Glikozamin'in Mono ve di (2-bromoetil) amin Türevlerinin Sentezi ve Yapı Aydınlatmas ı Üzerinde Çalışmalarl*

Transkript

1 Ankara Ecz. Fak. Mec. J. Fac, Pharm Ankara (1977) (1977) Glikozamin'in Mono ve di (2-bromoetil) amin Türevlerinin Sentezi ve Yapı Aydınlatmas ı Üzerinde Çalışmalarl* Studies On the Synthesis and Sturucture Elucidation of mono and di (2 bromoethyl) amino Derivatives of Glucosaminel* Ningur NOYANALPAN** Hakverdi DEMIR*** Baz ı halojenli poliollerin ve şekerlerin antineoplastik etki gösterdikleri bilinmektedir.1, et ref 1 oc cit. Literatür ara şt ırmalar ı çeşitli şekerlerin hardal gaz ı yap ısı içeren türevlerinin haz ırlandığını ama bu arada amin fonksiyonu içeren moleküllerin hardal gaz ı türevlerinin haz ırlanmad ığını göstermi ştiri. Bunun üzerine antineoplastik etkiyi elde etmek amac ı ile laboratuvar ımızda, amin fonksiyonu içeren şekerlerden glikozaminden ba şlayarak mono ve di türevleri şeklinde (2 bromoetil) amino yap ıları elde edilmi ştir. Bu yap ı- lar temel olarak antineoplastik etki gösteren Degranol ve buna ba ğlı bileşiklere benzemektedir, aralar ındaki en önemli ayr ıcal ık sentezi yap ılan bu bile şiklerin amino fonksiyonu içermesidir. MATERYAL ve YÖNTEM Çal ışmamızda ba şlangıç bile şiği olarak Glikozamin hidroklorür (Merck) kullan ılmıştır. Sentez bile şiklerinin kristalizasyonu eterpetrol eteri kar ışımından ve buz dolab ında 24 saat bekletilerek yapılmıştır. Kullanılan çözücüler ar ıd ır (MERCK) ve bütün çal ışma boyunca standard cam sentez tak ımlar ı kullan ılmıştır. Redaksiyona verildi ği tarih: 28 Aral ık 1977 * Eczac ı Hakverdi DEMİR'in "Antitümör etkili ozlar ın yap ı değişimleri ile yeni türevlerin sentezi üzerinde araştırmalar" adlı doktora tezinden al ınm ıştır. ** Farmasötik Kimya Kürsüsü, Eczac ıl ık Fakültesi, Ankara Üniversitesi *** Ordu ilaç Fabrikas ı, Ankara

2 Glikozamin'in Mono ve di ( 2 - bromo etil) amin Türevleri BLI çal ışmada kromatografik yöntemler (ince tabaka kromatografisi, sütun kromatografisi), Ultraviyole spektrotofotometresi (Pye Unicam Sp 1700), Infrared spektrofotometresi (Pye Unicam Sp 1100), NMR Spektrometri (Perkin Elmer R-32, 90 MHz), ergime noktas ı saptama ayg ıt ı (Büchi) kullan ılmışt ır. Ergime noktalar ı düzeltilmeden verilmi ştir. IR spektrumlar ı potasyum bromür pelleti ile al ınmışt ır. BULGULAR Her bile şiğin yanında bundan önceki yay ınla birlikte verilmi ş bulunan kod numaras ı bulunmaktad ır. 1 (2-bromoetil) amino-2-asetamido trihidroksi glikopiranoz : (XVII) Bu bileşik daha önce sentezi verilmi ş bulunan', 1-kloro-2-asetamido-3,4,6-triasetil glikopiranoz ve etilenimin kullan ılarak yap ıldı. Haz ırlanan bile şik kromatografik olarak incelenip ar ılığı saptand ı. En:210 C (dekompozisyonla) Halojen arama reaksiyonu ile halojenin varl ığı saptand ı, brom olduğu kan ıtland ı. IR spektrumunda; 3460 cm--, 1590 cm-1, 1440 cm -1, 1070 cm -1 bandlar ı saptand ı. Tüm incelemeler sonunda bile şiğin 1(2-bromoetil) amino-2- asetamido-3,4,6.-trihidroksi glikopiranoz oldu ğu saptand ı. 1-etilimino-2-asetamido-6-tosil-3.4-dihidroksi-glikopiranoz: ( XVIII) Bu çal ışmada daha önce haz ırlanan 1-kloro-2-asetamido-2- dezoksi triasetil glikopiranoz ile etilenimin ve p-toluensülfonil klorür kullan ıldı. Elde edilen ürünün kromatografik düzeyde arılığı saptand ı. Bu reaksiyonda daha önce yararlan ılmış bulunan spesifik tosilasyon" kullan ıldı. Yap ılan incelemeler sonunda bile şiğin 1-etilimino-2-asetamido -6-tosil-3.4-dihidroksi glikopiranoz oldu ğu saptand ı. 1-etilimino-2-asetamido-6-bromo-3.4-dihidroksi glikopiranoz: ( XIX) XV III nolu bileşikten hareket edildi. Elde olunan bile şiğin ince tabaka kromatografisi ile ar ılığı saptand ı. Halojen aranarak, varl ığı ve brom oldu ğu gösterildi.

3 228 Ningur NOYANALPAN Eakverdi DEM İR 1.6-di (2-bromoetil) amino-2-amino glikopiranoz (XX) Başlangıç bileşiği olarak XIX nolu bile şik kullan ıldı. Tüm reaksiyonlar ın sonunda elde edilen bile şiğin kromatografik düzeyde ar ı olduğu saptand ı. Kristalizasyonla temizlenen bile şik daha ileri incelemelere sokuldu. En: 239 C (dekompozisyonla), halojen aranmas ı reaksiyonu olumlu sonuç verdi. IR spektrumunda 3460 cm -1, 1590 cm -1, 1440 cm -1, 1070 cm -1, 655 cm-1 bandlar ı saptand ı. Yukar ıda anlat ılan tüm incelemeler sonucu bile şiğin 1.6-di (2-bromoetil) amino-2 -amino glikopiranoz oldu ğu saptand ı. HO C H.OH HıOH CH20Ar HO/ C),OH. \ Ac & NH. Glikozam ın NHCOCH 3 NHCOCH 3 Il I 2-Asetarndo - MIII 1-kloro-2-Aset Am ı do 2-Dezoksi- 3,4,6-Tri aseht glikopiranoz ot- D- glikopiranoz 1-1.0(tosy0411. CI) N Hz NHCOCH 3 XVIII I- EU ım ıno 2 -Asetamido 6-tosil-3,4 -dihidroksi qlikopiranoz,i. şn4 C H2 Br CHz HO OH H NHCOCH3 XI X ) I-Et ilimino- 2-Aset amido 3,4-dihidroksi -6-Bromo gl ıkep ıranoz İı CH.NHCH2C1-1..Br HO C) NHCH.CH.Br OH 1> NH 9_ (XX) K6-dil 2- bromoetill- 2 -Amino glikopianoz NHCOCH 3 ( X V11)-1 (2-Bromoetillarnino-2-Asetanıi.) 3,46-Trihidroksi glikopiranoz

4 DENEYSEL KISIM 2-kloroetil amin hidroklorür : ( XIV) 61 g (1 Mol) etanol amin tart ıldı. Buz banyosu üzerine kanularak 30 dakika soğutuldu g (1.1 Mol) tiyonil klorür tart ıldı. buz banyosu içindeki etanol amin üzerine 2.5 saat süre içinde damla damla kat ıldı. Kahverengi bir çökelek olu ştu. Bu çökelek 24 saat açık havada tutuldu. 24 saat sonra bu kahverengi çökelek suda çözüldü, aseton kat ılarak kristallenmesi temin edildi. Kristaller vakumda süzülerek ayr ıldı ve kurutuldu. Elde olunan bileşikte şu çal ışmalar yap ıldı : En: 143 C. Halojen aranmas ı olumlu sonuç verdi. Kromatografik tek leke oldu ğu saptand ı, IR spektrumu çizildi. kloroetil amin : ( XV) 115 g (1 Mol) 2-kloroetil amin hidroklorür tart ıldı, balon içindeki bile şik bir buz banyosu üzerine konuldu. Üzerine 150 ml 8N NaOH çözeltisinden damla damla kat ıldı. Tüm NaOH katıldıktan sonra balonun ısısı 50 C a getirilip 2 saat bekletildi. Daha sonra C aras ında distile edildi. Distilat ın fiziksel özellikleri ve klor taşıyıp taşımadığı ara ştırıldı, klor içerdiği ve serbest baz oldu ğu anlaşıldıktan sonra hemen etilenimin haz ırlan ılışına geçildi. Etilenimin (Aziridin) : ( XVI) 100 ml kloroetilamin bir balona al ındı. 50 g NaOH tart ıld ı ve katı haldeki NaOH birinci balona yava ş yava ş kat ıldı. 70 C de geçen distillat topland ı (17 ml) içerisine 3-4 NaOH pelleti kat ılarak ağz ı kapatıldı ve buz dolab ında bekletilmeye konuldu. 1(2-bromoetil) amino-2-asetamido trihidroksi ( XVII) glikopiranoz 5 g kloroasetamido triasetil glikozamin tart ıldı, üzerine 50 ml susuz benzen kat ıldı, daha sonra 5 ml aziridin kat ıldı. 96 saat çalkalayarak beletildi. Bu süre sonunda balon buz banyosu üzerine yerle ştirildi, % 48 lik HBr asit kat ılarak kristallendirildi. Kristaller HBr ile yıkanarak al ınd ı ve kurutuldu.

5 230 Ningur NOYANALPAN Hakverdi DEMIR En: 210 C (dekompozisyonla), halojen aranmas ı olumlu sonuç verdi. 1-etilimino-2-asetamido-6-tosil-3.4-dihidroksi glikopiranoz : (XVIII) 5 g Etilimino-2-asetamido trihidroksi glikopiranoz tartıldı, bir balona al ındı, üzerine 5 ml piridin, 4 g p-toluensülfonilklorür kat ıldı. 24 saat buzdolab ında bekletildi. 24 saat sonra kuruluğa kadar uçuruldu. Kal ıntıdan hareketle yap ılan kromatografik çalışmalar ba şlangıç bile şiğinden ayr ı ve tek leke veren bir bile şiğin elde edildiğini gösterdi. Bu bile şiğin daha fazla ar ılaştırılmasına çal ışılmadan hemen bir sonraki reaksiyona geçildi. 1-etilimino-2-asetamido-3.4-dihidroksi-6-bromo glikopiranoz ( XIX) Bir önceki reaksiyonda elde edilen (XVIII Nolu bile şik) bile şikten 5 g tartıld ı, 20 ml aseton içinde çözüldü. Bu çözelti üzerine nicel yönden denk oranda NaBr kat ıld ı. Geri çeviren soğutucu alt ında 70 C de 36 saat süre ile ısıtıld ı. 36 saat sonra 0 C ye getirildi ve süzüldü. Süzüntü kurulu ğa kadar uçuruldu, 20 ml aseton kat ıldı, kristalizasyona b ırakıldı. Kristaller eter ile y ıkanarak al ınd ı, kurutuldu di (2-bromoetil) amino-2-amino glikopiranoz ( XX) 5 g 1-etilimino-2-asetamido-3.4-dihidroksi-6-bromo glikopiranoz tart ıld ı, önce 20 ml benzen daha sonra 5 ml aziridin kat ıldı. 96 saat oda ısısında bekletildi. Bu süre sonunda: % 48 lik HBr çözeltisinden kat ılarak kristallendirildi. Kristaller HBr in fazlas ıyla yıkanarak al ınd ı, kurutuldu. En: 239 C (dekompozisyonla), halojen aranmas ı reaksiyonu olumlu sonuç verdi, kromatografik leke say ısı bir olarak bulundu, IR spektrometri ile elde edilen yap ı kesinlik kazand ı. SONUÇ ve TARTIŞMA Giri ş kısmında da belirtildiği gibi bu çalışmada Degranol benzeri 2-bromoetil aminli şeker türevleri haz ırland ı. Ancak bu kez sentezlenen türevler amin gruplar ı içermektedir. Amin grubu içeren türev olarak glikozamin ele al ınmıştır. Çal ışman ın sonunda elde edilen iki türev; hem bir adet 2-etil amino fonksiyonu ta şıyan hem de iki adet 2-etil amino fonksiyonu ta şıyanlar yeni türevlerdir.

6 Ğlikozamin'in Mono ve di ( 2 - bromo etil) amin Türevleri Bu bile şikler taşıdıklar ı alkilleyici gruplar nedeni ile zaman ı- mızda kullan ılmakta olan antineoplastik bile şiklere benzemektedir'. Türedikleri ana yap ı olarak da organizmada kolay metabolize edilen bileşiklerdir. Glikozaminin bu yap ılar içinde yer al ışı ile etkinin daha iyi olaca ğı dü şünülmüştür. ÖZET Bu çal ışmada glikozaminden ba şlayarak, DEGRANOL benzeri bileşikler sentez edildi. Sentezi yap ılan bile şikler: 1(2 bromoetil) amino ve 1.6 di (2 bromoetil) amino glikozamin türevleridir. Ayrıca bu türevlerin sentezi için gerekli olan ba şlangıç bile şiği niteliğindeki baz ıları ile sonuç bile şiklerine varabilmek için gerekli olan ara ürünleri niteli ğindeki glikoz türevleri de haz ırlanm ışt ır. Haz ırlanan bu türevlerin yap ı ayd ınlatmalar ı çal ışılmıştır. Bu türevlerin biyolojik etkileri daha sonra yay ınlanacakt ır. SUMMARY In this research, DEGRANOL like derivatives have been synthesized starting from glucosamine. These compounds are: 1 (2 bromoethyl) amine and 1.6 di (2 bromoethyl) amino derivatives of glucosamine. Also some other starting compounds and intermediary ones which were needed for obtaining the above mentioned target derivatives have been synthesized. Structure elucidation of all compounds have been worked out. Biological effects of these derivatives will be published later. L İTERATÜR 1. Noyanalpan, N., Demir, H., Ankara Ecz. Fak. Mec. 7, 77 (1977) 2. Sellei, C., LrN., Chemotherapy of Neoplastic Diseases, Academia Kiedo, Budapest (1970).

7 BILIMSEL HABERLER I. Tezler: II. 1. Ecz. Bilge İren "D-Homosteroid yap ısının sentezi ve yap ı ayd ınlatmas ı üzerinde çal ışmalar". Doktora Tezi (1977) Seminer ve Korferanslar: 1. Hollanda Leiden Üniversitesi Farmasötik Teknoloji ve Biyofarmasötik Kürsüsü Profesörü Prof. Dr. Polderman Aral ık 1977 tarihlerinde fakültemizde konferanslar vermi ştir. 2. Prof. Dr. Enver İzgü ve Dr. Pharm. Nilüfer Tar ımcı 4-9 Eylül 1977 tarihlerinde Lahey'de yap ılan 37. Uluslararas ı Eczac ı l ık Kongresine katıld ılar. 3. Dr. İlbeyi Ağabeyoğlu ve Dr. Kandemir Canefe 7-8 Ekim 1977 tarihlerinde Trab zon'da iki konferans verdiler.

8 Fakülte Profesörler Kurulunun tarih ve 358 say ı l ı Karar ı ile Fakülte Mecmuas ı nda yay ınlanacak yaz ı lar için tesbit edilen esaslar 1) Dergide, başka bir mecmuada ayn ı isimle ve ayn ı tarzda ne ş redilmemi ş orijinal çal ışmalar yay ı nlan ı r. 2) Yaz ı lar Komisyona verildi ği tarih s ı ras ıyla yay ı nlan ı r. 3) Metin 15 daktilo sayfas ı n ı geçmemek üzere Türkçe veya yabanc ı dilde yaz ılabilir. Metin baş l ığı ve özeti Türkçe ve yabanc ı dilde yaz ı lacakt ı r. Yabanc ı dilde yaz ı lm ış baş l ı k, metin ve özetlerin dil kurallar ı na uygun olmas ı n ı n temini, yazara aittir. 4) Yaz ı lar, kağı d ı n bir yüzüne, daktilo ile ve normal aral ı kla yaz ı lmal ı, italik yaz ı lacak kelimelerin alt ı çizilmeli, kli şesi yap ı lacak grafik, şema, formül gibi şekiller, çini mürekkep ile, aydinger kağı d ı na çizilmeli; foto ğraflar parlak ka ğıda ve kontrasl ı olarak çekilmelidir. Şekillerin her biri ayr ı kağıtlarda olmal ı ve ka ğı d ı n üzerinde yazar ı n ad ı, kaç ı nc ı şekil oldu ğ u, resim alt ı yaz ı lmas ı istenen ibare kaydedilmelidir. 5) Yaz ı plan ı a şa ğıdaki şekilde olmal ı d ı r: Konunun takdimi, bulgular, denel k ı s ı m, münaka şa, Türkçe özet, yabanc ı dilde özet, literatür. Konunun takdimi 2 daktilo sahifesini geçmemeli; materyal, metot ve yap ı lan ameliyeler "denel k ı s ı m" da yer almal ı, "münakaşa" k ısm ı, gerekli ise konmal ı d ı r. Literatür, metinde parentez içindeki numaralarla belirtilmesi ve metin sonunda bu numaralara uygun olarak s ı ralanmal ı d ı r. S ı ras ıyla yazar ı n soyad ı, ad ı n ı n ilk harfi, mecmuan ı n milletleraras ı kullan ı lan k ısalt ı lm ış ismi, cilt numaras ı (italik), sayfa ve parentez içinde tarih yaz ı lmal ı d ı r. 6) Tashihler yazar taraf ı ndan yap ı lacakt ı r. 7) Yazara 50 ayr ı bask ı verilir.