Department, Houston, TX, USA. İstanbul, Türkiye. e-posta: Anahtar Sözcükler. Non Hodgkin lenfoma, Radyoterapi

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2013: 3 2 Dr. Yasemin Bölükbaşı 1,2, Dr. Uğur Selek 1,2,3 1 University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, Radiation Oncology Department, Houston, TX, USA 2 Amerikan Hastanesi, MD Anderson Radyasyon Onkolojisi Bölümü, İstanbul, Türkiye 3 Koç Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İstanbul, Türkiye e-posta: ugurs@amerikanhastanesi.org Anahtar Sözcükler Non Hodgkin lenfoma, Radyoterapi GİRİŞ NON HODGKIN LENFOMA TEDAVİSİNDE RADYOTERAPİNİN ROLÜ Non-Hodgkin lenfomalar (NHL), lenfoid sistemin B hücre, T hücre veya her ikisinin birlikte anormal klonal proliferasyonu ile karakterize olan heterojen malin hastalık grubudur. Son iki dekatta, moleküler biyoloji ve immünobiyolojideki gelişmeler ışığında bu heterojen hastalık grubuna ait bilgimiz artmıştır. B hücreli lenfoma bu grubun %80-85 ini, T hücreli lenfomalar ise %15-20 sini oluşturmaktadır. NK hücreli grup nadir olarak görülmektedir (1). Etyolojisinde genetik hastalıklar, çevresel ajanlar, enfeksiyonların yanısıra özellikle immün yetmezliği olan olgular -HIV pozitif hastalar ve uzun dönem immün supresyonlu solid organ transplantlı hastalar yer almaktadir (2). Dünya Sağlık örgütünün (DSÖ) `Working Formulation` klasifikasyonunun biyolojik davranışa göre hastalık gruplarını tam ifade edememesi nedeniyle, 2008 yılından itibaren 40`in üzerinde farklı tanıyı B ve T hücreli neoplazi ana başlıkları altında toplayan DSÖ gruplaması kullanılmaktadır (3). Evreleme ve tedavi yaklaşımı için de yaygın olarak anatomiyi baz alan Ann-Arbor sınıflaması kullanılmaktadır. Historik olarak radyoterapi yaygın ve tek modalite olarak kullanılırken, etkin kemoterapi şemalarının kullanılması nedeni ile tedavi seçenekleri yıllar içinde değişmiştir. Dİfüz Büyük-B Hücrelİ Lenfoma NHL ın en sık görülen tipi olup, olguların üçte birinde mediastinel tutulum saptanmaktadır (4). Evre I-II hastalıkta kemoterapi öncesi dönemde tek başına radyoterapi ile tedavi edilmekteyken, günümüzün standart yaklaşımı kemoterapi ile radyoterapinin birlikte uygulanmasıdır (5). Kemoterapi ve immünoterapi ile %90 oranında tam yanıt sağlandığı ve buna paralel sağkalım 548

2 NON HODGKIN LENFOMA TEDAVİSİNDE RADYOTERAPİNİN ROLÜ 549 oranlarında artış saptanması nedeni ile radyoterapi uygulanmasını tedavi basamaklarından çıkarılması araştırılmıştır. SWOG çalışması (n:401), 3 kür CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vincristine, prednizon) sonrasında 30 Gy radyoterapi (RT) uygulamasının, yalnız uzatılmış 8 kür CHOP uygulamasına göre üstün olduğunu göstermiştir (%64 vs %57.7, p=0.03) ancak kombine kolda uzak yinelemelerin sıklığı üç kür kemoterapinin yetersizliğini işaret etmiştir (6). ECOG grubu ise, 172 yüksek riskli evre I ve evre II hastayı değerlendirdikleri çalışmalarında, 8 kür CHOP şemasına konsolidasyon radyoterapisi (30 Gy) eklendiğinde 6 yıllık hastalıksız sağkalımın %56 dan %73 e çıktığını kaydetmiştir (7). Bu konudaki dört önemli randomize çalışma rituksimab öncesidir (Tablo 1) (8-11). Rituksimab içeren rejimler kullanıldığında, konsolidasyon radyoterapisinin rolü ve etkinliğini inceleyen tek çalışma retrospektif MD Anderson Kanser merkezi serisidir;(12) matched-pair analiz kullanılarak yapılan karşılaştırmada 6-8 kür R-CHOP alan evre I ve II hastalıkta (n:44 çift) ve tüm evrelerde (n:74 çift) RT uygulanmasıyla uygulanmamasına göre genel sağkalım (hazard ratio (HR), 0.52 ve 0.29, sırasıyla) ve hastalıksız sağkalım (HR, 0.45 ve 0.24, sırasıyla) oranlarının artışı gösterilmiştir (12). Evre III ve IV hastalıkta ise temel tedavi yaklaşımı R-CHOP uygulanmasıdır(5). Agresif NHL da kemoterapi etkinliğini sorgulayan metaanalizde, hasta değerlendirilmiş ve ileri evre hastalıkta CHOP ile üçte bir oranında kür sağlandığı belirtilmiştir (13). Rituksimab kullanılması bu sonuçlar üzerinde yadsınamaz bir fark yaratmıştır. GELA çalışmasında, 399 olguda CHOP ile R-CHOP şemaları karşılaştırılmış ve hastalıksız sağkalım oranları %30 dan %54 e ve 5 yıllık genel sağkalım %45 ten %58 e yükselmiştir (14). İleri evre hasta grubunda konsolidasyon radyoterapisinin kullanımı çok az çalışmada değerlendirilmiştir. Aviles ve ark., faz 3 çalışmalarında tam yanıt elde edilen ve kemoterapi öncesi bulky hastalığı olan olgularda, bulky lezyon bölgesine Gy RT eklenmesini incelemişler, hastalıksız sağkalımın RT ile %72 ve izlem kolunda %35, genel sağkalımın ise sırasıyla %81 ve %55 olduğu saptamışlardır (15). MD Anderson Kanser Merkezi retropektif serisinde tam yanıt elde edilen olgularda radyoterapi eklenmesinin lokal kontrolü arttırdığı (%89 vs %52) ve hastalıksız sağkalımın iyileştiği (5 yıl: %85 vs %51), ancak bu sonuçların genel sağkalımı etkilemediği (%87 vs %81) belirlenmiştir (12). Milan`dan benzer bir değerlendirmede evre III ve IV 94 olguda kemoterapi öncesi bulky hastalık bölgesine konsolidasyon radyoterapisi eklenmesinin hastalıksız ve genel sağkalımı iyileştirdiği bildirilmiştir (16). Rituksimab çağında retrospektif seriler ışığında halen konsolidasyon radyoterapi önemini korumakta ve faz 3 çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Folİküler Lenfoma İkinci en sık görülen grup olup, Working Formulation gruplamasına göre düşük dereceli veya indolent lenfoma olarak sınıflandırılır (4). Erken evre hastalıkta standart yaklaşım tek başına kemoterapidir. En geniş seriler Princess Margaret hastanesi, BNLI ve Stanford Üniversitesinden gelmektedir (10,17,18). Bu seriler çok geniş zaman diliminde, farklı teknik ve dozlarda tedavi edilen hastaları içermektedir; 5 ve 10 yıllık sağkalım oranları %75-%90 arasında

3 :3 2 HematoLog Tablo 1. DBLC lenfoma tedavisinde kombine tedavi ile tek başına kemoterapi uygulanmasını karşılaştıran randomize çalışmalar Çalışma Hasta sayısı (n) Hasta karakteristikleri Randomizasyon Hastalıksız P değeri sağkalım SWOG[6] 401 I CHOPx8 %64 % II (non bulky) CHOPx3+RT CHOPx8 ECOG[7] 172 I (yüksek riskli) II CHOPx8+RT % %73 I-II GELA-93-4 [9] 576 Risk faktörü (-) CHOPx4 CHOPx4+RT % %64 I-II GELA-93-1 [8] 647 Risk faktörü (-) ACVBPx3 CHOPx3+RT %74 <0.01 %82

4 NON HODGKIN LENFOMA TEDAVİSİNDE RADYOTERAPİNİN ROLÜ 551 görülmektedir. Radyoterapi tekniği açısından ekstensif sahalardan, tutulu alan radyoterapisine geçilmesi bu sonuçları kötü yönde etkilememiştir (Genel sağkalım sırasıyla %49 vs %40). Kullanılan tedavi dozlarında 30 Gy üzerinde ek doz reçetelendirmenin elde edilen yanıt üzerine ek katkısı gösterilememiş, son yapılan randomize calışmada indolent lenfomalar icin 24 Gy uygulamanın yeterli olduğu bildirilmiştir (19) lerde yapılan 2 faz 3 çalışma, bu hasta grubunda kemoterapi kullanılmasının, genel sağkalıma katkısının olmadığını (%74 vs %89) kaydetmektedir (20,21). The National LymphoCare verileri kullanılarak evre I hastalıkta (n=206) uygulanan farklı ilk basamak tedavi sonuçları karşılaştırılmıştır. Olguların %17 sine bekle ve gör, %27 RT, %12 tek başına rituksimab, %28 sine rituksimab ile kombine kemoterapi ve %13 kemoimmünoterapi ile birlikte RT uygulandığı bildirilmiştir. Medyan 57 aylık izlem sonrasında, tek başına RT ile medyan hastalıksız sağkalım 72 ay olup diğer gruplar için medyan süreye ulaşılmamıştır. (22) Yine farklı tedavi yöntemlerini karşılaştıran retrospektif tek merkezli bir diğer çalışmada en iyi sonuçların rituksimab ile sağlandığı (tam yanıt oranı %57, 5 yıllık hastalıksız sağkalım %60) ancak genel sağkalım açısından tek başına RT, RT ile kemoterapi kombinasyonu, bekle-gör ve kemoimmünoterapinin fark sağlamadığı izlenmiştir (23). İleri evre hastalıkta ise bekle-gör, kemoterapi, immünoterapi, interferon, kök hücre ve allojenik transplantasyon tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır. (5, 18) Bu evrede RT ancak palyasyon amacına hizmet etmektedir. Ganem ve ark, evre I-II (n-15) ve evre III-IV (n-22) hastalarda 2 günde 2/fraksiyon ile toplam 4 Gy (2x2 Gy) tutulu alan RT uygulamışlar ve genel yanıt oranını %89 olarak saptamışlardır (24). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Marjİnal zon Lenfoma Tüm grubun %10 unu oluşturan marjinal zone lenfoma (MZL) nodal,, splenik ve ekstranodal MZL-MALT ı kapsamaktadır.(11) En sık görüldüğü lokalizasyon midedir. Helikobakter Pilori ile ilişkisi ve tedavideki önemi tanımlandıktan sonra standart yaklaşım antibiyotik kullanması olup, %75 den fazla hastada remisyon sağlanmaktadır. Radyoterapi, antbiyoterapiye yanıtsız hasta grubunda veya derin invazyonu olan kısıtlı bir grupta Gy olacak şekilde önerilmektedir. Radyosensitivitesi nedeniyle 30 Gy ile uzun dönem lokal kontrol oranları %90 ve üzerinde izlenmektedir. Perİferİk T-hücrelİ Lenfoma Nodal tutulumu, klinik karakteristikleri ve prezentasyonu ile DBLCL yı taklit etmektedir. Tedavi yaklaşımında benzer protokoller kullanılmaktadır. R- CHOP en sık uygulanan kemoterapi şeması olup evre I ve II de 2 Gy/fraksiyon ile 40 Gy radyoterapinin konsolidasyon amacı ile uygulanması önerilmektedir (5,19). Küçük Lenfosİtİk Lenfoma B-KLL nin nodal eşdeğeridir. Çok nadir görülür ve genelllikle yaygın bir klinik tablo ile ortaya çıkar. Çok ender durumlarda, lokalize hastalık olarak tanı alır ve bu durumda 30 Gy radyoterapi önemli bir tedavi seçeneği olarak önerilmektedir (25).

5 :3 2 HematoLog Prİmer Ekstranodal Lenfoma Primer extranodal lenfoma (PEL), tüm grubun %35-40 ını oluştururken olgular genellikle erken evrede tanı alırlar. En sık gastrointestinal trakt, baş boyun ve cilt yerleşimi görülmektedir. PEL ların yaklaşık %40 ını MALT lenfomalar oluşturmaktadır ve mide en sık tutulum bölgesidir. Eğer histopatolojisi DBLCL ise standart yaklaşım CHOP+IFRT dir. Çok merkezli çalışmada, mide yerleşimli DBLCL tanılı olgular, 4 kür CHOP bazlı şemaların ardından elde edilen yanıta gore randomize edilmişlerdir. Tam yanıt elde edilenlerde, konsolidasyon RT (minumum 30 Gy) ile 2 kür kemoterapi kollarına, parsiyel yanıt elde edilenlerde ise ek 2 kür daha KT uygulandıktan sonra tam yanıt elde edilen olgular izlem ve RT kollarına ayrılmıştır. Planlanandan daha az hasta sayısı ile kapanan çalışmada, RT kolunda lokal yineleme gözlenmezken, kemoterapi kolunda 4 hastada yineleme saptanmıştır (%82 vs %100, p=0.04). (26) Kemoterapi ardından yanıtsız kalan olgularda ise cerrahi uygulanması önem kazanmaktadır. Kemoterapiye tam yanıt alınanlarda 30 Gy ve parsiyel yanıt durumunda da ise kemoterapinin devam edilmesi, ardından daha yüksek RT dozları (40 Gy) önerilmektedir. Diğer sık görülen alt tip olan intestinal NHL indolent tiptedir. Cerrahi tedavi yeterli olup, patolojıde yüksek grad saptanırsa cerrahiye kemoterapi eklenmesi önerilmektedir (18). Baş boyun yerleşimli lezyonlar genellikle B-hücre orijinli olup, genellikle DBLCLdir. Tedavi yaklaşımlarında DBLCL algoritimleri kullanılmaktadır. Bu konudaki tek randomize çalışma`da 316 hastada tek başına RT, tek başına kemoterapi ve kombine tedavi yaklaşımı karşılaştırılmış, elde edilen tam yanıt oranı tüm gruplarda aynı izlenmiştir (%90). Sadece tek modalite kullanılan yaklaşımlarda, nüks oranlarının, kombine yaklaşıma göre daha fazla gözlendiği bildirilmiştir. Beş yıllık sağkalım kombine kolda %90 iken, tek modalite kollarında %50 dir (27). Primer sinir sistemi lenfoması nadir görülmekle birlikte tek başına RT ve/ veya kemoterapi uygulanmasının toksik olması nedeniyle günümüzdeki yaklaşım tek başına kemoterapi veya tam yanıt elde edilen olglarda 24 Gy düşük doz RT uygulanmasıdır. Oküler ve orbital tutulumda cerrahinin yeri yoktur. Düşük veya yüksek gradlı olmasına göre radyoterapi ile tedavi dozu Gy arasında değişmektedir (18). Testis lenfomalarında ise yüksek santral sinir sistemi tutulum riski nedeni ile kraniyal ve karşı testise yönelik profilaksi önerilmektedir. International Extranodal Lymphoma Study group, en son çalışmalarında evre I de 6-8 kür R-CHOP, profilaktik intratekal metotreksat ve profilaktik karşı testis ışınlaması, evre 2 de ise pelvik-paraaortik ışınlama uygulanmış 53 olguyu değerlendirmiştir. Sonuçlar tarihsel serilerle karşılaştırıldığında 5 yıllık sağkalım ve hastalıksız sağkalım oranlarının sırasıyla %50 lerden %85 ve %74 e yükseldiği belirlenmiştir (28). Tek Başına Radyoterapİ Yaklaşımında Uygulanan Radyoterapİ Dozu Malin lenfomalar iyonizan radyasyona hassas hastalıklar grubundadır. Tek başına radyoterapi kullanıldığında, doz yanıt datası faz 2 retrospektif verilerden elde edilmistir. Fuks ve Kaplan 1973 yılında 44 Gy ile FL da %95 oranında lokal kontrol sağlandığını bildirmiştir (29). Princess Margeret

6 NON HODGKIN LENFOMA TEDAVİSİNDE RADYOTERAPİNİN ROLÜ 553 Hastanesi ise DBLCL için 20 Gy ile %50, 30 Gy ile %70, 40 Gy ile %80 yanıt elde edildiğini, daha fazla doz yükseltmenin katkısı olmadığını izlemiştir (30). Florida Üniversitesi ise düşük grade FL da 30 Gy ile %90 ın üzerinde, orta-yüksek grad hastalıkta ise Gy ile %95 üzerinde lokal kontrol sağlandığı kaydetmiştir (31). Bu çalışmalar ışığında 6 cm üzerindeki kitlelere kemoterapi ile kombine tedavi uygulanması önerilmektedir. Mide MZL icin 30 Gy ile % oranında lokal kontrol bildirilmiştir. The British National Lymphoma Investigation (BNLI) grubunun faz 3 randomize calışmasında, (n=361) indolent NHL (folikuler NHL ve MZL) yüksek doz (40-45 Gy, fraksiyon) ile düşük doz (24 Gy, 12 fraksiyon) karşılaştırılmıştır. Agresif NHL (n=640 bölge) için ise yüksek doz (40-45 Gy, fraksiyon)ile düşük doz (30 Gy, 15 fraksiyon) randomize edilmiştir. Genel sağkalım açısından düşük doz ve yüksek doz RT kolları birbirine benzer (indolan grup, genel sağkalım sırasıyla 93%ve 92%, (P=0.72); agresif grup, genel sağkalım sırasıyla 91%ve %91 (p=0.87) olarak bulunmuştur. Radyoterapi alan içi yinelemeler açısından bakıldığında, 5.6 yıl takip ardından, nüks oranları arasında fark saptanmamıştır (indolent grup HR = 1.09, 95%CI = , p=0.64; agresif grup HR = 0.98, 95%CI = , P=0.89).(19) Bu çalışma günümüzün pratiğinin temelini oluşturmuş ve standart radyoterapi dozu indolent lenfomalar için 24 Gy, agresif NHL icin 30 Gy olarak rutin pratiğe girmistir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Kombİne Tedavİ Modalİtesİnde Uygulanan Radyoterapİ Dozu Kombine tedavi içinde uygulanacak radyoterapi dozu ile ilgili çalışmalar daha sık görülmesi nedeni ile DBLCL tedavisi protokollerinde araştırılmıştır. Faz II çalışmalarda çok farklı RT dozları kullanılmıştır. Vancouver grubu, 308 evre I ve II olguya, CHOP ile kombine Gy tutulu alan RT uygulanmış ve 10 yıllık hastalıksız sağkalım %82, alan için yinelemeler %3 olarak bildirilmiştir.(32) MD Anderson da yılları arasında, 469 DBLC tanılı hastaya R-CHOP (6-8 kür) ve/veya tutulu alan RT uygulanmıştır. Bu olguların %40 ı evre I- II ve %60 ı evre III- IV olup, %30 una tam yanıt ardından Gy konsolidasyon radyoterapisi uygulanmıştır. Lokal kontrol ün radyoterapi uygulananlarda %100 olduğu ve yinelemelerin radyoterapi alanı dışında olduğu gösterilmiştir (12). Krol ve ark, evre I DBLC tanısı ile CHOP kemoterapisine tam yanıt veren hastalarda 26 Gy ile 40 Gy tutulu alan radyoterapi uygulanmasını karşılaştırmış ve birbirine benzer sonuçlar sağladığı belirtilmistir (33). Palyatİf Tedavİdekİ Radyoterapİ Dozu Radyoterapi palyasyonda etkindir, sistemik ilaç tedavilerine yanıtsız kalan olgularda önemli bir tedavi alternatifidir. İndolent lenfoma tanısı ile tedavi edilen 109 olgudan oluşan Hollanda serisinde toplam 304 bölgeye, 1 veya 2 fraksiyonda 4 Gy uygulanmış ve genel yanıt oranı %92 olup hastaların %61`inde tam yanıt elde edilmiştir (34). Bu sonuçlar bir Fransız çalışması ile konfirme edilmiş ve önceden uygulanan kemoterapi semalarının bu yanıt üzerine etkili olmadığı belirlenmistir (35). Agresif lenfomlarda da 2Gy x 2 şeması ile %50-%80 yanıt oranları bildirilmektedir (36).

7 :3 2 HematoLog Tedavİ Alanı ve Tedavİ Hacmİ Optimal tedavi alanı ve hacmi günümüzde önemli bir tartışma konusu olmaya devam etmektedir. Tarihsel gelişim içinde eskiden uygulanan total nodal ışınlama (tüm majör lenfatiklerin radyoterapi alanı içine dahil edilmesi) veya geniş alan (ekstensif alan ışınlaması: tutulmuş bölge yanı sıra komşu birinci ve ikinci bölge lenfatikler) ışınlama terkedilmiştir. Günümüzde standart tutulu alan radyoterapisidir ve tutulu nodun bulunduğu bölgeyi ışınlama temeline dayanmaktadır (Resim 1 ve 2). Yaygın olarak uygulanmakla birlikte, tek merkezli retrospektif calışmalarda tutulu nodal bölgeye 5 cm eklenerek elde edilen hedef belirlenmesinin (tutulu nod ışınlama), tutulu alan radyoterapisine eş değer lokal kontrol sağladığı gösterilmiştir (37). Resim 1. Evre II DBCL tanısı ile R-CHOP ardından konsolidasyon radyoterapisi uygulanan hastada aksiyel, koronal ve sagital doz dağılımı (3060 cgy tutulu alan ve 3600 cgy kemoterapi sonrası rezidü hastalığa) Resim 1. Tedavi Algoritmasına genel bakış

8 NON HODGKIN LENFOMA TEDAVİSİNDE RADYOTERAPİNİN ROLÜ 555 NHL tedavisinde kullanılan 3 özel teknikten ilki Tüm vücut ışınlaması olup, eski yıllarda sadece ileri evre FL tedavisi için kullanırken günümüzde transplant için hazırlık şemasında, yüksek doz kemoterapi ile birlikte kullanılabilmektedir. TBI uygulaması için Gy (fraksiyon başına 1.2 Gy-2 Gy) önerilmektedir. İkinci önemli teknik deri NHL tedavisinde kullanılan ve vücudu kaplayan tüm derinin ışınlanmasına izin veren tüm vucüt derielektron ışınlama dır. Üçüncüsü ise tüm abdomen ışınlaması olup, özellikle mezenterik lenf nodu tutulumu olan hastalar için uygulanmaktadır (18). Kaynaklar 1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A: Cancer statistics, CA: a cancer journal for clinicians 2013; 63: Behler CM, Kaplan LD: Advances in the management of HIV-related non-hodgkin lymphoma. Current opinion in oncology 2006;18: Swerdlow SH CE, HArris NL, et al.: Who classification of tumoursof haematopetic and lymphoid tissues. 4th edition. In: International Agencyfor Research on Cancer. 4 edn. Lyon, France; Armitage JO, Weisenburger DD: New approach to classifying non-hodgkin s lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin s Lymphoma Classification Project. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 1998;16: Network NCC: Non-Hodgkin`s Lymphoma Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, Adelstein DJ, Spier CM, Grogan TM, LeBlanc M, Carlin S, Chase E, Fisher RI: Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-hodgkin s lymphoma. The New England journal of medicine 1998;339: Horning SJ, Weller E, Kim K, Earle JD, O Connell MJ, Habermann TM, Glick JH: Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-hodgkin s lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group study Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2004;22: Reyes F, Lepage E, Ganem G, Molina TJ, Brice P, Coiffier B, Morel P, Ferme C, Bosly A, Lederlin P et al: ACVBP versus CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma. The New England journal of medicine 2005;352: Bonnet C, Fillet G, Mounier N, Ganem G, Molina TJ, Thieblemont C, Ferme C, Quesnel B, Martin C, Gisselbrecht C et al: CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2007;25: Vaughan Hudson B, Vaughan Hudson G, MacLennan KA, Anderson L, Linch DC: Clinical stage 1 non-hodgkin s lymphoma: long-term follow-up of patients treated by the British National Lymphoma Investigation with radiotherapy alone as initial therapy. British journal of cancer 1994;69: Isaacson P, Wright DH: Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer 1983;52: Phan J, Mazloom A, Medeiros LJ, Zreik TG, Wogan C, Shihadeh F, Rodriguez MA, Fayad L, Fowler N, Reed V et al: Benefit of consolidative radiation therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP chemotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

9 :3 2 HematoLog 13. Kimby E, Brandt L, Nygren P, Glimelius B: A systematic overview of chemotherapy effects in aggressive non-hodgkin s lymphoma. Acta Oncol 2001;40: Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, Solal-Celigny P, Bouabdallah R, Ferme C, Christian B, Lepage E, Tilly H, Morschhauser F et al: Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2005;23: Aviles A, Delgado S, Nambo MJ, Alatriste S, Diaz-Maqueo JC: Adjuvant radiotherapy to sites of previous bulky disease in patients stage IV diffuse large cell lymphoma. International journal of radiation oncology, biology, physics 1994;30: Ferreri AJ, Dell Oro S, Reni M, Ceresoli GL, Cozzarini C, Ponzoni M, Villa E: Consolidation radiotherapy to bulky or semibulky lesions in the management of stage III-IV diffuse large B cell lymphomas. Oncology 2000;58: Mac Manus MP, Hoppe RT: Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at Stanford University. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 1996;14: Prosnitz LR MP, Kelsey R.: Non-Hodgkin Lymphomas. Philadelphia: Lippincott Williams; Lowry L, Smith P, Qian W, Falk S, Benstead K, Illidge T, Linch D, Robinson M, Jack A, Hoskin P: Reduced dose radiotherapy for local control in non-hodgkin lymphoma: a randomised phase III trial. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 2011;100: Monfardini S, Banfi A, Bonadonna G, Rilke F, Milani F, Valagussa P, Lattuada A: Improved five year survival after combined radiotherapy-chemotherapy for stage I-II non-hodgkin s lymphoma. International journal of radiation oncology, biology, physics 1980;6: Nissen NI, Ersboll J, Hansen HS, Walbom-Jorgensen S, Pedersen-Bjergaard J, Hansen MM, Rygard J: A randomized study of radiotherapy versus radiotherapy plus chemotherapy in stage I-II non-hodgkin s lymphomas. Cancer 1983;52: Friedberg JW, Byrtek M, Link BK, Flowers C, Taylor M, Hainsworth J, Cerhan JR, Zelenetz AD, Hirata J, Miller TP: Effectiveness of first-line management strategies for stage I follicular lymphoma: analysis of the National LymphoCare Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2012;30: Michallet A-S LL, Bauwens DD et al. : Early stage folliculer lymphoma: Is there a clinical impact of first line treatment? Blood 2012; Ganem G, Lambin P, Socie G, Girinsky T, Bosq J, Pico JL, Solal-Celigny P, Cosset JM: Potential role for low dose limited-field radiation therapy (2 x 2 grays) in advanced low-grade non-hodgkin s lymphomas. Hematological oncology 1994;12: Peinert S, Seymour JF: Indolent lymphomas other than follicular and marginal zone lymphomas. Hematology/oncology clinics of North America 2008;22: Martinelli G, Gigli F, Calabrese L, Ferrucci PF, Zucca E, Crosta C, Pruneri G, Preda L, Piperno G, Gospodarowicz M et al: Early stage gastric diffuse large B-cell lymphomas: results of a randomized trial comparing chemotherapy alone versus chemotherapy + involved field radiotherapy. (IELSG 4). [corrected]. Leukemia & lymphoma 2009;50:

10 NON HODGKIN LENFOMA TEDAVİSİNDE RADYOTERAPİNİN ROLÜ Aviles A, Delgado S, Ruiz H, de la Torre A, Guzman R, Talavera A: Treatment of non-hodgkin s lymphoma of Waldeyer s ring: radiotherapy versus chemotherapy versus combined therapy. European journal of cancer Part B, Oral oncology 1996;32: Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ, Martelli M, Baldi I, Balzarotti M, Bottelli C, Conconi A, Gomez H, Lopez-Guillermo A et al: First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-chop, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2011;29: Fuks Z, Kaplan HS: Recurrence rates following radiation therapy of nodular and diffuse malignant lymphomas. Radiology 1973;108: Sutcliffe SB, Gospodarowicz MK, Bush RS, Brown TC, Chua T, Bean HA, Clark RM, Dembo A, Fitzpatrick PJ, Peters MV: Role of radiation therapy in localized non- Hodgkin s lymphoma. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 1985;4: Kamath SS, Marcus RB, Jr., Lynch JW, Mendenhall NP: The impact of radiotherapy dose and other treatment-related and clinical factors on in-field control in stage I and II non-hodgkin s lymphoma. International journal of radiation oncology, biology, physics 1999;44: Shenkier TN, Voss N, Fairey R, Gascoyne RD, Hoskins P, Klasa R, Klimo P, O Reilly SE, Sutcliffe S, Connors JM: Brief chemotherapy and involved-region irradiation for limited-stage diffuse large-cell lymphoma: an 18-year experience from the British Columbia Cancer Agency. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2002;20: Krol AD, Berenschot HW, Doekharan D, Henzen-Logmans S, van der Holt B, van t Veer MB: Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone chemotherapy and radiotherapy for stage I intermediate or high grade non- Hodgkin s lymphomas: results of a strategy that adapts radiotherapy dose to the response after chemotherapy. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 2001;58: Haas RL, Poortmans P, de Jong D, Aleman BM, Dewit LG, Verheij M, Hart AA, van Oers MH, van der Hulst M, Baars JW et al: High response rates and lasting remissions after low-dose involved field radiotherapy in indolent lymphomas. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2003;21: Girinsky T, Guillot-Vals D, Koscielny S, Cosset JM, Ganem G, Carde P, Monhonval M, Pereira R, Bosq J, Ribrag V et al: A high and sustained response rate in refractory or relapsing low-grade lymphoma masses after low-dose radiation: analysis of predictive parameters of response to treatment. International journal of radiation oncology, biology, physics 2001;51: Haas RL, Poortmans P, de Jong D, Verheij M, van der Hulst M, de Boer JP, Bartelink H: Effective palliation by low dose local radiotherapy for recurrent and/or chemotherapy refractory non-follicular lymphoma patients. Eur J Cancer 2005;41: Campbell BA, Voss N, Woods R, Gascoyne RD, Morris J, Pickles T, Connors JM, Savage KJ: Long-term outcomes for patients with limited stage follicular lymphoma: involved regional radiotherapy versus involved node radiotherapy. Cancer 2010;116: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ