult schizophrenia. Expert Rev Neurother, (7): p Bilbo, S.D. and J.M. Schwarz, Early-life programming of later-life brain and behavior: a critical role for the immune system. Front Behav Neurosci, : p. 14. Brown, A.S. and E.J. Derkits, Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies. Am J Psychiatry, (3): p

8 Brown ve ark. çalışmasında(2007) yılları arasında gebeden (CHDS çalışması) alınan serum örnekleri kullanılarak yapılan çalışmada gebeliğin ilk yarısında gelişen maternal influenza maruziyetinin şizofreni gelişme riskini arttırdığı,ilk trimestrdaki influenza maruziyetinin riski 7 kat arttırdığı bildirilmiştir. (1) Yapılan hayvan çalışmalarında da influenza ile infekte olan anne farelerin doğan yavrularında spesifik histolojik anormallikler (2) ve ciddi davranışsal anormallikler (sosyal etkileşimde,prepulse inhibisyonda, open-field and novel object exploration da bozulma, gözlemlenmiştir (3). Çalışmalarda gebelikte annede influenzanın yanında rubella, kızamık, HSV-2, varisella zoster virüs, polio virüs, CMV, difteri, toxoplasma gondii gibi etkenlerle gelişen enfeksiyonlar sonrası şizofreni riskinin arttığı bildirilmiştir. CHDS : Child Health and Development Study PDS : Prenatal Determinants of Schizophrenia Study (1)Brown AS, Begg MD, Gravenstein S, Schaefer CA, Wyatt RJ, Bresnahan M, etal. Serologic evidence of prenatal influenza in the etiology of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2004;61: (2)Fatemi, S.H., et al., Defective corticogenesis and reduction in Reelin immunoreactivity in cortex and hippocampus of prenatally infected neonatal mice. Molecular Psychiatry, (2): p (3) Shi, L., et al., Maternal influenza infection causes marked behavioral and pharmacological changes in the offspring. J Neurosci, (1): p

9 Aktif enfeksiyon dışında maternal inflamatuar cevabı arttıran maddeler 1. maternal anti-viral inflamatuar cevabı arttıran sentetik dsrna olan poly(i:c) 2. ve bakteriyel infeksiyona benzeyen LPS kullanılarak yapılan araştırmalarda benzer sonuçlarla birlikte dopamin hiperfonksiyonu, hipokampal myelinizasyonda gecikme, ventriküler genişleme, hipokampusta NMDA reseptör ekspresyonunda azalma,prefrontal kortekste azalmış D1 ve D2 reseptörleri düzeyi, prefrontal kortekste reelin ve parvalbümin pozitif hücrelerde azalma, striatal yapılarda artmış tirozin hidroksilaz aktivitesi gibi şizofreni ile ilişkili değişiklikler saptanmıştır. Poly(I:C): poliribosinik:poliriboksitidilik asit LPS: Lipopolisakkarit Patterson, P.H., Immune involvement in schizophrenia and autism: etiology, pathology and animal models. Behav Brain Res, (2): p

10 Poly I:C ve LPS kullanılan bu çalışmalarda enjeksiyon çoğunlukla gestasyonun orta ve geç evrelerinde yapılmıştır. Enjeksiyon zamanı açısından farklılıkları araştıran bir çalışmada, farelere gestasyonun erken/orta evresi sayılan 9. gününde (insanlardaki gebeliğin 1. trimestr orta-son evreleri ile eş değer) işitsel önuyaran inhibisyonu prosedürü ile değerlendirilen sensorimotor kapılamada bozulma görülürken, gestasyonun geç evresi olarak sayılan 17.gününde enjeksiyon yapılan farelerde ilerde bu bozulma görülmemiş fakat bu gruptaki farelerin çalışma belleğinde bozulmalar saptanmıştır (Meyer 2008). Bu sonuçlar maternal immun aktivasyonun embriyonun bulunduğu gelişimsel basamaklara bağlı olarak sinir sistemi üzerinde değişik fenotipik değişimlere yol açabileceğini göstermektedir (Feigenson 2014). (1) Meyer, U., et al., Adult brain and behavioral pathological markers of prenatal immune challenge during early/middle and late fetal development in mice. Brain Behav Immun, (4): p (2) Feigenson, K.A., A.W. Kusnecov, and S.M. Silverstein, Inflammation and the two-hit hypothesis of schizophrenia. Neurosci Biobehav Rev, : p

11 Şizofrenide İnflamasyonla İlişkili Genetik Değişiklikler Son dönemde şizofrenide hastalığa yatkınlığı arttıran genetik varyantları tanımlayabilmek için geniş popülasyonlu genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) başlatılmıştır. Bu geniş, çok sayıda kohort çalışmaları ile hastalığa yatkınlığı arttırdığı gösterilen genetik varyantların 6. kromozomda (6p22) majör histokompatibilite kompleksi (MHC) içinde olduğu tutarlı bir şekilde gösterilmiştir. İnsanlarda MHC bölgesi 140 gen içerir ve bu genlerin birçoğunun immun sistem içinde ve inflamasyonda görevi olduğu bilinmektedir. Şizofreni hastalarında yapılan çalışmalarda tekrarlayıcı bir şekilde IL-1 IL-6 IL-10 ve TNF-α gibi spesifik sitokin gen varyasyonları ve/veya sitokin promotor gen bölge polimorfizmleri bildirilmiştir.

12 Sitokinler ile İlişkili Bulgular ve İnflamasyon Hipotezleri İnflamasyonla ilgili artmış bulgularla birlikte şizofreni hastalarında yapılan sitokin çalışmalarında artmış proinflamatuar sitokin düzeyleri bulunmuştur. Bunun yanında artmış pro-inflamatuar aktiviteyle birlikte periferik antiinflamatuar yanıtta da (TGF- β, IL-10 düzeyleri) artış gözlemlenmiştir yılında yapılan bir derlemede 40 çalışma değerlendirilmiştir. Bu değerlendirme sonucunda sitokin değerlerinin hastaların klinik durumu ile ilişkili olduğu iddia edilmiştir. IL-1β, IL-6, ve TGF-β değerlerinin ilk atak ya da akut alevlenmeler sırasında arttığı ve antipsikotik tedavisi ile normal değerlere geldiği için bu sitokinler state marker olarak, TNF-α, IL-12, IFN-gama ve sil-2r değerlerinin ilk atak ya da akut alevlenmeler sırasında arttığı ve antipsikotik tedavisi ile de yüksekliğini sürdürdüğü için bu sitokinler trait markers olarak adlandırılmıştır. Bu verilerin birçok çalışmada sigara kullanımı, vücut kitle indeksi (VKİ), yaş gibi karıştırıcı faktörlerin dikkate alınmamasını göz önünde bulundurarak yorumlanması gerektiği bildirilmiştir (1). (1) Miller, B.J., et al., Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry, (7): p

13 70 tedaviye dirençli kronik şizofreni tanılı hasta ile kontrol grubunu (30 sağlıklı gönüllü) serum IL-2, IL-6 ve IL-8 düzeyleri açısından karşılaştıran bir çalışmada (X.Y. Zhang ve ark 2002 ) IL-6 ve IL-8 düzeylerinde anlamlı bir yükseklik gösterilmiş

14 Başka bir karşılaştırma çalışmasında (Yong-Ku Kim 2009) 71 hasta ve 174 kontrol grubu sitokin düzeyleri karşılaştırıldığında IL-4, IL-6 VE TNF-alfa düzeylerinde anlamlı bir yükseklik gösterilmiş yılında yapılan benzer bir karşılaştırma çalışmasında da (88 hasta ve 88 kontrol grubu) TGF-beta düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde yükseklik gösterdiği bildirilmiştir. (Kim, Y.K ve ark,2004) Kim, Y.K., et al., Cytokine changes and tryptophan metabolites in medication-naive and medication-free schizophrenic patients. Neuropsychobiology, (2): p Kim, Y.K., et al., Th1, Th2 and Th3 cytokine alteration in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, (7): p

15 Şizofreni hastaları, hastaların şizofreni olmayan 1.derece yakınları ve sağlıklı kontrol grubu ile yapılan bir karşılaştırma çalışmasında şizofreni hastalarının sağlıklı kontrol grubuna göre sil-2r, IL-6, TNF-α ve IFN-gama düzeylerinde, 1.derece yakınlarında da sil-2r, IL-6, TNF-α düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir yükselme gösterilmiştir (I.Martinez-Gras ve ark, 2012) Martinez-Gras, I., et al., Altered immune function in unaffected first-degree biological relatives of schizophrenia patients. Psychiatry Res, (2-3): p

16 Şizofrenide son 20 yılda çeşitli immun-sitokin temelli hipotezler ortaya atılmıştır. Smith ve Maes 1995 yılında makrofaj-t-lenfosit teorisini ortaya atmıştır. Bu hipoteze göre kronik olarak aktive olan T-lenfosit ve makrofajlardan salgılanan IL-1, IL-2, TNF-α, INF-alfa ve INF-gama gibi sitokinler şizofreni için temel mediyatörlerdir. Schwarz ve arkadaşları çalışmalarda IL-2, IL-12 gibi Th1 sitokinlerinin şizofreni hastalarında azaldığı, IL-10 gibi Th2 sitokinlerinin arttığı bulgularına dayanarak 2001 yılında şizofreni hastalarında Th1/Th2 dengesinin bozulduğunun ve Th1 yanıtının azalıp Th2 yanıtına doğru bir kayma yaşandığını savunarak yardımcı T lenfosit 2 teorisini ortaya atmıştır. Güncel bilgiler Th1 ve Th2 olarak ayrılan bu iki kolda birlikte bir artış olduğunu ve pro-inflamatuar cevaba yanıt olarak kompansatuar bir anti-inflamatuar cevabın geliştiği yönünde teorileri desteklemektedir

17 Periferik bulgularla birlikte artan santral inflamasyon araştırmalarında santral sinir sistemi içinde inflamatuar süreçlerde birçok görevi olan mikroglialar çalışmalarda odak noktası haline gelmiş ve mikroglia hipotezi (1) ortaya atılmıştır. Mikroglia hücreleri santral sinir sistemindeki hasarlı nöronları, plakları ve enfeksiyöz ajanları temizleyen ana makrofaj hücreleridir. Mikroglia hücrelerinin immun cevabın, nörogelişimsel süreçlerin, sinaptik işleyişin çeşitli aşamalarında görevleri vardır. Mikroglialar hem nöronal korumada hem de nöronal patolojilerin gelişmesinde önemli roller üstlenir. Bir taraftan hücre onarımı için gerekli olan nörotrofik faktörleri salgıladığı, enfeksiyöz ajanların ve hücre artıklarının temizlenmesi için immun hücreleri de santral sinir sistemi içine topladığı, diğer taraftan kronik ya da abartılı mikroglial aktivitenin nörodejeneratif süreçlere katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Bu durum nörogenez açısından iki tarafı keskin kılıç ( double-edged sword ) olarak tarif edilmektedir. Yapılan ölüm ardı çalışmalarda da mikroglia dansitesinin arttığı/azaldığı yönünde çelişkili yayınlar vardır. Son dönemde şizofreni hastalarında PET kullanılarak yapılan çalışmalarda özellikle temporolimbik gri maddede artmış mikroglia aktivitesi olduğu bildirilmiştir (2,3). 1)Monji, A., T. Kato, and S. Kanba, Cytokines and schizophrenia: Microglia hypothesis of schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci, (3): p ) Doorduin, J., et al., Neuroinflammation in schizophrenia-related psychosis: a PET study. J Nucl Med, (11): p ) van Berckel, B.N., et al., Microglia activation in recent-onset schizophrenia: a quantitative (R)-[11C]PK11195 positron emission tomography study. Biol Psychiatry, (9): p

18 Bunun yanında şizofrenideki nöroinflamasyonda mikrogliaların yanında anormal astrosit fonksiyonlarının da etkili olduğu öne sürülmektedir. Bu bağlamda öne sürülen tekrarlanmış bir bulgu olan serum ve BOS içinde S100B proteininin seviyelerinin artmış olmasıdır. SSS nde S100B adlı protein, kalsiyum bağlayan bir protein olup büyük çoğunluğu aktif astrosit hücreleri tarafından üretilmektedir. Bu protein düzeylerindeki artışın, apopitoz ve nöronal ölümle bağlantılı olduğu düşünülmektedir. S100B çeşitli nöronal ve glial sinyal mekanizmaları içinde bulunan bir proteindir ve mikroglia hücreleri üzerinde direkt fonksiyonel bir etkisi vardır. Bu şekilde anormal astrosit fonksiyonları ile artmış mikroglial aktivite arasında ilişki olabileceği düşünülmektedir. Meyer, U., M.J. Schwarz, and N. Muller, Inflammatory processes in schizophrenia: a promising neuroimmunological target for the treatment of negative/cognitive symptoms and beyond. Pharmacol Ther, (1): p

19 İnflamatuar süreçlerdeki bu değişimler santral triptofan metabolizmasında değişiklikler de meydana getirmektedir. Triptofan serotonin sentezinde gerekli olan esansiyel bir aminoasittir. Genetik etkenler, çevresel faktörler ve immun sistem değişiklikleri ile etkilenmiş olan mikroglia ve astrositler,artan aktiviteleri ile salgıladıkları inflamatuar sitokinlerle triptofan metabolizmasında değişikliklere yol açarlar. Mikroglialar bazı pro-inflamatuar sitokinler salgılar (özellikle TNF-α,IL-12,IL-1β), bu da indolamin 2,3-dioksijenaz (IDO) enziminin aktivitesini stimüle eder ve kinolinik asit(quin) ve 3-hidroksikinürenin (3-OHKY) artışı meydana gelir. QUIN ve 3-OHKY nin nörotoksik özellikleri vardır. Astrositler de benzer şekilde birtakım sitokinler salgılar ( özellikle IL-6, TGF-β, IL10 ). Bu da triptofan 2,3-dioksijenaz (TDO) enziminin aktivitesini stimüle eder ve triptofandan kinürenik asit (KYNA) yapımı artar. Meyer, U., M.J. Schwarz, and N. Muller, Inflammatory processes in schizophrenia: a promising neuroimmunological target for the treatment of negative/cognitive symptoms and beyond. Pharmacol Ther, (1): p

20 Böylelikle triptofanın serotonin sentezi için biyoyararlanımı azalmış olur. KYNA endojen güçlü bir N-Metil-D-Aspartik Asit (NMDA) reseptör blokörüdür. Bu blokajı reseptörün glisin kısmına bağlanarak gerçekleştirir. Aynı zamanda KYNA α7 nikotinik asetilkolin reseptör (α7nachr) blokörüdür.

21 Deneysel şizofrenide kullanılan fensiklidin de bir NMDA reseptör blokörüdür. Benzer şekilde ketamin de NMDA reseptörleri üzerinden etkisini göstererek benzer psikotik semptomlara neden olabilmektedir. Benzer şekilde etki gösteren birçok madde (meta-klorofenilpiperazin(cpp),cpp-ene, CGS maddesi ) fensiklidin benzeri psikotik reaksiyon yaptığı gösterilmiştir. (*Müller ve ark. 2006) Nikotinik asetilkolin reseptörlerinin dopamin ve glutamatı da içeren çeşitli nörotransmitter sistemlerinin regülasyonunda ve kognitif fonksiyonlarda görevleri olduğu bildirilmiştir. Çalışmalarda α7 nikotinik reseptör geni(chrna-7 geni 15q14 lokusu) ile duyusal kapılama ilişkilendirilmiş ve tek nükleotid polimorfizmleri şizofreni hastaları ve akrabalarında sık bulunmuştur. (**Martin ve ark. 2007) *Muller, N. and M. Schwarz, Schizophrenia as an inflammation-mediated dysbalance of glutamatergic neurotransmission. Neurotox Res, (2): p **Martin, L.F. and R. Freedman, Schizophrenia and the α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor : p

22 Şizofreni ve sağlıklı kontrol grubu ile yapılan karşılaştırma çalışmalarında şizofreni hastalarında beyin omurilik sıvısında KYNA ve kinürenin düzeylerinin yüksek olduğu gösterilmiştir. (Linderholm ve ark 2012 ; Erhardt 2001) Linderholm, K.R., et al., Increased levels of kynurenine and kynurenic acid in the CSF of patients with schizophrenia. Schizophr Bull, (3): p Erhardt, S., et al., Kynurenic acid levels are elevated in the cerebrospinal fluid of patients with schizophrenia. Neurosci Lett, (1-2): p

23 Şizofrenide iki vuruş hipotezi (two-hit hypothesis) genetik yatkınlık ile birlikte çeşitli gelişimsel hasarların kişiyi ileride klinik sendromu gelişmesine sebep olacak olay/vuruş için hazırlamasını öngörür. İnflamasyon ve iki vuruş hipotezini birleştiren görüşe göre, genetik yatkınlığı olan bireylerin rahim içi fetal dönemde ya da yaşamın erken dönemlerinde maruz kaldığı stres ya da enfeksiyon gibi inflamasyonu arttıran, monosit/ mikroglia aktivasyonuna ve HPA aksında değişikliklere sebep olan çevresel faktörler gelişimsel beyin anormalliklerine öncülük eder ve ilk vuruş gerçekleşmiş olur. İkinci vuruş ise stres, mikroplar, puberte, postpartum periyod gibi endojen değişiklikler ya da çeşitli çevresel etkenler sebebi ile gelişir ve bu şekilde daha ileri ve aşırı mikroglia aktivitesi gelişmesi sonucu beyinde nöronal devrelerde oluşan anormalliklerle birlikte psikoz gelişir.

24 Şizofrenide İnflamasyonun Semptom Kümeleri ile İlişkisi Şizofrenide inflamasyonun semptom kümeleri ile olan ilişkisini araştıran çalışmaların sayısı serum inflamasyon parametreleri değerlerini sağlıklı kontrol grupları ile karşılaştıran çalışmalara göre çok daha az sayıdadır. Pozitif semptomlarla ilişkisi açısından bakıldığında literatürde tutarlı bulgular yoktur. Sınırlı sayıda çalışma dışında çalışmaların büyük çoğunluğunda şizofreni hastalarında pozitif semptom şiddeti ile IL-1β, IL-6, TNF-α gibi pro-inflamatuar sitokinler artmış serum düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunamadığı bildirilmiştir. Meyer, U., M.J. Schwarz, and N. Muller, Inflammatory processes in schizophrenia: a promising neuroimmunological target for the treatment of negative/cognitive symptoms and beyond. Pharmacol Ther, (1): p

25 Negatif semptomlar açısından bakıldığında; yapılan çalışmalarda şizofreni hastalarında IL-6 ve IL-8 serum düzeylerinin negatif semptom şiddeti ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir (Zhang 2002; Kim 2000) yılında yayınlanmış bir çalışmada yeni tanı alan, ilaç kullanmayan psikoz hastaları defisit ve non-defisit grup olarak ayrı gruplara alınmış ve yapılan karşılaştırma çalışmasında, IL-6 düzeylerinin defisit grubunda daha yüksek olduğu gösterilmiştir (Garcia-Rizo 2012).

26 Bilişsel işlevler açısından bakıldığında; şizofreni hastalığı olmayan orta yaş sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada IL-6 düzeyleri ile dikkat/çalışma belleği ve yürütücü işlevleri ölçen kognitif testlerdeki performans arasında ters bir ilişki bulunmuştur (Marsland 2006) yılında yapılan bir araştırmada şizofreni hastalarının, sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında serum IL-6 düzeylerinin yüksek olduğu, şizofreni hastalarında IL-6 düzeyleri ile bilişsel işlevleri ölçen bazı testlerdeki bozulmaların (iz sürme testi, stroop testi, sözel akıcılık testi, sayı menzili testi, RAVLT testi, sembol sayı kodlama testi) ilişkisi gösterilmiş fakat olası karıştırıcı faktörler dikkate alındığında IL-6 düzeyleri ile sadece RAVLT testinde ve sembol sayı kodlama testinde bozulmalar arasında anlamlı ilişki gösterilmiştir (Frydecka 2014).

27 KYNA; NMDA reseptör antagonizması - α7nachr blokajı.. KYNA düzeyleri ile şizofreninin semptom etyolojisinin ilişkili olabileceği öne sürülmektedir. Hayvan çalışmalarında KYNA maruziyetinin hafıza ve dikkat süreçlerinde bozulmalar (Chess ve ark 2006 ; Akagbosu ve ark 2010 ), sensory gating te bozulmalar (Shepard ve ark,2003), glutamaterjik ve dopaminerjik nörotransmisyonundaki değişimler ile ilişkilendiren çalışmalar mevcuttur. (Amori ve ark., 2009;Konradsson-Geuken ve ark., 2010 ) 2014 yılında ratlar ve rhesus maymunları ile yapılan bir hayvan çalışmasında kinürenin aminotransferaz II (KAT II) inhibisyonu ile azalan KYNA düzeylerinin ketamine bağlı gelişen işitsel duyusal kapılama, sürdürülebilir dikkat, uzamsal bellek ve çalışma belleği bozulmalarını engellediği/azalttığı bildirilmiştir(kozak 2014).

28 Şizofreni hastalarında inflamasyon parametreleri (IL-6,TNF-α,TGF-β) ile bilişsel işlevler ve semptom şiddeti arasındaki ilişkinin araştırılması 30 klinik olarak stabil şizofreni hastası ve sağlıklı kontrol grubu (29) A. Klinik Değerlendirme ve Ölçek Uygulanması - Yarı Yapılandırılmış Veri Formu - DSM-IV Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme Formu (SCID-I) - Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) B. Nöropsikolojik testler - Sayı Menzili Testi - Görsel Üretim Testi - Sözel Akıcılık Testi - Sözel Bellek Süreçleri Testi (SBST) - Wisconsin Kart Eşleme Testi - Stroop Testi - İz Sürme Testi C.Biyokimyasal Analizler - İnflamasyon parametrelerinin analizi - Tam Kan Sayımı

29 Sosyodemografik ve Klinik Veriler

30 Sonuçlar İnflamatuar Parametreler? Bilişsel işlevler? İnflamasyon Parametreleri ile Bilişsel İşlevler ve PANSS arasında ilişki?

31 Anti-İnflamatuar Tedavi Çalışmaları Şizofrenide inflamasyon hipotezlerine göre tedavide anti-inflamatuar tedavinin yeri olabileceği düşünülmüş ve bu konuda çeşitli çalışmalar yayınlanmıştır yılında yapılan meta-analiz erken döneme vurgu yapılıyor.. (Nitta ve ark.) Nitta M,, et al. Adjunctive use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs for schizophrenia: a meta-analytic investigation of randomized controlled trials.schizophrbull 2013;39(6):

32 Aspirin ile yapılan randomize çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada (Laan ve ark. 2010), antipsikotik tedavisine ek olarak aspirin tedavisi (1000mg) başlanan hastalar ile antipsikotik tedavisi ve plasebo alan grup 3 ay boyunca izlenmiş. 85 şizofreni hastası çalışmaya alınmış, 31 kişi plasebo grubunu, 27 kişi aspirin grubunu tamamlamıştır. Yapılan takiplerde panss skorlarının tümündeki azalma plaseboya göre üstün bulunmuş, total panss skoru ve negatif alt skorlarındaki değişim istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Laan, W., et al., Adjuvant aspirin therapy reduces symptoms of schizophrenia spectrum disorders: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry, (5): p

33 Çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada (Levkovitz 2010) erken dönem şizofreni hastalarında antipsikotik tedavisine minosiklin tedavisi ekleme grubunda negatif semptomlarda ve kognitif semptomlarda anlamlı bir gelişme olduğu bildirilmiştir. Benzer şekilde Şizofreni tanılı hastalar ile yapılan çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada amisülpiride ek olarak selektif COX-2 inhibitörü olan selekoksib ve plasebo eklenen gruplar karşılaştırlmış, amisülpirid ve selekoksib alan grupta plaseboya göre Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği negatif belirtiler alt ölçeğinde (PANSS-N) istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gösterilmiştir (Müller ve ark 2010) Levkovitz, Y., et al., A double-blind, randomized study of minocycline for the treatment of negative and cognitive symptoms in early-phase schizophrenia. J Clin Psychiatry, (2): p Muller, N., et al., Celecoxib treatment in an early stage of schizophrenia: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of celecoxib augmentation of amisulpride treatment. Schizophr Res, (1-3): p

34 2014 yılında yapılan randomize plasebo kontrollü pravastatin (40mg) ekleme çalışmasında 60 şizofreni ve şizoafektif bozukluk hastası alınmış psikopatoloji, bilişsel işlevler ve lipit profili değerlendirilmiş.. 6. haftada PANSS pozitif semptom puanında anlamlı bir düşüş olurken bu düşüş 12. haftada devam etmiyor.. Lipit profili ve CRP de benzer şekilde 6. haftadaki düşüşünü eski seviyelerine dönmese de 12. haftada koruyamıyor. Daha yüksek dozlarda kullanım sonuçları uzun vadede anlamlı kılabilir!? Vincenzi B., et al. A randomized placebo-controlled pilot study of pravastatin as an adjunctive therapy in schizophrenia patients: effect on inflammation, psychopathology, cognition and lipid metabolism. Schizophr Res 2014;159(2-3):

35 Pioglitazone (antiinflamatuar ve antioksidan özellikleri olduğu bilinen bir antidiyabetik ajan - PPARγ ligandı) çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada; (Iranpour 2016) 40 kronik şizofreni tanılı hasta risperidon+plasebo ve risperidon+ pioglitazone (30mg/gün) grupları karşılaştırılmış PANSS negatif ve PANSS total skorlarında pioglitazone grubunda plasebo grubuna göre anlamlı bir düşüş gösterilmiş.. Iranpour N et al. The effects of pioglitazone adjuvant therapy on negative symptoms of patients with chronic schizophrenia: a double-blind and placebo-controlled trial. Hum Psychopharmacol 2016;31(2):103-12

36 Teşekkürler..