Demans; bellek, lisan, soyut düþünme, problem

Transkript

1 Epilepsinin Neden Olduðu Biliþsel Bozukluk Dr. Yasemin BÝÇER GÖMCELÝ *, Prof. Dr. Erhan BÝLÝR* Demans; bellek, lisan, soyut düþünme, problem çözme, yönelim, praksi gibi biliþsel iþlevlerde ilerleyici yýkým, sosyal yaþam ve entellektüel iþlevsellikte kayýp ile giden bir tablodur. Biliþsel fonksiyonlar, oryantasyon ve bellek fonksiyonlarý da dahil olmak üzere, bilmeye ve kavramaya ait bütün yetenekleri yani algýlama, dikkat, yargýlama, soyutlama, hesaplama, zeka ve gerçeði deðerlendirme yetilerini kapsar. Bellek fonksiyonunda rol alan en önemli yapýlar hipokampus, parahipokampus, entorinal korteks ve peririnal kortekstir. Hipokampus yeni bilgilerin depolanmasýnda korteksin bitiþik alanlarýyla baðlantýlý rol oynamaktadýr. Prefrontal korteks ve inferior temporal korteksin de bellek iþlevlerinde görevi vardýr. Anterior ve posterior hipokampusun farklý rolleri olduðu öne sürülmekte olup, rostral hipokampusun epizodik bellek þifrelenmesinde, kaudal bölgenin ise epizodik bellek fonksiyonuyla aktive olduðu gösterilmiþtir. Parahipokampusun ise hipokampus ve korteks arasýnda aracý görevi olduðu bildirilmektedir (Collie ve Maruff 2000). * Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalý, ANKARA Belleðin organizasyonunda üç ana iþlem söz konusudur: 1. Belleðe alma: Kodlama ve iliþkilendirme, 2. Depolama: Kalýcý hale getirme ve yeniden yapýlandýrma, 3. Hatýrlama: Tarama ve geri çaðýrma. Demans tablosunda ilk ve en göze çarpan bulgu bellek kusuru olup, tüm biliþsel fonksiyonlar hastalýðýn progresyonu ile deðiþen oranlarda etkilenir. Demans statik, rekürren, epizodik olabileceði gibi klinik gidiþin özelliði, demans tablosuna yol açan etiyolojik faktörle yakýndan iliþkilidir. Demans tanýsý büyük ölçüde klinik belirti ve semptomlara dayanýr. Sistemik ve nörolojik muayene yanýsýra nöropsikolojik deðerlendirme çok önemlidir. Ayrýca görüntüleme yöntemleri (BT, MRI, SPECT, PET), elektrofizyolojik deðerlendirmeler (EEG, P300) (Verleger ve ark. 1991), BOS incelemesi demansif tablolarda taný ve ayýrýcý tanýda yardýmcý yöntemlerdir. Biliþsel fonksiyonlardaki global bozukluk, epilepsiyi de içeren birçok hastalýkla iliþkili, doðrudan sonuç veya eþlik eden tablo þeklinde izlenebilir. Epilepside biliþsel yýkýmdan ilk kez 1861'de Reynolds söz etmiþtir. Nöbetler arasýnda hastalarýnýn biliþsel 41

2 GÖMCELÝ YB, BÝLÝR E. durumlarýný deðerlendirerek, 2/3'ünde hafif, 1/7'sinde ise belirgin derecede etkilenme olduðunu bildirmiþtir. Ardýndan 1881'de Gowers epilepsinin en ciddi ve korkulan komplikasyonu olarak bellek kusurlarý, entellektüel kayýplar, dikkat ve davranýþ bozukluklarýný tanýmlamýþtýr. Lennox'un 1941'de yayýmladýðý seride 1600 hastanýn yalnýzca birinde önemli biliþsel bozukluk mevcuttu. Böylece Lennox epilepsinin ancak eþlik eden faktörler (genetik- çevresel etkenler, kafa travmasý, antiepileptik ilaçlar) aracýlý olarak biliþsel fonksiyonlarý etkileyebileceðini öne sürmüþtür. Bu ilk araþtýrmalar sonradan gelenlere ýþýk tutmuþ olup, epileptik olgularda kognisyonun daha ayrýntýlý testler ile deðerlendirilmesini ve biliþsel bozukluklarýn daha anlaþýlýr hale gelmesini saðlamýþtýr. P 300 çalýþmalarý epilepside biliþsel bozukluklarýn ortaya konmasýnda nöropsikolojik testlere elektrofizyolojik olarak objektif bir destek saðlamaktadýr. Gerçekten de nöropsikolojik testlerdeki performans kaybýna ek olarak temporal lob epilepsisinde en belirgin olmak üzere epileptik olgularda P300 latanslarýnýn uzadýðý görülmüþtür (Albert ve ark. 1981). Epilepsi ve demans iliþkisi temel olarak 2 ana baþlýkta incelenebilir (Tablo 1). Epilepside biliþsel fonksiyonlardaki bozukluklar birçok nedenden kaynaklanabilir (Tablo 2). Epileptik Deðiþkenlere Baðlý Demans Epileptik olgularda nöbet baþlangýç yaþý biliþsel yýkým açýsýndan önem taþýmaktadýr. Dickmen ve arkadaþlarý, jeneralize tonik-klonik (JTK) nöbet öyküsü olan ve baþlangýç yaþlarý 5 yaþ altý ve 5 yaþ üstü olarak belirtilen 2 grup hasta üzerinde yaptýklarý çalýþmada, 5 yaþ altýnda baþlangýç gösteren grupta belirgin biliþsel yýkým olduðunu öne sürmüþlerdir (Dickmen ve ark. 1975). O'Leary ve arkadaþlarýnýn çocukluk çaðý JTK nöbetleri üzerindeki çalýþmalarý da ayný sonucu vermiþtir (O'Leary ve ark. 1981). Tablo1. Epilepsi ve demans iliþkisi 1. Epilepsiye baðlý demans 2. Epilepsi ve demansýn birlikte bulunduðu durumlar a. Demanslý olgularda epileptik nöbetler (Alzheimer hastalýðý, Pick hastalýðý, Lewy-body demansý, talamik dejenerasyon gibi) b. Epileptik sendromlarda demans (Progresif myoklonik epilepsiler) c. Demans ve epilepsinin birarada izlendiði herediter, infeksiyoz ve dejeneratif hastalýklar (Down sendromu, Creutzfeldt-Jacob hastalýðý, Huntington hastalýðý, dentatorubropallusidiyan atrofi) Tablo 2. Epilepside biliþsel bozukluk nedenleri 1. Epileptik deðiþkenlere baðlý a. Nöbet baþlangýç yaþý, süresi, sýklýðý, ve tipi b. Epileptik foküs (Semptomatik epilepsi,mezial temporal sklerozis) c. Ýktal-interiktal EEG anormallikleri d. Nöbete sekonder kafa travmasý 2. Tedaviye baðlý a. Antiepileptik ilaçlar b. Cerrahi tedavi JTK nöbetler ile baþlangýç yaþýnýn iliþkisi bu kadar net ifade edilirken, parsiyel nöbetler ile iliþkisi tartýþmalýdýr. Kompleks parsiyel nöbetlerin (KPN) prototipi olan temporal lob epilepsilerinde (TLE) yaþtan ziyade nöbet geçirme süresinin biliþsel hasarla iliþkisinden söz edilmektedir. Jokiet ve Ebner dirençli TLE öyküsü olan 209 hastanýn global biliþsel fonksiyonlarý psikometrik ölçümlerden Tam ölçekli zeka katsayýsý (Full scale IQ; FSIQ) ve Weshler'in eriþkin zeka ölçeðinin düzenlenmiþ Alman versiyonunu kullanarak; kavrama, benzerlikler, sayý sembolleri, resim tamamlama ve hesap tasarýmlarý gibi becerileri ile deðerlendirilmiþlerdir (Jokeit ve Ebner 1999). Tüm olgularýn yaþ ve seks, ilk nöbet yaþý, epilepsi süresi, interiktal epileptiform deþarj sýklýðý, kullandýklarý ilaçlar ve süreleri, öðrenim durumlarý kaydedilmiþ olup, hastalar nöbet süresi deðiþkenine göre nöbet süresi 15 yýlýn altýnda, yýl ve 30 yýl üzerinde olmak üzere 3 gruba ayrýlmýþlardýr. Ýlk aþamada eðitim seviyesi ve epilepsi süresinin psikometrik zekanýn en iyi göstergesi olduðu düþünülmüþtür. Çalýþmada, diðer gruplar ile karþýlaþtýrýldýðýnda yalnýz uzun süreli (30 yýl üzerinde) dirençli TLE hastalarýnda psikometrik zekada yýkým olduðu izlenmiþtir. Ayrýca daha yüksek eðitim düzeyi olan hastalarýn FSIQ ortalamasýnýn düþük eðitimlilere göre daha uzun 42

3 EPÝLEPSÝNÝN NEDEN OLDUÐU BÝLÝÞSEL BOZUKLUK süre korunduðu bildirilmiþtir. Bu nedenle çalýþmanýn sonucunda, yüksek biliþsel fonksiyonlarýn belirleyicisi olarak yüksek eðitimsel edinimin, inatçý TLE olgularýnda biliþsel yýkýmýn baþlangýcýný erteleyebileceði öne sürülmüþtür. Çalýþmaya dahil edilen 209 hastanýn 127'sine anterior temporal lobektomi yapýlmýþ olup bunlarýn 85'inde sonraki 6 aylýk takiplerinde nöbet geliþmediði izlenmiþtir. Bu nöbetsiz olgularýn FSIQ testleri tekrarlandýðýnda az da olsa anlamlý düzelme olduðu izlenilmiþ olup, ancak, uzun epileptik nöbet süresinin bu düzelmeyi aksi yönde etkilediði sonucuna varýlmýþtýr. Tüm bunlar gözönüne alýndýðýnda epilepsinin erken ve radikal tedavisinin dirençli TLE'li olgularda normal biliþsel fonksiyonu koruyabileceði iddia edilmiþtir. TLE'li olgularda fokal ve sekonder jeneralize nöbetlerin sýklýðý, anormal interiktal beyin aktivitesi, morfolojik lezyonlar ve antiepileptik medikasyon gibi faktörlerin herbirinin ayrý ayrý biliþsel fonksiyonlarý etkilediði ve fonksiyonel beyin rezervini tükettiði ölçüde semptomlarýn geliþtiði öne sürülmektedir. Ýnsan beyninin fonksiyonel rezerv geliþtirdiði ve aþamalý nöronal kayýpla baþedebilmek için plastisite, reorganizasyon ve verimliliði artýrmayý saðlayabileceði bu yedek kapasiteyi kullandýðý öne sürülmektedir (Meier-Ruge ve ark. 1991). Gerçekten de Alzheimer hastalýðý ve parkinson hastalýðý gibi dejeneratif beyin hastalýklarý üzerinde yapýlan araþtýrmalarda fonksiyonel azalmanýn yalnýzca önemli miktarda parankim hasarý olduðunda ortaya çýktýðý görülmüþtür (Boone ve ark. 1992). Benzer tablonun dirençli epilepsi olgularýnda da izlendiði ve biliþsel yýkýmýn nöronal kayýpla iliþkisi olduðu fikri özellikle anterior temporal lobektomi (ATL) olgularýnda patolojik incelemelerle destek bulmuþtur. ATL spesmenlerindeki reaktif mikroglialar, nöronal kayýp, dentritik uzantýlarýn dansitesinde azalma, dentritik ödem, senil plaklar TLE olgularýnda nöronal hasarýn süregelen nöbet aktivitesi ile devam ettiðini düþündürmektedir (Multani ve ark. 1994, Beach ve ark. 1995). Ýlginç olarak nöbet öyküsünün süresi ile epileptojenik alandan uzak dentritik uzantýlarýn yoðunluðundaki azalma arasýnda korelasyondan söz edilmektedir (Multani ve ark. 1994). Fonksiyonel rezervin geniþlemesi ve böylece beyin fonksiyonlarýnýn zarar görme ihtimali kiþilerarasý önemli ölçüde deðiþebilir, bu nedenle tüm epileptik olgularda biliþsel yýkým geliþmiyor olabilir. Senil plaklar (SP) Alzheimer hastalýðýnýn karakteristik patolojik lezyonlarýndan birisi olup, ayný zamanda yaþa baðlý olarak demansif olmayan olgularda da izlenebilmektedir. Mackenzie ve arkadaþlarý, 101 TLE olgusunun patolojik spesmenlerinin 10'unda tipik SP olduðunu görmüþlerdir ancak bu olgularýn hiçbirinde ne Alzheimer hastalýðý ile ilgili diðer patolojik bulgular ne de nöropsikolojik testlerinde demansa dair kanýt bulunamamýþtýr. Demansif ve epileptik olmayan otopsi kontrolleri ile karþýlaþtýrýldýðýnda SP varlýðýnýn epileptik olgularda anlamlý derecede fazla olduðu ve SP sýklýðýnýn yaþla pozitif korelasyon gösterdiði izlenmiþtir. Sonuç olarak araþtýrmacýlar epileptiklerdeki bu plak formasyonunun nöbet aktivitesinin etkisi ile amiloid 4 üretiminin artýþý neticesinde geliþebileceði fikrini öne sürmüþlerdir (Mackenzie ve Miller 1994). Gerçekten de daha önceki otopsi çalýþmalarýnda ölümden önceki 24 saatte geçirilen nöbet ile postmortem beyin dokusunda APP770 mrna artýþý arasýnda korelasyon olduðu saptanmýþtýr (Burke ve ark. 1990). Breier ve Jokiet, dirençli TLE'li olgularda nöbet öyküsünün süresi ile hipokampal volüm ve temporal lob metabolizmasýndaki anormal azalmanýn iliþkili olabileceðini vurgulamýþlardýr (Breier ve ark. 1997, Jokiet ve ark. 1998). Her ne kadar epilepsi öyküsünün süresi uzadýkça biliþsel fonksiyonlarýn bozukluðu belirginleþse de, Kalviainen ve arkadaþlarý henüz yeni taný almýþ olgularda da benzer bozukluklar olabileceðini ortaya koymuþlardýr. Bilinen beyin patolojisi olmayan henüz yeni taný almýþ ve tedavisiz 74 epileptik olgunun %30'unda ortalama dikkat ve bellek skorlarý normal kontrol grubuyla karþýlaþtýrýldýðýnda hafif te olsa anlamlý disfonksiyon olduðu görülmüþtür (Kalviainen ve ark. 1992). Bellek bozukluklarý baþta trase kodlanmasýndaki yavaþlama ve dikkat eksikliði ile iliþkili görünmekte iken, testlerle hipokampal disfonksiyona iþaret eden depolama görevinde de defisitler olduðu ortaya çýkarýlmýþtýr. Sonuç olarak dirençli TLE yavaþ fakat devamlý bir biliþsel kötüleþme ile iliþkilidir. Epilepsi öyküsünün süresi kadar her bir nöbetin süresi, nöbet sýklýðý ve yayýlma paterni de önemlidir. Nöbetin yayýlma paterninin beynin metabolik dengesini bozduðu, bu nedenle de sýk nöbet geçirenlerde biliþsel yýkýmýn daha belirgin izlendiði öne sürülmektedir (Savic ve ark. 1997). 43

4 GÖMCELÝ YB, BÝLÝR E. Epileptik nöbetin etiyolojisi ve nöbet tipi de epileptik demans geliþiminde önemli faktörlerdir. Lokalize beyin hastalýðýna baðlý semptomatik epilepsiler (tümör, enfeksiyon, iskemi gibi) lezyonun lokalizasyonuna baðlý olmak üzere nedeni bilinmeyen epileptik durumlardan daha fazla kognitif ve intellektüel bozukluk geliþimine neden olurlar (Bourgeois ve ark. 1983). Klove ve Matthews 3 grup hastaya (1. grup: epilepsi ve beyinde lokalize patoloji ; 2. grup: yalnýz epilepsi; 3. grup: yalnýz beyinde lokalize patoloji mevcut) uyguladýklarý testlerde en kötü skoru 1. grubun aldýðýný görmüþlerdir. Araþtýrmanýn sonucunda, önceden mevcut olan beyin hasarý ne kadar açýk bir etken olursa olsun epilepsinin olaya katkýsýnýn gözardý edilemeyeceði ileri sürülmüþtür (Klove ve Matthews 1966). TLE olgularýnda meziyal temporal lob epilepsisi (MTLE) ayrýcalýklý bir öneme sahiptir. MTLE olgularýnda biliþsel performansýn, MTLE olmayan TLE'li olgulara göre daha çok etkilendiði düþünülmektedir. Gerçekten de yapýlan çalýþmalar bunu desteklemektedir. Herman ve arkadaþlarýnýn 107 TLE'li cerrahi olgusunu kapsayan araþtýrmalarýnda kranial MRI ile tanýmlanan ve patolojik olarak konfirme edilen 66 hipokampal sklerozis olgusunda, skleroz olmayanlar ile karþýlaþtýrýldýðýnda dil, vizüospasial beceri, zeka ve akademik baþarý parametrelerinde yaygýn biliþsel hasar izlenirken; dikkat ve konsantrasyon ve eksekutif fonksiyonlar arasýnda anlamlý fark izlenememiþtir (Hermann BP ve ark. 1997). Nöbetin parsiyel veya jeneralize oluþununda biliþsel perfomansa etkisi tartýþýlmaktadýr. Nöbet tipine göre sýnýflandýrýlmýþ (basit parsiyel, kompleks parsiyel, primer ve sekonder jeneralize) 350 olguya Weshler'in eriþkin zeka ölçeði uygulanmýþ ve yalnýz parsiyel epilepsili olgularýn, dikkat, visüospatial problem çözme ve sýralama yeteneklerinin hem primer hem de sekonder jeneralize nöbetli olgulardan anlamlý ölçüde daha iyi olduðu ortaya konmuþtur (Giordiani ve ark. 1985). Dodrill ise özellikle status epileptikus veya toplam 100'ün üzerinde nöbet öyküsünün JTK nöbetli hastalarda tüm biliþsel alanlarda belirgin performans kaybýna neden olduðunu ifade etmiþtir (Dodrill 1986). Jeneralize nöbetlerin kognisyon üzerine daha olumsuz etki etmesi akla yatkýn bir görüþ olmakla beraber, bazý araþtýrmacýlar, bellek kusurlarýnýn daha ziyade TLE'li olgularda izlenirken; dikkatkonsantrasyon, yüksek kortikal fonksiyonlar ve özellikle de lisan fonksiyonlarýna dair bozukluklarýn jeneralize nöbetlerde daha çok izlendiðini iddia etmektedirler (Mungas ve ark. 1985). TLE'de sað ve sol lokalizasyonun biliþsel fonksiyonlarý farklý þekilde etkilediði yönündeki görüþler de bir baþka tartýþma konusudur. Sol temporal fokusun verbal bellek, soyut düþünce, lisan, mental aritmetik performans; sað temporal fokusun ise nonverbal bellek, vizüel bellek, vizüospasial öðrenme gibi fonksiyonlarla iliþkili olduðundan söz edilmektedir. Delaney ve arkadaþlarý sað-sol TLE ve frontal lob epilepsili olgularda yaptýklarý araþtýrmalarda gerçekten de sað TLE'li olgularda nonverbal, sol TLE'lerde verbal bellek kusurlarý izlenirken, frontal lob lokalizasyonlu olgular kontrol saðlýklý olgulardan belirgin farklýlýk göstermemiþtir (Delaney ve ark. 1980). Bazý TLE olgularýnda tek taraflý lokalizasyon ve anormal deþarjlar olmasýna raðmen hem verbal hem vizüospasial bellek kusurlarýnýn birlikteliði karþý temporal lobun da etkilendiðini düþündürür. Ayrýca her iki temporal lobun etkilendiði ve özellikle bilateral temporal deþarjlarýn izlendiði olgularda bellek kusurlarý çok daha belirgindir (Weiskrantz 1986). Frontal lob epilepsilerinde de bellek kusurlarý özellikle de amnestik tablolar izlenebilir. Biliþsel testler ile SPECT (99 mtc HMPAO) bulgularýnýn karþýlaþtýrýldýðý bir araþtýrmada, sað frontal lob lokalizasyonunda hipoperfüzyon izlenen hasta grubunda global amnezi olduðu izlenirken, temporal lokalizasyondaki hipoperfüzyonun relatif olarak daha iyi bellek kusurlarý ile birliktelik gösterdiði dikkat çekmiþtir (Verhoeff ve ark. 1992). EEG bulgularý nöbetin tipi ve deþarjlarýn lokalizasyonu konusunda bulgular verebileceði gibi, epileptik deþarjlar selektif veya birçok biliþsel bozukluk ile paralellik gösterebilir. EEG kayýtlarý sýrasýnda yapýlan formal testler ile geçici biliþsel bozukluklar tespit edilebilir ve özellikle de bellek ve dil testleri daha sensitiftir. Ýktal aktivitenin basit parsiyel nöbetler dýþýnda geçici bilinç ve biliþsel bozukluða neden olduðu tartýþmasýz bir gerçektir. Jeneralize 3 Hz diken dalga deþarjlarýn özellikle de 3 sn üzerinde süreyle izlendiði durumlarda klinik olarak da demonstre edilebilen geçici biliþsel bozukluklar izlenmekle beraber, çok daha kýsa süreli hatta fokal 44

5 EPÝLEPSÝNÝN NEDEN OLDUÐU BÝLÝÞSEL BOZUKLUK interiktal epileptiform deþarjlarýn da benzer anormalliklere neden olabileceði iddia edilmiþtir (Binnie ve Marston 1992). Ancak son yýllarda yapýlan araþtýrmalarda interiktal anormalliklerin böyle bir etkisinin olmadýðý sadece subklinik iktal deþarjlarýn kognisyonu etkileyebileceði bildirilmiþtir. Bu araþtýrmalardan birinde video-eeg monitorizasyon sýrasýnda nöropsikolojik testlere tabi tutulan hastalarýn bu esnadaki motor hýz-uyanýklýk, mental hýz-dikkat ve bellek fonksiyonlarý deðerlendirilmiþtir. Olgularýn 11'inde testler sýrasýnda kýsa nonkonvulziv nöbetlerin varlýðý, 11 olguda ise interiktal epileptiform EEG bulgularý izlenmiþtir. Gruplar arasýnda biliþsel performans karþýlaþtýrýldýðýnda nöbet sayýsý ile uyanýklýðýn bozulmasý ve iktal periyod ile bellek bozukluðu arasýnda istatistiksel anlamlý korelasyon saptanmýþtýr (Aldenkamp ve Vermeulen 2002). Daha geniþ olgu içeren çalýþmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiþtir. Dört gruba ayrýlan (Grup 1: Kontrol, Grup II: Ýnteriktal epileptiform deþarjlarý olmayan, Grup III: Ýnteriktal epileptiform deþarjlarý olan, Grup IV: Subklinik nöbetleri olan) toplam 100 olgunun dahil edildiði bir araþtýrmada da biliþsel performansýn en belirgin olarak nöbet aktivitesi izlenen Grup IV olgularda bozulduðu, interiktal epileptiform deþarjlarýn yalnýzca bu etkiye katkýda bulunduðu gözlenmiþtir (Aldenkamp ve ark. 1996). Primer veya sekonder jeneralize nöbetlerde belirgin olmak üzere kafa travmalarý da epileptik olgularda demans geliþimine katkýda bulunmaktadýr. Trimble'ýn epileptik demanslar ile ilgili çalýþmasýnda kafa travmasýnýn mental yýkýma en çok katkýda bulunan faktör olduðu bildirilmiþtir (Trimble 1988). Özellikle medikal destek gerektiren kafa travmalarý epileptik demans için öncelikli risk faktörleri arasýnda bulunmaktadýr (Jokeit and Ebner 1999). Epilepsi tedavisi ile iliþkili demans: Epileptik olgularda biliþsel ve davranýþsal anormalliklerin geliþiminin deðerlendirilmesinde altýn standart 'tedavisiz baþlangýç noktasý ve tedavi esnasýndaki performansýn karþýlaþtýrýlmasýdýr. Bununla beraber epileptik olgularda ilaç etkileri epilepsi veya nöbet etkisinden baðýmsýz deðildir. Son dönem çalýþmalar kontrolsüz nöbetlerin etkisinin ilaçlarýn yan etkilerinden çok daha önemli olduðu ve iyi nöbet kontrolü ile bu yan etkilerin maskelenebileceði yönündedir (Aldekamp 2001). Antiepileptik ilaçlarýn (AEÝ) yüksek dozda, yüksek serum konsantrasyonunda, hýzlý þekilde baþlama ile uzun süreli ve özellikle de politerapi þeklinde kullanýmlarý biliþsel fonksiyonlarý olumsuz yönde etkilemektedir. Antiepileptik ilaçlarýn nöronal irritabiliteyi azaltýrken ayný zamanda nöronal eksitabiliteyi de azalttýðý bilinmektedir. Hemen hemen tüm antiepileptik ilaçlar kognisyonu etkilese de en fazla fenitoin ve fenobarbitalin rolü olduðu düþünülmektedir. Bu iki ilaç öncelikle bellek, perseptüel algýlama, motor koordinasyon ve dikkat bozukluðuna neden olmaktadýr. Ýlk kez 1961'de Roseman'ýn tanýmladýðý bu tablo, 1966'da Rosen tarafýndan çeþitli nedenlerle fenitoin kullanýmýnýn kesildiði 20 hastasýnda okul performanslarýnýn hýzla arttýðý görülerek 'dilantin demansý' olarak tanýmlanmýþtýr (Trimble 1988). Klasik antiepileptik ajanlarýn biliþsel fonksiyonlara etkilerinin karþýlaþtýrýldýðý klinik çalýþmalarda fenitoin, fenobarbital ve primidonu daha az sýklýkla valproik asit ve en nadir olarak da karbamazepinin izlediði bildirilmektedir. Fenobarbital ve fenitoine baðlý serum folik asit düzeylerindeki düþüþ ve folat metabolizmasý bozukluklarý bu tablo ile iliþkilendirilmeye çalýþýlmýþtýr. Gerçekten de kognitif fonksiyonlara daha az etkili olan karbamazepin ve valproik asit serum folik asit düzeylerine de minimal etkilidir (Turnbull ve ark. 1982). Klasik antiepileptik ilaçlardan karbamazepinin kognisyon üzerine etkilerinin minimal olduðu, hatta bazý çalýþmalarda olumlu etkisi olduðu öne sürülse de (Thompson ve Trimble 1982), son çalýþmalarda karbamazepin ve yeni antiepileptik ilaçlardan gabapentinin olumsuz etkilerinden söz edilmektedir. Saðlýklý 23 kontrol olgusunda 1200 mg/gün karbamazepin ve 3600 mg/gün gabapentin oniki hafta kullanýlarak test-retest yöntemiyle nöropsikolojik ve biliþsel ölçümleri yapýlmýþtýr. Hem karbamazepin hem gabapentin kullanan olgularýn EEG'lerinde belirgin alfa frekans yavaþlamasý ve biliþsel test deðerlendirmeleri sonucunda da belirgin performans bozukluðu olduðu görülmüþtür (Salinsky ve ark. 2002). Yeni AEÝ'lerden vigabatrinin kognisyon üzerine olumsuz etkisinin minimal olduðu öne sürülse de Grunewald ve arkadaþlarýnýn araþtýrmalarýnda yirmi haftalýk kullaným 45

6 GÖMCELÝ YB, BÝLÝR E. sonrasýnda öðrenme testlerinin tümünde anlamlý düþüþ olduðu görülmüþtür (Grunewald ve ark. 1994). En az biliþsel fonksiyon bozukluðu yapan antiepileptik ilaçlarýn tiagabin, lamotrijin ve okskarbazepin olduðu öne sürülmektedir. Kontrolü güç epilepsiler uzun süreli ve politerapi þeklinde ilaç kullanýmý anlamýna gelmekte olup, antiepileptik ajanlar zaten beyin hasarýna veya baþka bir patolojiye baðlý çeþitli fonksiyon bozukluklarýnýn görüldüðü epilepsi hastasýna ekstra bir yük getirmektedir. Olgularýn çoðunda bu etkiler geçicidir. Dirençli TLE'lerde özellikle politerapi kullanýmý zorunluluðu olan olgularýn video-eeg monitorizasyon merkezlerine refere edilmesi ve erken epileptik cerrahi seçeneði hatýrda tutulmalýdýr. ATL, dirençli TLE olgularýnda özellikle de mezial temporal lob epilepsilerinde gün geçtikçe daha çok raðbet gören ve tedavi edebilir olduðu düþünülen bir cerrahi yöntemidir. Bununla beraber özellikle sol ATL sonrasý olgularýn bir kýsmýnda yeni verbal bilgi kodlanmasýnda akut dönem sonrasý önemli ölçüde bozukluk olduðu izlenmektedir. Ayrýca bu olgular konfrontasyon, adlandýrma ve diðer yeni edinilen dil yeteneklerinde bozulma riski taþýrlar. Bellek defisiti bu dil kusurundan baðýmsýzdýr (Bell ve Davies 1998). Seidenberg ve arkadaþlarý sol mezial TLE'li olgularda önemli bir biliþsel etkilenme izlenmezken sol non-mezial TLE'li olgularda dil ve bellek kusurlarýnýn geliþtiðini ve verbal öðrenmede %29-35 oranýnda gerileme olduðunu saptamýþlardýr (Seidenberg ve ark. 1996). Bu kusurlarýn çýkarýlan hipokampal nöron sayýsý ile iliþkili olduðu düþünülmüþtür. ATL sonrasý psikometrik zekada düzelme olduðu daha önceki araþtýrmalarda izlenmekle beraber son yýllarda yapýlan çalýþmalarda ATL'yi takiben distal ekstratemporal beyin alanlarýndaki elektrofizyolojik normalizasyonun, eksekutif fonksiyonlarda düzelmeyle sonuçlanabileceði yönünde yorumlar yapýlmýþtýr ('Nociferous kortex' hipotezi). 174 ATL'li olguya Wisconsin card sorting test, Trails B ve kontrollü oral kelime iliþkisi testleri yapýlmýþtýr. Cerrahi sonrasý nöbetsiz olgularda verbal akýcýlýðýn belirgin düzeldiði izlenirken cerrahi tarafý veya nöbetsizlik ile Trails B ve Wisconsin card sorting test arasýnda anlamlý korelasyon saptanmamýþtýr. Bu bulgular, cerrahiyi takiben ekstrahipokampal metabolik normalizasyonun demonstre edilebileceði araþtýrmalar ile ilgili tartýþmalarý gündeme getirmiþtir (Martin ve ark. 2000). YORUM Epilepsi tekrarlayan ataklarla seyreden kronik bir hastalýktýr. Hastalarýn çoðunda biliþsel fonksiyonlar eski performansýný koruyabilmesine raðmen, dirençli epilepsiler genellikle bu derece þanslý deðillerdir. Biliþsel fonksiyonlarda global bozulma olarak kýsaca tanýmlanabilen demansýn hafif ve daha aðýr görünümleri epilepsinin mutlak bir sonucu olmasa da epileptik olgularýn önemli bir kýsmýnda karþýmýza çýkmaktadýr. Her birinin katkýsý farklý düzeyde olsa da epileptik olgularda demans; erken baþlangýç yaþý, sýk nöbetler ve interiktal anormalliklere baðlý beynin anormal elektriksel aktivitesi, AEÝ gibi zararlý nörokimyasal ajanlar ve nöbete sekonder kafa travmalarýnýn nörodejeneratif etkilerinin kümülasyonu sonucu geliþmektedir. Tüm bu etkenler fonksiyonel beyin rezervinin þaþýrtacak kadar genç yaþta tükenmesi olasýlýðýný doðurmaktadýr. Sonuç olarak; epileptik olgularda tedaviye erken baþlanýlmasýnýn ve özellikle dirençli epilepsilerde tedavi planý yapýlýrken, cerrahi ile radikal çözüm þansýnýn tüm bu yýkýmýn önüne geçerek hastanýn yaþam kalitesinin arttýrýlabileceði olasýlýðý göz önünde bulundurulmalýdýr. Albert ML, Butters N, Brandt J (1981) Patterns of remote memory in amnestic and demanted patients. Arch Neurol, 38: Aldenkamp AP, Overweg J, Gutter T ve ark. (1996) Effect of epilepsy, seizures and epileptiform EEG discharges on cognitive function. Acta Neurol Scand, 93: Aldenkamp AP (2001) Cognitive and behavioural assessment in KAYNAKLAR clinical trials: when should they be done? Epilepsy Res, 45: Aldenkamp AP, Vermeulen J (2002) Effects of antiepileptics drugs on cognition. Rev Neurol, 34: Beach TG, Woodhurst WB, Mac Donald DB ve ark. (1995) Reactive microglia in hippocampal sclerosis associated with human temporal lobe epilepsy. Neurosci Lett, 19:

7 EPÝLEPSÝNÝN NEDEN OLDUÐU BÝLÝÞSEL BOZUKLUK Bell BD, Davies KG (1998) Anterior temporal lobectomy, Hippocampal sclerosis and memory: recent neuropsychological findings. Neuropsychol Rev, 8: Binnie CD, Marston D (1992) Cognitive correlates of interictal discharges. Epilepsia, 33(Supll 6): Boone KB, Miller BL, Lesser IM ve ark. (1992) Neuropsychological corelates of white-matter lesions in healty elderly subjects. Arch Neurol, 49: Bourgeous BFD, Prensky AL, Palkes HS (1983) Intelligence in epilepsy: a prospective study in children. Ann Neurol, 14: Breier JL, Mullani NA, Thomas AB ve ark. (1997) Effects of duration of epilepsy on the uncoupling of metabolism and bloww flood in complex partial seizures. Neurology, 48: Burke WJ, O'Malley KL, Chung HD ve ark. (1991) Effect of pre and postmortem variables on specific mrna levels in human brain. Brain Res Mol Brain Res, 11: Collie A, Maruff P (2000) The neuropsychology of preclinical Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Neurosci Biobehov Rev, 24: Delaney RC, Mattson RH, Novelly RA (1980) Memory function in focal epilepsy: a comparision of nonsurgical unilateral temporal lobe and frontal lobe samples. Cortex, 16: Dickmen S, Matthews CG, Harley JP (1975) The effect of early versus late onset of major motor epilepsy upon cognitive intellectual function. Epilepsia, 16: Dodrill CB (1986) Correlates of generalized tonic-clonic seizures with intellectual, neuropsychological, emational and social function in patients with epilepsy. Epilepsia, 27; Giordiani B, Berent S, Sackellares JC ve ark. (1985) Intelligence test performance of patients with partial and generalized seizures. Epilepsia, 26: Grunewald RA, Thompson PJ, Corcoran R ve ark. (1994) Effects of vigabatrin on partial seizures and cognitive function. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 57: Hermann BP, Seidenberg M, Schoenfeld J ve ark. (1997) Neuropsychological characteristics of the syndrome of mesial temporal lobe epilepsy. Arch Neurol, 54: Jokeit H, Ebner A (1999) Long term effects of refractory temporal lobe epilepsy on cognitive abilities: a cross sectional study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 67: Jokeit H, Ebner A, Arnould S ve ark. (1998) Bilateral depressions of hippocampal volume, glucose metabolism and wada hemispheric memory performance are related to the duration of mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsia, 39(Supll 2):35. Kalviainen R, Aikia M, Helkala EL ve ark. (1992) Memory and attention in newly diagnosed epileptic seizure disorder. Seizure, 1: Klove H, Matthews CG (1966) Psychometric and adaptive abilities in epilepsy with different etiology. Epilepsia, 7: Mackenzie IR,Miller LA (1994) Senil plaques in temporal lobe epilepsy. Acta Neuropathol (Berl), 87: Martin RC, Sawrie SM, Edwards R ve ark. (2000) Investigation of executive function change following anterior temporal lobectomy: selective normalization of verbal fluency. Neuropsychology, 14: Meier-Ruge W, Hunziker O, Iwangolff P (1991) Senil dementia: a threshold phenomen of normal aging? A contributionto the functional reserve hypothesis of the brain. Ann NY Acad Sci, 621: Multani P, Myers RH, Blume HW ve ark. (1994) Neocortical dentric pathology in human partial epilepsy: a quantitative golgi study. Epilepsia, 35: Mungas D, Ehlers C, Walton N ve ark. (1985) Verbal learning differences in epileptic patients with left and right temporal lobe foci. Epilepsia, 26: O'Leary DS, Seidenberg M, Berent S ve ark. (1981) Effects of age of onset of tonic-clonic seizures on neuropsychological performance in children. Epilepsia, 22: Salinsky MC, Binder LM, Oken BS ve ark. (2002) Effects of gabapentin and carbamezepine on the EEG and cognition in healty volunteers. Epilepsia, 43: Savic I, Altshuler L, Baxter L ve ark. (1997) Pattern of interictal hypometabolism in PET scans with fludeoxyglucose F 18 reflects prior seizure types in patients with mesial temporal lobe seizures. Arch Neurol, 54: Seidenberg M, Hermann BP, Dohan FC ve ark. (1996) Hippocampal sclerosis and verbal encoding ability following anterior temporal lobectomy. Neuropsychologia, 34: Thompson PJ, Trimble MR (1982) Comparitive effects of anticonvulsant drugs on cognitive functioning. Br J Clin Pract, (Suppl 18); Trimble MR (1988) Cognitive hazards of seizure disorders. Epilepsia, 29(Suppl 1): Turnbull DM, Rawlings MD, Weightman D ve ark. (1982) A comparison of phenytoin and valproate in previously untreated epileptic patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 45: Verhoeff NP, Aldenkamp AP, Overweg J ve ark. (1992) Memory complains, memory disorders and focus localization in patients with partial epilepsy. Seizure, 1: Verleger R, Neukater W, Kumpf D ve ark. (1991) On the reasons for the delay of P300 latency in healty elderly subjects. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 79: Weiskrantz L (1986) Some aspects of memory functions and the temporal lobes. Acta Neurol Scand, (Suppl 109):